CN107474021B - 噁二嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

噁二嗪衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁二嗪衍生物及其制备方法和应用。所述的噁二嗪衍生物分子结构如式(Ⅰ)所示。本发明提供所述噁二嗪衍生物的制备方法和在制备防治农业或卫生害虫的农药或用于制备防治动物寄生虫的药物制剂方面的应用。本发明的噁二嗪衍生物因含有对昆虫钠离子通道两种不同作用方式的药效团，可达到协同增效的目的，对害虫表现出更高的生物活性，且可达到增加防治谱的目的，应用前景广阔。

Description

噁二嗪衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及噁二嗪衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
茚虫威(Indoxacarb)是杜邦公司作为前药开发的噁二嗪类钠离子通道阻断剂，其作用机制独特，田间活性高，选择性强，绿色安全等特点，在美国、澳大利亚、中国等注册并用于防治鳞翅目害虫。随着其广泛使用，抗药性也随之出现。然而，同样作用昆虫钠离子通道的拟除虫菊酯杀虫剂的抗药性也日益严重。茚虫威主要阻断开放的昆虫钠离子通道慢失活阶段，表现出高效的神经毒杀活性；而拟除虫菊酯首先激活昆虫的钠离子通道，并迅速抑制开放的昆虫钠离子通道快失活阶段，表现出高效的击倒活性。为了提高噁二嗪类钠离子通道阻断剂速效性，克服抗药性，基于药效团分子合理设计的构想，设计合成可同时作用于开放的昆虫钠离子通道的快/慢失活阶段的双功能杀虫剂分子，开发高效、安全的昆虫钠离子通道阻断剂，为防治抗性害虫提供用药保障。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对茚虫威和拟除虫菊酯类杀虫剂的抗药性问题以及各自作用特点，提供一种可以作为快速高效、对人、畜低毒的作用于昆虫钠离子通道的快/慢失活阶段阻断剂的噁二嗪衍生物。
本发明的另一目的是提供上述噁二嗪衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述噁二嗪衍生物的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
提供一种噁二嗪衍生物，其分子结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001358670200000011
式(Ⅰ)中：
R1＝F、Cl、Br、H、-CH3或-OCH3；R2＝-CF3或-OCF3；
R3用结构式表示，为：
Figure BDA0001358670200000021
Figure BDA0001358670200000022
中的任意一种。
本发明同时提供所述噁二嗪衍生物的制备方法，是以不同取代基团的茚酮为起始原料，分别经过克莱森缩合、α-H不对称氧化、羰基肼解、脲的缩合、闭环、酯的还原、酰化反应步骤制得。
具体地，所述制备方法包括以下步骤：
S1.在冰浴、氩气保护条件下，将干燥的碳酸二甲酯加到叔丁醇钾和氢化钠混合物中，搅拌，将茚酮类似物的干燥的碳酸二甲酯溶液滴加到以上反应液中，升温至室温反应；用冰盐酸溶液猝灭，并用浓盐酸调pH值至2～3，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水MgSO4干燥、浓缩，得到中间体1的粗产品，直接进行下一步反应；
步骤S1的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000023
S2.在室温、氩气保护下，将甲苯加到中间体1的粗产品和辛可宁混合物中，充分搅拌，再将质量百分比为65％的叔丁基过氧化氢溶液逐滴加入以上混合液中，室温反应；反应后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩，进行硅胶柱层析得到中间体2；
步骤S2的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000031
S3.在冰浴条件下，将中间体2的甲醇溶液滴加到质量百分比为85％水合联氨、95％冰乙酸以及甲醇混合溶液中，升温回流反应；将反应液浓缩除去绝大部分甲醇，再加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥、浓缩得到中间体3的粗产物，直接进行下一步反应；
步骤S3的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000032
S4.在室温、氩气保护条件下，将中间体3滴加至异氰酸酯的干燥THF溶液中。室温反应1h后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯的混合液洗涤浓缩物，得到白色固体中间体4；
步骤S4的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000033
S5.在室温、氩气保护下，将1,2-二氯乙烷和二甲氧基甲烷分别加到五氧化二磷和硅藻土的混合物中，室温搅拌；将中间体4的1,2-二氯乙烷溶液滴加到以上反应液中，升温反应；分别补加硅藻土、五氧化二磷、二甲氧基甲烷直到原料反应消耗完为止，反应结束后，用水猝灭，过滤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，进行硅胶柱层析得到中间体5；
步骤S5的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000041
S6.在冰浴氩气保护下，将中间体5的干燥四氢呋喃溶液滴加至氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液中，升温反应2h，用冰稀盐酸猝灭，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，浓缩干燥，进行硅胶柱层析纯化，得到中间体6；
步骤S6的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000042
S7.在冰浴氩气保护下，将干燥的三乙胺滴加至中间体6的干燥THF溶液中，再将菊酰氯滴加至其中，升温反应，用干燥的乙醇猝灭，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯的混合液洗涤浓缩物，收集洗涤液浓缩进行碱性氧化铝柱层析得到目标化合物7。
