CN107050016A - 原苏木素a的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及原苏木素A的医药新用途，具体涉及原苏木素A在制备治疗缺血性脑中风的药物中应用。本发明还提供原苏木素A在制备预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物中的应用。

Description

原苏木素A的医药用途

技术领域

本发明属于医学和药学领域，具体涉及原苏木素A的医药新用途。

背景技术

缺血性脑中风是由于中枢神经系统的某些区域，因血流灌注量下降而导致急性神经元坏死，进而对脑组织及整个神经功能产生不可逆伤害的一种严重的脑血管疾病。目前，缺血性脑中风在老年人中具有发病率高、死亡率高、致残率高以及并发症多的特点。随着人们生活水平的提高和人口老龄化的加剧，缺血性脑中风已经成为了主要的致死性疾病，给患者和社会造成严重的负担。目前临床上对于缺血性脑中风的药物大多只能提供部分的保护作用，疗效并不显著，且伴随着不同程度的副作用。因此，开发具有治疗缺血性脑中风的新型药物具有十分重大的意义。

苏木(Sappan Lignum)为豆科植物苏木(Caesalpinia Sappan L.)的干燥心材，味甘、咸、微涩，气微无臭，性平，归心肝脾经，具有活血化瘀、消肿止痛的功效。中医上常用于治疗瘀痛诸证，如跌打损伤、经闭痛经以及心腹疼痛等。此外，因其特有的化学成分巴西苏木素而被用作染料，应用于细胞染色、服装行业等，并不断得到优化。

苏木的化学成分主要包括高异黄酮类、黄酮、异黄酮、查尔酮、二氢黄酮、苯丙素类等。其中，高异黄酮类又分为简单的高异黄酮类和环化的高异黄酮衍生物，前者包括了苏木酮类及苏木醇类；后者包括了巴西苏木素类和原苏木素类，其中以巴西苏木素和原苏木素B含量最高，是最具代表性的成分。苏木化学成分中还存在其他成分，包括甾醇类脂肪酸类成分如豆甾醇和硬脂酸。

最早发现的苏木药理活性是其抗菌作用，随着研究的深入，苏木在多方面的药理作用被渐渐挖掘出来，但主要研究重点在抗肿瘤和免疫抑制作用方面，迄今已有多篇文献报道。苏木及其化学成分在其它方面，尤其是在心脑血管、神经系统方面的报道较少。ZengKewu等曾报道苏木高异黄酮类成分中的去氧苏木酮B可通过拮抗神经炎症反应，进而发挥神经保护作用(Zeng Kewu,et al.Deoxysappanone B,a homoisoflavone from theChinese medicinal plant Caesalpinia sappan L.protects neurons from microglia-mediated inflammatory injuries via inhibition of IκB kinase(IKK)-NF-κB andp38/ERK MAPK pathways[J].Eur J Pharmacol.2015,748(5):18-29)。李慧颖等报道巴西苏木红素对脑缺血具有明确的保护作用,并推测该保护作用可能与其强化神经元对乳酸的摄取利用有关(李慧颖,等.巴西苏木红素对小鼠脑缺血中能量代谢的影响[J].2010,35(18):2444-2448)。Zeng Kewu等曾报道在细胞水平上原苏木素B可以保护神经细胞，并推测该作用可能是通过调控神经细胞内p53蛋白介导的线粒体凋亡信号通路实现的(Zeng KW,等,Protosappanin B protects PC12 cells against oxygen-glucose deprivation-induced neuronal death by maintaining mitochondrial homeostasis via inductionof ubiquitin-dependent p53 protein degradation.Eur J Pharmacol.2015Mar 15；751:13-23)。

巴西苏木素是苏木素类化合物的代表和苏木的主要活性成分，其结构式如I所示：

原苏木素A，结构式如II所示，具有与巴西苏木素不同的结构母核。虽然原苏木素A和原苏木素B(结构式如III所示)同属于原苏木素类化合物，但原苏木素B分子结构中有邻位羟基的存在，其极性和空间体积都远大于原苏木素A。二者在体内的吸收、分布、代谢，以及和相关位点受体的结合等方面，应该存在较大差异。迄今尚未见到原苏木素A对缺血性脑中风的作用报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供原苏木素A在治疗缺血性脑中风、脑缺血所致急慢性并发症中的新的医药用途。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

