JP2023501853A - 経口ｇｓｎｏｒ阻害剤およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
構造が下式で表されるＮ６０２２のチアゾロン誘導体およびその医薬用途。【化１】JPEG2023501853000006.jpg84153Ｎ６０２２に比べ、本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティおよびより長い半減期を有する。インビトロ実験では、本発明の化合物を投与することにより高グルコースによるヒト臍帯静脈内皮細胞の遊走能力およびチューブ形成能力の低下、並びに透過性の増加を改善でき、動物レベルで本発明の化合物を投与することにより、糖尿病マウスの虚血性側肢の血管新生および血流回復を明らかに促進でき、本発明の化合物は糖尿病血管合併症関連疾患の治療に適用できることを示している。インビトロ実験では、本発明の化合物を投与することにより、アンジオテンシンＩＩによる平滑筋細胞の表現型転換を改善でき、動物レベルで本発明の化合物を投与することにより、大動脈瘤／大動脈解離の発症率および死亡率を明らかに改善でき、本発明の化合物は大動脈瘤／大動脈解離関連疾患の治療に適用できることを示している。インビトロ実験では、本発明の化合物を投与することにより、ＧＳＮＯＲ活性を効果的に抑制でき、本発明の化合物は喘息、嚢胞性線維症関連疾患の治療に適用できることを示している。【選択図】図１
Description
本発明は、ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害剤Ｎ６０２２のチアゾロン誘導体およびその医薬用途に関し、特に喘息、嚢胞性線維症、糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に関連する疾患を改善および治療するための医薬品の製造におけるＮ６０２２のチアゾロン誘導体の使用に関する。
Ｎ６０２２は、特異的かつ可逆的なニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害剤である。研究により、Ｎ６０２２は喘息およびアレルギー性気道炎症を効果的に改善できることが示されている。慢性喘息および嚢胞性線維症を治療するためのＮ６０２２の第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験は終了した。
糖尿病は、世界中で罹患率および死亡率を引き起こす主要な健康問題になっている。糖尿病患者の死亡の７０％は心血管合併症に起因している。糖尿病血管合併症は、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、網膜症、腎症を含み、生活の質に影響を与える要因でもある。血管内皮細胞は血管壁の内膜に位置し、血液と組織の間のバリアとして機能する。また、様々な生理学的および病理学的条件下で、内皮細胞は、血管機能を調整するための「ファーストレスポンス」エフェクター細胞としての役割を果たすこともできる。糖尿病は、主に血管内皮透過性の増加、血管新生能力の障害によって現れる内皮細胞機能障害を誘発し、様々な血管合併症の主な誘因および病態生理学的基礎となっている。糖尿病性内皮機能障害の分子メカニズムは広く研究されてきたが、糖尿病血管合併症を治療するための方法は限られている。そこで、糖尿病血管合併症を治療し、障害率と死亡率を低下させるための新しい臨床的に効果的な方法を探すことが重要である。
大動脈瘤／大動脈解離（Ａｏｒｔｉｃ ａｎｅｕｒｙｓｍ／ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＡＤ）は、効果的な治療薬のない非常に致命的な病気であり、人間の健康を脅かす一般的な病気の１つである。大動脈内膜は、いくつかの病理学的要因により局所的に引き裂かれ、血流の影響下で徐々に剥離および拡大し、動脈内に真の空洞と偽の空洞が形成される。大動脈解離は、出血性ショックや心タンポナーデ、さらには突然死などの深刻な結果を引き起こす。ＡＡＤは６５－７５歳の間で発症する場合が多く、主な危険因子には、高血圧、脂質異常症、遺伝性結合組織病、例えばマルファン症候群が含まれる。ＡＡＤの死亡率は発症後４８時間以内に５０－６８％であり、３ヶ月以内に９０％に達する。つまり、ＡＡＤは、致死率が高く、進行が速く、病状が複雑であるという特徴を有する。高致死率を臨床的に効果的に減らすための鍵は、ＡＡＤを治療するための新しい効果的な方法を探すことである。
本発明者らは、Ｎ６０２２が糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に対して良好な治療作用を有するが、Ｎ６０２２の経口バイオアベイラビリティが低く、代謝速度が速いことを発見した。そのため、Ｎ６０２２の臨床応用は限られている。
本出願人はＮ６０２２の構造を修飾したところ、Ｎ６０２２のアミド誘導体Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２のエステル誘導体Ｎ６０２２－２は、インビトロ研究においてその活性が顕著に低下することを発見した。非常に驚くべきことに、Ｎ６０２２のチアゾロン誘導体（目的化合物１）は、インビトロで良好な活性を示し、良好なバイオアベイラビリティを有し、同等の用量で目的化合物１の経口薬効がＮ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２よりも顕著に高いことを発見した。
