CN107459539B - 二葡萄糖-2-吲哚-3-乙酰胺-2-丙烷,其合成,活性和应用 - Google Patents

二葡萄糖-2-吲哚-3-乙酰胺-2-丙烷,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的2,2‑二[N‑(2‑脱氧‑D‑葡萄糖‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑乙酰胺‑2‑基]‑丙烷。公开了它的制备方法、公开了它的抗炎活性，因而本发明公开了它在制备抗炎药物中的应用。
Figure 2

Description

二葡萄糖-2-吲哚-3-乙酰胺-2-丙烷,其合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷，涉及它的制备方法、涉及它的抗炎活性，因而本发明涉及它在制备抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
炎症是临床普遍的疾病。非甾体抗炎药是临床应用最普遍的抗炎药。提高非甾体抗炎药的疗效一直是抗炎药物的研究重点。发明人曾经公开在8.9μmol/kg的剂量下2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷在小鼠模型上具有抗肿瘤作用。3年来发明人一直对2,2-二(1H-吲哚-3- 乙酸甲酯-2-基)-丙烷进行结构修饰，力图发明高效抗炎药物。氨基葡萄糖用于治疗关节炎和相关骨病。在小鼠模型上氨基葡萄糖的抗炎有效剂量为90μmol/kg。经过反复模索，将氨基葡萄糖与2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷连接，生成的2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2- 基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷抗炎的有效剂量为10nmol/kg。这是意想不到的技术效果。按照这个发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺 -2-基]-丙烷。
Figure GDA0002549847850000011
本发明的第二个内容是提供2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]- 丙烷的合成方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在稀硫酸催化下与甲醇、丙酮进行酯化反应和Friedel-Crafts反应生成2,2- 二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷；
(2)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷转化为2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷；
(3)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷与氨基葡萄糖偶联得到2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖 -2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷。
本发明的第三个内容是评价2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]- 丙烷对ICR小鼠炎症的抑制作用。
附图说明
图1 为 2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷的合成路线.i)CH3OH, (CH3)2CO,H2SO4；ii)(CH3)2CO,NaOH,H2O；iii)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑 (HOBt),N-甲基吗啉(NMM),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷(1)
将10g(57.14mmol)吲哚乙酸与150mL甲醇混合，超声溶解，缓慢滴加1mL浓硫酸，室温搅拌1h后加入100mL丙酮，避光搅拌反应10天后，TLC(石油醚/丙酮＝6/1)监测原料点消失，停止反应。减压浓缩除去甲醇和丙酮，残留物用乙酸乙酯溶解，酯层分别用5％ NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗3次，得到的酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到残留物以石油醚/丙酮为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到1.2g(10％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):419[M+H]+.1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ/ppm＝9.17(s,2H), 7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(m,J＝8.0Hz,2H),7.11(td,J＝8.0Hz,1.0Hz,2H),7.06(m,J＝ 8.0Hz,1.0Hz,2H),3.91(s,4H),3.72(s,6H),2.02(s,6H)。
实施例2制备2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷(2)
将1g(2.39mmol)2,2-(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷与20mL丙酮混合，搅拌，滴加2 mol/L NaOH溶液，调节溶液pH值至14，室温搅拌15h，TLC(石油醚/丙酮＝5/1，加2滴HAc)监测原料点消失。减压浓缩除去丙酮，滴加饱和KHSO4溶液，调节溶液pH值至中性，减压浓缩除去丙酮，剩余的水溶液用饱和KHSO4溶液调节pH值至2，有大量的固体析出，减压抽滤，滤饼用大量去离子水洗，晾干后得745mg(80％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS (m/e):389[M-H]-。
实施例3制备2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷(3)
将390mg(1.00mmol)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷、162mg(1.20mmol)HOBt和 517mg(2.40mmol)氨基葡萄糖盐酸盐与21mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，用NMM 调节溶液pH值至8，冰浴搅拌20min，然后加入247mg(1.20mmol)二环己基碳二亚胺 (DCC)，撤去冰浴，常温下反应18h，TLC(二氯甲烷/甲醇＝3/1，加2滴冰HAc)，原料点消失。将反应化合物浓缩至干，残留物加甲醇溶解，滤除DCU，滤液减压浓缩至干。加25mL 乙酸乙酯磨洗，离心除去上层乙酸乙酯液，重复3次；将所得残留物以用二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行硅胶薄层层析纯化，得到392mg(55％)标题化合物，为黄色粉末。
Figure GDA0002549847850000031
Figure GDA0002549847850000032
ESI-MS(m/e):713[M+H]+.1H NMR(300MHz, D2O):δ/ppm＝7.39(m,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz, 1H),7.10(t,J＝7.0Hz,2H),7.00(t,J＝7.0Hz,2H),4.73(d,J＝3.0Hz,1.39H),4.15(m,0.61H), 3.71(m,1H),3.64-3.54(m,5H),3.41(m,1H),3.34-3.23(m,2H),3.20-3.15(m,5H),3.03(m, 1H),1.73(s,6H).IR(cm-1):3305,2925,1634,1523,1458,1339,1309,1244,1029,745。
实验例1评价化合物3的抗炎活性
1)实验方法
20±2g ICR雄性小鼠随机分为空白对照组、阳性用药组及给药组，小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠10只。一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL)，2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左，右耳剪下，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置，取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度＝左耳原片重量-右耳原片重量。
2)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照：0.5％CMCNa溶液，给药剂量为0.2mL/20g；阳性对照：阿司匹林，给药剂量为1.11mmol/kg；本发明化合物3的给药剂量为10nmol/kg。
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，肿胀度以(x±SD mg)表示。
4)实验结果
表1表明10nmol/kg3治疗的鼠耳肿胀度与0.5％CMCNa治疗的鼠耳肿胀度相比显著低，显示抗炎作用和意想不到的技术效果。
表1化合物3的抗炎活性评价
Figure GDA0002549847850000041
n＝7；a)与0.5％CMCNa比p<0.05,与阿司匹林比p>0.05。

Claims (3)

1.下式的2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷，
Figure FDA0002549847840000011
2.权利要求1的2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷的制备方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在稀硫酸催化下与甲醇、丙酮进行酯化反应和Friedel-Crafts反应生成2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷；
(2)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷转化为2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷；
(3)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷与氨基葡萄糖偶联得到2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷。
3.权利要求1的2,2-二[N-(2-脱氧-D-葡萄糖-2-基)-1H-吲哚-3-乙酰胺-2-基]-丙烷在制备抗炎药物中的应用。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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