JP2009504702A

JP2009504702A - 置換ピラゾール類の調製方法

Info

Publication number: JP2009504702A
Application number: JP2008526449A
Authority: JP
Inventors: ブレンナー、マインラト; ビリナー、ハンス
Original assignee: ロンザア−ゲ−
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2009-02-05
Also published as: BRPI0614355A2; NO20080635L; CN101296905A; MX2008002301A; IL189581A0; WO2007020098A8; EP1919876A1; WO2007020098A1; EA200800487A1; US20090221838A1; CA2619780A1

Abstract

本発明は、カルボニル化合物をヒドラジン誘導体および塩化シアンによりＮ−シアノヒドラゾンに変換し、これを強塩基の存在下で環化する、置換５−アミノピラゾールを調製するための代替方法に関する。

Description

本発明は、置換５−アミノピラゾールの調製のための代替方法に関する。

式Ｉの化合物

であって、例えば式中、Ｒ¹はシクロプロピル、Ｒ²は水素、およびＲ³はメチルである化合物は、例えばアゼチジンの調製に用いることができる合成構造ブロックである。WO-A-2003/077907 および WO-A-2005/026113 によれば、アゼチジンは、炎症およびアレルギー性疾患の治療におけるＣＣＲ−３受容体拮抗薬として適切である。

US-A-3894005 に挙げられる Hoehn の既知の方法、「H., Z. Chem. 1970, 10, 386-388」によって、式Ｉの５−アミノピラゾールは、式ＣＨＲ¹＝ＣＲ²ＣＮのアクリル酸ニトリルから調製することができ、これは最初にヒドラジン、アルデヒドまたはケトンと反応させてヒドラゾンに変換し、次いでナトリウムブトキシドで処理して環化させることができる。

Ryckmans 等の Tetrahedron, 1997, 53, 1729−1734」から、活性なエノール化可能なケトンとヒドラジンとを１−シアノ−２−ビニルヒドラゾンに変換し、これを熱的にまたは塩基存在下で式Ｉの４−置換５−アミノピラゾールに変換するする方法が知られている。ここではピラゾール環の４位の活性基Ｒ²は保存される。好ましくは、活性基Ｒ²はアシル基である。Ｒ²＝フェニルは今のところ明らかに好ましくない。ベンジルメチルケトン（Ｒ²＝フェニル）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルヒドラゾンの５：１Ｅ／Ｚ−ヒドラゾン混合物の環化は、１，３−ジメチル−４−フェニル−５−アミノピラゾールを６６％の収率で生じる。１，４−ジメチル−３−フェニル−５−アミノピラゾールの生成は報告されていない。つまり、活性基がなければ、例えばＲ²＝水素またはＣ_1-6−アルキルである場合には、Ryckman 法により５−アミノピラゾールを得ることはできなかった。

５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールの他の調製方法は、WO-A-94/13661 および WO-A-95/34563 に開示されている。

置換５−アミノピラゾールの調製のための代替方法を提供することが本発明の目的であった。この方法の経済性を改善するために、さらにまた、置換基Ｒ¹〜Ｒ³は環形成時には既に分子中に導入されていることが必要であり、後の置換を回避する。

この目的は、請求項１により達成される。

式

（式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、水素以外の各置換基Ｒ¹は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、および
Ｒ²は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、水素、シアノならびにハロゲン以外の各置換基Ｒ²は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、または
Ｒ¹およびＲ²は共に、場合により１つ以上のハロゲン原子を含み得る−（ＣＨ₂）_n−基（ｎ＝３、４または５）を表わし、並びに
Ｒ³は、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、各置換基Ｒ³は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい））
の置換ピラゾールを調製方法であって、
第１の工程において、式

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の通り）の化合物を、式
ＮＨ₂ＮＨＲ³ III
（式中、Ｒ³は上記の通り）の化合物により、式

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、第２の工程において、塩基の存在下で塩化シアンにより、式

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、最終工程において、強塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換することを特徴とする調製方法を請求する。

式ＩＩの化合物はアルデヒドまたはケトンであってもよい。不斉ケトンの場合、式Ｉの２つの異なる化合物が形成され得る。どの生成物が優勢であるかは、置換基Ｒ¹およびＲ²の立体的および電子的性質、並びに反応条件に依存する。しかしながら、双方の生成物はいずれの場合にも互いに本質的に異なり、これらを容易に分離することは可能である。Ｒ¹およびＲ²が共に−（ＣＨ₂）_ｎ−基（ｎ＝３、４または５）を表す場合には、式ＩＩの化合物は環状ケトンである。式ＩＩの環状ケトンの例は、シクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘプタノンである。

好ましい方法において、式ＩＩの化合物は、表１の対応する列から選択される。「式Ｉの化合物」列においてそれぞれ、反応で優勢に生成する化合物を示す。分子中のＲ³基は、毎回用いられる式ＩＩＩのヒドラジン誘導体から生じる。