步骤S7的反应方程式如下：
Figure BDA0001358670200000043
本发明所述的制备方法均为制备所述噁二嗪衍生物的优选方案，反应物的加入量符合化学反应的一般原理，本领域中的专业技术人员可预见到的合理温度、时间或压力等反应条件均是本发明所要求保护的范围，并不局限于上述反应条件。所述化合物纯化的方法可以参考本领域中的现有技术，本发明所述的纯化为优选方案。
优选地，步骤S1所述搅拌的时间为5min左右；升温至室温反应的时间为2h左右。
优选地，步骤S1所述各反应物的摩尔质量比范围可为:茚酮:氢化钠:叔丁醇钾的摩尔质量比为1～4:1～1.25:1。
优选地，步骤S2所述搅拌的时间为5min左右。
优选地，步骤S2所述叔丁基过氧化氢溶液是逐滴加入所述混合液。
优选地，步骤S2所述室温反应的时间为24h左右
优选地，步骤S2所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体1化合物:辛克宁:过氧化氢叔丁基的摩尔质量比为：1～0.1:1～1.1:1。
优选地，步骤S3所述升温回流反应是升温到90℃回流反应进行3.5h。
优选地，步骤S3所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体2化合物:乙酸:水合联氨的摩尔质量比为：1～3:1～3:1。
优选地，步骤S4所述室温反应的时间为1h；
优选地，步骤S4所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体3:异氰酸酯的摩尔质量比为：1～1.2:1。
优选地，步骤S5所述室温搅拌的时间为30min。
优选地，步骤S5所述升温反应的是升温至57℃，反应的时间为2h。
优选地，步骤S5所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体4与五氧化二磷摩尔质量比为：1～2.5:1；1.2-二氯乙烷与甲缩醛的体积比：1～1:4；中间体4与硅藻土的质量比为：1～1:1。
优选地，步骤S6所述升温反应是升温至室温后反应2h。
优选地，步骤S6所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体5与氢化铝锂的摩尔质量比为：1～1:0.5。
优选地，步骤S7所述升温反应是升温至室温后反应2h。
优选地，步骤S7所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体6与菊酰氯和三乙胺的摩尔质量比为：1～1:3～1:3。
本发明提供的制备方法更具有环境友好性，常温下就可以制备得到所述化合物，为制备所述噁二嗪衍生物的最佳方案，反应物的加入量不仅符合化学反应的一般原理，并且为获得所述噁二嗪衍生物提供最佳保证，本发明重点在于提供科学合理的制备路线，其他工艺条件例如合理温度、时间或压力等反应条件可以根据本领域技术进行调整不做严格限定。所述化合物纯化的方法可以参考本领域中的现有技术，但优选地，本发明采用重结晶的方法以保证进一步获得最佳得率和产品纯度，重结晶的条件参数可以参考虑本领域中的现有技术。
本发明同时提供所述制备方法制备得到的噁二嗪衍生物。
本发明同时提供所述噁二嗪衍生物应用，是应用于制备防治农业或卫生害虫的农药制剂或用于制备防治动物寄生虫的药物制剂。尤其是应用于制备防治斜纹夜蛾农药制剂方面。
本发明的有益效果：
本发明为了提高噁二嗪类钠离子通道阻断剂速效性，克服抗药性，基于药效团分子合理设计的构想，设计合成可同时作用于开放的昆虫钠离子通道的快/慢失活阶段的双功能杀虫剂分子，开发高效、安全的昆虫钠离子通道阻断剂，为防治抗性害虫提供用药保障。
本发明化合物因含有茚虫威和拟除虫菊酸两类杀虫剂药效基团，与商品化的茚虫威杀虫剂相比，大大增强了对害虫的生物活性。
本发明所选择的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，产率高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的试剂为常规市购或商业途径获得的试剂，除非特别说明，下述实施例中使用的方法和设备为本领域常规使用的方法和设备。
实施例1
本实施例提供噁二嗪衍生物的制备，所述噁二嗪衍生物其分子结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001358670200000061
其中R1＝F；R2＝CF3。
Figure BDA0001358670200000071
操作步骤如下：
S1：在冰浴，氩气保护条件下，将干燥的碳酸二甲酯(30mL)加到叔丁醇钾(4.2g,37.5mmol,1.25eq)和氢化钠(3.03g,120.0mmol,4eq)混合物中，搅拌5min后再将5-氟-1-茚酮(30mmol,1.0eq)的干燥碳酸二甲酯(70.0mL)溶液滴加到以上反应液中，升温至室温反应进行2h。用冰HCl aq猝灭，并用浓盐酸调pH至2～3，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层用饱和NaCl aq洗涤至中性，无水MgSO4干燥、浓缩，得到中间体1a的粗产品，直接进行下一步反应。
S2：在室温氩气保护下，将甲苯(60.0mL)加到中间体1a的粗产品(30.0mmol,1eq)和辛可宁(886mg,30mmol,0.1eq)混合物中，充分搅拌5min，再将65％的叔丁基过氧化氢溶液(5.1mL,33mmol,1.1eq)逐滴加入以上混合液中，室温反应24h。反应液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩，进行硅胶柱层析(Petroleum ether/Ethylacetate＝4:1–1:1,v/v)，得到白色粉状固体，产率84.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.15(dd,J＝13.2,8.1Hz,2H),4.03(s,1H),3.76(s,3H),3.72(d,J＝17.6Hz,1H),3.25(d,J＝17.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.1,171.7,168.1(d,J＝257.3Hz),155.3(d,J＝10.6Hz),130.0(d,J＝1.8Hz),127.9(d,J＝10.8Hz),116.7(d,J＝23.9Hz),113.4(d,J＝22.6Hz),80.6,53.6,39.3(d,J＝2.0Hz).
