CN110776421A - 一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括如下步骤：在酸的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式A所示的化合物即可。本发明的制备方法反应条件温和，产物收率高，纯度高。

Description

一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
六氢喹啉二酮类化合物是合成分泌酶抑制剂的关键中间体之一。目前其制备方法主要有两种。
文献Journal of Heterocyclic Chemistry(1985,22,11,1503)报道的方法如下：
Figure BDA0002294738290000011
该反应用环己二酮和N,N-二甲酰胺二甲缩醛进行缩合反应，然后该缩合产物和氰基乙酰胺反应得到喹啉环酮中间体，再水解氰基到酸，最后在高温下，铜粉催化下于喹啉中脱羧得到六氢喹啉二酮。该方法前三步反应很容易进行，但是最后一步脱羧反应需要200度以上的高温，反应还会产生大量副产物，由于产品溶解性很差，和副产物的分离极其困难。
文献Chemistry of Heterocyclic Compounds(1991,vol 27,71)报道的方法如下：
Figure BDA0002294738290000021
该方法同样用环己二酮和N,N-二甲酰胺二甲缩醛进行缩合反应，然后该缩合产物和二甲基乙酰胺二甲缩酮反应，然后在盐酸作用下水解关环，最后和醋酸铵反应得到六氢喹啉二酮。该方法虽然不用经过高温脱羧反应，但是原料二甲基乙酰胺二甲缩酮价格昂贵，另外第三步水解收率也不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中六氢喹啉二酮类化合物的制备方法存在制备条件苛刻、收率低和纯化困难等缺陷，而提供了一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法反应条件温和，产物收率高，纯度高。
本发明提供了一种如式I所示的化合物，
Figure BDA0002294738290000022
其中，R为H或Me。
本发明还提供了一种如式A所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在酸的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式A所示的化合物即可；
Figure BDA0002294738290000031
其中，R为H或Me。
所述的酸可为本领域进行此类反应的常规用酸，优选为无机酸，更优选为盐酸和/或硫酸。所述的盐酸优选为2.0～8.0mol/L的盐酸水溶液，例如，4.0mol/L的盐酸水溶液。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式I所示的化合物的摩尔比值为2.0～10.0，例如，4.0。
所述的水解反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为100度至120度。
所述的水解反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所示的化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～10.0小时。
所述的水解反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选在所述的水解反应结束后，不经后处理直接进行下一步。
所述的如式A所示的化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；
所述的缩合反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酮类溶剂，更优选为丙酮。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与环己二酮类化合物的体积摩尔比为1.0～5.0L/mol，例如，2.0L/mol。
所述的缩合反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选为碱金属的醋酸盐，更优选为醋酸钾、醋酸钠和醋酸铯中的一种或多种。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与环己二酮类化合物的摩尔比值为1.0～3.0，例如，2.0。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为所述的溶剂的回流温度。
所述的缩合反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以环己二酮消失时作为反应终点。所述的反应时间优选2.0～12.0小时，例如，4.0小时。
所述的缩合反应中，所述的反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，冷却，过滤，浓缩得到如式I所示的化合物。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：(1)按照上述的制备方法，得到如式A所示的化合物；(2)在酸的存在下，将如式A所示的化合物进行如下所示的关环反应，得到如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0002294738290000041
其中，R为H或Me。
在所述的关环反应中，所述的酸可为本领域进行此类反应的常规用酸，优选为无机酸，更优选为盐酸和/或硫酸。所述的盐酸优选为2.0～8.0mol/L的盐酸水溶液，例如，4.0mol/L的盐酸水溶液。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式A所示的化合物的摩尔比值为2.0～10.0，例如，4.0。
所述的关环反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为100度至120度，例如，110度。
所述的关环反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式A所示的化合物的水解产物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～10.0小时，例如，2.0小时。
所述的关环反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，冷却，析出固体，过滤干燥得到如式II所示的化合物。
如式II所示的化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；所述的制备方法的条件如前所述；
Figure BDA0002294738290000051
本发明还提供了一种如式III所示的六氢喹啉二酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤：(1)按照上述的制备方法，得到如式II所示的化合物；(2)在溶剂中，在醋酸铵的存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式III所示的六氢喹啉二酮类化合物即可；
Figure BDA0002294738290000052
其中，R为H或Me。
步骤(2)中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为C1～C4的羧酸，优选为醋酸。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式II所示的化合物的体积摩尔比为0.3～1.0L/mol，例如，0.66L/mol。
步骤(2)中，所述的醋酸铵的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式II所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.25。
步骤(2)中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为所述的溶剂的回流温度。
步骤(2)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式II所示的化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选2.0～10.0小时，例如，5.0小时。
步骤(2)中，所述的反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选在所述的反应结束后包含以下后处理步骤：浓缩除去所述的溶剂，将剩余物与水混合，析出固体，过滤，得到如式I所示的化合物。所述的水与与如式II所示的化合物的体积摩尔比为0.3～1.0L/mol，例如，0.66L/mol。所述的混合优选包括搅拌的操作。
所述的如式III所示的六氢喹啉二酮类化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；所述的制备方法的条件如前所述；
Figure BDA0002294738290000061
其中，R为H或Me。
本发明进一步还提供一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；所述的制备方法的条件如前所述；
Figure BDA0002294738290000071
其中，R为H或Me。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，反应条件温和，产物收率高，纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
步骤一：
Figure BDA0002294738290000072
将112g环己二酮和102g醛基丙酸甲酯溶于2升丙酮中，加入无水醋酸钠166g，加热回流，TLC显示反应完全，冷却过滤，浓缩掉丙酮，粗品重180克，收率91.8％，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.6(t,J＝4.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.08((t,J＝5.3Hz,2H),2.90(d,J＝4.5Hz,2H),1.70-1.60(m,2H).