原苏木素A在制备治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品中的应用。

优选的，原苏木素A作为唯一活性成分在制备治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品中的应用。

优选的，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品，还可以和选自原苏木素B、巴西苏木素、苏木酮A、阿司匹林、华法林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫中的一种或多种合用。

还优选的，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品，还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。

优选的，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品，可以是口服制剂，也可以是非口服制剂。

更优选的，所述口服制剂可以选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液中的一种或多种。

更优选的，所述非口服制剂可以选自注射剂、膏剂、霜剂和栓剂中的一种或多种。

本发明还有一个目的在于提供原苏木素A在制备预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品中的应用。

优选的，原苏木素A作为唯一活性成分在制备预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品中的应用。

所述脑缺血导致的急慢性并发症选自痴呆、失明、失语、手足无力、偏瘫、脑梗死、脑出血中的一种或多种。

优选的，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品，还可以和选自原苏木素B、巴西苏木素、苏木酮A、阿司匹林、华法林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫中的一种或多种合用。

还优选的，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品，还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。

优选的，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品，可以是口服制剂，也可以是非口服制剂。

更优选的，所述口服制剂可以选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液中的一种或多种。

更优选的，所述非口服制剂可以选自注射剂、膏剂、霜剂和栓剂中的一种或多种。

本发明所述药学上可以接受的辅料，包括药学领域常规的溶剂(如水、乙醇、丙二醇、注射用油等)、稀释剂(如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等)、粘合剂(如水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等)、崩解剂(如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等)、润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等)、吸收促进剂(如表面活性剂、Azone(月桂氮卓酮)、EDTA、水杨酸、氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯类、β-二羧酸酯、芳香族酸性化合物、脂肪族酸等)、防腐剂(如苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚、间甲酚等)、矫味剂(如蔗糖、甜菊素等)等。

在用于治疗缺血性脑中风、或者预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症时，本发明所述的药物的施用对象为人或哺乳动物。出于此目的，本发明所述药物的摄入的质量或给予的质量，以原苏木素A计，按照成人体重60～70kg计算，通常每人每天摄入120～700mg，更优选的每人每天摄入300～400mg。

药理试验表明，原苏木素A能够显著减少缺血再灌注引起的大鼠脑缺血面积，降低神经行为学评分，且活性作用呈剂量依赖性关系。更令人意想不到的是，原苏木素A的上述对抗缺血再灌注脑损伤的作用明显强于同剂量的原苏木素B。

附图说明

以下结合附图，对本发明做进一步说明。

图1示出了实施例1中原苏木素A的HPLC色谱图，图中标号为1的色谱峰为原苏木素A的吸收峰。

图2示出了实施例2中各组受试动物的脑切片照片，其中“sham”组为假手术组，“model”组为模型组，“PTA(20mg/kg)”组为原苏木素A低剂量组，“PTA(50mg/kg)”组为原苏木素A高剂量组，“PTB(50mg/kg)”组为原苏木素B给药组。

图3示出了实施例2中各组受试动物的相对脑缺血面积百分比值，其中“model”组为模型组，“PTA(20mg/kg)”组为原苏木素A低剂量组，“PTA(50mg/kg)”组为原苏木素A高剂量组，“PTB(50mg/kg)”组为原苏木素B给药组。

图4示出了实施例3中各组受试动物的神经行为学得分，其中“model”组为模型组，“PTA(20mg/kg)”组为原苏木素A低剂量组，“PTA(50mg/kg)”组为原苏木素A高剂量组，“PTB(50mg/kg)”组为原苏木素B给药组。

图5示出了实施例4中原苏木素A神经保护作用的分子机理，其中5A示出了原苏木素A促进Bax蛋白与LC3B蛋白相互作用，5B示出了原苏木素A在缺氧条件下诱导Bax蛋白发生自噬性降解，5C示出了原苏木素A在正常条件下诱导Bax蛋白发生自噬性降解。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分原料、试剂购买情况如下：

苏木药材购自北京同仁堂科技发展股份有限公司；

原苏木素B购自宝鸡辰光生物科技有限公司；

乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇均为分析纯，购自北京化工厂。

实施例1原苏木素A的分离和鉴定

苏木干燥心材(21kg)，切成小细条，依次用8倍、6倍、6倍量95％乙醇回流提取3次，每次1h；提取液减压回收溶剂得95％乙醇提取物，待挥尽溶剂至无醇味后，混悬于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别回收溶剂后得石油醚萃取物60g，乙酸乙酯萃取物1400g，正丁醇萃取物360g。

