CN110857295B - 具有选择性抗肝癌作用的黄酮-川芎嗪类化合物ch-x及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类黄酮‑川芎嗪系列衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(HepG‑2、Bel‑7402、MCF‑7、HT‑29、Hela)生长的活性，但对人正常血管内皮细胞(HUVEC‑12)系几乎无影响。部分化合物的抗肿瘤活性与阳性药顺铂类似，其中，化合物CH‑5不仅在肿瘤与肿瘤之间，而且在肿瘤与正常细胞系之间都表现出较高的选择性，其对肝癌(Bel‑7402)的抑制作用最强，而对HUVEC‑12细胞没有杀伤作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有选择性抗肝癌活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的多发病，是全世界主要的公共卫生问题。据美国癌症协会在CA：A Cancer Journal for Clinicians杂志上发表的2018年癌症统计：在美国，2018年新增癌症患者173万人，61万人死于癌症。近几十年来，人们相继发现了许多高细胞毒类化疗药物，在临床上作为一线用药用于多种癌症的治疗。然而，现在临床上使用的许多化疗药物，如顺铂、紫杉醇，都有严重血管方面的副作用，包括的贫血和咯血等等。其主要原因为新的肿瘤血管通常是由现有的血管系统衍生出来，而当药物发生作用时，其对正常血管内和肿瘤血管具有相同的抑制作用。因此，在评价药物抗肿瘤活性的同时，评价药物对正常血管的作用是十分有必要的。
拼合原理的含义主要是指将两种药物的结构拼合于一个分子内，或是将两者的药效团兼容在一个分子中，使新形成的化学实体，或是兼具两者的性质，强化其药理作用，并减小它们各自的毒副反应；或者是使二者取长补短，发挥出各自的药理作用，协同的完成某种治疗过程。本发明选取同时具有抗肿瘤和血管保护活性的黄酮类化合物作为拼合成分之一。黄酮类化合物是植物体内的次级代谢产物，在植物界广泛存在，并且是许多药用植物的主要活性成分。其在癌症治疗中显示出潜在的疗效，被认为是肿瘤治疗药物的候选成分之一。课题组前期借鉴中药配伍原则和药物化学拼合原理，辅以计算机辅助药物设计方法，在中药中的抗肿瘤活性成分中引入川芎嗪，通过综合初步药效学评价发现所合成的部分化合物的抗肿瘤作用及选择性得到明显增强，因此，本发明应用药物拼合原理，在黄酮的羟基位中引入川芎嗪，合成了本发明化合物(16种黄酮-川芎嗪衍生物)；并对该类化合物的活性评价，主要围绕抗肿瘤和血管保护方面展开，分别测试了化合物对5种癌症细胞系(HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7、Hela)和正常血管内皮细胞系(HUVEC-12)的细胞毒活性，以期获得选择性高、抗肿瘤作用强、毒副作用小的药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类黄酮-川芎嗪衍生物及其制备方法。
本发明的目的之二是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之三是提供一种具有选择性抗肝癌作用的化合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
黄酮-川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐，
本发明化合物编号及结构式如下：
进一步，所述化合物可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。
本发明所述化合物的制备方法包括如下步骤：
本发明化合物按如下方法制备：
化合物CH-1的制备方法：将白杨素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-1；
化合物CH-2的制备方法：将白杨素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-2；
化合物CH-3的制备方法：将黄芩素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-3；
化合物CH-4的制备方法：将黄芩素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-4；
化合物CH-5的制备方法：将柚皮素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-5；
化合物CH-6的制备方法：将柚皮素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-6；
化合物CH-7的制备方法：将柚皮素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-7；
化合物CH-8的制备方法：将染料木素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-8；
化合物CH-9的制备方法：将染料木素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-9；
化合物CH-10的制备方法：将大豆苷元溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-10；
化合物CH-11的制备方法：将大豆苷元溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-11；
化合物CH-12的制备方法：将槲皮素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-12；
化合物CH-13的制备方法：将槲皮素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-13；
化合物CH-14的制备方法：将木樨草素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-14；
化合物CH-15的制备方法：将芹菜素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-15；
化合物CH-16的制备方法：将漆黄素溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在催化剂作用下生成CH-16；
其中，上述反应在75℃下进行；所述有机溶剂是N，N-二甲基亚酰胺(DMF)/四氢呋喃(THF)/丙酮，；所述催化剂为碳酸钾，氮气保护。
进一步，上述制备方法中，相应的原料与溴代川芎嗪的摩尔比为1∶1～1∶5；相应的原料与催化剂的摩尔比为1∶2～1∶3。
本发明反应路线：
路线1 川芎嗪酸(TMPA)的合成
反应条件和试剂：(a)Benzene，10h；(b)CCl4，NBS，10-12h.
