KR102475590B1 - 경구 gsnor 억제제 및 그 약제학적 용도 - Google Patents

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Abstract

N6022에 비해 본 발명의 화합물은 경구 생체이용률이 좋고 반감기가 길다. 체외 실험에서, 본 발명의 화합물을 투여하면 고글루코스로 인한 인간 제대 정맥 내피 세포의 이동 능력, 관 형성 능력 및 투과성을 향상시킬 수 있으며, 동물 수준에서 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 명백하게 당뇨병 생쥐의 허혈성 옆다리의 혈관신생 및 혈류 회복을 촉진한다. 종합하면, 본 발명의 화합물이 당뇨병성 혈관 합병증과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 체외 실험에서 본 발명의 화합물을 투여하면 지오텐신 II에 의한 평활근 세포의 표현형 전환을 개선할 수 있고, 동물 수준에서 본 발명의 화합물을 투여하면 대동맥류의 발병률 및 사망률을 분명히 향상시킬 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 대동맥류/박리와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 시험관 내 실험에서 본 발명의 화합물의 투여는 GSNOR 활성을 효과적으로 억제할 수 있어 본 발명의 화합물이 천식 및 낭포성 섬유증과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.

Description

경구 GSNOR 억제제 및 그 약제학적 용도
본 발명은 s-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR, s-nitrosoglutathione reductase) N6022의 티아졸론 유도체 및 그 약물 사용과 관련이 있으며, 특히 천식, 낭포성 섬유증, 당뇨병 혈관 합병증 및 대동맥류/박리술과 관련된 질병의 개선 및 치료를 위한 의약품의 사용에 관한 것이다.
N6022는 특이적이고 가역적인 s-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 억제제이며, 연구에 따르면 N6022는 천식 및 알레르기 기도염을 효과적으로 완화할 수 있다. 만성 천식 및 낭포성 섬유증 치료를 위한 N6022 임상 1상 및 2상이 완료되었다.
당뇨병은 세계적으로 빈사상태와 사망률을 야기하는 주요한 건강 문제가 되었다. 당뇨병 환자의 사망의 70%는 심혈관 합병증으로 인한 것이며, 죽상경화증, 말초동맥질환, 망막병증, 신장병증 등 당뇨병 혈관 합병증도 삶의 질에 영향을 미치는 주요 요인이다. 혈관 내피세포는 혈관벽의 내막에 위치하며 혈액과 조직 사이의 장벽 역할을 한다. 다양한 생리학적, 병리학적 조건에서 내피 세포는 혈관 기능을 조절하는 "첫 번째 반응" 이펙터 세포로서의 역할을 할 수 있다. 당뇨병은 혈관신생 능력의 손상인 혈관 내피 투과성의 증가로 주로 나타나는 내피 세포 기능 장애를 유발한다. 이 장애는 다양한 혈관 합병증의 주요 유발원인이자 병리생리학적인 기초를 구성한다. 당뇨성 내피 기능 장애의 분자 메커니즘이 널리 연구되고 있지만 당뇨 혈관 합병증을 치료하는 방법은 제한적이다. 따라서 당뇨병 혈관 합병증을 치료하고 장애율과 사망률을 낮출 수 있는 새로운 임상적 효과적인 방법을 모색하는 것이 관건이다.
효과적인 치료제가 없는 매우 치명적인 질병인 대동맥류/해부(AAD)는 인간의 건강을 위협하는 흔한 질병 중 하나이다. 대동맥 인티마는 일부 병리학적 요인에 의해 국소적으로 찢어져 혈류의 영향으로 점차 벗겨지고 팽창하게 되어 동맥에 참강과 거짓강이 형성된다. 대동맥 박리의 파열은 출혈성 쇼크와 심장 압전, 심지어 급사 같은 심각한 결과를 초래할 것이다. AAD는 65세에서 75세 사이의 사람들을 자주 공격하는데, 주요 위험 요인으로는 고혈압, 이상지질혈증, 마르판 증후군과 같은 유전성 결합조직 질환이 있다. 사망률은 발병 후 48시간 이내에 50~68%이며, 3개월 이내에 90%로 증가한다. 따라서, AAD는 빠른 진행과 높은 사망률의 복잡한 상태를 특징으로 한다. 높은 치사율을 임상적으로 효과적으로 줄이기 위한 열쇠는 AAD를 치료하는 새로운 효과적인 방법을 찾는 것이다.
