CN111939148A - Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途 - Google Patents

Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途 Download PDF

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CN111939148A CN201910403184.9A CN201910403184A CN111939148A CN 111939148 A CN111939148 A CN 111939148A CN 201910403184 A CN201910403184 A CN 201910403184A CN 111939148 A CN111939148 A CN 111939148A
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范虞琪
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Abstract

本发明属于生物医药研究领域，Deox B 7,4用于制备血管生成抑制剂的用途，所述Deox B 7,4的结构如式（I）所示：

Description

Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途
技术领域
本发明属于生物医药研究领域，具体涉及Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途。
背景技术
血管生成(Angiogenesis)是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过度或抑制血管系统使血管退化。
血管生成在恶性肿瘤进展过程中起着重要作用。新生血管为肿瘤细胞提供养分，使之能不断增殖；反之，如果抑制了新生血管的生成，肿瘤细胞得不到足够的养分，则可能停止增殖，甚至出现坏死。因此抑制新生血管生成是治疗恶性肿瘤的一种方法，抑制血管生成的药物，或可成为潜在的抗肿瘤药物。
Deox B 7,4即Deoxysappanone B 7,4'-dimethyl ether，目前国内外对Deox B7,4的研究相对较少。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种化合物在制备血管生成抑制剂中的用途。
为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供Deox B 7,4用于制备血管生成抑制剂的用途，Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000011
本发明的第二方面，提供Deox B 7,4作为肿瘤血管生成抑制有效成分，在制备肿瘤治疗药物中的用途。
本发明的第三方面，提供Deox B 7,4作为血管生成抑制有效成分，用于制备以下任一种或多种类型治疗药物中的应用：
(1)血管生成引起的糖尿病视网膜病；(2)血管生成引起的血管瘤；(3)血管生成引起的牛皮癣(4)血管生成引起的类风湿性关节炎；(5)血管生成引起的月经失调；
Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000021
本发明第四方面，提供一种血管生成抑制剂，包括有效剂量的Deox B 7,4；Deox B7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000022
本发明第五方面，提供10.Deox B 7,4的用途，选自以下任一：
(1)制备dll4、hey2和efnb2a基因表达抑制剂；
(2)制备slit2、slit3、robo1、robo2、robo4基因表达抑制剂；
(3)制备fgfr1基因表达促进剂；
(4)制备fgfr3基因表达抑制剂；
(5)制备vegfr2基因表达促进剂；
(6)制备cox2、ptp-rb、pik3r2基因表达抑制剂；
(7)制备mmp9基因表达促进剂；
(8)制备Slit2/Robo1，Robo2信号通路抑制剂；
(9)制备Slit3/Robo4信号通路抑制剂；
(10)制备Cox，ptp-rb/VE-PTP信号通路抑制剂；
(11)制备Dll4/Notch信号通路抑制剂；
Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000031
本发明Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途，有益效果为：
本发明首次发现Deox B 7,4具有明显的抑制血管生成的作用。且与其浓度相关，在1uM浓度下其抗血管生成作用已经非常明显，5uM时斑马鱼胚胎DLAV、ISV几乎完全被抑制。上述结果表明Deox B 7,4可作为一种抗癌药物，除肿瘤外，Deox B 7,4还可以用于糖尿病视网膜病、血管瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、月经失调等与血管生成相关的疾病的治疗。
附图说明
图1显示为本发明Deox B 7,4分子结构。
图2显示为Deox B 7,4抑制斑马鱼胚胎血管生成结果图。
图3显示为Deox B 7,4抑制dll4、hey2、efnb2a的表达的Real time PCR结果图。
图4显示为Deox B 7,4抑制slit2、slit3、robo1、robo2、robo4的表达的Real timePCR结果图。
图5显示为Deox B 7,4增加fgfr1表达、抑制fgfr3的表达的Real time PCR结果图。
图6显示为Deox B 7,4增加vegfr2表达的Real time PCR结果图。
图7显示为Deox B 7,4抑制cox2、ptp-rb、pik3r2的表达，增加mmp9表达(图7)的Real time PCR结果图。
图8显示为Deox B 7,4抑制血管生成的机制图。
具体实施方式
Deox B 7,4用于制备血管生成抑制剂的用途，Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000041
在一种实施方式中，Deox B 7,4为所述血管生成抑制剂的唯一有效成分或有效成分之一。
所述血管生成抑制剂的形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、喷剂或注射剂。
本发明提供Deox B 7,4作为肿瘤血管生成抑制有效成分，在制备肿瘤治疗药物中的用途。
进一步的，所述肿瘤治疗药物还包含药学上可接受的载体或辅料。
“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
“药学上可接受的载体或辅料”应当与Deox B 7,4相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
