BRPI0800001A2 - uso de ivabradina para obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de disfunção endotelial - Google Patents

Abstract

USO DE IVABRADINA PARA OBTENçãO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DISFUNçãO ENDOTELIAL. A presente invenção refere-se ao uso de ivabradina, ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-iI]-metil}-amin o]-propil}-7,8-dimetóxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou seus hidratos, para obtenção de um medicamento destinado ao tratamento de disfunção endotelial.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para "USO DE I-VABRADINA PARA OBTENÇÃO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ENDOTELIAL".

A presente invenção refere-se ao uso de ivabradina, ou 3-{3-5 [{[(TSJ-S^-dimetóxibiciclo^^.OJocta-I.S.õ-trien-Z-ilJ-metilJ-aminol-propilJ-Z.S-dimetóxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de fórmula (I):

e a sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável e a hidratos dos referidos sais de adição para obtenção de medi-10 camentos destinados ao tratamento de disfunção endotelial.

A ivabradina, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e, mais especialmente, seu cloridrato, e os hidratos dos referidos sais de adição, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades cronotrópicas negativas ,15 (redução de freqüência cardíaca), as quais tornam esses compostos úteis no tratamento, prevenção e melhora de prognóstico de várias doenças cardio-vasculares associadas à isquemia do miocárdio, tais como angina pectoris, . enfarte do miocárdio e distúrbios associados ao ritmo, bem como em várias patologias envolvendo distúrbios do ritmo, especialmente distúrbios de ritmo 20 supraventriculares e em insuficiência cardíaca crônica.

O preparo e uso terapêutico de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e, mais especialmente, seu cloridrato, foi descrito na Patente Européia EP 0 534 859.

A Requerente descobriu agora que a ivabradina e seus sais de 25 adição, mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades valiosas que permite que os mesmos sejam usados no tratamento de disfunção endotelial.

Sob condições fisiológicas normais, o endotélio forma uma camada semipermeável entre os elementos em circulação do sangue e a parede de todos os vasos sangüíneos, quer venosos ou arteriais. Embora formado por uma única camada de células, seu volume total é comparável com aquele do fígado (Huttner e Gabbiani, Vascular endothelium in hypertension.

Hypertension, Ed. Genest J. Kuchel O, Hamet P e Cantin M. 5 New York: McGraw-Hill, 1983, páginas 473-488) e sua atividade é muito diversificada. Em resposta a numerosas substâncias (hormônios em circulação, citocinas, medicamentos), a estímulos físicos ou químicos (força de ci-salhamento, alteração na pressão, pH), as células endoteliais sintetizam e liberam vários fatores que modulam a angiogênese, respostas inflamatórias,

hemóstase, tônus vascular, a síntese e degradação da matriz extracelular e permeabilidade vascular (Félétou e Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291: 985-1002).

Uma das principais substâncias protetoras sintetizadas pelo endotelio é monóxido de nitrogênio ou oxido nítrico (NO). O NO relaxa as célu-

Ias do músculo liso e inibe a agregação plaquetária.

Disfunção endotelial é a alteração de função normal das células endoteliais. Ela é caracterizada por uma incapacidade progressiva dos vasos de se adaptar ao ambiente e responder a estímulos fisiológicos.

O primeiro trabalho que identificou a disfunção endotelial data da

década de 1980. Uma diminuição foi observada em relaxamento endotelio dependente de medido na aorta do rato hipertenso (Lockette et al., Hypertension 1986, 8: 1161-1166) ou no coelho hipercolesterolêmico (Verbeuren et al., Circ Res 1986, 58: 552-564). Observações similares foram, então, reportadas sobre as artérias coronárias de pacientes ateroscleróticos, sugerin-

do que a disfunção endotelial poderia ser um indicador precoce de ateroscle-rose (Ludmeret al., N Engl J Med 1986, 315: 1046-1051).

