CN102459238A - 2，3-二氢-1h-茚化合物及其治疗癌症的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供2，3-二氢-1H-茚化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治疗各种癌症。

Description

2,3-二氢-1H-茚化合物及其治疗癌症的用途
优先权
本申请对2009年6月12日提交的美国临时专利申请61/186,594要求优先权，通过引用将61/186,594的全部内容并入本文。
技术领域
本文提供的是2，3-二氢-1H-茚化合物、含有这些化合物的药物组合物、和它们的制备方法。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治疗各种癌症。
背景技术
凋亡抑制蛋白(IAP)最初在杆状病毒中鉴定，凋亡抑制蛋白在杆状病毒中通过防止受感染细胞经历凋亡而在复制中发挥作用。随后，已在昆虫、线虫和脊椎动物中发现多种IAP，其中一些IAP成员在发育中发挥重要作用，而其它成员牵涉细胞周期控制。已在细胞IAP中鉴定出杆状病毒IAP蛋白中存在的两种基序。杆状病毒IAP重复(BIR)结构域的长度为约70-80个氨基酸并且含有Zn-结合基序。BIR结构域的存在使蛋白被定义为IAP家族的一个成员。BIR结构域促进IAP功能中牵涉的蛋白-蛋白相互作用。杆状病毒IAP和一些细胞IAP中发现的另一种基序是真正感兴趣的新基因(RING)指(finger)(在其它蛋白中发现的一类Zn-指(Zn-finger))，其在IAP中具有E3-遍在蛋白连接酶活性。人基因组含有八种IAP：cIAP1、cIAP2、XIAP、Ts-IAP、Livin、生存蛋白、NAIP和Apollon或Bruce。(Hunter，A.M.，E.C.LaCasse和R.G.Korneluk，2007，The inhibitors of apoptosis(IAPs)as cancertargets，Apoptosis，12：1543-1568)。
XIAP具有三种BIR结构域(BIR1、2和3)和RING指。其通过其与促凋亡蛋白酶的半胱天冬酶家族的数种成员的活性形式结合的能力而可直接抑制凋亡。XIAP BIR3结构域与活化的半胱天冬酶-9的N-末端结合，防止半胱天冬酶-9二聚体形成，这对于活性是必需的。半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7与BIR1和BIR2结构域之间的连接区结合，阻断半胱天冬酶活性位点(Riedl，S.J.和Y Shi，2004，Molecular Mechanisms of Caspase Regulation DuringApoptosis，Nat.Rev.Mol. Cell Biol.，5：897-907)。
最初通过与2型肿瘤坏死因子-α受体复合物[TNFR2]的相互作用来鉴定cIAP1和cIAP2(Rothe，M.等人，1995，The TNFR2-TRAF Signaling ComplexContains Two Novel Proteins Related to Baculoviral Inhibitor of ApoptosisProteins，Cell，83：1243-1252)。cIAP1和cIAP2都含有三种BIR结构域(BIR1、2和3)、RING指和半胱天冬酶募集结构域(CARD)。cIAP1通过其BIR1结构域与TNFR2复合物中的TRAF1/2结合(Samuel，T.，K.Welsh，T.Lober，S.H.Togo，J.M.Zapata和J.C.Reed，2006，Distinct BIR Domains ofcIAP1 Mediate Binding to and Ubiquitination of Tumor Necrosis FactorReceptor-associated Factor 2 and Second Mitochondrial Activator of Caspases，J.Biol.Chem.281：1080-1090)。在活化的TNFR复合物中，通过cIAP1和cIAP2的RING结构域进行的RIPK1的遍在蛋白化是活化TNFR下游TAK1信号传导的关键步骤，并导致半胱天冬酶-8抑制剂FLIP的促存活、典范NF-kappaB途径和合成的活化(Varfolomeev E.等人，2008c-IAP1 and c-IAP2 areCritical Mediators of Tumor Necrosis Factorα(TNFα)-induced NF-kappaBActivation，J.Biol.Chem.，283：24295-24299)。cIAP1也用于负调节通过遍在蛋白化进行的非-典范NF-kappaB途径和随后NIK的蛋白酶体降解。像XIAP一样，cIAP1和cIAP2可与半胱天冬酶体外结合，然而，cIAP1和cIAP2与半胱天冬酶结合的亲和性看上去不是生理学相关的(Eckelman，B.P.和G.S.Salvesen，2006，The Human Anti-apoptotic Proteins cIAP1 and cIAP2Bind but Do Not Inhibit Caspases，J.Biol.Chem.281：3254-3260)。
XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR2和BIR3结构域连同Livin的单一BIR结构域的细胞拮抗剂称为半胱天冬酶的第二线粒体活化剂(SMAC)。在细胞质中合成SMAC，然后将其运输到线粒体中，在线粒体中所述SMAC的N-末端55个氨基酸与所述蛋白的剩余部分断裂开。一经丧失线粒体完整性(一经DNA受损或用导致凋亡的药剂处理就会发生)，线粒体SMAC就进入细胞质，在细胞质中，线粒体SMAC与XIAP、cIAP1、cIAP2和Livin结合。通过N-末端的4个氨基酸(AVPI)与cIAP1、cIAP2、XIAP的BIR2和/或3结构域及ML-IAP的单一BIR结构域的结合而促进了SMAC与这些IAP的结合(Hunter等人)。
SMAC与XIAP的结合防止XIAP抑制半胱天冬酶-3、半胱天冬酶半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-9，并因此是促凋亡的。SMAC与cIAP1和cIAP2的结合导致cIAP1和cIAP2的自动遍在蛋白化和蛋白体介导的降解。cIAP1和cIAP2的丧失抑制TNFR下游通过典范NF-kappaB途径进行的信号传导。在其中出现TNF-α与TNFR的活性复合物的细胞中，其也通过在TRAD、RIPK1和前半胱天冬酶-8之间形成复合物而导致半胱天冬酶-8活化。由于典范NF-kappaB途径失活而导致的活性半胱天冬酶-8的形成和FLIP的缺失导致这些肿瘤细胞的凋亡。
结构研究已表明，XIAP BIR3结构域与SMAC的N-末端的4个氨基酸(即，Ala-Val-Pro-Ile(AVPI))结合。生物化学研究已表明，AVPI和相关肽也与cIAP1、cIAP2和Livin BIR结构域结合。已制备了可通透细胞的AVPI小分子模拟物(SMAC模拟物)，其与XIAP、ML-IAP、cIAP1和cIAP2结合。然而，对靶向一种或更多种IAP的新颖化合物仍存在需要，所述新颖化合物利用凋亡连锁途径(apoptosis-linked pathway)。
发明概述
本文提供的是式I化合物：
Figure BPA00001514098100031
在式I化合物中：
R1和R2独立地为H或C(1-6)烷基；
R3为H或C(3-8)环烷基；
R4为-OC(3-10)烷基O-、-OC(3-10)烯基O-或-OC(3-10)炔基O-，
R5为H或C(3-8)环烷基；和
R6和R7独立地为H或C(1-6)烷基。
所述化合物的形式可包括所述化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂合物或水合物。所描述的化合物也可为药物组合物的一部分，所述组合物可另外包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
所述化合物和组合物抑制IAP活性，并因此可用于例如治疗癌症。因此，所述化合物和组合物可用作药物。例如，所述化合物可用于治疗急性髓细胞性白血病、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
发明详述
本文提供的是式I化合物。
在一些化合物中，R1和R2中的一个为C(1-6)烷基，且R1和R2中的另一个为H。在一些化合物中，R1和R2中的一个为甲基，且R1和R2中的另一个为H。在另外化合物中，R1和R2都为H。
在一些化合物中，R3为C(3-8)环烷基，例如环己基。
在这些和其它化合物的实施方案中，R4为在其它实施方案中，R4为
Figure BPA00001514098100042
在这些和其它实施方案中，R5为C(3-8)环烷基，例如环己基。
在其它实施方案中，R6和R7中的一个为C(1-6)烷基，且R6和R7中的另一个为H。在进一步的实施方案中，R6和R7中的一个甲基，且R6和R7中的另一个为H。在其它实施方案中，R6和R7都为H。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为C(1-6)烷基，且R1和R2中的另一个为H，R3为C(3-8)环烷基，R4为-OC(3-10)炔基O-，R5为C(3-8)环烷基，R6和R7中的一个为C(1-6)烷基，且R6和R7中的另一个为H。
在其它实施方案中，R1和R2中的一个为甲基，且R1和R2中的另一个为H，R3为环己基，R4为
Figure BPA00001514098100043
R5为环己基，R6和R7中的一个为甲基，且R6和R7中的另一个为H。
式I的具体化合物为：
Figure BPA00001514098100051
在任意化合物的实施方案中，式I化合物可具有下面式Ia中所示的立体化学：
Figure BPA00001514098100052
在任意化合物的其它实施方案中，式I化合物可具有下面式Ib中所示的立体化学：
Figure BPA00001514098100053
本文描述的化合物的具体实例在表1中陈述。本领域技术人员认识到，本文描述的化合物(包括在表1和实施例中所陈述的那些化合物)可按游离、非盐形式出现或可作为盐出现。
本领域技术人员将认识到，本文描述的化合物可被认为是二聚的。本文描述的二聚化合物可为同源二聚体或异源二聚体。术语同源二聚体和异源二聚体分别描述了含有两种相同亚单元(subunit)或两种不同亚单元的二聚体。所述两种亚单元通过连接基部分(linker moiety)(即，R4)连接，其中所述连接基部分与每种亚单元在所指示的位置处共价键合。因此，在所述化合物的同源二聚体中，R1、R2和R3分别与R6、R7和R5相同，其中连接基为R4。在所述化合物的异源二聚体中，R1、R2和R3中的一个或更多个分别不同于R6、R7和R5。在异源二聚体中，R1、R2和R3中的一个、两个或全部可分别不同于R6、R7和R5。
式I化合物的范围内包括本文描述的化合物的所有单独的以及任意混合物形式的异构体(例如对映体、立体异构体、非对映体、差向异构体、几何异构体)，例如完全或部分外消旋化或差向异构化的式I化合物(例如外消旋混合物或光学活性混合物)。所有这些形式(包括(R)、(S)、差向异构体、非对映体、顺式、反式、顺(syn)、反(anti)和它们的混合物)包括在式I化合物中。本文描述的化合物可按水合物、溶剂合物、互变异构形式或两性离子形式存在，并且所述化合物包括所述化合物的这些形式中的任何种和它们的混合物。式I化合物可作为盐(例如药学上可接受的盐)提供，并且还可采取笼形包合物形式。