N6022는 당뇨병 혈관 합병증과 대동맥류/박리 모두에 유익한 효과를 보이지만, N6022는 경구 생체이용률이 낮고 신진대사가 빠르기 때문에 임상적 사용이 제한적이다.
N6022 N6022-1
Figure 112022011001012-pct00001
Figure 112022011001012-pct00002
N6022-1 (Compound1)
Figure 112022011001012-pct00003
Figure 112022011001012-pct00004
본 발명은 N6022의 구조적 변형을 수행했으며, 시험관 내 연구에서 아미드 유도체 N6022-1과 에스터 유도체 N6022-2의 활성도가 유의미하게 감소한다는 것을 발견했다. 상당히 놀랍게도 N6022의 티아졸론 유도체(대상 화합물 1)는 시험관 내에서 좋은 활성을 보이고 생체 이용률이 좋으며, 동일한 용량에서 대상 화합물 1은 N6022, N6022-1 및 N6022-2보다 경구 효능이 상당히 우수하다는 것을 발견했다.
본 발명은 N6022의 티아졸론 유도체를 제공하는데, 이 유도체는 뛰어난 체외 및 체내 활동과 더 긴 반감기를 가지고 있으며, 천식, 낭포성 섬유증, 당뇨 혈관 합병증, 대동맥류/박리 등과 관련된 질환의 개선과 치료를 위한 약을 준비하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 N6022의 티아졸론 유도체는 다음과 같은 특성을 가지고 있다.
대상 화합물 1은 체외 및 체내 활성과 생체이용률이 우수하고 반감기가 길며 천식, 낭포성 섬유증, 당뇨병 혈관 합병증, 대동맥류/해부 관련 질환에 대한 개선 및 치료를 위한 의약품 준비에 사용할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 본 발명의 화합물 1은 체외 및 체내 활성과 생체이용률이 우수하고 반감기가 길며 천식, 낭포성 섬유증, 당뇨병 혈관 합병증, 대동맥류/해부 관련 질환에 대한 개선 및 치료를 위한 의약품 준비에 사용할 수 있다.
도 1은 대상 화합물 1의 합성 경로를 도시한 것이다.
도 2는 천식 및 낭포성 섬유증에 대한 대상 화합물 1의 시험관내 활성 연구 결과이다.
도 3은 당뇨병 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 체외 활성 연구 결과이다.
도 4는 동맥류/해부 질환에 대한 대상 화합물 1의 체외 활성 연구 결과이다.
도 5는 대상 화합물 1 vs N6022의 약동학 연구 결과이다.
도 6는 당뇨병 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능 연구 결과이다.
도 7은 동맥류/해부 질환에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능 연구 결과이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다.
다만, 본 발명의 기술 사상은 설명되는 일부 실시 예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서라면, 실시 예들간 그 구성 요소들 중 하나 이상을 선택적으로 결합 또는 치환하여 사용할 수 있다.
또한, 본 실시예에서 사용되는 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는, 명백하게 특별히 정의되어 기술되지 않는 한, 본 실시예가 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해될 수 있는 의미로 해석될 수 있으며, 사전에 정의된 용어와 같이 일반적으로 사용되는 용어들은 관련 기술의 문맥상의 의미를 고려하여 그 의미를 해석할 수 있을 것이다.
또한, 본 실시예에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함할 수 있고, "A 및(와) B, C 중 적어도 하나(또는 한 개 이상)"로 기재되는 경우 A, B, C로 조합할 수 있는 모든 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 실시예의 구성 요소를 설명하는데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성요소의 본질이나 차례 또는 순서 등으로 한정되지 않는다.
그리고, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소에 '연결', '결합', 또는 '접속'된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성 요소에 직접적으로 '연결', '결합', 또는 '접속'되는 경우뿐만 아니라, 그 구성 요소와 그 다른 구성 요소 사이에 있는 또 다른 구성 요소로 인해 '연결', '결합', 또는 '접속'되는 경우도 포함할 수 있다.