S3：在冰浴条件下，将中间体2a(30mmol,1eq)的甲醇(120mL)溶液滴加到85％水合联氨(5.1mL,90mmol,3eq)，95％冰乙酸(5.2mL,90mmol,3eq)以及甲醇(30mL)的混合溶液中，升温到90℃回流反应进行3.5h。将反应液浓缩去除绝大部分甲醇后，加入饱和NaCl aq，再用(3×100mL)乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥、浓缩得到中间体3a粗产物，直接进行下一步反应。
S4：在氩气保护，室温条件下，将对三氟甲基苯基异氰酸酯(6mmol,1.2eq)滴加至中间体3a(5mmol,1.0eq)的干燥四氢呋喃(20mL)溶液中。室温反应1h后浓缩，用(Petroleumether/Ethyl acetate＝6:1–4:1,v/v)的混合液(3×15mL)洗涤浓缩物，得到白色固体中间体4a。产率59.0％；mp 219–221℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝4.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.72(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(td,J＝8.7,2.2Hz,2H),6.99(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.59(d,J＝15.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.55(d,J＝17.3Hz,2H),3.35(d,J＝17.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,165.3,162.8,152.3,149.8,146.7(d,J＝9.4Hz),142.7,132.0,125.9(d,J＝3.9Hz),124.3(d,J＝9.1Hz),123.2,122.9,122.6,122.3,119.4,115.3(d,J＝23.2Hz),112.3(d,J＝23.1Hz),79.8,53.0,44.1。
S5：在室温氩气保护下，将1,2-二氯乙烷(30mL)和二甲氧基甲烷(12.5mL)分别加到五氧化二磷(550mg,3.75mmol,2.5eq)和硅藻土(550mg)的混合物中，室温搅拌30min,再将中间体4a(1.54mmol,1eq)和1,2-二氯乙烷(20mL)滴加到以上反应液中，升温至57℃反应每进行2h,分别补加硅藻土(550mg)、五氧化二磷(110mg,0.75mmol,0.5eq)、二甲氧基甲烷(12.5mL)直到原料反应消耗完为止。反应结束后，用H2O(5mL)猝灭，过滤，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，有机层再用饱和NaHCO3(10mL)溶液洗涤至中性，干燥浓缩，进行硅胶柱层析(Petroleum ether/Ethyl acetate＝6:1–4:1,v/v)，得到白色固体中间体5a，产率43.1％，mp 179-181℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(d,J＝9.9Hz,1H),5.08(d,J＝9.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.52(d,J＝16.3Hz,1H),3.30(d,J＝16.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,166.1,163.6,150.8,144.9(d,J＝9.1Hz),141.1,131.2(d,J＝1.8Hz),126.4(d,J＝3.6Hz),125.7,125.5,125.2,123.3(d,J＝9.3Hz),119.5,118.9,116.2(d,J＝23.4Hz),113.1(d,J＝23.1Hz),80.8,70.3,53.5,40.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C20H15F4N3O4[M+Na]+460.0891；found 460.0903.
S6：在冰浴氩气保护下，将中间体5a(2mmol,1eq)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液滴加至氢化铝锂(38mg,1mmol,0.5eq)的干燥四氢呋喃(5mL)悬浮液中，升温至室温反应2h后，用冰HCl aq猝灭，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，有机层用饱和NaCl aq洗涤至中性，浓缩干燥，进行硅胶柱层析纯化(Petroleum ether/Ethyl acetate＝2:1–1:2,v/v)，得到白色中间体6a产率:22.3％，mp 133.2℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.55(d,J＝9.1Hz,1H),5.19(d,J＝9.1Hz,1H),3.78(dd,J＝12.1,1.0Hz,1H),3.60(d,J＝12.1Hz,1H),3.32(d,J＝15.8Hz,1H),3.04(d,J＝15.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.1,164.4,156.7(d,J＝3.5Hz),151.5,145.8(d,J＝9.2Hz),141.2,130.00(d,J＝2.6Hz),126.4(q,J＝3.7Hz),125.5(d,J＝2.9Hz),125.2,123.7(d,J＝9.5Hz),123.4,119.0,116.1(d,J＝23.5Hz),113.6(d,J＝23.1Hz),81.7,81.7,70.0,64.9,38.7.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+432.0942；found 432.0945.