所述肿瘤治疗药物的形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、喷剂或注射剂。可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
本发明提供Deox B 7,4作为血管生成抑制有效成分，用于制备以下任一种或多种类型治疗药物中的应用：
(1)血管生成引起的糖尿病视网膜病；(2)血管生成引起的血管瘤；(3)血管生成引起的牛皮癣(4)血管生成引起的类风湿性关节炎；(5)血管生成引起的月经失调；
Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000051
本发明提供的血管生成抑制剂，包括有效剂量的Deox B 7,4；Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000052
Deox B 7,4为所述血管生成抑制剂的唯一有效成分或有效成分之一。
在一种实施方式中，所述血管生成抑制剂的形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、喷剂或注射剂。
本发明提供的Deox B 7,4的用途，选自以下任一项或多项：：
(1)制备dll4、hey2和efnb2a基因表达抑制剂；
(2)制备slit2、slit3、robo1、robo2、robo4基因表达抑制剂；
(3)制备fgfr1基因表达促进剂；
(4)制备fgfr3基因表达抑制剂；
(5)制备vegfr2基因表达促进剂；
(6)制备cox2、ptp-rb、pik3r2基因表达抑制剂；
(7)制备mmp9基因表达促进剂；
(8)制备Slit2/Robo1，Robo2信号通路抑制剂；
(9)制备Slit3/Robo4信号通路抑制剂；
(10)制备Cox，ptp-rb/VE-PTP信号通路抑制剂；
(11)制备Dll4/Notch信号通路抑制剂；
Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002060419300000061
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。
实施例1
斑马鱼体外受精，胚胎体外发育，且胚胎透明，易于观察其体内的各种变化，通过转基因的方法使其血管内皮细胞表达绿色荧光蛋白(fli1a-EGFP品系)，就可以在荧光显微镜下清晰地观察到斑马鱼胚胎血管生成的情况。受精后24-48小时是斑马鱼胚胎血管生成的主要时期，在这一时间段将胚胎用Deox B 7,4处理，可以直观地观察到该制剂是否能抑制斑马鱼胚胎血管生成，是否具有抗血管生成的作用。
本发明首先将斑马鱼放入不同浓度的Deox B 7,4药浴中，以具有明确抗血管生成作用的PTK787为阳性对照，以溶剂DMSO为阴性对照，发现Deox B 7,4具有抑制斑马鱼胚胎血管生成的作用，且抑制率与Deox B 7,4浓度相关。在此基础上，本发明通过Real-timePCR研究Deox B 7,4对斑马鱼胚胎血管生成过程中相关信号通路的影响。明确其抑制血管生成的机制。
1.1材料与方法
1.1.1斑马鱼的饲养和繁殖：
使用血管内皮细胞表达绿色荧光蛋白的fli1a-EGFP转基因斑马鱼，斑马鱼成鱼、幼鱼及胚胎均饲养在28℃、pH7.0的养殖水中，饲养室常规设定14小时光照和10小时黑暗以模拟日夜循环。进行繁殖时每次取5-6对斑马鱼进行交配，一般每对斑马鱼一次可产200-300枚卵。斑马鱼养殖设备和饲养繁殖方法均符合国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)规定。
1.1.2制剂配置与使用：
本实施例中所述制剂为Deox B 7,4和PTK787。Deox B 7,4购自Microsource，分子量314.341，分子式如图1所示，阳性对照制剂PTK787购自Selleckchem，溶剂二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma。配置时分别将Deox B 7,4和PTK787先溶解于DMSO中，再将溶解有Deox B7,4和PTK787的DMSO分别加入养殖水中，保证Deox B 7,4和PTK787的不同浓度组的养殖水中最终的DMSO浓度均为0.1％。Deox B 7,4的工作浓度设定为1μM,2.5μM,5μM三个浓度，以5μM PTK787为阳性对照，以0.1％DMSO为阴性对照，将配置好的Deox B 7,4和PTK787分别放入12孔板(BD Falcon)中以备研究用。
1.1.3Deox B 7,4对斑马鱼胚胎血管生成的影响：
取受精后24小时(24hpf)的斑马鱼胚胎放入12孔板中，每孔30条，在Deox B 7,4和PTK787中药浴24小时后，每孔中随机取出10条胚胎，用0.016％MS-222麻醉并在荧光显微镜下观察结果，以体节间血管(ISV)为观察指标，计数每条斑马鱼完整的ISV数。完整的ISV定义为：连接背部纵向血管(DLAV)和背主动脉(DA)的ISV。制剂对斑马鱼胚胎血管生成的抑制率按下述公式计算：
抑制率(％)＝(1–制剂组完整的ISV数/阴性对照组完整的ISV数)*100％
1.1.4显微镜照像：
使用SMZ1500荧光显微镜(Nikon)对斑马鱼进行照像。将斑马鱼麻醉后侧卧于甲基纤维素(Sigma)中，并摆放成相同的体位，即头部在照片的左侧，腹部向下。对整条鱼进行照像时显微镜放大40倍，对其躯干部血管进行照像时显微镜放大112.5倍。
1.1.5Real-time PCR：
将24hpf斑马鱼胚胎分三组，每组90条，并分别药浴于5μM Deox B 7,4、5μMPTK787、0.1％DMSO中，24小时后，每组中随机取出30条用于Real-time PCR。使用Trizol(Roche)从胚胎中提取总RNA。使用PrimeScript RT试剂盒(Takara)进行RNA逆转录。使用Bio-rad iQ SYBR Green Supermix(Bio-rad)及Realplex系统(Eppendorf)对基因表达进行定量。基因表达相对定量分析是基于比较Ct法(2-ΔΔCt)并使用β肌动蛋白作为内参。引物序列见表1。整个实验重复三次。
表1引物序列表
Figure BDA0002060419300000081
Figure BDA0002060419300000091
1.1.6统计分析：
计量资料以均数±标准差表示，两组计量资料间比较采用t检验，三组及三组以上比较采用方差分析。使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad)进行统计分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果中*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
1.2结果
1.2.1Deox B 7,4抑制斑马鱼胚胎血管生成