本発明は、Ｎ６０２２のチアゾロン誘導体を提供する。より良好なインビボおよびインビトロ活性、バイオアベイラビリティ、並びにより長い半減期を有し、喘息、嚢胞性線維症、糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に関連する疾患を改善および治療するための医薬品の製造に適用できる。
構造が下式で表されるＮ６０２２のチアゾロン誘導体。
目的化合物１は、良好なインビボおよびインビトロ活性、バイオアベイラビリティ、並びにより長い半減期を有し、喘息、嚢胞性線維症、糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に関連する疾患を改善および治療するための医薬品の製造に適用できる。
目的化合物１は、良好なインビボおよびインビトロ活性、バイオアベイラビリティ、並びにより長い半減期を有し、喘息、嚢胞性線維症、糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に関連する疾患を改善および治療するための医薬品の製造に適用できる。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。本発明の趣旨および本質から逸脱しない限り、本発明の方法、手順および条件に加えた修正および置換は、全て本発明の範囲に含まれる。特に指定しない限り、実施例で使用される技術的手段は当業者に知られている常套手段である。
＜実施例１＞４－（２－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－５－（３－オキソ－３－（２－オキシチアゾリジン－３－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－メチルベンズアミド（目的化合物１）の合成
合成経路
図１は、目的化合物１の合成経路を示す。
実験操作
２５０ｍｌの一口フラスコに、３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）プロピオン酸（Ｎ６０２２，５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（ＣＭＰＩ，３７０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、チアゾリジノン（２５０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ，４９０．２ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を順に仕込み、さらにジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、室温で８時間反応させた。吸引濾過し、濾液を取り、希塩酸でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加えて抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）にて分離することでベージュ色の粗製品４００ｍｇが得られ、無水メタノールで再結晶化して白色固体１９５ｍｇ（収率３２％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ７．８１－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
２５０ｍｌの一口フラスコに、３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）プロピオン酸（Ｎ６０２２，５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（ＣＭＰＩ，３７０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、チアゾリジノン（２５０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ，４９０．２ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を順に仕込み、さらにジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、室温で８時間反応させた。吸引濾過し、濾液を取り、希塩酸でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加えて抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）にて分離することでベージュ色の粗製品４００ｍｇが得られ、無水メタノールで再結晶化して白色固体１９５ｍｇ（収率３２％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ７．８１－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
＜実施例２＞喘息および嚢胞性線維症に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究（対照：Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２）
ＧＳＮＯＲは、喘息および嚢胞性線維症において非常に重要な調節役割を果たす。喘息患者の肺部ではＧＳＮＯＲ活性が顕著に高まり、ＧＳＮＯＲの対立遺伝子の変異により小児が喘息に罹患する可能性が顕著に大きくなる。また、嚢胞性線維症患者の気道ではＧＳＮＯＲ活性が顕著に高まり、その触媒生成物ＧＳＮＯのレベルが顕著に低下する。そこで、喘息および嚢胞性線維症における目的化合物１の保護作用を調査するために、本発明者らはインビトロでＧＳＮＯＲ活性に対する目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２の抑制効果を測定した。