可按已知的方式，通过合适的分离方法将立体异构体混合物(如非对映体的混合物)分离成它们相应的异构体。例如可通过分级结晶、色谱、溶剂分配和类似的程序将非对映体混合物分离成它们单独的非对映体。可在起始化合物、中间体化合物之一的水平上或化合物本身的水平上发生该分离。可通过形成非对映体盐(例如通过与对映体纯的手性酸形成盐)或通过色谱(例如通过HPLC，使用手性色谱介质)来分离对映体。
在具体的实施方案中，式I化合物可为任何形式的所述化合物(例如式Ia中所示或如实施例中所陈述)的混合物，在其它形式的式I化合物的存在或不存在下。所示化合物的混合物包括外消旋混合物或等摩尔混合物，以及所述化合物的混合物，其中一种形式相对于其它异构体为富含的，例如3∶2混合物，其中式Ia所示的化合物或实施例中所陈述的化合物为主要异构体。在另外实施方案中，基于摩尔或重量计，式I化合物的任何形式(例如式Ia所示化合物或实施例中所陈述化合物的形式)可占式I化合物的混合物的约60、70、80、85、90、95、97、99、99.5、99.7、99.9％或更多。在一个实施方案中，所述化合物的一种具体形式可占式I化合物的混合物的约90％或更多。在另一个实施方案中，所述化合物的一种具体形式可占式I化合物的混合物的约95％或更多。在又一个实施方案中，所述化合物的一种具体形式可占式I化合物的混合物的约99％或更多。
应理解，本文描述的化合物可表现出互变异构现象。由于化学结构有时仅表示可能的互变异构形式中的一种，因此应理解，本发明涵盖所表示结构的任何互变异构形式。
此外，本文描述的化合物可按非溶剂化形式以及与溶剂(包括药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂化形式被认为等效于非溶剂化形式，并且包括在式I化合物中。所述化合物也可按复合物(例如笼形包合物、药物-宿主包合复合物(其中所述药物和宿主可按化学计算量或非化学计算量存在)存在。本文包括药物复合物，其含有两种或更多种有机和/或无机组分，所述组分可为化学计算量或非化学计算量。可将所得复合物电离、部分电离或非电离。关于此类复合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本文描述的任何实施方案可与本文描述的任何其它合适的实施方案组合，以提供另外的实施方案。例如，当一个实施方案单独或总起来(collectively)描述了关于R1、R2、R3、R4、R5、R6等的可能基团，并且单独的实施方案描述了可能的R7基团时，应理解，可将这些实施方案组合，以提供描述关于R1、R2、R3、R4、R5、R6的可能基团和可能的R7基团等的实施方案。
关于以上化合物，并且贯穿本申请和权利要求书，以下术语具有下面定义的含义。
术语“烯基”指包含至少一个在两个碳原子之间存在的双键的直链和支链烃(例如关于本文描述的烷基描述的那些基团)。适当时，烯基可为单价的或二价的。实例包括乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C(CH2CH3)＝CH-、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
术语“烷基”指不含杂原子的饱和烃链，例如C(1-6)链。适当时，烷基可为单价或二价的。因此，该短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、-CH2CH2-等。该短语也包括支链，举例而言，其包括但不限于例如以下基团：-(CH2)6、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)和其它基团。所述短语包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可与母体化合物中的一个或更多个碳原子、一个或更多个氧原子、一个或更多个氮原子和/或一个或更多个硫原子键合。
术语“炔基”指直链和支链烃基，例如关于本文所描述的烷基所描述的那些烃基，除了在两个碳原子之间存在至少一个叁键。适当时，炔基可为单价或二价的。实例包括-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)、-C(H)2C≡C(CH2CH3)和-CH2-C≡C-C≡C-CH2-等。
术语“环烷基”指饱和环状烃链，通常具有3-12个碳原子，并且包括环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所述短语还包括多环烷基，例如但不限于金刚烷基、降冰片基和二环[2.2.2]辛基。环烷基可与母体化合物中的一个或更多个碳原子、一个或更多个氧原子、一个或更多个氮原子和/或一个或更多个硫原子键合。
本文使用的“IAP”或“IAPs”表示一种或更多种本领域公认的凋亡抑制蛋白，其包括cIAP1、cIAP2、XIAP、Ts-IAP、Livin、生存蛋白(survivin)、NAIP和Apollon或Bruce。
“药学上可接受的”表示适合于在哺乳动物中使用。药学上可接受的盐包括与适于在哺乳动物中使用的无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、或碱性或酸性氨基酸的盐。无机碱的盐包括碱金属离子，例如钠或钾；碱土金属，例如钙和镁或铝；和铵。有机碱包括三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸包括例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。药学上可接受的盐的实例还描述在Berge，S.M.等人，“PharmaceuticalSalts，”Journal of Pharmaceutical Science，1977；66：119中。
“盐”指化合物的所有盐形式，包括适合于在工业方法(例如所述化合物的制备)中使用的盐和药学上可接受的盐。
“治疗(treat or treating)”表示在受试者(subject)中治疗与IAP相关性不充分凋亡有关的疾病状况(disease-state associated with insufficient apoptosisrelated to an IAP)。因此，治疗包括抑制与IAP相关性不充分凋亡有关的疾病或病症(即，阻止其发展)和/或缓解与IAP相关性不充分凋亡有关的疾病或病症(即，导致该病症或其任何症状消退或减轻)。当与IAP相关性不充分凋亡有关的疾病状况为癌症时，治疗包括通过杀死癌细胞、抑制癌细胞生长和/或抑制癌细胞转移来减轻癌症，例如癌症的任何症状。
可体外提供或在一些情况下体内产生(例如当给予化合物的前药时)本文描述的化合物。
通常，对某些元素(例如氢或H)的提及意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则其也包括氘和氚。
本文描述的某些化合物也用作制备其它所述化合物的中间体，并且此类中间体包括在本发明的范围内。
在通篇描述具体化合物，特别指实施例和下表中(的化合物)：
Figure BPA00001514098100101
Figure BPA00001514098100111
还提供药物组合物，其包含一种或更多种本文化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体、和一种或更多种药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等。可含有治疗有效剂量的一种或更多种化合物的药学上可接受的组合物可用于治疗或改善各种病症或疾病。治疗有效剂量或治疗有效量指足以治疗癌症的本文描述的一种或更多种化合物的量。
可通过本领域众所周知的方法来制备本发明的药物组合物，所述方法例如为常规的造粒、混合、溶解、包囊、冷冻干燥、乳化或研碎(levigating)方法等等。所述组合物可为以下形式：例如颗粒、散剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液剂。可将本发明组合物配制用于各种给药途径，例如通过口服给药、局部给药、通过透粘膜给药、通过直肠给药、通过阴道内给药或皮下给药、以及鞘内注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、鼻内注射、眼内注射或心室内注射。也可按局部而非全身的方式给予本发明的一种或更多种化合物，例如作为持续释放制剂注射或局部(给药)。通过举例方式给出以下剂型，所述剂型不应理解为对本发明进行限制。
对于口服、含服和舌下给药，散剂、混悬剂、颗粒、片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂(gelcaps)和胶囊形片剂(caplets)是可接受的固体剂型。可通过以下方式制备这些剂型：例如将一种或更多种本发明化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂或赋形剂(如淀粉或其它添加剂)混合。合适的添加剂或赋形剂为蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、淀粉、琼脂、海藻酸盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖(chitosans)、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮。任选地，口服剂型可含有其它成分以帮助给药，所述其它成分例如为惰性稀释剂或润滑剂，如硬脂酸镁；或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯或山梨酸；或抗氧化剂，如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸；崩解剂；粘合剂；增稠剂；缓冲剂；甜味剂；矫味剂或芳香剂。此外，可加入染料或颜料，用于识别。可用本领域已知的合适包衣物质对片剂和丸剂进行进一步处理。
用于口服给药的液体剂型可为药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、浆液剂(slurries)和溶液剂的形式，其可含有惰性稀释剂，例如水。可使用无菌液体(例如但不限于油、水、醇和这些物质的组合)将药物制剂制备成液体混悬剂或溶液剂。可加入药学合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂，用于口服或胃肠外给药。
如上所述，混悬剂可包括油。此类油包括花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和油的混合物。混悬制剂也可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬制剂可包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇；醚，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烃，如矿物油和凡士林；也可在混悬制剂中使用水。
也可将本文提供的化合物局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮给药或透皮给药。典型的局部制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、撒布粉(dusting powders)、敷用剂(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴剂(skin patch)、糯米纸囊剂(wafer)、埋植剂(implant)、海绵(sponge)、纤维(fiber)、绷带(bandage)和微乳剂(microemulsion)。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。也可并入渗透促进剂。
