CN109867708A - 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物（tnga-x）的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物（TNGA‑X）的制备方法和应用，其结构通式1如下，本发明组合物对肝癌、胃癌、宫颈癌、肺癌细胞系(HepG‑2、BGC‑823、Hela、A549)具有显著地抑制作用。但对正常细胞(MDCK)毒性较小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉一种具有抗肿 瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的多发病，是全世界主要的公共卫生 问题。当前临床上化学药物治疗，经历了半个多世纪的发展和完善后依 然是综合治疗的主要手段。但其选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时，也 大量杀死增殖期的正常细胞等缺点，导致严重的毒副作用。研究显示， 以中药活性成分为先导化合物进行结构改造和发现新药是目前国内外药 物化学研究的热点。例如喜树碱，长春碱，紫杉醇等从天然产物中提取 的化合物，具有非常强的抗癌作用，其衍生物在临床上的使用也具有明 显成效，这为我们在天然化合物中寻找抗癌药物提供了重要依据和理论 基础。
甘草有效成分甘草次酸具有较好的肝靶向潜能。甘草次酸具有良好 的保肝解毒及一定的抗癌作用，并能促进癌细胞凋亡，同时它还具有较 强的肝分布特征和肝细胞靶向性。日本学者发现肝细胞膜组分中含有丰 富的甘草次酸结合位点，国内学者也发现肝细胞膜上具有甘草次酸特异 性结合受体。因此，甘草次酸开始作为肝靶向载体应用。
本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的甘草次酸(GA)，天然药 物川芎嗪(TMP)及各种氨基酸为起始原料，进行化学拼合合成本发明 化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展 开，分别测试了类似物对4种癌症细胞系(HepG-2、Hela、BGC-823、 A549)及正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。
本发明的目的之二是提供通式化合物1的制备方法。
本发明的目的之三是提供通式化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。
本发明化合物编号及结构式如下：
本发明化合物按如下方法制备：
化合物TNGA的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与氨基川芎 嗪在碱性条件下生成TNGA。
化合物TNGA-X1的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 甘氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X1。
化合物TNGA-X2的制备方法：将化合物TNGA-X1溶于有机溶剂中， 在脱保护剂的作用下生成TNGA-X2。
化合物TNGA-X3的制备方法：将将TNGA溶于有机溶剂，与Ac-L- 甘氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X3。
化合物TNGA-X4的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 丙氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X4。
化合物TNGA-X5的制备方法：将化合物TNGA-X4溶于有机溶剂中， 在脱保护剂的作用下生成TNGA-X5。
化合物TNGA-X6的制备方法：将将TNGA溶于有机溶剂，与Ac-L- 丙氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X6。
化合物TNGA-X7的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 脯氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X7。
化合物TNGA-X8的制备方法：将化合物TNGA-X7溶于有机溶剂中， 在脱保护剂的作用下生成TNGA-X8。
化合物TNGA-X9的制备方法：将将TNGA溶于有机溶剂，与Ac-L- 脯氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X9。
化合物TNGA-X10的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 肌氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X10。
化合物TNGA-X11的制备方法：将化合物TNGA-X10溶于有机溶剂 中，在脱保护剂的作用下生成TNGA-X8。
化合物TNGA-X12的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 亮氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X12。
化合物TNGA-X13的制备方法：将化合物TNGA-X12溶于有机溶剂 中，在脱保护剂的作用下生成TNGA-X13。
化合物TNGA-X14的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 异亮氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X14。
化合物TNGA-X15的制备方法：将化合物TNGA-X14溶于有机溶剂 中，在脱保护剂的作用下生成TNGA-X15。
化合物TNGA-X16的制备方法：将TNGA溶于有机溶剂，与Boc-L- 苯丙氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TNGA-X16。
化合物TNGA-X17的制备方法：将化合物TNGA-X16溶于有机溶剂 中，在脱保护剂的作用下生成TNGA-X17。
TNGA-X1--TNGA-X17合成路线
试剂和条件：(a)CCl4，NBS，hv，reflux，2h；乙醇，邻苯二甲酰 亚胺钾盐；水合肼，reflux，2h(b)DCM，HOBt，DIPEA，2h；(c) CH2Cl2，权利要求1所示氨基酸，EDCI，DMAP；
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(HepG-2、Hela、BGC-823、 A549)生长的活性。其中，化合物TNGA-X2抗宫颈癌活性优于原料药 TNGA及阳性药顺铂，其细胞毒活性明显降低，具有良好的选择性。