S7：在冰浴氩气保护下，将干燥的三乙胺(0.42mL,3mmol,3eq)滴加至化合物6a(1mmol,1eq)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中，再将菊酰氯(3mmol,3eq)滴加至其中。升温至室温反应2h之后，用干燥的乙醇(5mL)猝灭，浓缩，用(Petroleum ether/Ethyl acetate＝4:1)的混合液(3×15mL)洗涤浓缩物，收集洗涤液浓缩进行碱性氧化铝柱层析(Petroleumether/CH2Cl2＝5:1–3:1,v/v)，得到化合物7a-1,7a-2,7a-3,7a-4。
(7a-1)
(Higher Rf value compd)Yield:33.5％；white solid:mp 88.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.69–7.64(m,3H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(dt,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝9.0Hz,1H),5.52(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.49(dd,J＝12.3,1.4Hz,1H),4.10(d,J＝12.3Hz,1H),3.32(d,J＝15.8Hz,1H),3.12(d,J＝15.8Hz,1H),2.03(t,J＝8.7Hz,1H),1.77(d,J＝8.5Hz,1H),1.22(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.9,166.0,164.3,153.6,151.1,145.2,141.2,130.3(d,J＝2.4Hz),126.5(q,J＝3.7Hz),125.3,124.6,123.5(d,J＝9.5Hz),121.3,118.9,116.2(d,J＝23.5Hz),113.5(d,J＝23.1Hz),79.4,69.5,63.9,39.7,33.2,31.6,28.4,28.2,15.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+622.0894；found622.0908.
(Lower Rf value compd)Yield:54.6％；white solid:mp 101.8℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,0.51H),8.51(s,0.46H),7.69–7.64(m,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.11–7.09(m,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.55(d,J＝8.3Hz,0.50H),5.52(d,J＝8.2Hz,0.48H),5.50(d,J＝9.4Hz,0.51H),5.47(d,J＝9.4Hz,0.50H),5.45(d,J＝9.6Hz,0.51H),5.43(d,J＝9.4Hz,0.47H),4.50(d,J＝12.2Hz,0.52H),4.47(d,J＝12.3Hz,0.50H),4.15(d,J＝12.2Hz,0.51H),3.33(d,J＝15.8Hz,0.51H),3.28(d,J＝15.8Hz,0.49H),3.14(d,J＝5.1Hz,0.58H),3.11(d,J＝5.0Hz,0.43H),2.18(t,J＝5.3Hz,0.46H),2.16(t,J＝5.4Hz,0.47H),1.53(d,J＝5.3Hz,1H),1.51(d,J＝5.3Hz,1H),1.24(s,1.50H),1.24(s,1.50H)1.14(s,1.42H)1.13(s,1.48H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,170.6,166.0,165.9,164.3,164.3,153.9,153.6,151.1,145.2(d,J＝9.1Hz),145.1(d,J＝9.1Hz),141.2,130.2,130.2,126.6,126.7,125.5,125.5,125.3,125.2,123.6(d,J＝9.4Hz),123.5(d,J＝9.3Hz),122.7,122.5,118.9,118.9,116.3(d,J＝23.4Hz),116.2(d,J＝23.3Hz),113.5(d,J＝23.1Hz),113.5(d,J＝22.9Hz),,79.5,79.4,69.5,69.5,64.7,64.2,39.7,34.4,33.3,33.5,33.5,29.7,29.6,22.6,20.1,20.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcdfor C22H20F3N3O7[M+Na]+622.0894；found 622.0892.
(7a-2)
(Higher Rf value compd)Yield:46.5％；white solid:mp 110.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.67–7.63(m,3H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(td,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(dd,J＝9.4,0.7Hz,1H),5.50(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.50(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H),4.11(d,J＝12.3Hz,1H),3.33(d,J＝15.8Hz,1H),3.12(d,J＝15.8Hz,1H),2.15(t,J＝8.6Hz,1H),1.90(d,J＝8.3Hz,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.7,166.0,164.3,153.6,151.1,145.2(d,J＝9.1Hz),141.2,130.3(d,J＝2.4Hz),129.7(q,J＝4.3Hz),126.5(q,J＝3.6Hz),125.5,125.3(d,J＝3.4Hz),123.5(d,J＝9.5Hz),122.4,122.1,121.4,119.6,118.9,116.3(d,J＝23.5Hz),113.5(d,J＝23.1Hz),79.3,69.5,63.9,39.6,32.5,31.4,29.3,28.3,14.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+656.1158；found 656.1168.
(Lower Rf value compd)Yield:42.7％；white solid:mp 145.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.66–7.63(m,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(td,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),5.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.45(d,J＝9.4Hz,1H),4.48(dd,J＝12.3,1.1Hz,1H),4.15(d,J＝12.2Hz,1H),3.24(d,J＝15.9Hz,1H),3.12(d,J＝15.8Hz,1H),2.13(t,J＝8.6Hz,1H),1.90(d,J＝8.4Hz,1H),1.24(s,3H),1.24(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,166.0,164.3,153.8,151.1,145.0(d,J＝9.1Hz),141.2,130.2(d,J＝2.6Hz),129.7(q,J＝4.2Hz),126.4(q,J＝3.7Hz),125.5,125.3(d,J＝1.8Hz),123.5(d,J＝9.5Hz),123.5,122.4,122.2,121.4,119.6,118.9,116.3(d,J＝23.5Hz),113.5(d,J＝23.1Hz),79.6,69.7,64.9,39.6,32.6,31.4,29.3,28.3,14.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+656.1158；found 656.1156.