对于吸入或经鼻给药，所述药物制剂可为喷雾剂或气雾剂，所述喷雾剂或气雾剂含有(本发明化合物)和适当的溶剂，并任选含有其它化合物，例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些化合物的组合。用于气雾剂制剂的推进剂可包括压缩的空气、氮气、二氧化碳或基于烃的低沸点溶剂。从喷雾器等中以气雾喷雾制剂的形式合宜(conveniently)地递送本发明的一种或更多种化合物。
可注射剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备所述水性混悬剂或油性混悬剂。可注射形式可在溶液相中或为悬浮液形式，用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或赋形剂包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。或者，也可采用无菌油作为溶剂或悬浮剂。通常，所述油或脂肪酸为非挥发性的，包括天然或合成的油、脂肪酸、单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。
对于注射，药物制剂可为适合于用如上所述的适当溶液重构(reconstitution)的粉末。这些制剂的实例包括冻干、旋转干燥或喷雾干燥的粉剂、无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒(particulate)。对于注射，所述制剂可任选含有稳定剂、环糊精(如β-环糊精)、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些物质的组合。可将化合物配制用于通过注射(如通过推注或连续输注)进行胃肠外给药。用于注射的单位剂型可在安瓿中或在多剂量容器中。
对于直肠或阴道内给药，药物制剂可为以下形式：栓剂、子宫托、软膏剂、灌肠剂、用于例如在肠、乙状结肠曲和/或直肠中释放化合物的片剂或乳膏剂。通过以下方式制备直肠栓剂：将一种或更多种本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐或互变异构体与可接受的赋形剂(例如可可脂或聚乙二醇)混合。所述直肠栓剂在正常存储温度下以固相存在，并且在那些适合于在体内(如在直肠中)释放药物的温度下以液相存在。在软明胶型制剂和栓剂的制备中也可采用油。在混悬制剂的制备中可采用水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖的溶液、和甘油，所述混悬制剂也可含有悬浮剂，如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；以及缓冲剂和防腐剂。
除了以上描述的那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，并因此包括在本发明中。此类赋形剂和载体描述在例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，NewJersey(1991)中。
可将本发明的制剂设计用于短效、快速释放、长效和持续释放。因此，也可将所述药物制剂配制用于控制释放或用于缓慢释放。
本发明组合物也可包含例如胶束或脂质体或一些其它的包囊形式，或者可按延时释放形式给药，以提供延长的存储和/或递送效果。因此，可将所述药物制剂压制成小丸或圆柱体，并作为存储式注射剂或作为植入物(如支架)进行肌内或皮下植入。此类植入物可采用已知的材料，例如硅酮(silicone)和可生物降解的聚合物。
根据给药方法，所述组合物可含有例如约0.1wt％至约99wt％或更多的活性物质。当所述组合物包含剂量单位(dosage units)时，每个单位可含有例如约1mg至约3000mg或更多的活性成分。对于成年人治疗，所采用的剂量范围可为约1mg/天至约3000mg/天，这取决于给药途径和给药频率。
可根据感染的病症；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药间隔(dose intervals)；给药途径；排泄速率和药物的组合来调节具体的剂量。含有有效量的以上剂型中的任何种充分落入常规实验的界限内，并因此充分落入本发明的范围内。
治疗有效剂量或治疗有效量可根据给药途径和剂型而变化。本发明的一些组合物可提供表现出高治疗指数的制剂。所述治疗指数为毒性效果和治疗效果之间的剂量比率，其可表示为LD50和ED50之间的比率。LD50为使群体的50％死亡的剂量，ED50为对群体的50％治疗有效的剂量。可通过标准药学程序在动物细胞培养物或实验模型中确定LD50和ED50。
本发明化合物被认为抑制IAP蛋白与半胱天冬酶结合。本发明化合物也被认为造成半胱天冬酶从抑制性IAP蛋白：半胱天冬酶复合物中释放，从而促进半胱天冬酶的酶活性。此外，本发明化合物被认为与IAP蛋白cIAP-1和cIAP-2结合并促进所述蛋白的降解。cIAP-1和cIAP-2蛋白的降解被认为促进响应TNF受体超家族活化的凋亡，所述TNF受体超家族包括针对配体Trail和TNFα的受体。因此，本发明化合物有用于在细胞中诱导凋亡或使细胞(尤其癌细胞)对凋亡信号敏感。本发明化合物有用于在过度表达IAP蛋白的细胞中诱导凋亡。更广义而言，所述化合物可用于治疗未能经受凋亡的所有癌症类型。此类癌症类型的实例包括成神经细胞瘤(neuroblastoma)；肠癌(intestine carcinoma)，如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(coloncarcinoma)、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposiscarcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectalcancer)；食道癌(esophageal carcinoma)；唇癌(labial carcinoma)；喉癌(larynx carcinoma)；下咽癌(hypopharynx carcinoma)；舌癌(tongcarcinoma)；唾液腺癌(salivary gland carcinoma)；胃癌(gastric carcinoma)；腺癌(adenocarcinoma)；甲状腺髓样癌(medullary thyroidea carcinoma)；甲状腺乳头状癌(papillary thyroidea carcinoma)；肾癌(renal carcinoma)；肾实质癌(kidney parenchym carcinoma)；卵巢癌(ovarian carcinoma)；子宫颈癌(cervix carcinoma)；子宫体癌(uterine corpus carcinoma)；子宫内膜癌(endometrium carcinoma)；绒毛膜癌(chorion carcinoma)；胰腺癌(pancreaticcarcinoma)；前列腺癌(prostate carcinoma)；睾丸癌(testis carcinoma)；乳腺癌(breast carcinoma)；泌尿系统癌(urinary carcinoma)；黑素瘤(melanoma)；脑肿瘤，如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumors)；霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)；伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；急性淋巴细胞性白血病(acute lymphaticleukemia)(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphaticleukemia)(CLL)；急性髓细胞性白血病(AML)；慢性髓细胞性白血病(CML)；成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma)；肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)；胆囊癌(gau bladder carcinoma)；支气管癌(bronchial carcinoma)；小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)；非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)；多发性骨髓瘤(multiple myeloma)；基底细胞癌(basalioma)；畸胎瘤(teratoma)；成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)；脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma)；精原细胞瘤(seminoma)；横纹肌肉瘤(rhabdomyo sarcoma)；颅咽管瘤(craniopharyngeoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；软骨肉瘤(chondrosarcoma)；肌肉瘤(myosarcoma)；脂肪肉瘤(liposarcoma)；纤维肉瘤(fibrosarcoma)；尤因肉瘤(Ewing sarcoma)和浆细胞瘤(plasmocytoma)。
尤其，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症，包括实体肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌或卵巢癌。本发明的化合物、组合物和方法也可用于治疗AML、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括非鳞状亚型和鳞状亚型)、胰腺癌或前列腺癌。
另一个实施方案提供用非治疗量的或治疗有效量的一种或更多种本发明化合物来抑制IAP蛋白与半胱天冬酶结合的方法。此类方法可在体内或体外发生。体外接触可涉及确定各种量或浓度的一种或更多种化合物对抗所选择的靶标、组织或肿瘤的效力的筛选测定(assay)。与治疗有效量的一种或更多种化合物的体内接触可涉及在其中发生接触的动物中进行癌症试验或治疗。也可以确定或测量一种或更多种化合物对靶标或宿主动物的影响。
因此，一个实施方案提供本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
在一个实施方案中，本发明提供在受试者(subject)(如哺乳动物，例如人或非人哺乳动物)中治疗癌症的方法，其包括给予所述受试者有效量的本文描述的一种或更多种化合物。可被治疗的合适受试者包括家畜或野生动物、伴侣动物，如狗、猫等；牲畜，包括马、牛和其它反刍动物、猪、禽类、兔等；灵长类，例如猴，如恒河猴(rhesus monkeys)和猕猴(cynomolgus)(也称作食蟹猴或长尾猴)、狨猴、小绢猴(tamarin)、黑猩猩、短尾猴(macaque)等；和啮齿类，如大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等。在一个实施方案中，将所述化合物以药学上可接受的形式(任选在药学上可接受的载体中)给药。
