CN1640870A - 布洛芬酯、可药用盐及其制备工艺以及它的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的布洛芬酯、酯的可药用盐及其制备工艺。本发明还涉及含有这些布洛芬酯的解热、镇痛、抗炎的药物组合物。尤其涉及布洛芬2－(3，5，6－三甲基)吡嗪甲酯(式I化合物)及其盐。其能够降低反复使用布洛芬引起的胃肠道溃疡等胃肠道刺激性副作用。所述的盐为固体，在制备其固体制剂时制粒方便，易于精确投料使用。

Description

布洛芬酯、可药用盐及其制备工艺以及它的药物组合物

技术领域：本发明涉及新的布洛芬酯、酯的可药用盐及其制备工艺。本发明还涉及含有这些新的布洛芬酯的解热、镇痛、抗炎的药物组合物。

具体地讲，本发明涉及布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯(式I化合物)及其盐。本发明还涉及含有式I化合物及其盐的解热、镇痛、抗炎的药物组合物。

技术背景：布洛芬(ibuprofen，式II化合物)，是芳基烷酸类化合物，属非甾体抗炎药。布洛芬有抗炎、镇痛、解热作用，主要用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎、支气管炎以及用于一般解热镇痛，疗效与阿司匹林(aspirin)相似。近年来发现，布洛芬还具有抗老年痴呆作用。

然而，重复使用布洛芬有着不可避免的副作用。主要的副作用有胃肠道溃疡及出血、轻度消化不良、皮疹、和视力模糊。所以需要开发更好的药物来代替布洛芬用于消炎、镇痛、解热。

因此，希望开发比布洛芬更好的药物，其能保持或提高布洛芬的作用同时降低它的胃肠道刺激性副作用。

全身给药的最重要给药途径为口服。用于口服的剂型有多种，比如固体制剂、液体制剂等。因为固体制剂尤其片剂方便生产、使用、运输、存储而且成本最低。所以在药学上，它们认为是最优选的剂型。对于解热、镇痛、抗炎的药物组合物，其制成制剂也优选口服剂型，再优选固体制剂，最优选片剂。

但是，对于液体、油状物、半固体粘稠物的治疗有效成分来说，它们粘性强以致制粒困难。

专利文献GB1573322公开了一系列布洛芬酯以及它们的制备方法。遗憾的是这些酯大多数为油状物。对于这些药物，其固体制剂制备困难。专利文献US4134989也提供了布洛芬愈创木酚酯及其制备方法，但该化合物也同样为油状物，其固体制剂的制备困难。

因此还希望开发易于制备固体制剂的药物形式，尤其是该形式的药物为固体。

发明内容    本发明的一个目的在于提供新的布洛芬酯：布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯(式I化合物)，用于可以用布洛芬治疗或预防的疾病，具有解热、镇痛、抗炎作用。其能够降低反复使用布洛芬引起的胃肠道溃疡及出血等胃肠道刺激性副作用。解决了现有技术的不足。

本发明的又一个目的是提供布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯及其盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯或其可药用盐的新的解热、镇痛、抗炎的药物组合物。

尤其是盐酸布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯，即布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯的单盐酸盐(式III化合物)，该盐为固体，在制备其固体制剂时制粒方便，易于精确投料使用。

本发明的其他特征从以下的描述可以得知。

本发明所述的布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯如式I所示。

由于式I化合物吡嗪环上的N具有碱性，所以式I化合物可以与合适的酸成盐。合适的酸包括足以形成稳定的盐的那些药学上可接受的酸，较好的是那些低毒性的酸。例如可通过有机酸、无机酸与式I化合物形成本发明的盐。有机酸可以是有机羧酸、磺酸等。合适的有机羧酸的例子包括C₁-C₁₆烷基羧酸、C₆-C₁₆芳基羧酸和C₄-C₁₆杂芳基羧酸，比如乳糖酸、乳酸、乙酸、乙醇酸、丙酮酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、龙胆酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、肉桂酸等。合适的有机磺酸的例子包括C₆-C₁₆芳基磺酸、C₄-C₁₆杂芳基磺酸和C₁-C₁₆烷基磺酸，例如，苯磺酸、alpha-萘磺酸、beta-萘磺酸、(S)-樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、正丙磺酸、异丙磺酸、正丁磺酸、异丁磺酸、叔丁磺酸、仲丁磺酸、戊磺酸和己磺酸。合适的无机酸的例子包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸等。上述盐还包括本发明化合物与一个或多个氨基酸的盐。合适的氨基酸有许多，尤其是作为蛋白质组分而发现的天然酸性氨基酸。盐通常是生物相容的或药学上可接受的或非毒性的，尤其是对哺乳动物细胞无毒。对于本发明所属领域的普通技术人员来说式I化合物的盐同样可用于可用布洛芬治疗或预防的疾病以及用于老年性痴呆的治疗。