实验例 MTT法观察本发明组合物TNGA-X系列化合物对癌细胞及犬 肾上皮细胞的增殖影响。
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标 仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜 改良型DMEM培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸 盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；Amresco二甲基亚 砜(DMSO)；
人肝癌细胞系HepG-2；人胃癌细胞系BCG-823；人宫颈癌细胞系 Hela；人肺癌细胞系A549；犬肾上皮细胞系MDCK。
实验药物：本发明化合物TNGA，TNGA-X1--TNGA-X17；阳性药 物注射用顺铂(301001CF；齐鲁制药有限公司)。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
HepG-2、BCG-823、Hela、A549、MDCK细胞培养在含10％胎牛血清 的DMEM培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均 呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传 代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的HepG-2、BCG-823、Hela、A549、MDCK细胞，以3×103/ 孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培 养24h。每孔分别加入100μL待测化合物，使每孔浓度分别为15μM和 30μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对 照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490 nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率/％＝[1-(A给药-A空白)/(A 正常-A空白)]×100％。将30μM浓度下，抑制率大于50％的化合物进行 复筛并计算IC50值。
2.3复筛细胞抑制率
操作方法如2.2项，取对数生长期的HepG-2、BCG-823、Hela、A549、 MDCK细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的 湿化培养箱中37℃培养24h；每孔分别加入100μL待测化合物，使最 终浓度分别为150、50、16.67、5.56、1.85、0.62μM。设置细胞对照组 及空白对照组，药物组每浓度重复4孔，细胞对照组和空白对照组重复3 孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清， 再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值，记 录结果，并计算化合物的IC50值，细胞抑制率(％)＝[1-(A给药-A空 白)/(A正常-A空白)]×100％。
3.结果
3.1本发明化合物TNGA，TNGA-X1-TNGA-X17，阳性药物注射用 顺铂对4种肿瘤细胞系(HepG2、BCG-823、Hela、A549)及犬肾上皮细 胞(正常细胞)MDCK的IC50值如表1所示。
由表1可以看出，化合物TNGA-X2对宫颈癌细胞均表现出较好的抑 制肿瘤细胞增殖活性；且与均强于结构修饰前的TNGA，甚至优于顺铂， 对正常细胞杀伤作用小，具有一定的特异性与专属性。
表1 TNGA系列衍生物对不同肿瘤细胞株的IC50值
注明：“ND”：未能测出IC50值。
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(HepG2、Hela、BGC-823， A549，)及正常细胞MDCK增殖的活性。其中，化合物TNGA-X2Hela 细胞的抑制效果优于阳性药顺铂，且细胞毒性较低，具有良好的选择性， 表明该类化合物可作为抗肿瘤药物的研究重点。
具体实施方式
实施例1化合物2-甲氨基-3，5，6-三甲基吡嗪(化合物3)的制备
按照“《川芎嗪芳酸系列衍生物设计、合成及抗血小板聚集活性研究》， 钟国琛.硕士学位论文，山东大学，2011，13-14.”方法制备。三颈瓶中依次 加入5.2g(19mmol)N-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮化 合物2、100mL无水乙醇及1mL(18mmol)80％的水合肼；90℃回流 反应5h，TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全；反应液经冷 却后，抽滤，滤液回收溶剂后，加入30mL CH2Cl2超声溶解，有白色沉 淀析出；抽滤，将溶液转移至100mL容量瓶，稀释至刻度，密封(浓度： 46.8mg/mL)；HRMS(ESI)m/z：152.10930[M+H]+，calcd.for C8H13N3 152.11430。
实施例2化合物TNGA-X1的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-甘氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X1：Yeild 88％，white solid，m.p.158.2-159.9℃ 1H-NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)7.51(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)，4.57(m，1H，H-3)，3.90(m， 2H，-NHCH2)，2.82(m，1H，H-18)2.56，2.51，2.48(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲 基)，2.22-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)1.41(brs，3*CH3，氨 基酸上甲基)，1.20，1.14，1.10(s，each，3*CH3)，0.88(brs，3*CH3)， 0.78(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.98(-CO-)，176.11 (-CO-NH-)，170.39(-CO-)，169.68(-CH＝C-)，155.89，128.67(-CH＝C-)， 82.21(-OCOCH-)，80.13，55.29(-CH2NH-)，48.26，45.64，44.19，43.50，42.91， 42.23，41.14，39.01，38.40，37.81，37.15，32.92，32.16，31.69，29.91，28.77，28.57，28.32，26.69，23.78，23.75，18.88，17.59，16.91，16.64.吡嗪环： 149.99，148.43，147.81，145.19，61.98(-OCOCH2-)，21.83，21.63，20.14， HRMS(ESI)m/z：761.52045[M+H]+，calcd.for C45H68N4O6