路线2 CH-1～CH-16的合成
反应条件和试剂：(a)DMF/THF/Acetone，K2CO3，75℃，N2，2h
本发明还提供化合物CH-X在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述肿瘤为肝癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌细胞系。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含以治疗有效量存在化合物CH-X或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。
进一步，所述组合物还包含至少一种常规抗癌药。
更进一步，所述抗癌药选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、伊立替康、奥沙利铂、顺铂或健择。
本发明还提供治疗癌症的方法，包括给予患者给药有效量的化合物CH-X或其药学上可接受的盐。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括：甜味剂及各种香精，防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
本发明所述“药学可接受的”表示化合物或组合物必须在化学上和/或毒理学上与制剂中包含的其他成分相容。
所述“治疗有效量”表示本发明化合物治疗或预防特定疾病或症状；减弱、改善或消除特定疾病的一种或多种症状；或预防或延迟特定疾病或症状的发作的量。
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(HepG-2、Bel-7402、MCF-7、HT-29、Hela)生长的活性，但对人正常血管内皮细胞(HUVEC-12)系几乎无影响。部分化合物的抗肿瘤活性与阳性药顺铂相近。其中，化合物CH-5不仅在肿瘤与肿瘤之间，而且在肿瘤与正常细胞系之间都表现出较高的选择性。其对肝癌(Bel-7402)的抑制作用最强，其对HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7和Hela的IC50分别是17.31±0.47μM，10.74±1.12μM，31.88±1.96μM，29.79±2.18μM，25.11±1.80μM。此外，化合物CH-5对HUVEC-12细胞具有一定的促增殖作用。
实验例1 MTT法观察黄酮及本发明化合物CH-X对肿瘤细胞的影响
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640、DMEM培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；二甲基亚砜(DMSO)；
人肝癌细胞系HepG-2、Bel-7402；人乳腺癌细胞系MCF-7；人结肠癌细胞系HT-29；人宫颈癌细胞系Hela。
实验药物：黄酮、本发明化合物CH-1～CH-16(分别按实施例2-17制备)；阳性药物。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7和Hela细胞培养在含10％胎牛血清的DMEM培养液或1640培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7和Hela细胞进行试验，胰蛋白酶消化后轻轻吹打制成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度为3.5×104cells·mL-1，以每孔100μL细胞液的数量接种于96孔培养板中，随后置于含5％CO2的37℃培养箱中培养24h使细胞贴壁。每孔分别加入100μL用新鲜培养基稀释好的待测化合物，使药物最终浓度为5μM、10μM、20μM、40μM、50μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度设置4个复孔，细胞对照组和空白对照组设置12个复孔。培养箱中继续培养72h后，将培养液吸出，加入200μL新鲜培养液，再每孔加20μL 5mg·mL-1MTT继续孵育4h，弃去上清，再加150μLDMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率％＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。本部分实验重复三次。
3.结果
黄酮、CH-1～CH-16以及阳性药(顺铂)对5种肿瘤细胞系(HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7和Hela)的IC50值如表1所示。由表1可以看出，部分衍生物对肿瘤细胞的抑制作用要强于原料药，其中化合物CH-5和CH-10的活性较之原料药柚皮素、大豆苷元有很大增强，并且分别对Bel-7402、MCF-7细胞的抑制作用明显强于其他细胞系，其IC50值与阳性药顺铂相近(Bel-7402：CH-5 IC50＝10.74±1.12μM，DDP IC50＝6.73±0.37μM；MCF-7：CH-10 IC50＝10.43±1.23μM，DDP IC50＝6.75±0.57μM)。
构效关系分析表明，不同母核的黄酮衍生物出不同的生物活性。其中，以查尔酮和异黄酮为母核的化合物比其他化合物活性更强。此外，黄酮5，7-OH的保留有利于提高衍生物的抑制作用。
表1：黄酮及其衍生物CH-X对不同肿瘤细胞株的IC50值
注：当化合物对各细胞系的IC50值均大于40μM时，则不将该组数据列于表中。