(7a-3).
Yield:68.3％；white solid:mp 132.0℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.67–7.64(m,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(td,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.51(d,J＝9.4Hz,1H),5.45(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),4.10(d,J＝12.3Hz,1H),3.31(d,J＝15.8Hz,1H),3.10(d,J＝15.7Hz,1H),1.19(s,3H),1.18(s,3H),1.13(s,3H),1.12(s,1H),1.10(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.4,165.9,164.2,153.8,151.1,145.4(d,J＝9.1Hz),141.3,130.5(d,J＝2.5Hz),126.4(q,J＝3.6Hz),125.4,125.3,125.2,123.5(d,J＝9.4Hz),118.9,116.1(d,J＝23.5Hz),113.4(d,J＝23.1Hz),79.5,69.5,63.4,39.7,35.5,31.2,31.1,23.6,23.5,16.6,16.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+556.1830；found 556.1836.
(7a-4)
(Higher Rf value compd)Yield:48.3％；white solid:mp 75.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.61–7.58(m,3H),7.28–7.26(m,2H),7.19–7.16(m,2H),7.05(td,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.52(d,J＝9.4Hz,1H),5.32(d,J＝9.5Hz,1H),4.52(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),4.01(d,J＝12.4Hz,1H),3.19(d,J＝15.8Hz,1H),3.09(d,J＝10.5Hz,1H),3.06(d,J＝15.8Hz,1H),2.26–2.19(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.66(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.1,165.9,164.2,153.0,151.0,145.0(d,J＝9.1Hz),141.2,136.2,133.5,130.3(d,J＝2.5Hz),129.8,128.9,126.5(q,J＝3.6Hz),125.3,125.2,123.4(d,J＝9.4Hz),118.9,116.2(d,J＝23.5Hz),113.5(d,J＝23.1Hz),113.4,79.2,69.4,64.5,59.2,39.6,32.0,21.4,20.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+626.1440；found 626.1441.
(Lower Rf value compd)Yield:42.7.5％；white solid:mp 78.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),7.24–7.22(m,2H),7.14–7.11(m,2H),7.07(td,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.47(d,J＝9.4Hz,1H),5.36(d,J＝9.4Hz,1H),4.52(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.07(d,J＝12.4Hz,1H),3.13(d,J＝15.8Hz,1H),3.07–3.00(m,2H),2.24–2.18(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.65(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.8,165.9,164.2,152.9,151.0,144.9(d,J＝9.2Hz),141.2,136.3,133.4,130.3(d,J＝2.5Hz),130.0,129.8,128.8,126.5(q,J＝3.7Hz),125.4,125.3,125.2,123.4(d,J＝9.4Hz),118.8,116.2(d,J＝23.5Hz),113.4(d,J＝23.2Hz),79.3,69.6,65.2,59.3,39.7,31.8,21.5,20.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+626.1440；found626.1438.
实施例2
本实施例提供噁二嗪衍生物的制备，所述噁二嗪衍生物其分子结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001358670200000131
其中R1＝Cl；R2＝OCF3。
Figure BDA0001358670200000132
S1：在冰浴，氩气保护条件下，将干燥的碳酸二甲酯(30mL)加到叔丁醇钾(4.2g,37.5mmol,1.25eq)和氢化钠(3.03g,120.0mmol,4eq)混合物中，搅拌5min后再将5-氯-1-茚酮(30mmol,1.0eq)的干燥碳酸二甲酯(70.0mL)溶液滴加到以上反应液中，升温至室温反应进行2h。用冰HCl aq猝灭，并用浓盐酸调pH至2–3，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层用饱和NaCl aq洗涤至中性，无水MgSO4干燥、浓缩，得到中间体1b的粗产品，直接进行下一步反应。
S2：在室温氩气保护下，将甲苯(60.0mL)加到中间体1b的粗产品(30.0mmol,1eq)和辛可宁(886mg,30mmol,0.1eq)混合物中，充分搅拌5min，再将65％的叔丁基过氧化氢溶液(5.1mL,33mmol,1.1eq)逐滴加入以上混合液中，室温反应24h。反应液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩，进行硅胶柱层析(Petroleum ether/Ethylacetate＝4:1–1:1,v/v)，得到白色粉状固体2b，产率73.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.75(s,3H),3.71(d,J＝17.5Hz,1H),3.24(d,J＝17.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.6,171.6,153.7,142.9,132.1,129.1,126.9,126.5,80.5,53.7,39.1.
S3：在冰浴条件下，将中间体2b(30mmol,1eq)的甲醇(120mL)溶液滴加到85％水合联氨(5.1mL,90mmol,3eq)，95％冰乙酸(5.2mL,90mmol,3eq)以及甲醇(30mL)的混合溶液中，升温到90℃回流反应进行3.5h。将反应液浓缩去除绝大部分甲醇后，加入饱和NaCl aq，再用(3×100mL)乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥、浓缩得到中间体3b粗产物，直接进行下一步反应。
S4：在氩气保护，室温条件下，将对三氟甲基苯基异氰酸酯(6mmol,1.2eq)滴加至中间体3b(5mmol,1.0eq)的干燥四氢呋喃(20mL)溶液中。室温反应1h后浓缩，用(Petroleumether/Ethyl acetate＝6:1–4:1,v/v)的混合液(3×15mL)洗涤浓缩物，得到白色固体中间体4b。产率62.7％；mp mp200–202℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.21(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),4.77(s,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝17.2Hz,1H),3.37(d,J＝17.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,152.4,149.3,146.0,143.5,138.2,135.3,134.6,128.0,125.5,123.7,121.5,121.2,79.7,53.1,44.0.