또한, 각 구성 요소의 "상(위)" 또는 "하(아래)"에 형성 또는 배치되는 것으로 기재되는 경우, "상(위)" 또는 "하(아래)"는 두 개의 구성 요소들이 서로 직접 접촉되는 경우 뿐만 아니라, 하나 이상의 또 다른 구성 요소가 두 개의 구성 요소들 사이에 형성 또는 배치되는 경우도 포함한다. 또한, "상(위)" 또는 "하(아래)"로 표현되는 경우 하나의 구성 요소를 기준으로 위쪽 방향뿐만 아니라 아래쪽 방향의 의미도 포함될 수 있다.
예 1: 4-(2-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-(3-oxo-3-(2-oxothiazolidin-3-yl)propyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylbenzamide (대상 화합물 1) 합성 경로:
3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl) propanoic acid (N6022, 500 mg, 1.21 mmol), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (CMPI, 370 mg, 1.45 mmol), dimethylaminopyridine (DMAP, 10 mg, 0.06 mmol), thiazolidone (250 mg, 2.41 mmol) and triethylamine (TEA, 490.2 mg, 4.84 mmol)을 250ml의 외목 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 디클로로메탄(dichloromethane) 15ml를 첨가한 후, 실온에서 8시간 동안 반응을 발생시킨다. 흡입 여과가 수행되고, 묽은 염산을 사용하여 여과물의 pH를 7로 조정했으며, 추출을 위해 디클로로메탄(15ml)과 물(15ml)을 첨가했으며, 유기상을 결합하여 건조하기 위해 회전식 증발을 실시했으며, 컬럼 크로마토그래피 분리(메탄올 = 25:1)를 실시하여 400mg를 얻었다. 그리고 베이지색 원유 제품은 절대 메탄올에서 재결정되어 195 mg의 백색 고체를 얻었고, 수율은 32%였다.
1H NMR (Chloroform-d, 400 MHz) δ (ppm):δ 7.81-7.67 (m, 3 H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30-7.10 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.40 (s,1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 2.60 (s, 2 H), 1.82 (s, 3 H).
예 2: 천식 및 낭포성 섬유증에 대한 대상 화합물 1의 시험관 내 활성 연구(대조군으로서 N6022, N6022-1, N6022-2)
GSNOR는 천식 및 낭포성 섬유증에서 중요한 조절 역할을 한다. 천식 환자의 폐에서 GSNOR의 활성은 상당히 증가하며 GSNOR의 대립변이는 어린이의 천식 발생 확률을 크게 증가시킨다. 또한 낭포성 섬유증 환자의 호흡 경로에서 GSNOR 활성은 분명히 증가하는 반면 촉매제인 GSNO의 농도는 현저하게 감소한다. 천식 및 낭포성 섬유증에서 대상 화합물 1의 보호 효과를 탐색하기 위해 대상 화합물 1, N6022, N6022-1, N6022-2가 GSNOR 활성에 미치는 억제 효과를 시험관 내 테스트했다.
도 2는 천식 및 낭포성 섬유증에 대한 대상 화합물 1의 시험관내 활성 연구를 보여준다. 사람의 탯맥 내피세포(HUVECs)는 각각 N6022, 대상 화합물 1, N6022-1, N6022-2(10nM)로 24시간 동안 처리한 다음 세포 용해물 상등제를 기질 GSNO와 코엔자임 NADH로 5분 동안 처리했다. 340 nm에서 NADH의 흡수 피크, 그리고 GSNOR의 방사능이 계산되었다. *P<0.05, #P<0.05, 대상 화합물 1, n=3.
실험 결과 대상 화합물 1은 GSNOR 활성에 대한 억제 효과에서 N6022와 동등하며, N6022-1 및 N6022-2보다 유의미하게 우수하다. 이는 피험자 화합물 1이 천식 및 낭포성 섬유증에 대해 N6022와 동등한 체외 활성을 보였다는 것을 시사한다.