取乙酸乙酯萃取物800g，经硅胶(100～200目)柱色谱，氯仿-甲醇＝30:1、20:1、10:1、5:1、1:1梯度洗脱，TLC比对合并后得到Fr.A-Fr.N共14个流份。流份Fr.E经硅胶(200～300目)柱色谱，石油醚-乙酸乙酯(3:1、2:1、1:1)，得流份Fr.E-B、Fr.E-C、Fr.E-E、Fr.E-F。流份Fr.E-F经硅胶(200～300目)柱色谱，氯仿-甲醇(25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1)梯度洗脱，合并含有原苏木素A的馏分，经重结晶后得原苏木素A(20mg)。

原苏木素A：无色针晶(甲醇)，硫酸乙醇显灰褐色。

ESI-MS:m/z 271[M-H]^-,273[M+H]⁺,295[M+Na]⁺，分子式为C₁₅H₁₂O₅。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.31(2H,s,8-H),4.47(2H,s,6-H),6.63(1H,s,12-H),6.64(1H,s,9-H),6.65(IH,d,J＝2.5Hz,4-H),6.68(IH,dd,J＝2.5,8.0Hz,2-H),7.07(1H,d,J＝8.0Hz,1-H)。

¹³C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:47.9(C-8),77.5(C-6),107.9(C-4),112.2(C-2),116.5(C-12),116.7(C-9),122.8(C-8a),125.0(C-12b),129.5(C-1),129.5(C-12a),144.2(C-11),144.4(C-10),157.3(C-4a),158.2(C-3),205.3(C-7)。

以上波谱数据与文献报道一致，因此鉴定化合物为原苏木素A。

HPLC色谱条件：

色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq，5μm，4.6×250mm；

流动相：乙腈-水系统，按下表进行梯度洗脱；

流速：1.0mL/min；

检测波长：210nm；

测定：取上述制备得到的原苏木素A适量，用甲醇溶解，配制成每1mL含有0.2mg的供试品溶液。精密吸取所述供试品溶液10μL，注入色谱仪，梯度洗脱，记录色谱图，见图1。

图1中标号为1的色谱峰即是原苏木素A的吸收峰，保留时间为35.124min；经面积归一化法计算，纯度95.0％。

以下的实施例2-4所用的原苏木素A均是按照上述方法制备得到。

实施例2原苏木素A对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

2.1受试动物：SD大鼠，8周，雄性，北京维通利华实验动物技术有限公司。

2.2受试药物：

原苏木素A(PTA)，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液。

原苏木素B(PTA)，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液。

2.3动物分组及处理：

SD大鼠40只，适应性喂养1周后，每组8只，随机分为5组：sham组(假手术组，仅切开外表皮但不进行动脉结扎)、model组(模型组)、PTA低剂量组(20mg/kg)、PTA高剂量组(50mg/kg)和PTB给药组(50mg/kg)。除正常对照组外，各组动物均行下述手术：

SD大鼠分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA并剪断，CCA用丝线打活结暂时阻断，用动脉夹夹闭ICA后，于ECA剪开切口，插入尼龙线，致使大脑中动脉阻塞缺血。同时，各组大鼠推注相应的受试药物(模型组仅给于等体积0.5％的CMCNa溶液)。1.5h后抽出尼龙线，放开CCA丝线，实现再灌注。缺血24小时麻醉动物，安乐死后断头取出大脑，平均切成8个脑片，置TTC染液中37℃避光温孵约15min。缺血区呈白色，非缺血区呈玫瑰红色。扫描各组脑缺血面积后计算脑相对缺血面积数值，并进行统计分析。

在处死上述各组大鼠时，同时给予sham组大鼠安乐死，按照同样的操作，得到脑切片，然后进行扫描和数据处理。

2.4试验结果

各组脑切片的黑白照片见图2。图2的照片示出，正常对照组的大鼠脑切片均为深色，没有缺血区域；模型组的大脑切片中出现了大面积的白色，显示造模成功。PTA(原苏木素A)低剂量组(20mg/kg)和PTB给药组(50mg/kg)的脑缺血区相较模型组有所减少；PTA(原苏木素A)高剂量组(50mg/kg)的脑切片，大部分都呈非缺血的深色，缺血区较模型组明显减少。