步骤二：
Figure BDA0002294738290000081
将步骤一得到的产物加4mol/L的盐酸1000毫升，慢慢加热至110度，蒸出温度低于100度的馏分，然后加热回流，TLC检测，反应结束后冷却，产品析出，过滤烘干得产品125克，收率83.0％。
步骤三：
Figure BDA0002294738290000082
将上一步得到的产品125g加到500毫升醋酸中，加入醋酸铵56.4g，加热回流，TLC显示反应完全后浓缩掉醋酸，剩余物加水500ml搅拌，产品析出，过滤，烘干得产品100g，得率80％。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ12.05(s,1H),7.76(d,J＝9.5Hz,1H),6.22(d,J＝9.5Hz,1H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),2.00(p,J＝6.0Hz,2H)。
实施例2
步骤一：
将140g 5,5-二甲基-1,3-环己二酮和102g醛基丙酸甲酯溶于2升丙酮中，加入无水醋酸钠166g，加热回流，TLC显示反应完全，冷却过滤，浓缩掉丙酮，粗品重210克，得率93.8％，直接用于下一步反应。
步骤二：
Figure BDA0002294738290000084
将步骤一得到的产物加4mol/L的盐酸1000毫升，慢慢加热，蒸出温度低于100度的馏分，然后加热回流，TLC检测，反应结束后冷却，产品析出，过滤烘干得产品165克，得率94.4％。
步骤三：
Figure BDA0002294738290000091
将上一步得到的产品165g加到600毫升醋酸中，加入醋酸铵63.6g，加热回流，TLC显示反应完全后浓缩掉醋酸，剩余物加水500ml搅拌，产品析出，过滤，烘干得产品130g，得率78.8％。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ12.00(s,1H),7.78(d,J＝9.5Hz,1H),6.20(d,J＝9.5Hz,1H),2.83(s,2H),2.45(s,2H),1.03(s,6H)。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物，
Figure FDA0002294738280000011
其中，R为H或Me。
2.一种如式A所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在酸的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的水解反应，即可；
Figure FDA0002294738280000012
其中，R为H或Me。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述的酸为无机酸，优选为盐酸和/或硫酸；
和/或，所述的酸与如式I所示的化合物的摩尔比值为2.0～10.0；
和/或，所述的水解反应的反应温度为100度至120度。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；
Figure FDA0002294738280000013
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的缩合反应中，所述的溶剂为酮类溶剂，优选为丙酮；
和/或，所述的缩合反应中，所述的溶剂与环己二酮类化合物的体积摩尔比为1.0～5.0L/mol；
和/或，所述的缩合反应中，所述的碱为碱金属的醋酸盐，优选为醋酸钾、醋酸钠和醋酸铯中的一种或多种；
和/或，所述的缩合反应中，所述的碱与环己二酮类化合物的摩尔比值为1.0～3.0；
和/或，所述的缩合反应中，所述的缩合反应的反应温度为所述的溶剂的回流温度。
6.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)按照如权利要求2或3所述的制备方法，得到如式A所示的化合物；(2)在酸的存在下，将如式A所示的化合物进行如下所示的关环反应，即可；
Figure FDA0002294738280000021
其中，R为H或Me。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述的制备方法还包括如权利要求4或5所述的如式I所示的化合物的制备方法；
和/或，步骤(1)中所述的水解反应结束后，不经后处理直接进行下一步。
和/或，在所述的关环反应中，所述的酸为无机酸，优选为盐酸和/或硫酸；
和/或，在所述的关环反应中，所述的酸与如式A所示的化合物的摩尔比值为2.0～10.0；
和/或，在所述的关环反应中，所述的关环反应的反应温度为100度至120度。
8.一种如式III所示的六氢喹啉二酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤：(1)按照如权利要求6或7所述的制备方法，得到如式II所示的化合物；(2)在溶剂中，在醋酸铵的存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，即可；
Figure FDA0002294738280000031
其中，R为H或Me。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述的制备方法还包括如权利要求4或5所述的如式I所示的化合物的制备方法；
和/或，步骤(2)中，所述的溶剂为C1～C4的羧酸，优选为醋酸；
和/或，步骤(2)中，所述的溶剂与如式II所示的化合物的体积摩尔比为0.3～1.0L/mol；
和/或，步骤(2)中，所述的醋酸铵与如式II所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，步骤(2)中，所述的反应的反应温度为所述的溶剂的回流温度。
10.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure FDA0002294738280000032
其中，所述的制备方法的各条件如权利要求4或5所述。
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