本发明所述的式I化合物是酯，所以可以用通用的酯的制备方法来制备式I化合物。可以参见专利文献GB1573322。该文献提供了制备布洛芬酯常用的方法。

合成路线如下所示：

1)中间体制备

2)布洛芬酯的制备

将羧酸的盐与卤代烃反应可以得酯。在本发明中，在室温下，将布洛芬与三乙胺在丙酮中成盐，然后与2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪成酯。

其中布洛芬可在市场购买得到。

其中中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪可以通过2，3，5，6-四甲基吡嗪(川芎嗪)的溴代而得。将市售的磷酸川芎嗪用碱游离，减压蒸馏，得川芎嗪。光照且过氧化苯甲酰催化下，将川芎嗪与NBS(溴代琥珀酰亚胺)溶于四氯甲烷中，搅拌回流10小时，得2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。

结构式I化合物的盐由下述通用方法制备：将式I化合物溶于合适的溶剂中，加入等当量合适的酸，充分反应后处理可得。合适的溶剂可以是醇性溶剂(比如乙醇、异丙醇)、醚、水、DMF等。实施例提供了其盐酸盐制备的详细说明。

本发明进一步提供含有式I化合物或其药物制剂上可接受的盐的药物组合物。组合物由式I化合物或其药物制剂上可接受的盐与其它一种或多种药物制剂上可接受的载体、或/和稀释剂、或/和助剂、或/和任意的其它具有治疗和预防作用的组分构成。载体、稀释剂、助剂必须是“可接受的”指的是与其它制剂组分是兼容的并对其受体是无害的。这些载体或赋形剂包括但不限于粘合剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、防结块剂、分散剂、防腐剂、膜包衣剂、增塑剂、表面活性剂等。

所以本发明的一个实施例提供了盐酸布洛芬2-(3，5，6-三甲基)吡嗪甲酯的药物组合物的制备实施例。由于活性成分是固体，所以组合物的固体制剂制备很方便，尤其是制粒时。

可以想到，用于治疗时本发明组合物所要求的量，不仅随给药途径、所治疗的自然条件、年龄、病情、以及甚至因护理医生的意见而发生变化。然而总的来说，组合物中的式III化合物剂量范围约为0.6-3.0克/天，优选1-2.2克/天。理想剂量是一次剂量使用或在适当的时间间隔中分剂给药，如每天两次、三次、四次或更多的分剂量。本发明所述的组合物以每天分三次、四次服用较为合适。

本发明所述的药物组合物以单位剂量形式给药为方便，如每单位剂量中包含100-400mg的式III化合物，方便的为150-250mg。

在组合物中，1.82g式III化合物相当于1g的式II化合物(布洛芬)。

本发明的实施例还证实了组合物的抗炎作用、镇痛作用、较布洛芬低的胃肠道溃疡作用。

具体实施方式    下面非限定的例子将详细地说明本发明，但并不以此为限。

在实施例6、7、8中所述的布洛芬酯为盐酸布洛芬2-(3，5，6-三甲基吡嗪)甲酯。

实施例1、川芎嗪的制备

将磷酸川芎嗪(300g)溶于700ml水中，用20％的氢氯化钠溶液调pH8～9，抽滤，滤饼用冰水混合物洗至pH7，抽干，自然晾干。然后将此投入脱水装置中脱水，用甲苯带水，至脱水器中不再有水出现(以甲苯的澄清度为准，要使甲苯完全透明，澄清)，约需10～12小时，蒸除甲苯，蒸至原体积的1/4时，降温，在外温45℃以下，减压继续蒸除甲苯。得白色固体的川芎嗪154g，mp：94～96℃。