各组大鼠的脑相对缺血面积(％)，见表1和图3。

表1各组大鼠脑相对缺血面积(平均值±标准差)

注：*表示与模型组比较，P<0.05；**表示与模型组比较，P<0.01；#表示与PTB(50mg/kg)组比较，P<0.05。

表1的数据结合图3示出：与模型组比较，PTA低剂量组(20mg/kg)和PTB(50mg/kg)组的脑缺血面积都显著减少(*P<0.05)，PTA高剂量组(50mg/kg)的脑缺血面积极显著地减少(**P<0.01)。但是令人意想不到的，相同剂量的PTA和PTB处理组之间存在显著差异(#P<0.05)，PTA减少脑缺血的作用强于PTB。

本实施例的结果说明：

1)原苏木素A能够有效地减少脑缺血再灌注后脑缺血的面积，且呈剂量依赖关系。提示原苏木素A能够很好地改善脑缺血再灌注引起的脑损伤。

2)原苏木素A对抗脑缺血再灌注引起的损伤的作用强于相同剂量的原苏木素B。

实施例3原苏木素A对大鼠脑缺血再灌注引起的神经行为学的改善作用

3.1受试动物：SD大鼠，8周，雄性，北京维通利华实验动物技术有限公司。

3.2受试药物：

原苏木素A(PTA)，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液。

原苏木素B(PTA)，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液。

3.3动物分组及处理：

SD大鼠40只，适应性喂养1周后，每组8只，随机分为5组：sham组(假手术组，仅切开表皮但不进行动脉结扎)、模型组、PTA低剂量组(20mg/kg)，PTA高剂量组(50mg/kg)和PTB给药组(50mg/kg)。各组动物均行下述手术：

SD大鼠分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA并剪断，CCA用丝线打活结暂时阻断，用动脉夹夹闭ICA后，于ECA剪开切口，插入尼龙线，致使大脑中动脉阻塞缺血。同时，各组大鼠推注相应的受试药物。1.5h后抽出尼龙线，放开CCA丝线，实现再灌注。缺血24小时检测各组大鼠神经行为学评分。

longa 5分制评分标准为：

无神经损伤症状，0分；

不能完全伸展左侧前爪，1分；

向非缺血侧转圈，2分；

行走时向非缺血侧倾倒，3分；

不能自发行走，意识昏迷，4分。

3.4试验结果

各组大鼠的神经行为学评分，见表2和图4。

表2各组大鼠脑神经行为学评分(平均值±标准差)

注：***表示与模型组比较，P<0.001；#表示与PTB(50mg/kg)组比较，P<0.05。

表2的数据和图3示出，原苏木素A低剂量组(20mg/kg)和高剂量组(50mg/kg)的神经行为学得分均极其显著地低于模型组(***P<0.001)。PTB(50mg/kg)组的神经行为学得分也极其显著地低于模型组(***P<0.001)。但是令人意想不到的，相同剂量的PTA和PTB处理组之间存在显著差异(#P<0.05)，PTA降低神经行为学的作用更强。

本实施例的结果说明：

1)原苏木素A能够很好地改善脑缺血再灌注引起的神经行为学损伤，且呈剂量依赖关系。

2)原苏木素A改善脑缺血再灌注引起的神经行为学损伤的作用强于相同剂量的原苏木素B。

实施例4原苏木素A实现神经保护作用的机制研究

通过诱导自噬信号通路激活的独特作用机制

本实施例通过对细胞培养体系进行缺氧缺糖再灌注损伤模拟缺血性脑中风的病理环境，进而研究原苏木素A的神经保护作用机制。

PC12神经细胞系购自中国医学科学院细胞中心，用高糖DMEM培养基(含10％胎牛血清，100U/L青霉素，100μg/L链霉素)进行传代培养，每3天传代1次。原苏木素A溶解于DMSO中，配制成20mM的储备液。

在缺氧缺糖条件下用原苏木素A(20μM)处理PC12神经细胞2h后进行再灌注损伤处理。然后细胞在正常条件下继续培养24h，收集细胞通过免疫共沉淀法和western blot法分析蛋白表达进行作用机理研究。