表２において、用いられる式ＩＩＩのヒドラジン誘導体とそれに伴いＲ³基を定義している好ましい方法の変形のさらなる例を示す。

特に好ましい方法の変形では、Ｒ¹がシクロプロピル、Ｒ²が水素、およびＲ³がメチルである。

本明細書において、「Ｃ_1-n−アルキル」なる表現は、１〜ｎ個の炭素原子を有する分岐していないアルキル基または分岐アルキル基を意味する。すなわち、Ｃ_1-7−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたは１，４−ジメチルペンチルなどの基を示す。

本明細書において、「Ｃ_1-n−アルコキシ」なる表現は、１〜ｎ個の炭素原子を有する分岐していないアルコキシ基または分岐アルコキシ基を意味する。すなわち、Ｃ_1-7−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、または１，４−ジメチルペンチルオキシなどの基を示す。

本明細書において、「Ｃ₃₋₆−シクロアルキル」なる表現は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示す。

本明細書において「アリール」とは、特に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、p−トシルまたはナフチルを意味すると理解される。

本明細書において「アラルキル」とは、特に、アリール基で置換されたアルキル基を意味するものと理解され、例えばフェニルエチル等であり、ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、またアリール基は上記した通り、６〜１０個の炭素原子を有する。

本明細書において「ヘテロアリール」とは、特に、４〜８個の炭素原子を有する複素芳香族基、例えば、２−若しくは３−フラニル、２−若しくは３−チオフェニル、または２−、３−若しくは４−ピリジニルを意味すると理解される。

本明細書において「ハロゲン」なる表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。

好ましい方法の変形において、第２の工程で用いられる塩基は無機塩基であり、好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸三ナトリウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、第１の工程を、選択した溶媒の還流温度で行う。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーによって極めて容易に確認することができる。

第１の工程からの生成物は単離する必要がなく、直接さらに変換することができる。

第２の工程において、第１の工程で生成したヒドラジン誘導体を塩基の存在下で塩化シアンにより変換する。この第２の工程には無機塩基が特に適しており、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸三ナトリウム並びにこれらの混合物からなる群から選択することができる。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩が特に好ましく用いられ、ここでは特に炭酸カリウムを用いる。

好ましい方法の変形では、第２の工程においては塩化シアンを気体として、または溶媒に溶解させて用いる。本発明による方法において、第１の工程からの反応混合物を塩化シアンに加えるか、塩化シアンを反応混合物に加えるかは重要ではない。

特に好ましい方法の変形において、第２の工程を、−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−２０℃の温度にて行う。

第１の工程からの生成物を第２の工程において塩化シアンにより直接さらに変換することができるため、第１の工程および第２の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことは特に有利である。

特に、第１の工程および第２の工程のための溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、エタノール、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、およびトルエンである。

「石油エーテル」とは、一般に、比較的広い沸点範囲を有する工業用アルカン混合物と解され、特に異性体の混合物とも解され、例えばヘキサンおよびヘプタンのものである。

第３の工程で用いられる強塩基は、Ｒ²基に直接結合している炭素原子を脱プロトン化することができる必要がある。好ましくは、強塩基は、金属水素化物、金属アミド、金属アルコキシドおよび有機金属化合物からなる群から選択される。金属水素化物として、ＮａＨまたはＫＨが好ましくは用いられる。金属アミドは、好ましくは、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびテトラメチルピペリジンのリチウムアミド（Ｌｉ−ＴＭＰ）からなる群から選択される。金属アルコキシドとして、ナトリウムエトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシドが好ましくは用いられる。有機金属化合物は、好ましくは、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される。

特に好ましい方法の変形において、上記塩基は、リチウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−tert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、およびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される。

特に好ましい方法の変形において、第３の工程を、−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−２０℃の温度で行う。

第３の工程については、溶媒は用いる強塩基に対して不活性でなければならない。例３において溶媒の変更を行ったが、これは義務的でない。好ましい方法の変形では、第２の工程と第３の工程との間で溶媒の変更を行わない。

第１、第２および第３の工程の反応を「ワンポット反応」として行うために、３つの工程の全ての試薬に対して不活性な溶媒を用いることができる。

第３の工程について、上記溶媒は、好ましくは、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびトルエンである。

３つの全工程を含む「ワンポット反応」のさらに好ましい方法の変形において、溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択され、特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびトルエンからのものである。

反応終了後、例えば水の添加によって強塩基をクエンチして、生成物を単離することができる。好ましくは、水と少なくとも部分的に混和性である溶媒の場合には、塩、例えば塩化アンモニウムを相分離のために用いる。

