CN110386928A - 一种阿齐沙坦合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST‑SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h，制得AQST‑1；AQST‑1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，制得AQST‑3；将AQST‑3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h，制得AQST粗品；在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。采用本发明阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而杂质含量低，显著提高AQST产品品质，更好应用生产高质量的阿齐沙坦片剂。

Description

一种阿齐沙坦合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种阿齐沙坦合成工艺。
背景技术
阿齐沙坦片剂用于治疗高血压，市场需求大。阿齐沙坦片剂中主药阿齐沙坦的纯度对其疗效存在显著的影响。而现有合成阿齐沙坦，收率不高，且产生杂质K会影响药效发挥，其结构如下:
力求降低其杂质含量，提高其纯度，改善其品质，同时，提高产品收率，提高生产效率。故急需一种阿齐沙坦合成工艺，解决上述技术问题。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而去除杂质B(结构如下)，显著降低杂质K含量，提高AQST产品品质。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种阿齐沙坦合成工艺，包括以下步骤：
(1)AQST-1合成：
盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST-SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h；降至室温，加水搅拌过滤，滤饼经异丙醇处理，过滤，真空干燥，制得AQST-1；
AQST-SM和AQST-1的结构式分别为：
(2)AQST-3合成：
AQST-1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，加水终止反应，加入二氯甲烷，搅拌，以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，干燥，过滤，制得AQST-3湿品，加入丙酮，升温至50～60℃，打浆0.8～1.2h，过滤，真空干燥，制得AQST-3；
(3)AQST粗品合成：
将AQST-3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h；后降至室温，过滤，滤饼用水漂洗，向滤液中加入无水乙醇，降温至20～25℃用盐酸调pH至2～3，搅拌0.8～1.5h，过滤，漂洗，制得AQST粗品；
AQST-3和AQST的结构式分别为：
(4)AQST的精制：
在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。
进一步的，步骤(1)中，所述AQST-SM、盐酸羟胺和碳酸氢钠的质量比为1：1.8～2.2：3～3.5。
进一步的，步骤(1)中，所述异丙醇处理条件：升温至60～65℃，搅拌打浆45～50min，后降至室温。
进一步的，步骤(2)中，所述AQST-1、DBU和羰基二咪唑的质量比为1：0.5～0.7：0.8～1。
进一步的，步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3～5mol/L。
进一步的，步骤(3)中，所述AQST-3与氢氧化钠溶液的质量比为1:15～16。
进一步的，步骤(4)中，加入甲醇的体积为AQST粗品体积的8～12倍。
进一步的，所述真空干燥温度为45～55℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用本发明阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而杂质含量低，显著提高AQST产品品质，更好应用生产高质量的阿齐沙坦片剂。另外，本发明优选加入物料配比，进一步提高提高产品收率以及纯度。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种阿齐沙坦合成工艺，包括以下步骤：
(1)AQST-1合成(肟化工序)
四口烧瓶中投盐酸羟胺39.2g和二甲基亚砜240mL，搅拌至溶清，体系在25℃下加入碳酸氢钠65.52g，升温至50℃，搅拌50min，向烧瓶中加入原料(AQST-SM)20g，升温至80～85℃，保温反应20～22h，TLC点板反应基本完全(无明显AQST-SM的斑点)；
反应毕，降至室温，滴加480mL水，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用80ml的纯化水漂洗，抽滤至干；滤饼转到烧瓶中，加160ml异丙醇，升温至60～65℃，搅拌打浆45～50min，降温至室温，过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗，抽滤至干；将AQST-1的湿品装盘，50℃的真空烘箱中减压干燥至衡重，收粉，得AQST-1；(2)AQST-3合成(环化工序)
烧瓶中投AQST-1中间体20g，200ml四氢呋喃，搅拌均匀，在20～25℃下缓慢滴加11.9g DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，滴加毕，加入17.5gCDI(羰基二咪唑)，并保持在20～25℃下反应约2h后TLC点板，至反应完全(AQST-1斑点基本消失)；
反应毕，滴加160ml水终止反应，加160ml二氯甲烷，搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取(160ml*2)萃取，合并有机层并分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机层，用大约40g无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗，将二氯甲烷料液浓缩至干，加入60ml丙酮热打浆约1小时，过滤，滤饼漂洗并抽滤至干，收集AQST-3湿品；
将AQST-3的湿品投入烧瓶，加60ml的丙酮，升温至55℃，打浆1小时，过滤；滤饼重复上述精制工序2次，收集得AQST-3的精制湿品，50℃下真空干燥至衡重；
(3)AQST粗品合成(水解工序)
烧瓶中投AQST-3中间体15g，加入配制好的0.4mol/L氢氧化钠溶液232g，升温至70～75℃并保温反应约1.5小时，TLC监控反应完全(无AQST-3的斑点)；
反应毕，降至室温，过滤，滤饼用少量的水漂洗，向滤液中加100ml无水乙醇，降温至20～25℃用2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，搅拌约1h，过滤，漂洗，得AQST粗品；
(4)AQST的精制
将AQST粗品投烧瓶中，加入约10倍体积的甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用适量甲醇漂洗，抽滤至干，50℃下真空干燥至衡重，制得AQST产品。
在实施例1基础上，调整工艺参数进行实施例2、实施例3以及对比例1、对比例2、对比例3、对比例4试验：
上述实施例以及对比例制得AQST产品进行检测，结果如下：
AQST含量(％) 产品收率(％) 杂质B含量(％) 杂质K(％)
实施例1 99.9 92.8 0 0.010
实施例2 99.6 93.4 0 0.023
实施例3 99.8 90.1 0 0.021
对比例1 90.2 87.4 0.034 0.084
对比例2 91.4 79.6 0.025 0.037
对比例3 89.5 84.8 0.047 0.085
对比例4 82.3 78.7 0.054 0.026
上述结果表明，采用本发明阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而杂质含量低，显著提高AQST产品品质，更好应用生产高质量的阿齐沙坦片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)AQST-1合成：
盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST-SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h；降至室温，加水搅拌过滤，滤饼经异丙醇处理，过滤，真空干燥，制得AQST-1；
AQST-SM和AQST-1的结构式分别为：
(2)AQST-3合成：
AQST-1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，加水终止反应，加入二氯甲烷，搅拌，以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，干燥，过滤，制得AQST-3湿品，加入丙酮，升温至50～60℃，打浆0.8～1.2h，过滤，真空干燥，制得AQST-3；
(3)AQST粗品合成：
将AQST-3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h；后降至室温，过滤，滤饼用水漂洗，向滤液中加入无水乙醇，降温至20～25℃用盐酸调pH至2～3，搅拌0.8～1.5h，过滤，漂洗，制得AQST粗品；
AQST-3和AQST的结构式分别为：
(4)AQST的精制：
在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述AQST-SM、盐酸羟胺和碳酸氢钠的质量比为1：1.8～2.2：3～3.5。
3.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述异丙醇处理条件：升温至60～65℃，搅拌打浆45～50min，后降至室温。
4.根据权利要求1或2所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述AQST-1、DBU和羰基二咪唑的质量比为1：0.5～0.7：0.8～1。
5.根据权利要求1或2所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3～5mol/L。
6.根据权利要求5所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述AQST-3与氢氧化钠溶液的质量比为1:15～16。
7.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，加入甲醇的体积为AQST粗品体积的8～12倍。
8.根据权利要求1～7任一项所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，所述真空干燥温度为45～55℃。
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