实施例3化合物TNGA-X2的合成
取200mg(0.262mmol)TNGA-X1，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X2：Yeild 65％，white solid，m.p.173.7-174.8℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s， 1H，N-H)，5.71(s，1H，H-12)，4.56(m，1H，H-3)，3.43(m，2H，-NH2CH 2-)， 2.82(m，1H，H-18)，2.55，2.50，2.46(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)， 2.33-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)1.41(s，CH3)，1.19，1.14， 1.10(s，each，3*CH3)，0.87(brs，2*CH3)0.78(s，CH3).13C-NMR(126MHz， CDCl3)δ(ppm)199.90(-CO-)，175.99(-CO-NH-)，174.05(-CO-)， 169.58(-CH＝C-)，128.56(-CH＝C-)，81.55(-OCOCH-)，55.18(-CH2NH2)， 48.15，45.53，44.16，44.08，43.39，42.11，41.10，38.92，38.29，37.70，37.06， 32.81，32.05，31.59，29.82，28.66，28.25，26.58，23.74，23.65，21.82，18.77， 17.49，16.84，16.53，吡嗪环：149.81，148.32，147.64，145.07， 61.88(-OCOCH2-)，21.57，20.95，20.05，HRMS(ESI)m/z：661.46802[M+H]+，calcd.for C40H60N4O4
实施例4：化合物TNGA-X3的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Ac-L-甘氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗， 依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅 胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X3：Yeild 89％，white solid，m.p.126.7-128.1℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)，4.59(m，1H，H-3)， 4.04(m，2H，-NHCH 2)，2.80(m，1H，H-18)2.51，2.48，2.43(s，each，3*CH3，吡嗪环 上甲基)，2.04-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)2.33(s，3H，氨基 酸上甲基)，1.40，1.19，1.14，1.10，0.950.81，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR (126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.60(-CO-)，175.75(-CO-NH-)，170.00(-CO-)， 169.36(-CH＝C-)，128.29(-CH＝C-)，82.19(-OCOCH-)，54.91(-CH2NH-)， 47.88，45.26，43.81，43.13，41.85，41.54，40.76，38.62，38.03，37.43，36.78， 32.53，31.79，31.33，29.54，28.40，27.96，26.89，26.33，24.87，23.42，23.39， 22.87，18.51，17.22，16.51，16.26，吡嗪环：149.61，148.04，147.47，144.83， 61.59(-OCOCH2-)，21.44，21.24，19.76，HRMS(ESI)m/z：703.47778[M+H]-， calcd.for C42H62N4O5
实施例5：化合物TNGA-X4的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-丙氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X4：Yeild 95％，white solid，m.p.146.9-148.1℃ 1H-NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)7.50(s，1H，N-H)，5.69(s，1H，H-12)，.5.06，(d，2H，CH2-2’)， 4.56(m，1H，H-3)，4.29(d，1H，-NHCH-)，2.54，2.49，2.46(吡嗪环上甲 基，s，3*CH3)，1.39(brs，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.35，1.18，1.13，1.09(s，each，4 *CH3)，0.87(d，2*CH3)，0.78(s，CH3)，2.32-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和 次甲基的氢).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.94(-CO-)，176.08 (-CO-NH-)，173.27(-CO-)，169.61(-CH＝C-)，155.26，128.65(-CH＝C-)， 81.90(-OCOCH-)，79.91，55.26(-CH2NH-)，49.79，48.23，45.61，44.16，43.47， 42.20，41.11，38.97，38.46，37.79，37.14，32.90，32.13，31.66，29.88，28.75， 28.57，28.25，28.22，26.67，23.76，23.73，23.57，，19.16，18.86，17.55，16.95， 16.87，16.59，吡嗪环：149.98，148.40，147.79，145.17，61.95(-OCOCH2-)， 21.80，21.59，20.10，HRMS(ESI)m/z：775.53528[M+H]，calcd.for C46H70N4O6