Hoje, ela não está associada apenas à hipertensão ou ateroscle-rose, mas também a outros processos fisiológicos e fisiopatológicos, tais como idade, insuficiência cardíaca ou renal, síndrome coronariana, diabetes

do tipo I e do tipo II, obesidade, disfunção erétil, inflamação, trombose, sep-sia... (Félétou and Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291: 985-1002).Embora a disfunção endotelial seja descrita em uma ampla variedade de patologias, um denominador comum foi identificado: estresse oxi-dativo. Radicais livres exercem um papel central na fisiologia e fisiopatologia vascular; eles são capazes especialmente de inibição das três principais vias de vasodilatação dependente de endotélio (monóxido de nitrogênio, prosta-ciclina e fator de hiperpolarização dependente de endotélio).

A requerente descobriu agora que a ivabradina é capaz de restaurar a função endotelial em artérias coronária, renal e cerebral em animais nos quais a função endotelial tenha sido alterada. Esse efeito permite que o uso de ivabradina, seus sais de adição

com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos seja considerado no tratamento de disfunção endotelial, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca, dislipidemia, diabetes ou hipertensão ou sofrendo de síndrome metabólica e também na prevenção de, na diminuição de e no tra- de aterosclerose coronariana e suas complicações cardíacas, ate-rosclerose cerebral e suas complicações isquêmicas e trombóticas e aterosclerose em todos os níveis da árvore arterial.

Além disso, o efeito benéfico de ivabradina sobre a artéria cerebral (prevenção de disfunção endotelial e melhora da conformidade vascular) 20 permite que o uso de ivabradina em neuroproteção seja considerado. Na . verdade, a disfunção endotelial está associada à isquemia cerebral e mal de Alzheimer (Cippola et al., Stroke 2000; 31: 940-945; Elesber et al., Neurobio-logy ofAging 2006; 27: 446-450).

A invenção, assim, se refere ao uso de ivabradina, seus sais de 25 adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos, para obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de disfunção endotelial para prevenir complicações vasculares, cardíacas e cerebrais das mesmas.

As composições farmacêuticas serão apresentadas em formas 30 adequadas para administração através da via oral, parenteral, transcutânea, nasal, retal ou perlingual e especialmente na forma de preparados injetáveis, comprimidos, comprimidos sublinguais, brilhos labiais, cápsulas de gelatina,cápsula, comprimidos, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos.

Dentre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas as quais são a-dequadas para administração oral, parenteral ou nasal, comprimidos ou drá- geas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina, comprimidos, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos e também composições farmacêuticas com uma liberação controlada, lenta, prolongada ou retardada.

Além de ivabradina, um de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou um dos hidratos de ivabradina ou um de seus sais de adição, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm um ou mais excipientes ou veículos, tais como diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, absorventes, corantes ou adoçantes.

À guisa de exemplo, e sem implicar em qualquer limitação, podem ser mencionados: -como diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol,

celulose, glicerol,

- como lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio e cálcio, polietileno glicol,

- como aglutinantes: silicato de alumínio e magnésio, amido, ge- latina, tragacanta, metilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio e polivinilpir-

rolidona (PVP),

- como desintegrantes: ágar, ácido algínico e seu sal de sódio, misturas efervescentes.

A dosagem útil varia de acordo com o sexo, idade e peso do pa- ciente, a via de administração, a natureza do distúrbio e de quaisquer tratamentos associados e oscila de 1 a 500 mg de ivabradina por 24 horas e, mais especificamente, de 10 a 15 mg por dia e, ainda mais especialmente, de 5 a 15 mg por dia.

EXEMPLO 1: ESTUDO FARMACOLÓGICO EFEITO DE CLORIDRATO DE IVABRADINA SOBRE A DISFUNCÃO EN-DOTELIAL NO CAMUNDONGO DISLIPIDÊMICO E NO RATO COM INSU-

FICIÊNCIA CARDÍACAPara fins de simplificação, "cloridrato de ivabradina" foi substituído por "ivabradina" no Exemplo 1 abaixo.