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(HepG-2、Bel-7402、HT-29、MCF-7和Hela)增殖的活性。其中化合物CH-5和CH-10的活性较之原料药柚皮素、大豆苷元有很大增强，并且分别对Bel-7402、MCF-7细胞系表现出一定的选择性，其IC50值与阳性药顺铂相近(Bel-7402：CH-5 IC50＝10.74±1.12μM，DDP IC50＝6.73±0.37μM；MCF-7：CH-10 IC50＝10.43±1.23μM，DDP IC50＝6.75±0.57μM)。表明该类化合物可用于抗肿瘤药物的研究。
实验例2 MTT法观察本发明化合物CH-X对正常血管内皮细胞增殖影响
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640、DMEM培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；二甲基亚砜(DMSO)；
人正常血管内皮细胞HUVEC-12。
实验药物：黄酮、本发明化合物CH-1～CH-16(分别按实施例2-17制备)；阳性药物。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
HUVEC-12细胞培养在含10％胎牛血清的1640培养液中，放置于37℃、5％CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的HUVEC-12细胞进行试验，胰蛋白酶消化后轻轻吹打制成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度为6×104cells·mL-1，以每孔100μL细胞液的数量接种于96孔培养板中，随后置于含5％CO2的37℃培养箱中培养24h使细胞贴壁。每孔分别加入100μL用新鲜培养基稀释好的待测化合物，使药物最终浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度设置4个复孔，细胞对照组和空白对照组设置12个复孔。培养箱中继续培养72h后，将培养液吸出，加入200μL新鲜培养液，再每孔加20μL5mg·mL- 1MTT继续孵育4h，弃去上清，再加150μLDMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，增值率％＝(A给药-A空白)/(A正常-A空白)×100％。本部分实验重复三次。
3.结果
不同浓度下黄酮及其衍生物CH-1～CH-16对HUVEC-12细胞的增殖率表2所示。
由表2所示，大部分衍生物对HUVEC-12细胞的影响都很小，相较之下，阳性药顺铂则对该细胞具有较强的抑制作用。其中，衍生物CH-1、CH-5、CH-6、CH-7对该细胞具有一定的促进其增殖的作用。对比具有明确抗肿瘤作用的化合物CH-5和CH-10，我们发现在大部分浓度下，化合物CH-5对HUVEC-12具有一定的增殖作用，而CH-10对HUVEC-12细胞的增殖表现出轻微的抑制作用。
表2：不同浓度下黄酮及其衍生物CH-X对HUVEC-12细胞的增殖率
4.结论
本发明化合物并未对正常血管内皮细胞(HUVEC-12)表现出明确的抑制增殖的活性。其中化合物CH-5在大部分浓度下，甚至对该细胞表现出一定的促增殖作用。表明该类化合物可用于抗肿瘤药物的研并且CH-5具有广阔的应用前景，值得进一步研究。
实验例3 Annexin V-FITC/PI双染法观察本发明化合物CH-5对肿瘤细胞凋亡影响
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜；流式细胞仪；改良型RPMI-1640、DMEM培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；AnnexinV-FITC/PI试剂盒(索莱宝生物技术有限公司)。
人肝癌细胞系Bel-7402。
实验药物：本发明化合物CH-5。
2-方法
2.1不同细胞株的培养
Bel-7402细胞培养在含10％胎牛血清的1640培养液中，放置于37℃、5％CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2 Annexin V-FITC/PI双染法检测化合物CH-5对Bel-7402的凋亡影响
取对数生长期的Bel-7402细胞进行试验，胰蛋白酶消化后轻轻吹打制成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度为3×104cells·mL-1，以每孔1.6mL细胞液的数量接种于6孔培养板中，随后置于含5％CO2的37℃培养箱中培养24h使细胞贴壁。每孔分别加入1.6mL用新鲜培养基稀释好的待测化合物，使药物最终浓度为5μM、10μM、20μM。设置细胞对照组，对照组、药物组每浓度设置3个复孔。培养箱中继续培养72h后，将培养液及细胞收集，2400r/min离心10min，弃去上清液，加入1mLPBS重悬细胞，2400r/min离心10min，弃去上清液，加入1mLbinding buffer重悬细胞，2400r/min离心10min，弃去上清液，加入200μL binding buffer重悬细胞，加入5μL Annexin V-FITC混匀，室温孵育10min，再加入5μL PI混匀，室温孵育5min，流式细胞仪检测。
3.结果
CH-5对Bel-7402不同浓度下的凋亡情况如表2所示。由表2可知，CH-5对Bel-7402的凋亡呈现浓度依赖关系，随着给药浓度的增加(5、10、20μM)，凋亡率逐渐增加，由对照组的5.4％逐渐上升到33.8％、45.5％、54.6％。由此可以看出，化合物CH-5能够促进Bel-7402的凋亡。