S5：在室温氩气保护下，将1,2-二氯乙烷(30mL)和二甲氧基甲烷(12.5mL)分别加到五氧化二磷(550mg,3.75mmol,2.5eq)和硅藻土(550mg)的混合物中，室温搅拌30min,再将中间体4b(1.54mmol,1eq)和1,2-二氯乙烷(20mL)滴加到以上反应液中，升温至57℃反应每进行2h,分别补加硅藻土(550mg)、五氧化二磷(110mg,0.75mmol,0.5eq)、二甲氧基甲烷(12.5mL)直到原料反应消耗完为止。反应结束后，用H2O(5mL)猝灭，过滤，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，有机层再用饱和NaHCO3(10mL)溶液洗涤至中性，干燥浓缩，进行硅胶柱层析(Petroleum ether/Ethyl acetate＝6:1–4:1,v/v)，得到白色固体中间体5b，产率63.5％；mp 141–143℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),5.92(d,J＝10.0Hz,1H),5.06(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.50(d,J＝16.2Hz,1H),3.28(d,J＝16.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,151.0,149.7,145.0,144.0,137.3,136.6,133.8,129.0,126.1,122.6,122.0,120.7,80.8,70.4,53.5,40.7.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C20H15ClF3N3O5[M+Na]+492.0545；found 492.0551.
S6：在冰浴氩气保护下，将中间体5b(2mmol,1eq)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液滴加至氢化铝锂(38mg,1mmol,0.5eq)的干燥四氢呋喃(5mL)悬浮液中，升温至室温反应2h后，用冰HCl aq猝灭，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，有机层用饱和NaCl aq洗涤至中性，浓缩干燥，进行硅胶柱层析纯化(Petroleum ether/Ethyl acetate＝2:1–1:2,v/v)，得到白色中间体6b产率:18.3％；mp 169.7℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),5.52(d,J＝9.1Hz,1H),5.22(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),3.77(d,J＝12.1Hz,1H),3.57(d,J＝12.1Hz,1H),3.28(dd,J＝15.8,2.8Hz,1H),3.00(d,J＝15.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.2,151.7,144.9,137.7,136.6,132.6,128.8,126.6,122.8,121.9,120.8,120.8,81.6,81.6,69.9,64.5,38.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+464.0599；found 464.0595.
S7：在冰浴氩气保护下，将干燥的三乙胺(0.42mL,3mmol,3eq)滴加至化合物6b(1mmol,1eq)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中，再将菊酰氯(3mmol,3eq)滴加至其中。升温至室温反应2h之后，用干燥的乙醇(5mL)猝灭，浓缩，用(Petroleum ether/Ethyl acetate＝4:1)的混合液(3×15mL)洗涤浓缩物，收集洗涤液浓缩进行碱性氧化铝柱层析(Petroleumether/CH2Cl2＝5:1–3:1,v/v)，得到化合物7b-1,7b-2,7b-3,7b-4。
(7b-1)
(Higher Rf value compd)Yield:35.5％；white solid:mp 131.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.54(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.15(d,J＝9.0Hz,1H),5.53(d,J＝9.5Hz,1H),5.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.49(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H),4.08(d,J＝12.3Hz,1H),3.31(d,J＝15.8Hz,1H),3.10(d,J＝16.3Hz,1H),2.03(t,J＝8.7Hz,1H),1.76(d,J＝8.5Hz,1H),1.22(s,3H),1.20(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.9,153.0,151.3,145.0,145.0,144.2,137.6,136.7,132.9,129.0,126.5,124.5,122.8,122.0,121.3,120.6,79.3,69.5,63.8,39.5,33.2,31.6,28.4,28.3,15.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+654.0548；found 654.0546.
(Lower Rf value compd)Yield:53.6％；white solid:mp 85.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,0.52H),8.36(s,0.48H),7.60(d,J＝8.2Hz,0.51H),7.58(d,J＝8.0Hz,0.53H),7.56(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(d,J＝3.7Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),5.55(d,J＝5.8Hz,0.50H),5.54(d,J＝5.8Hz,0.51H),5.51(d,J＝9.5Hz,0.52H),5.48(d,J＝9.5Hz,0.50H),5.43(d,J＝9.5Hz,0.48H),5.41(d,J＝9.5Hz,0.48H),4.50(d,J＝12.5Hz,0.52H),4.48(d,J＝13.0Hz,0.52H),4.15(d,J＝5.3Hz,0.53H),4.12(d,J＝5.4Hz,0.48H),3.31(d,J＝15.8Hz,0.53H),3.27(d,J＝15.8Hz,0.50H),3.12(d,J＝3.9Hz,0.58H),3.09(d,J＝3.8Hz,0.44H),2.20–2.17(m,0.47H),2.17–2.14(m,0.50H),1.53(d,J＝5.3Hz,0.58H),1.50(d,J＝5.3Hz,0.44H),1.24(s,1.51H),1.24(s,1.51H),1.14(s,1.45H),1.14(s,1.52H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,170.6,153.3,153.1,151.3,145.0,145.0,144.3,144.2,137.6,137.6,132.9,132.8,129.0,129.0,126.6,126.6,126.5,126.5,122.8,122.7,122.7,122.5,122.0,120.6,120.6,79.4,79.3,69.5,69.5,64.6,64.1,39.5,39.5,34.3,34.3,33.5,33.5,29.6,29.7,22.6,20.1,20.1,18.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+654.0548；found 654.0560.