ＧＳＮＯＲは、喘息および嚢胞性線維症において非常に重要な調節役割を果たす。喘息患者の肺部ではＧＳＮＯＲ活性が顕著に高まり、ＧＳＮＯＲの対立遺伝子の変異により小児が喘息に罹患する可能性が顕著に大きくなる。また、嚢胞性線維症患者の気道ではＧＳＮＯＲ活性が顕著に高まり、その触媒生成物ＧＳＮＯのレベルが顕著に低下する。そこで、喘息および嚢胞性線維症における目的化合物１の保護作用を調査するために、本発明者らはインビトロでＧＳＮＯＲ活性に対する目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２の抑制効果を測定した。
図２は、喘息および嚢胞性線維症に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究を示す。それぞれＮ６０２２、目的化合物１、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）でヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）を２４時間処理した後、細胞溶解液の上清を取り、基質ＧＳＮＯおよび補酵素ＮＡＤＨを加えて５分間反応させ、３４０ｎｍでのＮＡＤＨの特徴的な吸収ピークにより１分間あたりのＮＡＤＨ消費量を測定し、ＧＳＮＯＲの活性を計算した（＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓ目的化合物１、ｎ＝３）。
結果として、目的化合物１は、ＧＳＮＯＲ活性に対する抑制効果がＮ６０２２と同等であり、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２よりも顕著に高く、目的化合物１は、喘息および嚢胞性線維症に対してＮ６０２２と同等のインビトロ活性を示すことを示している。
＜実施例３＞糖尿病血管合併症に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究（対照：Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２）
糖尿病血管合併症において、血管新生の減少および血管内皮細胞透過性の増加は、局所浮腫、虚血とそれに続く潰瘍、切断を引き起こす危険因子の一つであることが知られている。糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の治療作用を研究するために、本発明者らは細胞レベルでヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）を高グルコース（３０ｍＭ）で刺激し、目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理し、内皮細胞チューブ形成アッセイにより内皮細胞の血管新生能力を測定した。
糖尿病血管合併症において、血管新生の減少および血管内皮細胞透過性の増加は、局所浮腫、虚血とそれに続く潰瘍、切断を引き起こす危険因子の一つであることが知られている。糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の治療作用を研究するために、本発明者らは細胞レベルでヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）を高グルコース（３０ｍＭ）で刺激し、目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理し、内皮細胞チューブ形成アッセイにより内皮細胞の血管新生能力を測定した。
図３は、糖尿病血管合併症に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究を示す。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）に高グルコース（３０ｍＭ）で処理した。図３Ａでは、それぞれＮ６０２２、目的化合物１、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理し、内皮細胞のチューブ形成能力を測定した（スケール＝２００μｍ、＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓ高グルコース、＄Ｐ＜０．０５ｖｓ高グルコース＋目的化合物１、ｎ＝３）。図３Ｂでは、目的化合物１（１０ｎＭ）で２４時間処理し、内皮細胞の発芽能力を測定した（スケール＝２００μｍ，＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓ高グルコース、ｎ＝３）。図３Ｃでは、目的化合物１（１０ｎＭ）で２４時間処理し、内皮細胞の透過性を測定した（＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓ高グルコース、ｎ＝３）。
結果として、目的化合物１およびＮ６０２２は、高グルコースによる内皮細胞の血管新生能力の低下を顕著に改善でき、効果がＮ６０２２－１およびＮ６０２２－２よりも顕著に高かった（図３Ａ）。また、スフェロイド発芽アッセイおよび透過性アッセイの結果から分かるように、目的化合物１は、高グルコースによる内皮細胞の発芽能力の低下および透過性の増加を改善でき（図３Ｂ－３Ｃ）、化合物１が糖尿病血管合併症に対して良好な治療効果を有することを示している。