예 3: 당뇨병 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 체외 활성 연구(대조군으로 N6022, N6022-1, N6022-2)
당뇨병성 혈관합병증에서 혈관신생의 감소와 혈관내피투과성의 증가는 국소부종, 허혈에 이어 궤양 및 절단을 유발하는 위험인자로 알려져 있다. 세포 수준에서 당뇨병성 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 치료 효과를 연구하기 위해 HUVEC에 높은 포도당(30mM) 자극뿐만 아니라 대상 화합물 1, N6022, N6022-1 및 N6022- 2(10 nM) 각각 24시간 동안 내피세포관 형성 실험을 통해 내피세포의 혈관신생능을 시험하였다.
도 3은 당뇨병 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 체외 활성 연구를 보여준다. HUVEC는 높은 포도당(30 mM)으로 전처리된 후 다음과 같은 세 그룹으로 나뉜다.
A) HUVECs는 24시간 치료를 위해 각각 N6022, 대상 화합물 1, N6022-1, N6022-2(10nM)와 함께 투여되었고, 내피 세포의 튜브 형성 능력을 측정했다. 척도 = 200μm, *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs 고포도당, $P<0.05 vs 고포도당+대상 화합물 1, n=3
B) HUVECs는 24시간 치료를 위해 대상 화합물 1(10nM)과 함께 투여되었고, 내피 세포의 발아 능력을 측정했다. 척도 = 200μm, *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs 고 포도당, n=3
C) 24시간 치료를 위해 대상 화합물 1(10nM)과 함께 HUVEC를 투여했으며, 내피 세포의 투과성을 측정했다. *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs 고 포도당, n=3
실험 결과는 대상 화합물 1과 N6022가 내피 세포의 혈관신생 능력에 결함을 야기한 높은 포도당을 분명히 개선할 수 있음을 보여주며, N6022-1과 N6022-2(그림 3 A)보다 상당히 나은 결과를 보여주었다.ound 1은 높은 포도당(그림 3 B-C)으로 인해 발아 능력을 향상시키고 내피세포의 투과성을 변형시킬 수 있어 대상 화합물 1이 당뇨 혈관 합병증에 좋은 치료 효과가 있음을 시사한다.
예 4: 대동맥류/박리 질환에 대한 대상 화합물 1의 시험관내 활성 연구(대조군으로서 N6022, N6022-1 및 N6022-2 사용)
대동맥류/박리에서 대상 화합물 1의 보호 효과를 조사하기 위해, 세포 수준에서, 본 발명자들은 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC)에 지오텐신 II(1μM) 뿐만 아니라 대상 화합물 1, N6022, N6022-1 및 N6022-2(10nM)를 각각 24시간 처리하였다. 그 다음, 평활근 세포의 수축/합성 마커를 검출하기 위해 세포 RNA를 추출하였다.
도 4는 동맥류/박리 질환에 대한 대상 화합물 1의 시험관내 활성 연구를 나타낸다. HASMC에 안지오텐신 II(1μM)와 N6022, 대상 화합물 1, N6022-1 및 N6022-2(10nM)를 각각 24시간 동안 투여했습니다. A: 평활근 세포의 수축성 마커(액틴 α2, 칼모듈린 1 및 트랜스젤린)의 발현이 검출된 세포 RNA; 및 B: 평활근 세포의 합성 마커(오스테오폰틴, 크루펠 유사 인자 4 및 크루펠 유사 인자 5)의 발현이 검출됨; *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs 안지오텐신 II, $P<0.05 vs 안지오텐신 II + 대상 화합물 1, n=3.
결과는 대상 화합물 1 및 N6022가 지오텐신 II로 인한 수축성 마커의 발현 감소 및 합성 마커의 발현 증가를 명백히 억제하여 평활근의 표현형 전환을 억제할 수 있음을 보여준다 N6022-1 및 N6022-2보다 훨씬 더 나은 효과를 나타냅니다(도 4AB). 이는 N6022-1 및 N6022-2와 비교하여 대상 화합물 1이 대동맥류/박리 질환에 대한 더 나은 치료 효과를 나타냄을 시사한다.