(7b-2)
(Higher Rf value compd)Yield:38.5％；white solid:mp 124.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.56–7.53(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),5.52(d,J＝9.5Hz,1H),5.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.51(dd,J＝12.2,0.1Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.31(d,J＝15.8Hz,1H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.16(t,J＝8.8Hz,1H),1.90(d,J＝8.3Hz,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.7,153.0,151.3,145.0,145.0,144.2,137.7,136.6,132.8,129.7(q,J＝4.4Hz),129.0,126.5,122.8,122.0,120.7,79.2,69.5,63.8,39.4,32.5,31.4,29.3,28.4,14.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+688.0811；found 688.0822.
(Lower Rf value compd)Yield:44.5％；white solid:mp 142.8℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.54(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),5.47(d,J＝9.4Hz,1H),5.45(d,J＝9.4Hz,1H),4.47(dd,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,1H),3.23(d,J＝15.8Hz,1H),3.10(d,J＝15.0Hz,1H),2.14(t,J＝8.6Hz,1H),1.90(d,J＝8.4Hz,1H),1.24(s,3H),1.23(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,153.3,151.3,144.0,145.0,145.0,137.7,136.7,132.8,129.7(q,J＝4.4Hz),129.1,126.5,122.8,122.0,120.6,79.5,69.7,64.8,39.5,32.6,31.4,29.3,28.3,14.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd forC22H20F3N3O7[M+Na]+688.0811；found 688.0826.
(7b-3).
Yield:64.6％；white solid:mp 134.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.56–7.54(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(dd,J＝12.3,1.1Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.29(d,J＝15.6Hz,1H),3.08(d,J＝15.7Hz,1H),1.19(s,3H),1.18(s,3H),1.13(s,3H),1.12(s,3H),1.09(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.3,153.3,151.3,144.9,144.9,144.a4,137.4,136.7,133.1,128.8,126.4,122.7,121.9,120.6,79.4,69.6,63.4,39.5,35.5,31.2,31.1,23.5,23.5,16.6,16.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcdfor C22H20F3N3O7[M+Na]+588.1484；found 588.1499.
(7b-4).
(Higher Rf value compd)Yield:55.5％；white solid:mp 101.8℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.56–7.54(m,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.29–7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.18–7.16(m,2H),5.53(d,J＝9.5Hz,1H),5.31(d,J＝9.5Hz,1H),4.51(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),4.00(d,J＝12.3Hz,1H),3.18(d,J＝15.8Hz,1H),3.08(d,J＝10.6Hz,1H),3.05(d,J＝15.9Hz,1H),2.25–2.19(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.66(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.1,152.5,151.2,144.1,137.6,136.7,136.2,133.5,132.9,129.8,129.0,128.9,126.5,122.7,122.0,120.7,79.2,69.4,64.5,59.3,39.5,32.0,21.4,20.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+658.1094；found 658.1119.