本发明还提供制品，其包含容纳在包装材料中的药物组合物(包含所提供的化合物)和标签或包装插页，所述插页显示所述药物组合物可用于治疗本文所描述的癌症。
本文描述的化合物可本身作为单一药剂或与其它药剂组合而用于本文描述的方法中。这些化合物中的一种或更多种也可预防潜在的可由一组基因突变引起的癌症耐受机制。例如，本文所定义的癌症治疗可作为单一疗法施用，或可涉及除了本文描述的化合物之外的常规手术或放射疗法或化疗。此类化疗可包括以下种类的抗肿瘤药剂中的一种或更多种：
(i)内科肿瘤学中所使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂(cis platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢药(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素(anthracyclines)，例如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱，如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)；和紫杉烷类化合物，如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere)；和Polo激酶或驱动蛋白马达蛋白(kinesin motor protein)抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)和依立替康(irinotecan)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrolacetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5＊-还原酶的抑制剂，例如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭药剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃--4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606))；和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体、FAK或粘着斑激酶(focal-adhesion kinase)的抑制剂、MET受体激酶的抑制剂或抗体或MET配体肝细胞生长因子；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM])、抗-EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[Erbitux，C225]和由Stern等人(Critical reviews inoncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；此类抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼(lapatinib))；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼(imatinib)和/或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、替匹法尼(tipifarnib)(R75777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；PI3激酶抑制剂；Flt3激酶抑制剂；CSF-1R激酶抑制剂；IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)；例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物；和通过其它机理发挥作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制素(angiostatin)]；
(vi)血管损坏剂，例如康普瑞汀A4(Combretastatin A4)和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对以上所列举的靶标的那些疗法，例如ISIS2503(抗-ras反义治疗)；或奥利美生钠(oblimerson sodium)(抗-Bcl-2反义治疗)；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向的酶前药疗法(gene directedenzyme pro drug therapy)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶(cytosinedeaminase)、胸苷激酶(thymidine kinase)或细菌硝基还原酶的那些方法；和增加患者对化疗或放射疗法的耐受性的方法，例如多重耐药基因疗法；
(x)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；使用抗独特型抗体的方法；用于增强T-细胞(包括CTLA4抗体)的方法；和导向CD137、PD-1或B7-H1的抗体、Toll-受体激动剂；
(xi)促凋亡方法，包括死亡受体4或死亡受体5的抗体、或与死亡受体4和死亡受体5都结合的抗体；
(xii)细胞因子治疗，包括肿瘤坏死因子α和重组Trail蛋白、或Trail蛋白的小分子或蛋白模拟物；
(xiii)效力增强剂，例如亚叶酸(leucovorin)；和
(xiv)放射疗法(radiation)。
可通过同时、按序或分开给予(dosing)单独治疗组分来实现此类联合治疗。此类组合产品采用本文描述的剂量范围内的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、和通常在其批准剂量范围内的其它药学活性药剂。
根据该方面，提供适合于用于治疗癌症的组合，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、以及以上(i)-(xiv)中所列举的药剂中的任何一种或更多种。所描述的组合可用于制备用于在哺乳动物(如人)中治疗癌症的药物。
如本领域技术人员所理解的，使用术语“组合”时，应被理解这是指同时、分开或按序给药。当按序或分开给药时，给予第二组分的延迟不应达到失去所述组合的有益效果的程度。
根据另一个方面，可在药物组合物中将本文描述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或更多种在以上(i)-(xiv)中所描述的药剂和药学上可接受的稀释剂或载体组合。此类药物组合物可用于诱导凋亡中，例如用于治疗癌症中。
实施例
以下对实验、程序、实施例和中间体的描述意欲用于举例说明本发明的实施方案，但绝不意欲对本发明进行限制。
现在通过以下非限制性实施例对本发明进行举例说明，除非另有说明：
(i)除非另外说明，以摄氏度(℃)给出温度，在室温或环境温度(即，18至25℃范围内的温度)下进行操作；
(ii)用无水硫酸钠干燥有机溶液；使用旋转蒸发仪，用加热浴减压蒸发溶剂或使用离心蒸发仪(如Genevac)蒸发溶剂；
(iii)通常，通过TLC或LCMS跟踪反应过程，并且给出的反应时间仅用于举例说明；
(iv)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(v)给出收率仅用于举例说明，并不必定是通过努力开发方法所得到的那些收率；如果需要更多的物质则重复制备；
(vi)当给出时，NMR数据为针对主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，除非另有说明，使用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400或300MHz处测定，在环境温度至100℃之间记录波谱；
(vii)化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii)以术语体积：体积(v/v)给出溶剂比率；和
(ix)当使用反相液相色谱(LC)分离样品，并通过电喷雾电离(ESI)质谱(MS)以正离子和负离子进行检测时获得质谱；给出m/z值；通常，只报道显示母体质量的离子；和，除非另有说明，所引述的质量离子为(MH)+；
(x)当一种合成被描述为与先前的实施例中描述的合成类似时，所用的量为先前的实施例中使用的那些量的毫摩尔比率当量(millimolar ratioequivalents)；
(xi)“Isco”指正相快速柱色谱，其使用根据制造商的说明书使用的预填充硅胶柱；和
(xii)“Gilson”指反相HPLC。流动相包括水、CH3CN、MeOH和THF。调节剂包括0.1％三氟乙酸(TFA)、0.1％甲酸、0.2％NH4OH或10mM乙酸铵。柱包括XBridge C18 OBD(19x 100mm，5μm)和Atlantis T3(19x100mm，5μm)。
中间体
中间体1：(1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure BPA00001514098100211
通过与己烷混合来洗涤氢化钠(60％分散体，在矿物油中；977mg，24.4mmol)，使其沉降并经由注射器除去上清液。然后加入四氢呋喃(THF)(60mL)，将悬浮液冷却至0℃。经5分钟(min)逐份加入(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(Aldrich；3.00g，20.11mmol)(观察到气体逸出)。将所得混合物温热至室温直到停止氢气逸出，将所得稠悬浮液加热至70℃。经20分钟滴加炔丙基溴(80％在甲苯中；2.50mL，22.4mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物加热至回流，保持45分钟。反应物用H2O猝灭并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机物用饱和(sat)NaCl洗涤，然后用固体(s)Na2SO4干燥。减压除去溶剂。粗物质未经任何进一步纯化而继续进行反应(carried on)；m/z 188。
中间体2：(S)-2-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100221
在0℃下，用氯甲酸乙酯(2.00mL，20.9mmol)处理BOC-L-脯氨酸(4.46g，20.72mmol)和4-甲基吗啉(2.50mL，22.7mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入(1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(中间体1，3.76g，20.1mmol)的EtOAc(30mL)溶液。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用水猝灭并用EtOAc萃取。先后用1N HCl和NaHCO3(饱和的)洗涤有机物。减压除去溶剂。通过Isco系统(使用己烷/EtOAc(二氧化硅柱)梯度洗脱)纯化粗物质，得到所需产物。NMR(二甲基亚砜-d6[DMSO-d6])8.05(d，J＝8.34Hz，1H)，7.19-7.28(m，4H)，5.29-5.33(m，1H)，4.31-4.36(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.15-4.18(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.21-3.34(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，2.02-2.16(m，1H)，1.73-1.98(m，4H)，1.32(s，9H)；m/z 385。