예 5: 대상 화합물 1의 경구 생체이용률 연구(N6022를 대조군으로 사용)
대상 화합물 1의 경구 생체이용률을 확인하기 위해, ICR 마우스에 N6022(1 mg/kg) 및 대상 화합물 1(1.2 mg/kg)의 단일 정맥 주사 용량을 각각 처리하였다. 다른 2개 그룹은 단일 경구 투여량으로 각각 N6022(5mg/kg) 및 대상 화합물 1(6mg/kg)로 처리되었다. 그 후, 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시에 LC-MS/MS에 의해 혈장 농도를 검출하였다(도 5).
도 5는 대상 화합물 1 vs N6022의 약동학 연구를 보여준다.
A: ICR 마우스에 N6022(1 mg/kg) 및 대상 화합물 1(1.2 mg/kg)을 단일 정맥 주사 용량으로 제공하고, B: ICR 마우스에 N6022(5mg/kg) 및 대상 화합물 1(6mg/kg)을 단일 경구 투여량으로 제공한다. 혈장 농도는 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시에 LC-MS/MS를 통해 검출되었다.
결과는 N6022와 비교하여 대상 화합물 1의 경구 생체이용률이 분명히 증가하고(60.07 ± 7.91% vs 6.44 ± 3.72%), 약물 반감기 기간도 연장됨(1.62 ± 0.81 vs 0.76)을 보여준다. ± 0.15시간); 상기 실험은 대상 화합물 1이 우수한 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 나타낸다.
예 6: 당뇨병성 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능 연구(대조군으로서 N6022, N6022-1 및 N6022-2 취함)
당뇨병성 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능을 추가로 연구하기 위해, SPF 수준 8주령 수컷 C57BL/6J 마우스(난징 의과대학 의료 실험 동물 센터에서 구입)를 무작위로 6개 그룹으로 나누었다. 1) 대조군, 2) 당뇨병 모델 그룹, 3) 당뇨병 모델 + 대상 화합물 1(6mg/kg/일) 그룹, 4) 당뇨병 모델 + N6022-1(5.6mg/kg/일) 그룹 위관영양, 5) 당뇨병 모델 + N6022-2(5.3mg/kg/일) 그룹의 위관 영양, 6) N6022(1mg/kg/일) 그룹의 당뇨병 모델 + 정맥 주사. 당뇨병 모델을 생성하기 위해 8주차에 마우스에 연속 5일 동안 스트렙토조토신(60mg/kg/day)을 복강 내 주사한 후 혈당이 16.6mmol/L 이상으로 측정된 경우 모델링이 성공한 것으로 확인하였다. 10주차. 모든 그룹의 마우스에 대해 12주차에 측지 허혈 모델을 확립했다. 수술 후 그룹에 N6022, 대상 화합물 1, N6022-1 및 N6022-2를 매일 투여하고 0일, 7일에 레이저 반점 혈류 영상 시스템으로 측지 혈류 회복을 모니터링하고, 각각 14개(도 6A). 생쥐의 허혈성 측면 사지의 비복근 근육을 동결 절편을 위해 분리하고 면역형광(혈소판-내피 세포 부착 분자, CD31)을 사용하여 혈관신생을 검출하였다(도 6B). 그리고 반막양근은 동결절편을 위해 분리되었고, 면역형광(α-평활근 액틴, α-SMA)은 동맥형성을 검출하는데 사용되었다(도 6B).
도 6은 당뇨병성 혈관 합병증에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능 연구를 나타낸다. 8주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 연속 5일 동안 스트렙토조토신(60mg/kg/day)을 복강 내 주사하였고, 10주차에 혈당이 16.6mmol/L 이상으로 측정되면 당뇨병 모델링은 성공으로 확인되었다. 이후, 12주차에 마우스에 대해 측지 허혈 모델을 설정하고, 수술 후 마우스에 N6022(1mg/kg/일)를 정맥 내 주사하고 대상 화합물 1(6mg/kg/일)을 위관영양한다. N6022-1(5.6 mg/kg/일)로 위관 영양 공급 및 N6022-2(5.3 mg/kg/일)로 매일 위관 영양 공급, 여기서 A: 0, 7 및 14일에 레이저 반점 혈류 영상 시스템을 사용하여 옆다리의 혈류 회복을 모니터링했다. 그리고 B: 쥐의 허혈성 왼쪽 팔다리의 위낭 근육과 반브라노수스 근육을 동결 부위에 대해 제거했으며, 면역 형광 염색은 각각 혈소판-내피 세포 부착 분자(CD31) 항체와 α-부드러운 근육 액틴(α-SMA) 항체를 사용하여 수행했으며, 모세혈관과 관절의 신생성을 수행했다. *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs 스트렙토조토신, $P<0.05 vs 스트렙토조토신 + 대상 화합물 1, n=3)이 검출되었다.