实施例6：化合物TNGA-X5的合成。
取200mg(0.257mmol)TNGA-X4，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件 下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X5：Yeild 78％，white solid，m.p.158.7-159.9℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s， 1H.N-H)，5.71(s，1H，H-12)，5.29(dd，H，CH2-2’)，4.58(m，1H，H-3)， 3.57(m，1H，-NH2CH-)，2.82(m，1H，H-18)，2.79-1.02(21H，三萜母核上甲基和 亚甲基)，2.55，2.50，2.46(吡嗪环上甲基，s，3*CH3)，1.63(m，3H，-CHCH 3)， 1.36(m，2*CH3)，1.19，1.15，1.10(s，each，3*CH3)，0.89，0.80(s，each，2*CH3)， 13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.00(-CO-)，176.31(-CO-NH-)，176.09(-CO-)，169.69(-CH＝C-)，128.67(-CH＝C-)，81.46(-OCOCH-)， 55.27(-CHNH2)，50.53，48.25，45.64，44.19，43.50，42.22，41.21，39.01，38.49， 37.81，37.17，32.92，32.15，31.70，29.92，28.77，28.33，26.69，23.81，23.76， 21.93，18.89，17.59，17.00，16.96，16.62，吡嗪环：149.91，148.43，147.75， 145.18，61.98(-OCOCH2-)，21.67，20.87，20.16.HRMS(ESI)m/z：675.48376 [M+H]+，calcd.for C41H62N4O4
实施例7：化合物TNGA-X6的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Ac-L-丙氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜， TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗， 依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅 胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X6：Yeild 90％，white solid，m.p.141.3-143.0℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s，1H，N-H)，6.11(d，1H，H-12)，5.70(m，2H，CH2-2’)，4.57(m，1H，-NHCH-)， 4.54(m，1H，H-3)，2.55，2.52，2.47(m，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.01(s，CH3， 氨基酸上甲基)，1.25，1.19，1.15，1.10(s，each，4*CH3)0.88(d，6H，2*CH3)， 0.78(s，CH3)，2.32-0.99(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢).13C-NMR (126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.99(-CO-)，176.10(-CO-NH-)，173.26 (-CO-)，169.72(-CH＝C-)，，128.66(-CH＝C-)，82.30(-OCOCH-)，55.27(-CH2NH-)，48.45，45.62，44.17，43.49，42.21，41.14，38.97，38.47，， 37.80，37.15，32.90，32.14，31.69，29.90，28.76，28.28，27.25，26.67，25.23， 23.75，23.58，23.45，19.09，18.88，17.57，16.94，16.84，16.62.吡嗪环： 149.94，148.38，147.78，145.18，61.95(-OCOCH2-)，21.82，21.61，20.13. HRMS(ESI)m/z：717.49347[M+H]+，calcd.for C43H64N4O5
实施例8：化合物TNGA-X7的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-脯氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即
TNGA-X7：Yeild 93％，white solid，m.p.145.9-147.1℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)，4.55(dd，1H，H-3)， 3.48(d，1H，-NCH-)，2.82(m，1H，H-18)，2.55，2.51，2.47(s，each，3*CH3，吡嗪环 上甲基)，1.41(brs，3*CH3，氨基酸上甲基)2.42-1.01(21H，三萜母核上亚甲 基和次甲基的氢)1.19，1.14，1.10，1.04，0.88，0.85，0.78，(s，each，7*CH3). 13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.90(-CO-)，176.00(-CO-NH-)，172.98(-CO-)，169.59(-CH＝C-)，154.03，128.55(-CH＝C-)，81.22(-OCOCH-)， 80.07，59.53，55.18(-CH2NH-)，48.15，46.59，46.41，45.53，44.08，43.38， 42.11，41.03，38.87，38.28，37.70，37.04，32.81，32.05，31.58，31.22，30.32， 29.80，28.66，28.52，28.33，28.08，27.15，26.58，25.13，24.46，23.63，18.77， 17.47，16.86，16.50.吡嗪环：149.85，148.32，147.69，145.08， 61.88(-OCOCH2-)，21.73，21.51，20.02.HRMS(ESI)m/z：801.55103[M+H]， calcd.for C48H72N4O6