Deox B 7,4抑制斑马鱼胚胎血管生成结果见图2。其中，阴性对照组斑马鱼血管分布如图2A、F、K，有完整的DA、ISV和DLAV。阳性对照组(PTK787)斑马鱼血管分布见图2E、J、O，其ISV、DLAV的生成被完全抑制。Deox B 7,4抑制斑马鱼胚胎血管生成，且与浓度相关：经1μM Deox B 7,4药浴的斑马鱼DLAV已被完全抑制，ISV不完整(图2B、G、L)；经2.5μM Deox B7,4药浴的斑马鱼ISV的生成被进一步抑制(图2C、H、M)；经5μM Deox B 7,4药浴的斑马鱼ISV的生成基本完全被抑制(图2D、I、N)，与阳性对照组类似。各处理组斑马鱼完整ISV数的比较见图2P，各组对ISV的抑制率见图2Q。
1.2.2Deox B 7,4抑制斑马鱼胚胎血管生成的机制
Real time PCR结果显示：Deox B 7,4抑制dll4、hey2、efnb2a的表达(图3)，抑制slit2、slit3、robo1、robo2、robo4的表达(图4)，增加fgfr1表达、抑制fgfr3的表达(图5)，增加vegfr2表达(图6)，并抑制cox2、ptp-rb、pik3r2的表达，增加mmp9表达(图7)。通过改变血管生成信号通路中上述关键基因的表达，抑制血管生成。
在对Deox B 7,4抑制血管生成机制的研究中，本发明发现Deox B 7,4能改变血管生成信号通路中多个关键基因的表达，根据Real-time PCR结果，我们认为Deox B 7,4抑制血管生成的机制如图8所示。Deox B 7,4通过抑制Slit2/Robo1、Robo2，Slit3/Robo4，Cox，ptp-rb/VE-PTP、Dll4/Notch等通路，抑制斑马鱼胚胎血管的生成。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属第九人民医院
<120> Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途
<160> 42
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
aggcctggca ctcaccttac tc 22
<210> 2
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<212> DNA
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
gggatactcc tggatgatgt cta 23
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
cctgagacca tctttgaccg 20
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
gttccctctt taagtcgcct g 21
<210> 23
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
gtatttgaac agcacgggtt tag 23
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
cggcttcttg atatgcgttt g 21
<210> 25
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
cctgcgcaac gatcagatgg agat 24
<210> 26
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
ttgccgtttt taagccactt gagc 24
<210> 27
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
ccccgacaac cgcacgctcg ta 22
<210> 28
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
tagccgccca tgcgatcctc ctgt 24
<210> 29
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
tccccgtatc caggtatcc 19
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
tctgaacgtg ggtctttgtg 20
<210> 31
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
gctgcgcatt ggattgaccg ataa 24
<210> 32
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
aggccccagg cgattactgt cctt 24
<210> 33
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
ccttccggcc atcattctta tt 22
<210> 34
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
ccgcagattt cagagcattg tc 22
<210> 35
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
gtgccggaca tccgcaacta ca 22
<210> 36
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
caccagggaa ggccatctgt gc 22
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
ttgggcagca tgcggaatac tgag 24
<210> 38
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
ttaccaggct gccatgaaac atcc 24
<210> 39
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
cccggaaact gctcccccta atct 24
<210> 40
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 40
agcgggagga gtcggctctt gtt 23
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 41
tccggtatgt gcaaagccgg 20
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 42
ccacatctgc tggaaggtgg 20