表3：CH-5对Bel-7402在不同浓度下的凋亡情况
注明：Q1区代表机械损伤；Q2区代表晚期凋亡；Q3区代表正常；Q4区代表早期凋亡。
4.结论
本发明化合物CH-5能够通过促进Bel-7402的凋亡进而发挥抗肿瘤作用。
具体实施方式
实施例1 中间体溴代川芎嗪(TMP-Br)的制备
称取TMP·3H2O适量于2-3倍量的甲苯中搅拌溶解，加热回流10-12h，在分水器中进行脱水处理，得到无水TMP。取无水TMP适量溶于CCl4中搅拌溶解，再按照摩尔比TMP∶NBS＝1∶0.7-0.9投入NBS。在白炽灯充分照射下，加热，回流反应10h，反应完毕时反应液呈紫红色，上面悬浮着生成的丁二酰亚胺，冷却，过滤，于60-80℃水浴中减压浓缩并抽走过量的川芎嗪，得到紫红色半油状物TMP-Br，Yield：70％。
实施例2 川芎嗪与白杨素的衍生物(CH-1)制备
称取0.50g白杨素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶1投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色固体目标物即化合物CH-1。M.p.：156.2-157.1℃，yield 58％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：δ12.72(s，1H)，7.88-7.87(m，2H)，7.53-7.52(m，2H)，6.66(s，1H)，6.64(s，1H)，6.47(s，1H)，5.22(s，2H)，2.53(s，6H)，2.47(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ182.61，164.59，164.18，162.35，157.83，151.92，150.09，148.98，144.71，131.99，131.42，129.23，126.42，106.05，99.07，93.72，70.47，21.88，21.55，21.33，20.74.MS(ESI)m/z：[M+H]+389.1510，Calcd.for C23H20N2O4388.1423.
实施例3 川芎嗪与白杨素的衍生物(CH-2)制备
称取0.50g白杨素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶2投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状固体目标物，即化合物CH-2。M.p.：223.1-224.2℃，yield 60％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.83-7.81(m，2H)，7.47-7.46(m，3H)，6.718(d，J＝5.0Hz，2H)，6.58(s，1H)，5.30(s，2H)，5.20(s，2H)，2.69(s，3H)，2.57(s，3H)，2.51(s，6H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ177.14，162.73，160.76，159.75，159.60，151.94，151.24，150.88，150.09，149.02，148.28，145.37，144.77，131.72，131.30，129.07，126.08，110.09，109.21，98.65，95.21，71.30，70.42，21.87，21.69，21.57，21.45，20.82，20.73.MS(ESI)m/z：[M+H]+523.2359，Calcd.for C31H30N4O4522.2267.
实施例4 川芎嗪与黄芩素的衍生物(CH-3)制备
称取0.50g黄芩素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶2投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂石油醚/丙酮＝8∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得黄色颗粒状目标物，即化合物CH-3。M.p.：232.9-233.8℃，yield 65％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ12.67(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.62-7.45(m，3H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，5.25(s，2H)，5.14(s，2H)，2.61(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53(s，6H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ182.83，164.16，158.21，153.89，153.54，151.94，150.87，150.54，150.34，148.81，148.56，146.40，144.56，132.00，131.66，131.47，129.27，126.40，106.70，105.83，92.34，74.26，71.03，21.91，21.73，21.54，21.46，20.83，20.50.MS(ESI)m/z：[M+H]+539.2303，Calcd.for C31H30N4O5538.2216.