实施例9：化合物TNGA-X8的合成。
取200mg(0.249mmol)TNGA-X7，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上. 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X8：Yeild89％， white solid，m.p.167.2-168.4℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(s， 1H.N-H)，5.71(s，1H，H-12)，4.56(m，1H，H-3)，3.79(m，1H，-NHCH-)，3.10， 2.94，(m，2H，-NHCH 2)2.82(m，1H，H-18)，2.55，2.50，2.46(s，each，3*CH3，吡嗪 环上甲基)，2.42-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)1.41，1.19， 1.15，1.10，1.04，0.88，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3) δ(ppm)199.86(-CO-)，175.98(-CO-NH-)，175.01(-CO-)，169.54(-CH＝C-)， 128.56(-CH＝C-)，81.41(-OCOCH-)，60.24，55.16(-CH2NH2)，48.15，46.98， 45.53，44.08，43.39，42.13，41.10，38.90，38.40，38.29，37.70，37.06，32.81， 32.05，31.58，30.50，29.82，28.66，28.26，26.58，25.52，23.72，23.65，18.77，17.48，16.90，16.51.吡嗪环：149.81，148.33，147.63，145.05， 61.87(-OCOCH2-)，21.82，21.57，20.06.HRMS(ESI)m/z：701.50031[M+H]+， calcd.for C43H64N4O4
实施例10：化合物TNGA-X9的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Ac-L-脯氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜， TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗， 依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅 胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X9：Yeild 90％，white solid，m.p.164.1-164.9℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(s，1H，N-H)，5.69(s，1H，H-12)，4.54(m，1H，H-3)，2.80(m，1H，H-18)， 2.56，2.51，2.49(s，each，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)2.37-1.01(21H，三萜母核 上亚甲基和次甲基的氢)，2.01(s，CH3，氨基酸上甲基)1.40，1.19，1.14，1.09， 1.04，0.87，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm) 199.91(-CO-)，176.05(-CO-NH-)，172.17(-CO-)，169.47(-CH＝C-)， 128.56(-CH＝C-)，82.30(-OCOCH-)，81.27，60.84，59.21(-CH2NH-)55.14， 48.14，47.82，46.38，45.54，44.07，43.39，42.09，40.98，38.86，38.24，37.70， 37.05，32.82，32.04，31.73，31.57，29.78，28.66，28.07，26.58，24.92，23.64， 22.98，22.38，18.78，17.44，16.80，16.47.吡嗪环：149.89，148.37，147.67， 145.13，61.86(-OCOCH2-)，21.67，21.47，19.99.HRMS(ESI)m/z：743.50916 [M+H]+，calcd.for C45H66N4O5
实施例11：化合物TNGA-X10的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-肌氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X10：Yeild 93％，white solid，m.p.152.3-153.1℃ 1H-NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)7.52(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)，4.57(dd，1H，-NCH-)， 3.91(dd，1H，H-3)，2.56，2.51，2.49(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)， 1.41(s，each，3*CH3，氨基酸上甲基)，2.37-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和次 甲基的氢)1.34，1.19，1.14，1.10(s，each，4*CH3)，0.89(d，2*CH3)，0.78(s，CH3). 13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.89(-CO-)，176.03(-CO-NH-)，169.91(-CO-)，169.60(-CH＝C-)，155.57，128.56(-CH＝C-)，81.73(-OCOCH-)， 80.27，55.18(-CH2NH-)，51.46，50.87，48.16，45.53，44.07，43.39，42.11， 40.98，38.89，38.23，37.70，37.04，35.80，32.81，32.05，31.58，29.79，28.67， 28.50，28.44，28.25，28.22，26.58，23.74，23.64，18.77，17.50，16.90，16.53， 吡嗪环：149.89，148.34，147.75，145.12，61.87(-OCOCH2-)，21.65，21.47， 20.00，HRMS(ESI)m/z：775.53589[M+H]+，calcd.for C46H70N4O6