例
リチウム−ジイソプロピルアミド溶液（ＬＤＡ溶液）の調製：
ヘキサン中の１．６Ｍのn−ブチルリチウムの溶液（１０８ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）（ＢｕＬｉ）を、−６０°Ｃで２００ｍｌのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１９．０ｇ，１８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を１時間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を、このまま例３で用いた。あるいは、市販のＬＤＡ溶液または固体のＬＤＡを用いてもよく、例えばＦｌｕｋａ社から入手することができる。場合により使用前に、固体のＬＤＡを適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはヘキサンに溶解または懸濁させてもよい。

例１：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ’−メチルヒドラジン（混合物）
シクロプロピルメチルケトン（１２．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１１．０ｇ，２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍｌのトルエン中、９３℃の温度で還流下で１１時間撹拌しながら加熱した。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却した。約３：１のＥ／Ｚ配分（Verteilung）を有する（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ’−メチルヒドラジン混合物が得られ、ここから一定量を取って特性決定のために精製した。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ_Z），３．９０（ｓ，３Ｈ_E），１．７２（ｓ，３Ｈ_Z）S，１．５８（ｍ，１Ｈ_E），１．５２（ｓ，３Ｈ_E），１．５０（ｍ，１Ｈ_Z），０．８０（ｄｔ，２Ｈ_Z），０．７０（ｍ，２Ｈ_Z），０．６８（ｍ，２Ｈ_E），０．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ_E）。

例２：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ−メチルヒドラジン（混合物）
実施例１からの反応混合物の大部分を冷却後にＫ₂ＣＯ₃（２７．６ｇ，５５ｍＬの水中２００ｍｍｏｌ）の水溶液に混合した。この混合物に、０℃で、塩化シアン（１４．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を９０分かけて投入した。続いて混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応終了後に有機相を分離し、トルエンを蒸発させた。油状の残渣（２２．８ｇの粗生成物）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた。約３：１のＥ／Ｚ配分を有する（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ−メチルヒドラジン混合物が得られ、ここから一定量を取って特性決定のために精製した。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．１８（ｓ，３Ｈ_Z），３．１６（ｓ，３Ｈ_E），２．１８（ｍ，１Ｈ_Z），１．９２（ｓ，３Ｈ_E），１．７０（ｓ，３Ｈ_Z），１．６８（ｍ，１Ｈ_E），１．８０（ｄｔ，２Ｈ_Z），０．８６（ｍ，２Ｈ_Z），０．８２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ_E）。

実施例３：５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
約３００ｍＬの新たに調製した約０．６ＭのＬＤＡ溶液（上記を参照のこと）を、−６０〜−６５℃で、１１３ｇの実施例２からの粗生成物溶液と１時間以内で混合した。薄層クロマトグラフィーでチェックすると、１時間後に完全な変換を示した。反応終了後、反応混合物を−１０℃まで加温することができ、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）と混合した。相分離の後、有機相を分離し、水相を再度ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ₄にて乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物（１８．９ｇ）が薄黄色固体として、例１におけるシクロプロピルエタノンの最初の量に基づいて９２％の収率で得られた。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．２０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

実施例４：５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの再結晶化
１８．９ｇの例２からの生成物を、ジイソプロピルエーテル（３５ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）の混合物に６５℃で溶解させた。続いてヘキサン（２５ｍｌ）を加え、温度を１０℃にまでゆっくりと低下させた。沈殿した固体をろ過し、母液に残る生成物をさらに再結晶化した。全体で１３．４ｇの５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（シクロプロピルエタノンに対して６５％）が淡黄色固体として単離された。

Claims

式

（式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、水素以外の各置換基Ｒ¹は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、および
Ｒ²は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、水素、シアノならびにハロゲン以外の各置換基Ｒ²は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、または
Ｒ¹およびＲ²は共に、−（ＣＨ₂）_n−基（ｎ＝３、４または５）を表わし、これは場合により１つ以上のハロゲン原子を含んでいてもよく、並びに
Ｒ³は、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、各置換基Ｒ³は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい））
の置換５−アミノピラゾールの調製方法であって、
第１の工程において、式

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の通り）の化合物を、式
ＮＨ₂ＮＨＲ³ III
（式中、Ｒ³は上記の通り）の化合物により、式

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、第２の工程において、塩基の存在下で塩化シアンにより、式

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、最終工程において、強塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する調製方法。
前記第２の工程で用いる塩基は無機塩基であって、好ましくはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸三ナトリウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
前記第１の工程および第２の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことを特徴とする請求項１または２に記載の調製方法。
前記第３の工程において使用する強塩基は、金属水素化物、金属アミド、金属アルコキシドおよび有機金属化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の調製方法。
前記強塩基が、リチウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−tert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
前記第２の工程と第３の工程との間で溶媒を変えないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の調製方法。
前記第１、第２および第３の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことを特徴とする請求項５または６に記載の調製方法。
前記溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の調製方法。