实施例5 川芎嗪与黄芩素的衍生物(CH-4)制备
称取0.50g黄芩素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂石油醚/丙酮＝8∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-4。M.p.：185.4-186.9℃，yield 55％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.92-7.85(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.12(s，1H)，6.67(s，1H)，5.26(s，2H)，5.24(s，2H)，5.02(s，2H)，2.66(s，3H)，2.56(s，3H)，2.53(s，6H)，2.46(s，6H)，2.40(s，6H)，2.29(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ177.14，161.32，157.01，154.77，152.02，151.79，150.67，150.24，149.78，148.88，148.47，146.52，146.24，144.40，139.88，131.73，131.46，129.16，126.13，113.69，108.54，98.39，76.27，75.13，70.92，21.92，21.73，21.53，21.41，20.77，20.36.MS(ESI)m/z：[M+H]+673.3163，Calcd.forC39H40N6O5672.3060.
实施例6 川芎嗪与柚皮素的衍生物(CH-5)制备
称取0.50g柚皮素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得黄色颗粒状目标物，即化合物CH-5。M.p.：128.1-129.1℃，yield 70％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ14.39(s，1H)，7.62(s，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.26(dd，J＝13.0，2.1Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.17(d，J＝1.6Hz，4H)，2.60(s，6H)，2.53(s，18H)，2.49(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ192.83，168.48，164.93，161.57，160.26，152.03，151.80，150.03，149.26，149.10，145.46，144.95，144.75，142.25，129.96，128.68，125.56，115.04，106.73，95.71，92.57，70.58，70.12，70.12，22.01，21.83，21.80，21.59，20.71，20.67.MS(ESI)m/z：[M+H]+675.3306，Calcd.forC39H42N6O5674.3217.
实施例7 川芎嗪与柚皮素的衍生物(CH-6)制备
称取0.50g柚皮素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色颗粒状目标物，即化合物CH-6。M.p.：176.4-177.6℃，yield 52％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(d，J＝1.5Hz，1H)，6.24(d，J＝1.7Hz，1H)，5.33(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.16(s，2H)，5.12(s，2H)，2.99(dd，J＝16.4，13.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.5，2.5Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，2.52(s，12H)，2.49(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ188.86，164.88，164.66，161.01，159.01，151.85，151.49，151.35，150.79，150.14，150.04，148.98，148.77，148.29，145.63，145.29，144.82，131.43，127.85，115.19，106.66，95.50，95.20，79.06，70.98，70.21，70.15，45.65，21.88，21.83，21.78，21.56，21.49，20.83，20.76，20.72.MS(ESI)m/z：[M+H]+675.3302，Calcd.forC39H42N6O5674.3217.
实施例8 川芎嗪与柚皮素的衍生物(CH-7)制备
称取0.50g柚皮素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶4投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂石油醚/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得黄色粉末状目标物，即化合物CH-7。M.p.：61.6-62.3℃，yield 58％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝16.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝16.0Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.16(s，4H)，5.09(s，4H)，2.61(s，3H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H)，2.53(s，3H)，2.52(s，6H)，2.43(s，6H)，2.41(s，12H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ194.08，160.90，160.46，157.39，151.71，151.66，151.32，150.63，150.20，150.14，148.85，148.23，145.35，144.73，130.10，127.99，127.40，115.22，112.90，93.83，70.97(2C)，70.29，70.10，21.90，21.89，21.77，21.62，21.59，21.45，20.81，20.79，20.73.MS(ESI)m/z：[M+H]+809.4166，Calcd.for C47H52N8O5808.4061.
实施例9 川芎嗪与染料木素的衍生物(CH-8)制备
称取0.50g染料木素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶2投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-8。M.p.：134.6-135.4℃，yield 67％，1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ12.82(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝1.9Hz，1H)，6.47(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.19(s，2H)，2.60(s，3H)，2.59(s，3H)，2.53(s，12H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ180.82，164.40，162.75，158.80，157.86，152.79，151.75，151.26，149.91，148.94，148.76，145.66，144.62，130.28，130.14，123.65，123.43，115.69，115.02，106.56，99.00，93.34，70.32，69.99，40.15，28.35，21.71，21.60，21.43，20.57.MS(ESI)m/z：[M+H]+539.2296，Calcd.for C31H30N4O5538.2216.