O impacto de tratamento com ivabradina sobre a função endote-lial foi estudado em dois modelos animais patológicos, camundongos dislipi-5 dêmicos e ratos com insuficiência cardíaca, sobre 4 leitos vasculares diferentes, artérias renal cerebral e no camundongo, artérias coronariana e me-sentérica nos ratos. O estudo da função endotelial compreende medição da capacidade do vaso de dilatar em resposta a vários estímulos, tal como ace-tilcolina, ou medição do aumento no fluxo no vaso. 10 Alguns animais foram tratados com ivabradina, 10 mg/kg por dia

durante 3 meses. Camundongos dislipidêmicos, ratos com insuficiência cardíaca, camundongos saudáveis (tipo silvestre) e ratos saudáveis, não tratados, atuaram como controles. Ao final do período de tratamento, as artérias foram isoladas e montadas em um miógrafo de forma a medir seu diâmetro após a aplicação de acetilcolina ou medir o aumento no fluxo. De forma a explorar mais intimamente o mecanismo associado à disfunção endotelial, inibidores das principais vias de vasodilatação foram testados: um agente de quelação de radical livre, um inibidor de produção de monóxido de nitrogênio, um inibidor da via de prostaciclina. A conformidade (capacidade do vaso de dilatar à medida que a

pressão transmural aumenta) das artérias cerebrais dos camundongos também foi avaliada. RESULTADOS

Nos ratos com insuficiência cardíaca (HF) e nos camundongos dislipidêmicos (DL), a disfunção endotelial foi observada em todos os vasos estudados. Comparado com os animais saudáveis, a capacidade desses vasos de dilatar é diminuída em aproximadamente 20% nas artérias coroná-ria, renal e cerebral e é zero na artéria mesentérica do rato HF (Figura 1).

Após tratamento de 3 meses, a ivabradina induz a uma redução 30 significativa (10-20%) na freqüência cardíaca. A ivabradina impede completamente a disfunção endotelial nas artérias coronária, renal e cerebral. A dilatação medida nessas artérias é similar àquela medida nas artérias deanimais saudáveis (Figuras 1A, C, D). A capacidade da artéria mesentérica do rato HF tratado de dilatar (Figura 1B) é apreciavelmente melhorada comparado com a artéria do rato HF.

Os mecanismos envolvidos nesses efeitos benéficos da ivabra-5 dina são uma diminuição no estresse oxidativo e preservação da via de mo-nóxido de nitrogênio.

Finalmente, a conformidade das artérias cerebrais isoladas de camundongos tratados é melhorada. EXEMPLO 2: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA 10 Formulação para o preparo de 1000 comprimidos, cada um con-

tendo uma dose de 5 mg de base de ivabradina:

Cloridrato de ivabradina........................................... 5,39 g

Amido de milho ........................................... 20 g

Sílica coloidal anídrica............................................ 0,2 g

manitol........................................... 63,91 g

PVP ........................................... 10 g

Estearato de magnésio.......................................... 0,5 g

Claims (10)

1. Uso de ivabradina, ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos, para obtenção de um medicamento destinado ao tratamento de disfunção endotelial.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, para obtenção de um medicamento destinado ao tratamento de disfunção endotelial em pacientes com insuficiência cardíaca, dislipidemia, diabetes ou hipertensão ou sofrendo de síndrome metabólica.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, para obtenção de um medicamento destinado à prevenção de, diminuição de ou o tratamento de aterosclerose.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, para obtenção de um medicamento destinado à neuroproteção.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, para obtenção de um medicamento destinado ao tratamento de isquemia cerebral ou mal de Al-zheimer.

6. Composição farmacêutica contendo ivabradina, ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de disfunção endotelial.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, para uso no tratamento de disfunção endotelial em pacientes com insuficiência cardíaca, dislipidemia, diabetes ou hipertensão ou sofrendo de síndrome metabólica.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, para uso na prevenção de, diminuição de ou o tratamento de aterosclerose.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, para uso em neuroproteção.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, para uso no tratamento de isquemia cerebral ou mal de Alzheimer.