(Lower Rf value compd)Yield:41.5％；white solid:mp 119.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.57–7.54(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.25–7.23(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.14–7.11(m,2H),5.48(d,J＝9.4Hz,1H),5.34(d,J＝9.4Hz,1H),4.51(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),4.05(d,J＝12.3Hz,1H),3.11(d,J＝15.8Hz,1H),3.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.02(d,J＝15.9Hz,1H),2.24–2.18(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.65(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.8,152.4,151.2,144.0,137.5,136.7,136.3,133.4,132.9,129.8,128.8,126.4,122.7,122.0,120.5,79.2,69.6,65.1,59.3,39.6,31.8,21.5,20.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C22H20F3N3O7[M+Na]+658.1094；found 658.1113。
实施例3应用试验
本发明以斜纹夜蛾为例进行说明应用试验效果，为免赘述，其他害虫应用试验不一一陈述。
采用饲料拌毒法。将测试样品用丙酮配制所需浓度梯度的药液。毒饵配制：量取100mg·L-1的母液1mL滴加到含有1g斜纹夜蛾人工饲料的培养皿中，搅拌均匀，待室温挥发丙酮后即得100mg·kg-1的毒饵。按照此方法配置相应浓度的所需的毒饵。选取斜纹夜蛾3龄幼虫30头均分于三个培养皿中，然后至于养虫室内观察。设溶剂处理的饲料做空白对照，处理一定时间后检查结果，计算死亡率和校正死亡率。根据此结果，选取本发明实施例制得的化合物系列浓度梯度(5个浓度)的药液，如法进行测定，计算死亡率和校正死亡率，并以药剂浓度对数值与校正死亡率的机率值，计算相关系数和致死中浓度LC50。结果见表1和表2所示：
表1化合物对斜纹夜蛾的活性结果(100mg·L-1)
Figure BDA0001358670200000191
Figure BDA0001358670200000201
1)表中同列数据后带有相同字母的为没有显著性差异水平(5％)
2)表中相同化合物名称后下标数字“1”表示Rf值较大的化合物(Higher Rf valuecompd)，“2”表示Rf值较小的化合物(Lower Rf value compd)。
表2偶合物7b-3和7b-42对斜纹夜蛾3龄幼虫的48h生物活性
Figure BDA0001358670200000202

Claims (6)

1.一种噁二嗪衍生物，其特征在于，其分子结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002352660660000011
式(Ⅰ)中：
R1＝F、Cl、Br、H、-CH3或-OCH3；R2＝-CF3或-OCF3；
R3用结构式表示，为：
Figure FDA0002352660660000012
中的任意一种。
2.权利要求1所述噁二嗪衍生物的应用，其特征在于，应用于制备防治农业害虫的农药制剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，应用于制备防治斜纹夜蛾的农药制剂方面。
4.权利要求1所述噁二嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.在冰浴、氩气保护条件下，将干燥的碳酸二甲酯加到叔丁醇钾和氢化钠混合物中，搅拌，将茚酮类似物的干燥的碳酸二甲酯溶液滴加到以上反应液中，升温至室温反应；用冰盐酸溶液淬灭，并用浓盐酸调pH值至2～3，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水MgSO4干燥、浓缩，得到中间体1的粗产品，直接进行下一步反应；
S2.在室温、氩气保护下，将甲苯加到中间体1的粗产品和辛可宁混合物中，充分搅拌，再将质量百分比为65％的叔丁基过氧化氢溶液逐滴加入以上混合液中，室温反应；反应后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩，进行硅胶柱层析得到中间体2；
S3.在冰浴条件下，将中间体2的甲醇溶液滴加到质量百分比为85％水合联氨、95％冰乙酸以及甲醇混合溶液中，升温回流反应；将反应液浓缩除去绝大部分甲醇，再加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥、浓缩得到中间体3的粗产物，直接进行下一步反应；
S4.在室温、氩气保护条件下，将中间体3滴加至异氰酸酯的干燥THF溶液中；室温反应1h后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯的混合液洗涤浓缩物，得到白色固体中间体4；
S5.在室温、氩气保护下，将1,2-二氯乙烷和二甲氧基甲烷分别加到五氧化二磷和硅藻土的混合物中，室温搅拌；将中间体4的1,2-二氯乙烷溶液滴加到以上反应液中，升温反应；分别补加硅藻土、五氧化二磷、二甲氧基甲烷直到原料反应消耗完为止，反应结束后，用水淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，进行硅胶柱层析得到中间体5；
S6.在冰浴氩气保护下，将中间体5的干燥四氢呋喃溶液滴加至氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液中，升温反应2h，用冰稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，浓缩干燥，进行硅胶柱层析纯化，得到中间体6；
S7.在冰浴氩气保护下，将干燥的三乙胺滴加至中间体6的干燥THF溶液中，再将菊酰氯滴加至其中，升温反应，用干燥的乙醇淬灭，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯的混合液洗涤浓缩物，收集洗涤液浓缩进行碱性氧化铝柱层析得到目标化合物7；
其中，中间体1～6和化合物7的结构如下所示：
Figure FDA0002352660660000021
5.根据权利要求4所述噁二嗪衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1所述搅拌的时间为5min；升温至室温反应的时间为2h；步骤S2所述搅拌的时间为5min；步骤S2所述室温反应的时间为24h；步骤S3所述升温回流反应是升温到90℃回流反应进行3.5h；步骤S4所述室温反应的时间为1h；步骤S5所述室温搅拌的时间为30min；步骤S5所述升温反应的是升温至57℃，反应的时间为2h；步骤S6所述升温反应是升温至室温后反应2h；步骤S7所述升温反应是升温至室温后反应2h。
6.根据权利要求4所述噁二嗪衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1所述各反应物的摩尔质量比范围可为:茚酮:氢化钠:叔丁醇钾的摩尔质量比为1～4:1～1.25:1；
步骤S2所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体1化合物:辛克宁:过氧化氢叔丁基的摩尔质量比为：1～0.1:1～1.1:1；
步骤S3所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体2化合物:乙酸:水合联氨的摩尔质量比为：1～3:1～3:1；
步骤S4所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体3:异氰酸酯的摩尔质量比为：1～1.2:1；
步骤S5所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体4与五氧化二磷摩尔质量比为：1～2.5:1；1.2-二氯乙烷与甲缩醛的体积比：1～1:4；中间体4与硅藻土的质量比为：1～1:1；
步骤S6所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体5与氢化铝锂的摩尔质量比为：1～1:0.5；
步骤S7所述各反应物的摩尔质量比范围可为:中间体6与菊酰氯和三乙胺的摩尔质量比为：1～1:3～1:3。
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