实施例10 川芎嗪与染料木素的衍生物(CH-9)制备
称取0.50g染料木素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-9。M.p.：188.2-189.1℃，yield 53％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.74(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝2.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.23(s，2H)，5.18(s，2H)，2.67(s，3H)，2.61(s，4H)，2.60(s，3H)，2.56(s，7H)，2.54(s，6H)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ174.88，162.41，160.09，159.65，158.44，151.82，151.21，150.89，150.05，149.97，148.88，148.60，148.08，145.73，145.16，144.63，130.39，126.00，124.91，115.42，114.76，110.50，98.36，94.72，71.20，70.28，69.97，21.76，21.66，21.62，21.45，21.42，21.33，20.85，20.61.MS(ESI)m/z：[M+H]+673.3164，Calcd.for C39H40N6O5672.3060.
实施例11 川芎嗪与大豆苷元的衍生物(CH-10)制备
称取0.50g大豆苷元置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶1投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水丙酮搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于室温反应12h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，过滤。加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂石油醚/丙酮＝10∶1-2∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-10。M.p.：213.1-214.2℃，yield 51％.1H-NMR(DMSO)(ppm)δ9.52(s，1H)，8.33(s，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，5.27(s，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，6H)；13C-NMR(DMSO)(ppm)δ175.15，163.08，157.72，153.67，151.81，149.86，148.94，145.00，130.54，127.48，124.19，122.80，118.35，115.44，114.92，102.06，70.38，21.76，21.46，20.62.MS(ESI)m/z：[M+H]+389.1506，Calcd.forC23H20N2O4388.1423.
实施例12 川芎嗪与大豆苷元的衍生物(CH-11)制备
称取0.50g大豆苷元置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶2投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂石油醚/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-11。M.p.：185.4-186.9℃，yield 62％.1H NMR(CDCl3)(ppm)δ8.223(d，J＝9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，5.27(s，2H)，5.21(s，2H)，2.62(s，3H)，2.61(s，3H)，2.56(s，6H)，2.55(s，6H)；13C NMR(CDCl3)(ppm)δ175.77，162.80，158.57，157.77，152.16，151.83，151.25，149.98，148.90，148.68，145.70，144.61，130.16，127.91，124.84，124.71，118.75，114.93，114.88，101.45，70.38，69.98，21.76，21.66，21.45，21.44，20.62.MS(ESI)m/z：[M+H]+523.2351，Calcd.forC31H30N4O4522.2267.
实施例13 川芎嗪与槲皮素的衍生物(CH-12)制备
称取0.50g槲皮素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-2∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得淡黄色颗粒状目标物，化合物CH-12。M.p.：121.2-122.3℃，yield 65％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ12.63(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，6.45(d，J＝1.5Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，2.58(s，3H)，2.57(s，3H)，2.56(s，3H)，2.52(s，9H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ178.92，164.45，162.18，156.94，156.85，151.92，151.87，151.13，150.03，149.95，149.49，149.02，148.82，148.64，148.35，148.24，145.45，145.13，144.73，137.59，126.04，121.31，117.19，116.91，106.50，98.73，93.23，73.15，72.00，70.38，21.85，21.68，21.55，21.37，21.06，20.71，20.59，20.34.MS(ESI)m/z：[M+H]+705.3043，Calcd.for C39H40N6O7704.2958.
实施例14 川芎嗪与槲皮素的衍生物(CH-13)制备
称取0.50g槲皮素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶5投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-2∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-13。M.p.：179.4-180.1℃，yield 67％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.75(s，1H)，7.63(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.70(d，J＝1.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.27(s，2H)，5.24(s，2H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，2.74(s，3H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，2.55(s，9H)，2.53(s，4H)，2.52(s，15H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ173.50，162.49，159.57，158.53，153.02，151.84，151.31，151.18，151.12，150.77，150.29，150.18，150.07，149.98，148.88，148.49，148.11，148.02，145.98，145.54，145.35，145.19，144.61，139.67，123.86，122.56，114.44，113.34，110.02，98.20，94.63，72.83，71.24，71.05，70.91，70.32，21.78，21.71，21.68，21.52，21.47，21.39，21.37，21.29，20.86，20.73，20.63，20.57.MS(ESI)m/z：[M+H]+973.4751，Calcd.for C55H60N10O7972.4646.