实施例12：化合物TNGA-X11的合成。
取200mg(0.258mmol)TNGA-X10，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X11：Yeild85％， white solid，m.p.151.2-152.1℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s， 1H.N-H)，5.71(s，1H，H-12)，3.38(s，1H，-NHCH-)，2.55，2.50， 2.46(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次 甲基的氢)，1.41，1.19，1.14，1.10，1.04(s，each，4*CH3)0.88(brs，6H，2*CH3) 0.78(s，CH3). 13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.89(-CO-)，175.98(-CO-NH-)，171.95(-CO-)，169.57(-CH＝C-)，128.56(-CH＝C-)， 81.45(-OCOCH-)，55.18(-CH2NH2)，52.77，48.14，45.53，44.08，43.39，42.11，41.10，38.92，38.26，37.70，37.05，36.10，32.81，32.04，31.58，29.82，28.66， 28.25，26.57，23.77，23.64，18.77，17.50，16.86，16.52.吡嗪环：149.80， 148.32，147.63，145.06，61.87(-OCOCH2-)，21.82，21.57，20.06.HRMS(ESI) m/z：675.48499[M+H]+，calcd.for C41H62N4O4
实施例13：化合物TNGA-X12的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-亮氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X12：Yeild 88％，white solid，m.p.145.2-146.5℃ 1H-NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)7.52(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)，4.88(dd，1H，-NHCH-)， 4.55(m，1H，H-3)，4.28(dd，1H，H-3)，4.11，3.48，2.95，2.88，2.81，2.79，2.69， 2.64，2.56，2.52，2.49(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.37-1.02(21H，三萜母 核上亚甲基和次甲基的氢)1.43(s，cach，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.19，1.15， 1.10，1.05，0.95，0.88，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3) δ(ppm)199.98(-CO-)，176.12(-CO-NH-)，173.38(-CO-)，169.60(-CH＝C-)，155.61，128.67(-CH＝C-)，81.86(-OCOCH-)，79.91，55.30(-CH2NH-)，52.79， 48.25，45.63，44.18，43.49，42.28，42.22，41.08，38.99，38.40，37.80，37.15， 32.92，32.15，31.68，29.89，28.77，28.58，28.35，26.68，25.10，23.74，23.21， 22.11，18.88，17.57，17.01，16.60.吡嗪环：149.97，148.43，147.85，145.20， 61.97(-OCOCH2-)，21.78，21.58，20.11.HRMS(ESI)m/z：817.58282[M+H]， calcd.for C49H76N4O6
实施例14：化合物TNGA-X13的合成。
取200mg(0.238mmol)TNGA-X12，溶于5mL二氯甲烷中，水浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X13：Yeild60％， white solid，m.p.139.8-141.3℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s， 1H，N-H)，5.71(s，1H，H-12)，4.56(m，1H，H-3)，3.46(m，1H，-CHNH2).2.54， 2.50，2.46(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基，2.42，2.38-1.01(21H，三萜母核上 亚甲基和次甲基的氢)，1.19，1.15，1.10，1.04，0.93，0.89，0.78(s，each，7*CH3). 13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.01(-CO-)，176.47(-CO-NH-)， 176.10(-CO-)，169.68(-CH＝C-)，128.66(-CH＝C-)，81.38(-OCOCH-)， 55.30(-CH2NH2)，53.44，48.25，45.64，44.32，44.18，43.49，42.21，41.20，39.01，38.42，37.80，37.16，32.92，32.15，31.68，29.92，28.76，28.39，26.68， 25.09，23.81，23.75，23.30，22.02，18.88，17.58，17.05，16.60.吡嗪环： 149.91，148.43，147.74，145.17，61.97(-OCOCH2-)，21.92，21.67，20.15. HRMS(ESI)m/z：717.53094[M+H]+，calcd.for C44H68N4O4