实施例2、中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的制备

将川芎嗪(94g，0.691mol)、NBS(123g，2.691mol)、过氯化苯甲酰(0.2g)、四氯化碳(350ml)加入干燥的配有球形冷凝管的圆底烧瓶中，光照，加热，搅拌下回流10小时，停止反应，降温至5℃以下，抽滤除去生成的丁二酰亚胺固体，母液呈棕红色，减压浓缩母液，除尽溶剂，然后在10mmHg下减压精制。收集80～90℃的馏份为未反应完全的川芎嗪，110～130℃的馏份为所要产物(I)77.5g，mp 30℃(左右)收率：52％。

实施例3、盐酸布洛芬2-(3，5，6-三甲基吡嗪)甲酯的制备

将中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(31.3g，0.146mol)、布洛芬(30g，0.146mol)、三乙胺(20ml)、丙酮(150ml)投入干燥的三颈瓶中，室温(20～30℃)搅拌12小时，过滤，除去三乙胺盐，浓缩母液，残留物溶于无水乙醚150ml中，有一些不溶物过滤除去，乙醚溶液用饱和盐酸乙醚调pH至2左右，冷却，析出白色固体，过滤，所得白色固体，无水乙醚重结晶，得25.3g白色固体为布洛芬2-(3，5，6-三甲基吡嗪)甲酯单盐酸盐，mp58～61℃。实施例4、盐酸布洛芬2-(3，5，6-三甲基吡嗪)甲酯片剂的制备

根据表1所示的成分和含量，用常规制备片剂的方法制备成独立的片。

表1

组分                       用量(mg/片)

盐酸布洛芬酯               150mg

预胶化淀粉                 150mg

羧甲基淀粉钠               20mg

95％乙醇                   适量

滑石粉                     5mg

微粉硅胶                   2mg

实施例5、胃肠道刺激性实验

小鼠，按体重随机分成2组，禁食24h后，分别灌胃布洛芬酯300mg/kg，布洛芬240mg/kg，4h后取胃，10％甲醛溶液固定后，沿胃大湾剪开胃，观察溃疡发生率。结果如表1所示

表2

组别            剂量(mg/kg)          溃疡动物数/总动物数

布洛芬酯        300                  10/15

布洛芬          240                  13/15

说明布洛芬酯的胃肠道刺激小于布洛芬。

实验例6、镇痛效果

取18-22g雄性小鼠75只，随机分5组，溶剂对照组(CMC-Na 1g/L)、阳性对照组(布洛芬240mg/kg)、布洛芬酯低剂量组(150mg/kg)、中剂量组(300mg/kg)、高剂量组(600mg/kg)。i.g.给药1h后，ip.0.6％冰醋酸0.2ml/只，记录小鼠10min内的扭体数。扭体数小镇痛效果好。实验结果如表2所示

表2

组别           剂量          动物数        扭体次数

               (mg/kg)

布洛芬酯       600           12            9.8±7.3**

布洛芬酯       300           12            14.0±9.1**

布洛芬酯       150           12            16.1±8.4**

布洛芬         240           12            9.7±8.0**

空白组         -             14            37.2±7.0

**P＜0.01  与对照组比较

实验例7、抗炎效果

取雄性小鼠75只，随机分5组，按前述方法给药，给药1h后于小鼠右耳涂二甲苯(0.1ml/只)，1hr后以8mm打孔器打下左、右两侧耳片，测各组小鼠左右耳片重量，计算肿胀度和肿胀抑制率。实验结果如表4所示。

表4

组别          剂量            动物数        肿胀度

              (mg/kg)                       (mg)

布洛芬酯      600             12            8.75±6.36**

布洛芬酯      300             13            13.00±6.99**

布洛芬酯      150             12            13.25±5.29**

布洛芬        240             12            12.42±4.08**

CMC-Na        -               13            20.38±3.07

**P＜0.01  与对照组比较

Claims (6)

1、布洛芬[2-(3，5，6-三甲基吡嗪)]甲酯(式I化合物)及其可药用盐。

2、根据权利要求1所述的式I化合物的盐为单盐酸盐(式III化合物)

3、解热、镇痛、抗炎的药物组合物，其特征在于含有式I化合物或其可药用盐。

4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的可药用盐为单盐酸盐。

5、根据权利要求3、4所述的药物组合物，其制成制剂，优选固体制剂。

6、根据权利要求5所述的药物组合物，其制成制剂，所述的固体制剂优选片剂与胶囊，再优选片剂。