＜実施例４＞大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究（対照：Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２）
大動脈瘤／大動脈解離における目的化合物１の保護作用を調査するために、本発明者らは細胞レベルでヒト大動脈平滑筋細胞（ＨＡＳＭＣ）にアンジオテンシンＩＩ（１μＭ）を投与し、それぞれ目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理し、細胞ＲＮＡを抽出し、平滑筋細胞収縮型／合成型マーカーを検出した。
大動脈瘤／大動脈解離における目的化合物１の保護作用を調査するために、本発明者らは細胞レベルでヒト大動脈平滑筋細胞（ＨＡＳＭＣ）にアンジオテンシンＩＩ（１μＭ）を投与し、それぞれ目的化合物１、Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理し、細胞ＲＮＡを抽出し、平滑筋細胞収縮型／合成型マーカーを検出した。
図４は、大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１のインビトロ活性の研究を示す。ヒト大動脈平滑筋細胞にアンジオテンシンＩＩ（１μＭ）を投与し、それぞれＮ６０２２、目的化合物１、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２（１０ｎＭ）で２４時間処理した後、細胞ＲＮＡを抽出した。図４Ａでは、平滑筋細胞の収縮型マーカー（アクチンα２、カルモジュリン１、トランスゲリン）の発現を測定した。図４Ｂでは、平滑筋細胞の合成型マーカー（オステオポンチン、Ｋｒｕｐｐｅｌ様因子４、Ｋｒｕｐｐｅｌ様因子５）の発現を測定した。＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓアンジオテンシンＩＩ、＄Ｐ＜０．０５ｖｓアンジオテンシンＩＩ＋目的化合物１、ｎ＝３
結果として、目的化合物１およびＮ６０２２は、アンジオテンシンＩＩによる収縮型マーカーの発現の低下および合成型マーカーの発現の向上を顕著に抑制し、平滑筋細胞の表現型転換を抑制し、効果がＮ６０２２－１およびＮ６０２２－２よりも顕著に高く（図４Ａ－４Ｂ）、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２に比べて目的化合物１は大動脈瘤／大動脈解離疾患に対してより高い治療効果を有することを示している。
＜実施例５＞目的化合物１の経口バイオアベイラビリティの研究（対照：Ｎ６０２２）
目的化合物１の経口バイオアベイラビリティを測定するために、本発明者らは、ＩＣＲマウスを用いてそれぞれ静脈注射によりＮ６０２２（１ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（１．２ｍｇ／ｋｇ）を単回投与し、経口でＮ６０２２（５ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（６ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した後、０．０８３，０．２５，０．５，１，２，４，８，２４時間目にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより血中薬物濃度を測定した（図５）。
目的化合物１の経口バイオアベイラビリティを測定するために、本発明者らは、ＩＣＲマウスを用いてそれぞれ静脈注射によりＮ６０２２（１ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（１．２ｍｇ／ｋｇ）を単回投与し、経口でＮ６０２２（５ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（６ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した後、０．０８３，０．２５，０．５，１，２，４，８，２４時間目にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより血中薬物濃度を測定した（図５）。
図５は、目的化合物１およびＮ６０２２薬物動態学の研究を示す。図５Ａでは、ＩＣＲマウスにそれぞれ静脈注射によりＮ６０２２（１ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（１．２ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した。図５Ｂでは、ＩＣＲマウスにそれぞれ経口でＮ６０２２（５ｍｇ／ｋｇ）および目的化合物１（６ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した。０．０８３，０．２５，０．５，１，２，４，８，２４時間目にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより血中薬物濃度を測定した（ｎ＝３）。
結果として、Ｎ６０２２に比べ、目的化合物１の経口バイオアベイラビリティは顕著に高くなり（６０．０７±７．９１％ｖｓ６．４４±３．７２％）、薬物半減期もある程度長くなり（１．６２±０．８１ｖｓ０．７６±０．１５ｈ）、目的化合物１は良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示している。
＜実施例６＞糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の経口薬効の研究（対照：Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２）
糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の経口薬効をさらに研究するために、ＳＰＦ級の８週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（南京医科大学医薬実験動物センターから購入）をランダムに対照群、糖尿病モデル群、糖尿病モデル＋目的化合物１強制経口投与（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、糖尿病モデル＋Ｎ６０２２－１強制経口投与（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、糖尿病モデル＋Ｎ６０２２－２強制経口投与（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、および糖尿病モデル＋Ｎ６０２２静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群の６群に分けた。糖尿病モデルでは、８週目にマウスにストレプトゾトシンを５日間連続して腹腔内注射し（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、１０週目に血糖を測定し、血糖値が＞１６．６ｍｍｏｌ／Ｌである場合、モデル構築が成功した。全ての群では、１２週目にマウスに対して側肢虚血モデルを構築し、手術後にそれぞれ毎日Ｎ６０２２、目的化合物１、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２を投与し、それぞれ０、７、１４日目にレーザースペックル血流イメージングシステムにより側肢の血流回復状況をモニタリングした（図６Ａ）。マウスの虚血性側肢の腓腹筋を分離して凍結切片し、免疫蛍光（ＣＤ３１）により血管新生の状況を調べた（図６Ｂ）。半膜様筋を分離して凍結切片し、免疫蛍光（α－ＳＭＡ）により動脈形成の状況を調べた（図６Ｂ）。
糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の経口薬効をさらに研究するために、ＳＰＦ級の８週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（南京医科大学医薬実験動物センターから購入）をランダムに対照群、糖尿病モデル群、糖尿病モデル＋目的化合物１強制経口投与（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、糖尿病モデル＋Ｎ６０２２－１強制経口投与（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、糖尿病モデル＋Ｎ６０２２－２強制経口投与（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、および糖尿病モデル＋Ｎ６０２２静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群の６群に分けた。糖尿病モデルでは、８週目にマウスにストレプトゾトシンを５日間連続して腹腔内注射し（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、１０週目に血糖を測定し、血糖値が＞１６．６ｍｍｏｌ／Ｌである場合、モデル構築が成功した。全ての群では、１２週目にマウスに対して側肢虚血モデルを構築し、手術後にそれぞれ毎日Ｎ６０２２、目的化合物１、Ｎ６０２２－１およびＮ６０２２－２を投与し、それぞれ０、７、１４日目にレーザースペックル血流イメージングシステムにより側肢の血流回復状況をモニタリングした（図６Ａ）。マウスの虚血性側肢の腓腹筋を分離して凍結切片し、免疫蛍光（ＣＤ３１）により血管新生の状況を調べた（図６Ｂ）。半膜様筋を分離して凍結切片し、免疫蛍光（α－ＳＭＡ）により動脈形成の状況を調べた（図６Ｂ）。
図６は、糖尿病血管合併症に対する目的化合物１の経口薬効の研究を示す。８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用い、ストレプトゾトシンを５日間連続して腹腔内注射し（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、１０週目に血糖を測定し、血糖値が＞１６．６ｍｍｏｌ／Ｌである場合、モデル構築が成功した。１２週目にマウスに対して側肢虚血モデルを構築し、手術後にそれぞれ毎日Ｎ６０２２（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を静脈注射し、目的化合物１（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与し、Ｎ６０２２－１（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与し、Ｎ６０２２－２（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与した。図６Ａでは、０、７、１４日目にレーザースペックル血流イメージングシステムにより側肢の血流回復状況をモニタリングした。図６Ｂでは、マウスの虚血性側肢の腓腹筋および半膜様筋を取り、凍結切片し、それぞれ血小板－内皮細胞接着分子抗体およびα－平滑筋アクチン抗体により免疫蛍光染色を行い、毛細血管と動脈の新生を検出した。＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓストレプトゾトシン、＄Ｐ＜０．０５ｖｓストレプトゾトシン＋目的化合物１、ｎ＝３。