实施例15：化合物TNGA-X14的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-异亮氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X14：Yeild 85％，white solid，m.p.145.1-146.2℃.1H-NMR(500 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.52(s，1H，N-H)，5.70(s，1H，H-12)， 4.54(dd，1H，-NHCH-)，2.56，2.51，2.48(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)， 1.44(s，each，3*CH3，氨基酸上甲基)，2.37-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次 甲基的氢)，1.19，1.15，1.10，1.05.0.95，0.88，0.78(s，each，7*CH3)13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.86(-CO-)，176.02(-CO-NH-)，172.17(-CO-)，169.50(-CH＝C-)，155.76，128.57(-CH＝C-)，82.05(-OCOCH-)，79.76， 58.64(-CH2NH-)，57.13，55.22，48.15，45.53，44.07，43.39，42.12，40.99， 38.90，38.19，38.12，37.95，37.70，37.03，32.83，32.05，28.66，28.49，28.22， 26.58，24.86，23.75，23.56，18.78，17.49，17.00，，16.51，16.48，15.88，14.63， 11.90，11.81.吡嗪环：149.88，148.33，147.72，145.09，61.86(-OCOCH2-)， 21.68，21.49，20.01.HRMS(ESI)m/z：817.58307[M+H]+，calcd.for C49H76N4O6
实施例16：化合物TNGA-X15的合成。
取200mg(0.244mmol)TNGA-X14，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X15：Yeild75％， white solid，m.p.150.9-152.2℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s， 1H，N-H)，5.71(s，1H，H-12)，4.56(m，1H，H-3)，3.38(-CHNH2)，2.55，2.50， 2.46(d，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.33-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基 的氢)，1.20，1.15，1.11，1.04(s，each，4*CH3)，1.00，0.98(brs，2*CH3)， 0.78(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.89(-CO-)， 175.98(-CO-NH-)，175.12(-CO-)，169.54(-CH＝C-)，128.58(-CH＝C-)，81.52，81.41(-OCOCH-)，59.87(-CHNH2)，55.24，48.16，45.54，44.09，43.40，42.13， 41.11，38.92，38.86，38.22，37.71，37.05，32.84，32.06，31.60，29.83，28.67， 28.27，26.59，24.47，23.76，23.65，18.79，17.50，17.05，16.49，16.09，11.86. 吡嗪环：149.81，148.33，[47.64，145.06，61.88(-OCOCH2-)，21.83，21.58， 20.07.HRMS(ESI)m/z：717.53149[M+H]+，calcd.for C44H68N4O4
实施例17：化合物TNGA-X16的合成。
称取500mg(0.826mmol)TNGA、1.00mmol Boc-L-肌氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅 拌过夜，TLC监测TNGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分 液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将 产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TNGA-X16：Yeild 87％，white solid，m.p.162.1-163.3℃ 1H-NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)7.52(s，1H，N-H)，7.30，7.28，7.27，7.24，7.23(m，5H，苯环上的 氢)，5.70(s，1H，H-12)，4.90(dd，1H，-NHCH-)，4.56(m，1H，H-3)， 2.80(m，1H，H-18)，2.57，2.52，2.49(s，each，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)， 2.37-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.39(brs，3*CH3，氨基酸 上甲基)，1.37，1.20，1.13，1.10，1.04，0.83，0.78，(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.00(-CO-)，176.12(-CO-NH-)，172.05(-CO-)， 169.66(-CH＝C-)，155.31，136.34，129.74，129.63，128.79，128.67， 127.21(-CH＝C-)，82.40(-OCOCH-)，80.05，55.31(-CH2NH-)，55.21，54.90， 48.27，45.64，44.19，43.49，42.23，41.10，39.00，38.69，38.31，37.81，37.12， 32.92，32.16，31.69，31.63，29.90，28.78，28.56，28.28，26.69，23.74，23.68， 18.88，18.78，17.56，16.95，16.60.吡嗪环：149.97，148.44，147.85，145.21， 61.97(-OCOCH2-)，21.79，21.60，20.12.HRMS(ESI)m/z：851.56653[M+H]， calcd.for C52H74N4O6.