实施例15 川芎嗪与木犀草素的衍生物(CH-14)制备
称取0.50g木犀草素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-2∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得淡黄色粉末状目标物，即化合物CH-14。M.p.：163.8-164.7℃，yield 55％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ12.79(s，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.26(s，2H)，5.22(s，2H)，2.59(s，3H)，2.57(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53(s，9H)，2.51(s，3H)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ182.50，164.45，163.90，162.35，157.72，151.97，151.88，151.63，151.56，150.36，150.26，150.08，149.00，148.74，145.42，145.18，144.78，124.32，120.58，114.00，112.64，106.02，104.90，98.98，93.65，71.36，71.04，70.48，21.84，21.56，21.53，20.74，20.70.MS(ESI)m/z：[M+H]+689.3098，Calcd.for C39H40N6O6688.3009.
实施例16 川芎嗪与芹菜素的衍生物(CH-15)制备
称取0.50g芹菜素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶3投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-15。M.p.：180.9-181.5℃，yield 55％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝10.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.31(s，2H)，5.22(s，4H)，2.71(s，3H)，2.59(s，3H)，2.59(s，3H)，2.53(s，6H)，2.52(s，6H)，2.51(s，3H)，2.49(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ177.13，162.59，161.10，160.65，159.65，159.55，151.91，151.67，151.18，150.86，150.08，149.00，148.93，148.27，145.43，145.25，144.79，127.73，124.48，115.36，110.00，107.94，98.59，95.18，71.28，70.39，70.17，21.86，21.81，21.67，21.56，21.44，20.80，20.72.MS(ESI)m/z：[M+H]+673.3158，Calcd.for C39H40N6O5672.3060.
实施例17 川芎嗪与漆黄素的衍生物(CH-16)制备
称取0.50g漆黄素置于100mL圆底烧瓶中，按摩尔比1∶4投入TMP-Br，向反应瓶中加入适量无水DMF搅拌溶解，再加入适量K2CO3后，氮气保护下，把反应瓶置于75℃的油浴中加热反应2h(TLC跟踪反应)。待反应完毕后，冷却，过滤。滤液在55℃的水浴中加热，用旋转蒸发仪除去DMF。后用二氯甲烷复溶后加入硅胶拌样，硅胶柱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷/丙酮＝10∶1-3∶1洗脱，改良碘化铋钾显色，TLC检测，得白色粉末状目标物，即化合物CH-16。M.p.：162.7-163.1℃，yield 48％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)δ8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.05(s，1H)，5.29(s，2H)，5.27(s，2H)，5.22(s，2H)，2.68(s，3H)，2.61(s，3H)，2.53(s，9H)，2.51(s，12H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)(ppm)δ174.55，163.03，156.86，155.57，151.97，151.45，151.25，151.05，150.75，150.28，150.18，150.12，149.03，148.68，148.24，145.97，145.70，145.46，144.74，139.42，127.34，124.11，123.02，121.32，118.52，117.92，116.91，114.88，114.82，113.54，101.45，72.99，71.27，71.04，70.54，21.88，21.81，21.77，21.64，21.57，21.51，21.43，20.74，20.68.MS(ESI)m/z：[M+H]+823.3950.Calcd.for C47H50N8O6822.3853.
实施例18
取实施例2～23任一制备的化合物10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例19
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例20
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
实施例21
取实施例2～23任一制备的化合物10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例22
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
实施例23
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例24
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
实施例25
取实施例2～17任一制备的化合物10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (10)
1.具有抗肿瘤作用化合物：
2.具有选择性抗肝癌作用的化合物柚皮素-川芎嗪衍生物(CH-5)，结构如下：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，该方法为：
包括如下步骤：
将柚皮素溶解于有机溶剂中，在催化剂的作用下与溴代川芎嗪发生反应生成化合物CH-5。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于75℃油浴下进行；所述有机溶剂是N,N-二甲基亚酰胺或四氢呋喃或丙酮；所述催化剂为碳酸钾，氮气为保护气。
6.如权利要求1、2任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌。
8.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含以治疗有效量存在的权利要求1、2化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种常规抗癌药。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述抗癌药选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、伊立替康、奥沙利铂、顺铂或健择。
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