結果として、目的化合物１の経口投与は、糖尿病マウスの虚血性側肢の血管新生を顕著に促進し、血流回復を改善することができ、薬効はＮ６０２２静脈注射群と同等であり、Ｎ６０２２－１経口群およびＮ６０２２－２経口群よりも顕著に高くなり、目的化合物１の経口投与は、糖尿病血管合併症に対して良好な治療作用を有することを示している。
＜実施例７＞大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１の経口薬効の研究（対照：Ｎ６０２２、Ｎ６０２２－１、Ｎ６０２２－２）
大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１の経口薬効をさらに研究するために、ＳＰＦ級の３週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（南京医科大学医薬実験動物センターから購入）を用い、ランダムに対照群、疾患モデル群（０．２５％β－アミノプロピオニトリル飲料水、２８日）、疾患モデル＋目的化合物１強制経口投与（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、疾患モデル＋Ｎ６０２２－１強制経口投与（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、疾患モデル＋Ｎ６０２２－２強制経口投与（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、および疾患モデル＋Ｎ６０２２静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群の６群に分けた。結果として、単なるβ－アミノプロピオニトリル飲料水の疾患モデル群のマウスは、大動脈に明らかな病理学的拡大が発生し、上行大動脈／下行大動脈／胸部大動脈の直径が、いずれも対照群の約１．５倍であり、死亡率と大動脈解離の発生率が対照群と比較して顕著に増加したが、疾患モデル群のマウスに対して目的化合物１を強制経口投与した後、大動脈径の拡大とマウスの死亡率の両方が抑制された（図７）。
大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１の経口薬効をさらに研究するために、ＳＰＦ級の３週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（南京医科大学医薬実験動物センターから購入）を用い、ランダムに対照群、疾患モデル群（０．２５％β－アミノプロピオニトリル飲料水、２８日）、疾患モデル＋目的化合物１強制経口投与（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、疾患モデル＋Ｎ６０２２－１強制経口投与（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、疾患モデル＋Ｎ６０２２－２強制経口投与（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群、および疾患モデル＋Ｎ６０２２静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）群の６群に分けた。結果として、単なるβ－アミノプロピオニトリル飲料水の疾患モデル群のマウスは、大動脈に明らかな病理学的拡大が発生し、上行大動脈／下行大動脈／胸部大動脈の直径が、いずれも対照群の約１．５倍であり、死亡率と大動脈解離の発生率が対照群と比較して顕著に増加したが、疾患モデル群のマウスに対して目的化合物１を強制経口投与した後、大動脈径の拡大とマウスの死亡率の両方が抑制された（図７）。
図７は、大動脈瘤／大動脈解離疾患に対する目的化合物１の経口薬効の研究を示す。３週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用い、β－アミノプロピオニトリル飲料水を４週間投与して大動脈瘤／大動脈解離の発症を誘導し、毎日Ｎ６０２２（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を静脈注射し、目的化合物１（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与し、Ｎ６０２２－１（５．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与し、Ｎ６０２２－２（５．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を強制経口投与した。図７Ａでは、マウスの生存率を測定した。図７Ｂでは、マウスの大動脈を分離し、上行大動脈／下行大動脈／胸部大動脈の最大直径を測定し、大動脈の病理学的拡大を検出した。＊Ｐ＜０．０５ｖｓ対照、＃Ｐ＜０．０５ｖｓβ－アミノプロピオニトリル、＄Ｐ＜０．０５ｖｓβ－アミノプロピオニトリル＋目的化合物１、ｎ＝５。
結果として、目的化合物１の経口薬効は、Ｎ６０２２静脈注射群と同等し、Ｎ６０２２－１経口およびＮ６０２２－２経口群よりも顕著に高くなり、目的化合物１の経口投与が大動脈瘤／大動脈解離疾患に対して良好な治療作用を有することを示している。
Claims (2)
- 構造が下式で表されるＮ６０２２のチアゾロン誘導体。
- 喘息、嚢胞性線維症、糖尿病血管合併症、大動脈瘤／大動脈解離に関連する疾患を改善および治療するための医薬品の製造における請求項１に記載のＮ６０２２のチアゾロン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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