Claims (10)

1.Deox B 7,4用于制备血管生成抑制剂的用途，Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002060419290000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，Deox B 7,4为所述血管生成抑制剂的唯一有效成分或有效成分之一。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述血管生成抑制剂的形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、喷剂或注射剂。
4.Deox B 7,4作为肿瘤血管生成抑制有效成分，在制备肿瘤治疗药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肿瘤治疗药物还包含药学上可接受的载体或辅料。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肿瘤治疗药物的形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、喷剂或注射剂。
7.Deox B 7,4作为血管生成抑制有效成分，用于制备以下任一种或多种类型治疗药物中的应用：
(1)血管生成引起的糖尿病视网膜病；(2)血管生成引起的血管瘤；(3)血管生成引起的牛皮癣(4)血管生成引起的类风湿性关节炎；(5)血管生成引起的月经失调；Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002060419290000012
8.一种血管生成抑制剂，包括有效剂量的Deox B 7,4；Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002060419290000013
9.根据权利要求8所述的血管生成抑制剂，其特征在于，Deox B 7,4为所述血管生成抑制剂的唯一有效成分或有效成分之一。
10.Deox B 7,4的用途，选自以下任一项或多项：
(1)制备dll4、hey2和efnb2a基因表达抑制剂；
(2)制备slit2、slit3、robo1、robo2、robo4基因表达抑制剂；
(3)制备fgfr1基因表达促进剂；
(4)制备fgfr3基因表达抑制剂；
(5)制备vegfr2基因表达促进剂；
(6)制备cox2、ptp-rb、pik3r2基因表达抑制剂；
(7)制备mmp9基因表达促进剂；
(8)制备Slit2/Robo1，Robo2信号通路抑制剂；
(9)制备Slit3/Robo4信号通路抑制剂；
(10)制备Cox，ptp-rb/VE-PTP信号通路抑制剂；
(11)制备Dll4/Notch信号通路抑制剂；
Deox B 7,4的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002060419290000021
CN201910403184.9A 2019-05-15 2019-05-15 Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途 Pending CN111939148A (zh)

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WO2008067451A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Novel 3-benzylidine and 3-benzyl substituted chromanones
CN107050016A (zh) * 2017-05-22 2017-08-18 北京大学 原苏木素a的医药用途

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Title
DANNIE BERNARD 等: "Select microtubule inhibitors increase lysosome acidity and promote lysosomal disruption in acute myeloid leukemia (AML) cells", 《APOPTOSIS》 *

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