中间体3(备选物(alternate)1)：(S)-N-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001514098100231
用含4N HCl的二噁烷(15.0mL)处理(S)-2-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体2，3.86g，10.04mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时(h)。减压除去溶剂。将所得产物真空干燥过夜，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)10.06(bs，1H)，8.75-8.77(m，1H)，8.51-8.60(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)，5.35-5.39(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.17-4.19(m，2H)，3.42-3.48(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.14-3.24(m，2H)，2.97-3.11(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，1.82-2.02(m，4H)；m/z 285。
中间体3(备选物(alternate)2)：(2S)-N-[(1S，2R)-2-丙-2-炔基氧基茚满-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001514098100232
将中间体13(1341g，3.49摩尔)溶解在二氯甲烷(DCM)(4.5L)中。经10分钟加入三氟乙酸(2.25L，30.29摩尔)，将所得溶液室温下搅拌2小时。通过减压蒸发除去溶剂。向残余物中加入乙醚(11L)，将混合物在低于10℃下搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，用乙醚(1L)洗涤，然后在30℃下减压干燥，得到中间体13，其为固体，收率为93％(1293g)，通过HPLC表明纯度为97.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(br.s.，1H)8.74(d，1H)7.21-7.29(m，4H)5.38(dd，1H)4.36-4.40(m，1H)4.26-4.29(m，1H)4.18(d，2H)3.45(t，1H)3.27-3.36(m，1H)3.17-3.27(m，1H)2.95-3.13(m，2H)2.23-2.36(m，1H)1.94-2.03(m，1H)1.85-1.94(m，2H).m/z 285。
中间体4：(S)-1-((S)-1-环己基-2-氧代-2-((S)-2-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100241
在0℃下，将(S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(中间体7，430mg，1.26mmol)、(S)-N-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体3，391mg，1.22mmol)和4-甲基吗啉(150μL，1.36mmol)在EtOAc(8.0mL)中的溶液用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)(370mg，1.34mmol)处理。将溶液温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用H2O猝灭并用EtOAc萃取。减压除去溶剂，通过Isco系统(使用己烷/EtOAc梯度(二氧化硅柱))纯化残余物，得到所需产物(469mg，63％)。NMR(DMSO-d6，100℃)7.58-7.63(m，1H)，7.07-7.25(m，5H)，5.32-5.35(m，1H)，4.51-4.58(m，1H)，4.45-4.47(m，1H)，4.34-4.42(m，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.72-3.78(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.16-3.19(m，1H)，3.04-3.05(m，2H)，2.76(s，3H)，1.97-2.09(m，3H)，1.83-1.93(m，1H)，1.58-1.78(m，7H)，1.44(s，9H)，1.25(d，4H)，0.91-1.21(m，5H)；m/z 609。
中间体5：(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己-2，4-二炔-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基(azanediyl))二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)
Figure BPA00001514098100242
将(S)-1-((S)-1-环己基-2-氧代-2-((S)-2-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4，340mg，0.56mmol)和乙酸铜(II)(505mg，2.78mmol)在MeCN(6.0mL)中的溶液加热至80℃，保持1小时。减压除去溶剂，然后加入H2O。用EtOAc萃取所得混合物。减压除去溶剂，通过Isco系统(使用己烷/EtOAc梯度(二氧化硅柱))纯化残余物，得到所需产物(245mg，72％)。NMR(DMSO-d6，100℃)7.58-7.66(m，2H)，7.15-7.28(m，8H)，7.07-7.13(m，2H)，5.30-5.37(m，2H)，4.50-4.58(m，4H)，4.43-4.49(m，2H)，4.30-4.40(m，6H)，3.70-3.78(m，2H)，3.56-3.63(m，2H)，2.99-3.10(m，4H)，2.74-2.82(m，6H)，1.98-2.09(m，6H)，1.82-1.94(m，2H)，1.56-1.78(m，12H)，1.41-1.47(m，18H)，1.23-1.26(m，6H)，0.91-1.20(m，10H)；m/z 1216。
中间体6：(S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲酯
Figure BPA00001514098100251
在氮气下，将(S)-甲基-2-氨基环己基乙酸酯盐酸盐(2.07g，0.1mol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(2.03g，0.1mol)在EtOAc(50mL)中的溶液用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(1.83g，0.11mol)处理。将反应混合物冷却至0℃并用N-甲基吗啉(2.5g，2.5mol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。通过过滤除去固体沉淀物并用EtOAc(50mL)冲洗。先后用NaHCO3(饱和的)和10％柠檬酸洗涤合并的有机物。将有机物用NaCl(饱和的)洗涤，然后减压除去，得到所需产物(2.7g，76％收率)m/z 357。
中间体7：(S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸
Figure BPA00001514098100252
将(S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲酯(中间体6，1.8g，5mmol)的THF(30mL)溶液冷却至-5℃。加入氢氧化锂溶液(273mg，6.5mmol)，同时保持温度低于-17℃。加样结束后，将混合物温热至室温并搅拌1小时。用2M柠檬酸猝灭反应物并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，然后用MgSO4(固体)干燥。减压除去溶剂得到所需产物；m/z 341(M-H)。
中间体8：(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己烷-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)
Figure BPA00001514098100261
将(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己-2，4-二炔-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)(中间体5，324mg，0.27mmol)和10％Pd/C(88mg)在MeOH(5mL)中的溶液用氢气氛(由气球提供)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，得到所需产物(284mg，87％)；m/z 1223。
中间体9：(S)-2-(叔丁氧基羰基([13C，2H3]甲基)氨基)丙酸
Figure BPA00001514098100262
在0℃下，在氮气氛下，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中，1374mg，34.35mmol)逐份加入至(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(650mg，3.44mmol)和碘甲烷-13C-d3(5014mg，34.35mmol)在THF(无水，28mL)中的搅拌溶液中(发生剧烈气体逸出)。使混合物温热至室温并搅拌24小时。先后加入水(7.5ml)和EtOAc(5ml)，将混合物减压浓缩。残余物用水(150ml)稀释并用EtOAc(75ml)洗涤。然后用柠檬酸(5％水溶液)将水相调整至pH 3.5，然后用EtOAc(100ml)萃取。有机相用饱和NaCl(50ml)洗涤并用MgSO4固体干燥，然后过滤。减压除去挥发物，得到中间体9(671mg，94％)。1H NMR(CDCl3，30℃)8.56(s，1H)，4.99-4.19(m，1H)，1.48-1.42(m，9H)，1.42-1.39(m，3H)；m/z(M-H)-206。
中间体10：(S)-1-((S)-1-环己基-2-氧代-2-((S)-2-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基([13C，2H3]甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100271