免疫共沉淀法实验条件如下：收集各组细胞并用NP40裂解液(内含蛋白酶抑制剂)裂解细胞，获得总蛋白。向蛋白裂解液中加入anti-Bax抗体4μL，4℃混匀过夜，然后加入20μL的protein A/G beads(珠子)，吸附抗体，然后用PBS洗珠子6次，最后加入50μL的SDSloading buffer，煮沸5min。离心后收集上清进行后续western blot分析。Western条带最后加ECL试剂显色，并在凝胶成像系统上拍照，得到5A图片。

Western blot实验条件如下：收集各组细胞并用RIPA裂解液(内含蛋白酶抑制剂)裂解细胞，获得总蛋白。然后采用6％-15％SDS-PAGE分离蛋白，半干法将蛋白转移至PVDF膜上，5％脱脂奶粉封闭20min，加入一抗(1:1000)，室温孵育2h，充分洗涤，加入二抗(1:1000)，室温孵育1h，充分洗涤后，加ECL试剂显色，在凝胶成像系统上拍照，最后得到5B和5C图片。用Gel-Pro软件对5B和5C图片进行条带的吸光度积分分析，绘制柱形图。所有数据用平均值±标准差表示。采用GraphPad Prism5统计学软件进行t检验和单因素方差分析，P<0.05认为有统计学意义。

从免疫共沉淀的实验结果可以看出(如图5A所示)，随着原苏木素A的加入，前凋亡蛋白Bax与自噬相关蛋白LC3B的结合显著增强。这说明原苏木素A能够通过Bax诱导自噬信号通路的启动。图5B示出原苏木素A在缺氧损伤条件下可以促进Bax蛋白的自噬性降解；图5C示出原苏木素A在正常条件下可以促进Bax蛋白的自噬性降解。因此Western blot分析结果表明：原苏木素A能够诱导Bax蛋白表达的下调。因此说明原苏木素A可能通过诱导自噬途径的激活，进而诱导Bax发生降解，即Bax的降解是通过自噬信号通路实现的。此外，当加入自噬抑制剂Baf-A1时，原苏木素A介导的Bax蛋白降解得到了抑制，这进一步说明原苏木素A诱导Bax蛋白的降解是通过自噬通路实现的。鉴于Bax是细胞内线粒体凋亡信号通路的关键蛋白，其表达降低可以保护线粒体，并因此提高了线粒体膜电位的稳定性，进而促进神经细胞的存活。因此推测，原苏木素A介导的神经细胞保护作用可能是通过诱导Bax蛋白的自噬性降解，进而保护细胞线粒体，抑制线粒体凋亡信号通路的启动而实现的。该独特的作用机理以往未见报道，同时与结构相似的原苏木素B的作用机理也是不同的，因为以往报道表明原苏木素B的神经保护作用是通过调控p53信号介导的Bcl-2蛋白的增高来实现的。原苏木素A的上述独特机制，推测是其改善脑缺血和脑缺血所致神经损伤作用强于原苏木素B的内在原因。

总之，本发明提供了原苏木素A的新医药用途，从而为临床治疗缺血性脑中风、以及预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症提供了新的选择。

Claims (9)

1.原苏木素A在制备治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品中的应用；

优选的，原苏木素A作为唯一活性成分在制备治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品，可以和选自原苏木素B、巴西苏木素、苏木酮A、阿司匹林、华法林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫中的一种或多种合用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗缺血性脑中风的药物和/或保健品是口服制剂或非口服制剂；

优选的，所述口服制剂可以选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液中的一种或多种；

还优选的，所述非口服制剂可以选自注射剂、膏剂、霜剂和栓剂中的一种或多种。

5.原苏木素A在制备预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品中的应用；

优选的，原苏木素A作为唯一活性成分在制备预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述脑缺血导致的急慢性并发症选自痴呆、失明、失语、手足无力、偏瘫、脑梗死、脑出血中的一种或多种。

7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品，可以和选自原苏木素B、巴西苏木素、苏木酮A、阿司匹林、华法林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫中的一种或多种合用。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求5至8中任一项所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗由脑缺血导致的急慢性并发症的药物和/或保健品是口服制剂或非口服制剂；

优选的，所述口服制剂可以选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液中的一种或多种；

还优选的，所述非口服制剂可以选自注射剂、膏剂、霜剂和栓剂中的一种或多种。