결과는 대상 화합물 1의 경구투여가 당뇨병 생쥐의 허혈성 옆다리의 혈관신생을 촉진하여 혈류를 회복시킬 수 있음을 보여준다. 따라서 혈류는 N6022를 정맥에 주입한 그룹과 동등하고 N60을 경구투여한 그룹보다 유의미한 효과가 있다.22-1 및 N6022-2의 경우, 위의 실험들은 대상 화합물 1의 경구 투여가 당뇨병 혈관 합병증에 바람직한 치료 효과를 보인다는 것을 나타낸다.
대동맥류/해부 질환에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능을 추가로 연구하기 위해 SPF 수준 3주 된 수컷 C57BL/6J 마우스(난징의과대학 의료실험동물센터 구입)를 6개 그룹으로 임의로 분류했다. 1) 대조군, 2) 질병 모델군(0.25% β-아미노프로피오나이트릴 함유 식수, 28일), 3) 질병 모델 + 피험자 화합물 1 (6 mg/kg/일) 그룹 위관영양, 4) 질병 모델 + N6022-1 (5.6 mg/kg/일) 그룹 위관영양, 5) 질병 모델 + N6022-2 (5.3 mg/kg/일) 그룹 위관영양, 6) 질병 모델 + N6022 (1일 1mg/kg) 그룹 정맥 주사. 결과는 β-아미노프로피오나이트릴이 함유된 식수를 사용하는 질병 모델 그룹의 쥐가 대동맥에서 명백한 병리학적 확장을 경험한다는 것을 보여주는데, 대동맥의 상승 대동맥/하강 대동맥/흉부 대동맥의 직경이 대조군보다 약 1.5배 더 높고, 사망률과 발생률이 높다. 해부는 대조군 그룹에 비해 상당히 증가하며, 질병 모델 그룹의 생쥐에 대상 화합물 1을 투여한 후 대동맥 직경의 확장과 생쥐의 사망률 모두 억제된다(그림 7).
도 7은 동맥류/해부 질환에 대한 대상 화합물 1의 경구 효능 연구를 보여준다. 생후 3주 된 수컷 C57BL/6J 생쥐는 대동맥류/해부를 유도하기 위해 4주 동안 β-아미노프로피오나이트릴 함유 식수를 투여받았으며, N6022(1일 1mg/kg), 대상 화합물 1(1일 6mg/kg), N6022-1(5.6mg) 및 kg/kg을 정맥 주사했다. A: 생쥐의 생존율이 검출된 날, B: 생쥐의 대동맥을 분리하고 상승 대동맥/하강 대동맥/흉부 대동맥의 최대 직경을 정량화했으며, 대동맥의 병리학적 팽창이 검출되었다. *P<0.05 vs 대조군, #P<0.05 vs β-아미노피오피온 05, $p0.05. 화합물 1, n=5.
결과는 대상 화합물 1의 경구투여가 N6022를 정맥에 주입한 그룹과 동등한 효과를 가지며, N6022-1과 N6022-2를 경구투여한 그룹보다 유의미한 효과가 있음을 보여준다. 또한, 상기 실험은 대상 화합물 1의 경구 투여가 대동맥류/해부 질환에 바람직한 치료 효과를 보인다는 것을 보여준다.
본 실시 예와 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기된 기재의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 방법들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (2)

  1. 다음의 특성을 가지고 있는 N6022 티아졸론 유도체.
    Figure 112022011001012-pct00005
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효성분을 포함하는, 천식, 낭포성 섬유증, 당뇨병성 사지 허혈, 대동맥류, 대동맥 박리와 관련된 질환의 치료용 약학적 조성물.
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