氮气氛下，将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N’，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(592mg，3.09mmol)加入到(S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-((1S，2R)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(1100mg，2.60mmol)、中间体9(597mg，2.88mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(407mg，3.01mmol)和4-甲基吗啉(337μl，3.06mmol)在DMF(无水，8650μl)中的搅拌溶液中。使混合物在室温下搅拌20小时，然后在EtOAc(20mL)和水(40mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(三次，每次用20mL)，合并的有机物用1N HCl(20mL)、半饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，然后用MgSO4固体干燥并过滤。减压除去挥发物。加入EtOAc(20ml)，再次减压除去挥发物，得到中间体10(1250mg，79％)。NMR(CDCl3，30℃)7.24-7.11(m，5H)，6.60(s，1H)，5.49-5.40(m，1H)，4.72-4.56(m，2H)，4.56-4.49(m，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，3.84-3.73(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.47-2.36(m，2H)，2.24-2.05(m，1H)，2.06-1.86(m，2H)，1.63-1.52(m，6H)，1.46(s，9H)，1.32-1.26(m，3H)，1.14-0.81(m，5H)；m/z 613。
中间体11：(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己-2，4-二炔-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基))二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二([13C，2H3]甲基氨基甲酸叔丁酯)
Figure BPA00001514098100281
将氯化铜(I)(213mg，2.15mmol)加入到中间体10(1200mg，1.96mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙烷-1，2-二胺(325μl，2.15mmol)在丙酮(4571μl)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液抽真空并用氧气冲洗(四次)，然后使其在氧气氛下搅拌2.5小时。使混合物在EtOAc(60ml)和水(50ml)之间分配，水层进一步用EtOAc萃取(两次，每次50ml)。合并的有机层用氨水溶液(2.5M，50ml)、水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤混合物并减压除去挥发物。加入乙醚(20ml)，再次减压除去挥发物，得到中间体11(1213mg，100％)。NMR(CDCl3，30℃)7.23-7.11(m，10H)，6.59(s，2H)，5.49-5.38(m，2H)，4.76-4.55(m，4H)，4.55-4.48(m，2H)，4.48-4.39(m，2H)，4.35-4.23(m，4H)，3.86-3.73(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，3.09-3.01(m，4H)，2.48-2.35(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.01-1.84(m，4H)，1.68-1.56(m，12H)，1.46(s，18H)，1.28(d，J＝7.1Hz，6H)，1.10-0.83(m，10H)；m/z 1224
中间体12：(2S)-2-[[(1S，2R)-2-羟基茚满-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Boc-L-脯氨酸(1228g，5.70摩尔)在EtOAc(13L)中浆化(slurried)并冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(659ml，5.99摩尔)，将所得溶液在0℃下搅拌10分钟。经1小时加入氯甲酸乙酯(570ml，5.97摩尔)，维持温度低于5℃。然后将反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟。经30分钟加入1S，2R-1-氨基-2-茚满醇(885g，5.93摩尔)，使混合物温热至室温过夜。反应混合物用1M HCl洗涤(两次，每次六升)。水相用EtOAc(5.5L)萃取。合并的有机萃取物用半饱和NaHCO3(8L)和饱和NaCl(5.5L)洗涤，用硫酸钠(300g)干燥。减压除去挥发物，留下白色固体，将所述固体在EtOAc(7L)中在室温下浆化(slurried)30分钟。加入庚烷(12L)，将混合物在0至5℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，滤饼用庚烷洗涤(两次，每次一升)。将滤饼风干，得到中间体12，其为白色固体，收率为83％(1642g)，通过HPLC表明纯度为100％(通过1HNMR，＞95％)。NMR：(DMSO-d6，100℃))7.30-7.37(m.，1H)，7.13-7.23(m，4H)，5.18(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.38-4.51(m，1H)，4.28(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.08(dd，1H)，2.83-2.92(m，1H)，1.96-2.19(m，2H)，1.72-1.96(m，2H)，1.41(s，9H).m/z 346。
中间体13：(2S)-2-[[(1S，2R)-2-丙-2-炔基氧基茚满-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100291
将中间体12(1632g，4.71摩尔)溶解在无水DMF(10L)中并冷却至低于5℃。经10分钟加入炔丙基溴(606ml，80％甲苯溶液，5.63摩尔)。经10分钟加入新鲜研磨的KOH(541.3g，8.20摩尔)。将所得浆液(slurry)在0至5℃下搅拌2小时。先后加入EtOAc(5L)和水(5L)。加入水(6L)和EtOAc(11L)并分离各层。将(水)层用EtOAc(10L)萃取。有机萃取物用水(五次，每次两升)和饱和NaCl(三次，每次三升)洗涤，然后用Na2SO4固体(500g)干燥并过滤。减压除去挥发物，留下黄色油状物，所述黄色油状物一经静置即固化。将粗产物溶解在EtOAc(2.7L)中，然后加入庚烷(11L)。将混合物在冰浴中冷却，缓慢形成沉淀物。搅拌1小时后，加入庚烷(4L)，通过过滤收集固体。将固体用庚烷(4L)洗涤并在30℃下减压干燥，得到中间体13，收率为74％(1349g，针对溶剂含量进行校正-含23％庚烷)，通过HPLC表明纯度为94.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)7.46-7.48(m，1H)7.16-7.29(m，4H)5.34(dd，1H)4.35-4.45(m，1H)4.27-4.30(m，1H)4.12-4.25(m，2H)3.30-3.46(m，2H)3.17(t，1H)3.06(d，2H)2.06-2.20(m，1H)1.94-2.06(m，1H)1.85-1.94(m，1H)1.73-1.85(m，1H)1.40(s，9H)。m/z 385。
中间体14：N-[1-环己基-2-氧代-2-[2-[(2-丙-2-炔基氧基茚满-1-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将来自中间体3的物质(替代物2)(1180g，2.96摩尔)、Boc-环己基甘氨酸(801g，3.11摩尔)和HOBt水合物(530g，3.46摩尔)溶解在无水DMF(9.9L)中并冷却至0℃。经30分钟加入N-甲基吗啉(365ml，3.34摩尔)，将混合物在0至5℃下搅拌30分钟。先后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(636g，3.32摩尔)和无水DMF(1.1L)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(7.4L)，将溶液用水(18L)洗涤该溶液。水层用EtOAc萃取(两次，每次7.4升)。有机萃取物用1M HCl(7.8L)、半饱和碳酸氢钠溶液(6.8L)、水(两次，每次6.7L)和饱和NaCl(3.4L)洗涤。然后用硫酸钠(1Kg)干燥有机萃取物，减压除去挥发物，得到油状物(1653g，通过HPLC表明纯度为91％)。通过硅胶(2x 10Kg)柱色谱(column chromatography on silica)(用1％甲醇/DCM洗脱)纯化粗产物。减压除去相关级分的挥发物，得到中间体14，其为白色泡沫(1282g，83％)，通过HPLC表明纯度为98.7％。m/z524。
中间体15：(2S)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基]-N-[(1S，2R)-2-丙-2-炔基氧基茚满-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001514098100302
经30分钟向中间体14(1273g，2.43摩尔)的DCM(3.14L)溶液中滴加TFA(1.564L，21.05摩尔)。然后将反应物在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物重新溶解在DCM(5.46L)中并用饱和NaHCO3(2.73L)洗涤。水层用DCM萃取(两次，每次2.73L)。合并的有机层用饱和NaHCO3(2.73L)洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去挥发物，得到1050g中间体15，其为黄色胶质(约20％DCM，826g活性内容物)。HPLC分析表明，产物具有大于98.8％的纯度。m/z 424。
中间体16：N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(2S)-2-[[(1S，2R)-2-丙-2-炔基氧基茚满-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100311