实施例18：化合物TNGA-X17的合成。
取200mg(0.234mmol)TNGA-X16，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下 加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应， 待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用 水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上 分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TNGA-X 17：Yeild70％， white solid，m.p.150.5-152.7℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(s， 1H.N-H)，7.31，7.30，7.28，7.23，7.22(m，5H，苯环上的氢)，5.71(s，1H，H-12)，4.54(d，1H，H-3)，3.75(CHNH2)，3.16(-CH2NH2)，2.80(m，1H，H-18)，2.55，2.50， 2.47(s，each，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.37-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和 次甲基的氢)1.41，1.20，1.15，1.10，1.04，0.86，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR (126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.00(-CO-)，176.12(-CO-NH-)，172.05(-CO-)， 169.66(-CH＝C-)，155.31，136.34，129.63，128.79，128.67，127.21(-CH＝C-)， 82.40(-OCOCH-)，80.05，55.31(-CHNH2)，54.90，48.27，45.64，44.19，43.49，42.23，41.10，39.00，38.69，38.31，37.81，37.12，32.92，32.16，31.69，28.78， 28.56，28.28，26.69，23.74，23.68，18.88，17.56，16.95，16.60.吡嗪环： 149.97，148.44，147.85，145.21，61.97(-OCOCH2-)，21.79，21.60，20.12. HRMS(ESI)m/z：751.51508[M+H]+，calcd.for C47H66N4O4.
实施例19
取TNGA-X系列10g，加入(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂) 工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例20
取TNGA-X系列10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、 分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散 片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例21
取TNGA-X系列10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成 抗肿瘤药胶囊剂。
实施例22
取TNGA-X系列10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料， 按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例23
取TNGA-X系列10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成 抗肿瘤药颗粒剂。
实施例24
取TNGA-X系列10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工 艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例25
取TNGA-X系列10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成 抗肿瘤药口服液。
实施例26
取TNGA-X系列10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制 备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (7)
1.具有抗肿瘤作用的式1化合物，
其中，R选自甘氨酸，丙氨酸，脯氨酸，肌氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，Boc-甘氨酸，Boc-丙氨酸，Boc-脯氨酸，Boc-肌氨酸，Boc-苯丙氨酸，Boc-亮氨酸，Boc-异亮氨酸，乙酰甘氨酸，乙酰丙氨酸，乙酰脯氨酸中的一种。
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：分为两步反应
(1)将甘草次酸与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成中间体TNGA；
(2)将不同类型的氨基酸通过酯缩合反应及脱保护反应生成一系列甘草次酸氨基酸衍生物；
其中，(1)所述反应在含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者其混合物的有机溶剂中进行；反应温度为-20℃至250℃；所述催化剂为1-羟基苯并三唑及4-二甲基吡啶；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐或1，3-二环己基碳二亚胺；所用碱为三乙胺或碳酸钾；脱保护反应以二氯甲烷为溶剂，以溶剂量10-15％的三氟乙酸进行脱保护反应。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述甘草次酸-川芎嗪衍生物结构为
4.如权利要求3所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求1或3所述化合物在制备治疗肝癌、胃癌、肺癌、宫颈癌药物中的应用。
6.如权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。
7.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含以治疗有效量存在的权利要求1或3化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。
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