将中间体15(755g，1.78摩尔)、Boc-NMe-Ala-OH(465g，2.29摩尔)和HOBt水合物(382g，2.50摩尔)溶解在无水DMF(5570ml)中并冷却至5℃。在低于5℃，经15分钟加入N-甲基吗啉(260ml，2.44摩尔)。加入无水DMF(650ml)。将混合物在0至5℃下搅拌15分钟。在低于5℃，经15分钟加入EDCI(466g，2.43摩尔)。加入无水DMF(650ml)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(9250ml)并用水(21L)洗涤。然后将水层用EtOAc萃取(三次，每次九升)。合并的有机萃取物用1M HCl(两次，每次11升)、饱和NaHCO3(两次，每次4620ml)、水(三次，每次5.3升)和饱和NaCl(4.6L)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠(200g)干燥，减压除去挥发物留下黄色胶质。加入DCM(两次(每次一升)，和两次(每次五升))，减压除去挥发物。分离出中间体16，其为黄色胶质，收率为97％(1051g)，通过HPLC表明纯度为94.0％，通过1H NMR测定表明为99％(校正溶剂含量)。m/z 609。
中间体17：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S，2R)-2-[6-[(1S，2R)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-2-环己基-乙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]茚满-2-基]氧基己-2，4-二炔氧基]茚满-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100321
在空气氛下，将CuCl(179.96g，1.81摩尔)加入到中间体16(1.00Kg，1.64摩尔)的DCM(1.94L)溶液中，然后加入DCM(3L)和四甲基乙二胺(1.97摩尔，297mL)。在20℃下保持过夜后，加入水(3.00L)，将上层含水部分分离除去。加入10％氨(3.00L)，将上层含水部分分离除去。减压除去溶剂，得到1090g中间体17(78％w/w，收率为85.1％)。m/z 1215。通过
Figure BPA00001514098100322
色谱(使用3％MeOH/甲基叔丁基醚(MTBE)作为洗脱剂)纯化中间体17。得到837g/404L，减压除去溶剂。
中间体18：(S)-2-((1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100323
经由冰-水浴将(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(2.89g，13.41mmol)在EtOAc(40ml)中的混合物冷却至0℃。向混合物中加入4-甲基吗啉(1.474ml，13.41mmol)，然后滴加氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)(1.282ml，13.41mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3分钟后，加入(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-醇(2.0g，13.41mmol)。然后在搅拌下使所得混合物温热至室温过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。然后将有机物用10％柠檬酸、饱和NaCl和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4固体干燥有机物，减压除去挥发物，得到中间体18(4.59g，99％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)8.14-8.23(m，1H)，7.10-7.22(m，4H)，5.15-5.26(m，1H)，4.92-5.04(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.23(m，1H)，4.13(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.06-3.18(m，1H)，2.69(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，1.71-1.97(m，3H)，1.32-1.44(m，9H)；m/z 347。
中间体19：(S)-2-((1S，2S)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100331
将中间体18(2.49g，7.19mmol)的DMF(16.81ml)溶液冷却至0℃。先后将3-溴丙-1-炔(80wt％于甲苯中，1.162ml，10.78mmol)和KOH粉末(0.807g，14.38mmol)加入到该溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌60分钟。然后用EtOAc和水稀释混合物。水层用EtOAc萃取。合并的有机物用饱和NaCl洗涤并用MgSO4固体干燥。减压除去挥发物，通过Isco系统(0-100％EtOAc/己烷的梯度)纯化产物，得到中间体19(1.34g，49％)；m/z 385。
中间体20：(S)-N-((1S，2S)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001514098100332
将HCl(4M，在二噁烷中，30ml，120mmol)加入到中间体19(1.34g，3.49mmol)中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。然后减压除去挥发物并在减压条件下放置48小时。将产物直接用于下一步骤。
中间体21：(S)-1-((S)-1-环己基-2-氧代-2-((S)-2-((1S，2S)-2-(丙-2-炔基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001514098100333
将中间体20(0.992g，3.49mmol)、中间体8(1.195g，3.49mmol)在EtOAc(23mL)和4-甲基吗啉(0.384mL，3.49mmol)中的混合物冷却至-20℃。在-20℃下，向混合物中加入4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓水合物(1.024g，3.70mmol)并搅拌10分钟。然后使混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤混合物并用EtOAc洗涤。合并的滤液用10％柠檬酸和饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，用MgSO4固体干燥。减压除去挥发物。使用Isco系统(0-100％EtOAc/己烷)纯化产物，得到中间体21(1.44g，68％)；m/z609。
中间体22：(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2S，2′S)-2，2′-(己-2，4-二炔-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)
将中间体21(0.50g，0.82mmol)、乙酸铜(0.224g，1.23mmol)和吡啶(0.266ml，3.29mmol)在乙腈(7.95ml)中的混合物在80℃下加热2小时。然后用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。水层用EtOAc进一步萃取。干燥合并的有机物，减压除去挥发物。先后通过Isco系统(0-10％MeOH/EtOAc)和GilsonHPLC(历时14分钟，80-95％MeCN/水(含有0.1％TFA))纯化粗产物，得到341mg产物。进行第二次Gilson HPLC纯化(历时15分钟，75-90％MeCN/H2O(含有0.1％TFA)，得到中间体22(0.117g，23％)；m/z 1216。
实施例
实施例1a：用4 N HCl/二噁烷(5.0mL)处理(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己-2，4-二炔-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)(中间体5，230mg，0.19mmol)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。通过Gilson HPLC(历时14分钟，30-75％MeCN/0.1％TFA在H2O/0.1％TFA中)纯化粗物质。使合并的级分在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。合并的有机物用NaCl(饱和的)洗涤，然后用Na2SO4(固体)干燥。减压除去溶剂。加入MeCN/H2O溶液，然后冷冻干燥，得到化合物1。NMR(DMSO-d6，100℃)7.55-7.66(m，4H)，7.16-7.28(m，8H)，5.32-5.38(m，2H)，4.52-4.58(m，2H)，4.44-4.51(m，2H)，4.31-4.40(m，6H)，3.72-3.82(m，2H)，3.55-3.64(m，2H)，3.03-3.07(m，4H)，2.97-3.01(m，2H)，2.25(s，6H)，1.97-2.08(m，6H)，1.85-1.93(m，2H)，1.56-1.78(m，12H)，0.97-1.23(m，16H)；m/z1016。
实施例1b：将中间体17(12.37g，10.18毫摩尔)和对甲苯磺酸水合物(4.26g，22.39毫摩尔)在EtOH(61.85mL)中的溶液加热至70℃，保持4小时。将溶液冷却，并加入到MTBE(125mL)中，导致化合物1从溶液中沉淀出来，其为二(4-甲基苯磺酸)盐(甲苯磺酸盐)。减压过滤化合物1的二甲苯磺酸盐并用MTBE(37mL)洗涤，在真空中进一步干燥至恒重(11.70g，97％w/w，收率为82％)。m/z 1015。
实施例1c：如下制备13CD3标记的化合物1。在氮气氛下，将含HCl(4M)的二噁烷(2452μl，9.81mmol)加入到中间体11(1200mg，0.98mmol)的甲醇(712μl)搅拌溶液中，保持2小时。浓缩混合物，将甲醇(10ml)加入到粘稠的残余物中，再次浓缩混合物。使残余物在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠(20ml，饱和水溶液)之间分配，剧烈搅拌30分钟。除去有机相，水相用更多乙酸乙酯萃取(两次，每次20ml)，合并的有机相用水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将混合物蒸发至干，并溶解在异丙醇(7ml)中。加入苯甲酸(240mg，1.96mmol)，将混合物加热至回流，得到澄清溶液。然后使混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀物并用更多IPA(7ml)洗涤，在室温下减压干燥，得到化合物1c(941mg，0.742mmol，76％)。NMR(DMSO，100℃)7.99-7.91(m，4H)，7.68-7.51(m，6H)，7.51-7.45(m，4H)，7.28-7.14(m，8H)，5.40-5.28(m，2H)，4.61-4.51(m，2H)，4.51-4.42(m，2H)，4.40-4.27(m，6H)，3.84-3.69(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.12-2.94(m，8H)，2.12-1.96(m，6H)，1.94-1.80(m，2H)，1.79-1.55(m，12H)，1.24-0.94(m，16H)；m/z 1024。
实施例2：使用所示的原料，通过实施例1的程序来制备以下化合物。
Figure BPA00001514098100361
实施例3：用4 N HCl/二噁烷(6.0mL)处理(2S，2′S)-1，1′-(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(1S，1′S，2R，2′R)-2，2′-(己烷-1，6-二基二(氧基))二(2，3-二氢-1H-茚-2，1-二基)二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2，1-二基)二(1-环己基-2-氧代乙烷-2，1-二基)二(氮烷二基)二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(甲基氨基甲酸叔丁酯)(中间体8，284mg，0.23mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂，将残余物溶解在MeOH中，通过
Figure BPA00001514098100362
(硅藻土)塞过滤所得溶液。减压除去溶剂，残余物用醚研制。最后，减压除去醚，得到化合物3(254mg，100％)。NMR(DMSO-d6，100℃)7.50-7.55(m，2H)，7.14-7.26(m，8H)，5.28-5.32(m，2H)，4.54-4.60(m，2H)，4.45-4.49(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.43-3.47(m，4H)，2.90-3.07(m，4H)，2.51(m，6H)，1.96-2.09(m，6H)，1.84-1.93(m，2H)，1.58-1.83(m，12H)，1.47-1.55(m，4H)，1.38-1.40(m，6H)，1.28-1.33(m，4H)，1.04-1.23(m，10H)；m/z＝1024。
实施例4：将HCl(4M，在二噁烷中，10.0ml，40.00mmol)加入到中间体22(0.117g，0.10mmol)中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。浓缩溶液后，残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用MgSO4固体干燥，减压除去挥发物，得到化合物4(0.040g，41％)。NMR(DMSO-d6)7.96(bs，2H)，7.60(bs，2H)，7.13-7.25(m，8H)，5.16(m，2H)，4.38-4.50(m，8H)，4.23-4.33(m，2H)，3.74-3.81(m，2H)，3.66-3.74(m，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.54(m，2H)，3.30(m，2H)，3.01(m，2H)，2.83(m，2H)，2.25(s，6H)，1.84-2.15(m，8H)，1.58-1.81(m，12H)，0.98-1.30(m，16H)；m/z 1016。
生物学测定：荧光极化测定
材料：从全长cIAP1克隆(NCBI参考序列：NM_001166.3)制备cIAP1Bir3结构域构建物(aa L250-G350)。使用PCR来生成Bir3片段，将该片段插入到pGEX-6P-1载体(GE LifeSciences)中作为BamHI/XhoI片段。在大肠杆菌(Escherichia coli)BL21(DE3)中制备蛋白质，所述大肠杆菌BL21在含有氨苄西林的条件下在37℃下生长至OD600为0.6。通过1mM异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷(thiogalactopyranoside)(IPTG)诱导蛋白质的表达，保持3.75小时。
在缓冲液中通过声处理来裂解细胞，所述缓冲液含有100mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、5mm二硫苏糖醇(DTT)、50μM乙酸锌(ZnAc)、不含乙二胺四乙酸(EDTA)的完全蛋白酶抑制剂(Roche Applied Science)、100μg/mL溶菌酶和0.5％曲通(Triton)-X100。声处理后，将DNA酶加入到混合物中。使用谷胱甘肽琼脂糖(Glutathione Sepharose)4B树脂(GE Lifesciences)从可溶性级分中纯化蛋白质，然后在PD-10柱(GE Lifesciences)上进行脱盐。在这之后在SEC 200树脂(GE Lifesciences)上进行纯化。最终的存储缓冲液由25mM Tris(pH 7.5)、200mM NaCl、5 mM DTT、50μM ZnAc、10％甘油组成。
使用谷胱甘肽-S-转移酶标记的cIAP1的Bir3结构域(L250-G350)来发展所述荧光极化测定。所使用的示踪剂为与5-羧基荧光素缀合的合成肽(AbuRPF-K-5FAM)。
方法：将cIAP1-Bir3(20nM)的稀释物加入到2.5nM荧光肽示踪剂(在测定缓冲液(最终浓度为20mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.005％吐温(Tween)-20和50mM NaCl)中)中，所述缓冲液含有各种稀释液度的结合抑制剂。孵育20分钟后，通过Tecan Ultra Evolution(Tecan US Inc，DurhamNC)阅读样品。
将荧光极化值作为拮抗剂浓度的函数作图，并确定IC50值。
  实施例   cIAP1(μM)
  1   0.012
  2   0.015
  3   0.013
  4   0.0429
本文描述的任何实施方案可与本文描述的任何其它合适的实施方案组合，以得到另外的实施方案。
如本文所使用的，对“一个(a)”或“一种(an)”的提及意味着“一种或更多种”。在贯穿全文中，除非指明数目，复数和单数应视为可互换。
如本领域技术人员将理解，对于任何和所有目的(尤其就提供书面描述而言)，本文公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围、及其子范围的组合，以及组成所述范围的单独值(尤其整数值)。任何所列举的范围可容易被意识到是充分描述的，并且使相同的范围能够分成至少相等的两部分、三部分、四部分、五部分、十部分等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可容易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。例如，范围C(1-6)包括子范围C(2-6)、C(3-6)、C(3-5)、C(4-6)等，以及包括单独的C1(甲基)、C2(乙基)、C3(丙基)、C4(丁基)、C5(戊基)和C6(己基)。本领域技术人员还将理解，所有语言(如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”、“多于“、“或更多”等)包括所记述的数字并且指如上所讨论的可随后被分成子范围的范围。本文公开的所有比率以相同方式还包括落入该较宽比率之内的所有子比率(subratios)。
本领域技术人员还将容易意识到，当将各成员以共同方式编组在一起(如编入马库什组中)时，本发明不仅涵盖作为整体列举的整个组，而且涵盖所述组的每个单独成员和所述主要组的所有可能的子组(subgroups)。另外，对于所有目的，本发明不仅涵盖主要组，而且涵盖缺少一个或更多个组成员的该主要组。本发明还涉及明确排除或放弃保护要求的所要求保护的发明中任何组成员中的一种或更多种。
如本领域技术人员将理解的，所有数字(包括表示成分的量、性质(如分子量、反应条件等)的那些数字)为近似值，并且在所有情况下理解为由术语“约”来修饰。这些值可根据本领域技术人员利用本发明的教导所寻求获得的所需性质而变化。还应理解，此类值内在地含有由在它们各自的试验测量中发现的标准偏差必然导致的变化性。
本申请中对“步骤”的提及仅用于方便目的，并非对本文所陈述的发明进行归类、定义或限制。
尽管参考所公开的实施方案和实施例描述了具体的实施方案，但是这些实施方案和实施例仅仅是举例说明性的，并不限制本发明的范围。可根据本领域的普通技术进行改变和修饰而不背离如所附权利要求书所定义的较宽方面的本发明。

Claims (16)

1.式I化合物或其盐：
Figure FPA00001514098000011
其中：
R1和R2独立地为H或C(1-6)烷基；
R3为H或C(3-8)环烷基；
R4为-OC(3-10)烷基O-、-OC(3-10)烯基O-或-OC(3-10)炔基O-；
R5为H或C(3-8)环烷基；和
R6和R7独立地为H或C(1-6)烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2中的一个为C(1-6)烷基，且R1和R2中的另一个为H。
3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R1和R2中的一个为甲基，且R1和R2中的另一个为H。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中R3为环己基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中R4为
6.权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中R5为环己基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中R6和R7中的一个为C(1-6)烷基，且R6和R7中的另一个为H。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中R6和R7中的一个为甲基，且R6和R7中的另一个为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中R1、R2和R3分别与R6、R7和R5相同。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中式I化合物具有以下结构：
Figure FPA00001514098000021
11.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物选自：
Figure FPA00001514098000022
12.权利要求1至11中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含：
(i)权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
15.在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至11中任一项的化合物、权利要求12的药学上可接受的盐或权利要求13的药物组合物。
16.权利要求15的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
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