CN113912665A - 一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 - Google Patents
一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113912665A CN113912665A CN202111452581.9A CN202111452581A CN113912665A CN 113912665 A CN113912665 A CN 113912665A CN 202111452581 A CN202111452581 A CN 202111452581A CN 113912665 A CN113912665 A CN 113912665A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glycyrrhetinic acid
- methoxy
- beta
- synthesizing
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，提出了一种合成3‑甲氧基‑18β‑甘草次酸的方法，以18β‑甘草次酸为原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，高氯酸溶液为催化剂在有机溶剂中经过甲基化反应得到。通过上述技术方案，解决了现有技术中合成工艺流程长、收率低和成本高的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体的，涉及一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法。
背景技术
乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱的水平和作用时间，从而缓解阿尔茨海默病(AD)的症状。甘草酸，是甘草根中主要的活性成分，其中甘草次酸苷元具有多种有益的药理活性。尤其是甘草次酸的衍生物3-甲氧基-18β-甘草次酸对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最强，乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱的水平和作用时间，从而缓解阿尔茨海默病(AD)的症状。因此开发3-甲氧基-18β-甘草次酸是非常必要的，具有现实意义。
查阅文献，合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法主要有以下种：
第一种方法是18β-甘草次酸为起始原料，在丙酮溶剂中碳酸钾做催化剂和碘甲烷进行回流反应得到3-甲氧基-18β-甘草次酸，收率90％。该方法使用碘甲烷作为甲基化试剂，价格高，导致生产成本高。
第二种方法是以18β-甘草次酸为起始原料，经酯化得到18β-甘草次酸甲酯，再在四氢呋喃溶剂中氢化钠做催化剂下和卤甲烷回流反应生成3-甲氧基-18β-甘草次酸甲酯，最后水解得到3-甲氧基-18β-甘草次酸，收率85％，工艺流程长，使用的原料种类多，收率低和成本高。
发明内容
本发明提出一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，解决了相关技术中合成工艺流程长、收率低和成本高的问题。
本发明的技术方案如下：
一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，以18β-甘草次酸为原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，高氯酸溶液为催化剂在有机溶剂中经过甲基化反应得到。
作为进一步的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烷。
作为进一步的技术方案，所述18β-甘草次酸与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:(1.5～2.0)。
作为进一步的技术方案，所述高氯酸溶液的质量浓度为70％。
作为进一步的技术方案，所述高氯酸溶液与18β-甘草次酸的质量比为(0.9～1.1):47。
作为进一步的技术方案，所述高氯酸溶液与18β-甘草次酸的质量比为1:47。
作为进一步的技术方案，所述合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，包括以下步骤：
S1、将18β-甘草次酸和原甲酸三甲酯加入到二氯甲烷中；
S2、滴加高氯酸溶液和二氯甲烷混合液，滴加温度20～25℃；
S3、滴加完毕后，保温搅拌；
S4、倒入水中，继续搅拌；
S5、用二氯甲烷萃取，合并萃取液并洗涤；
S6、减压浓缩得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸。
作为进一步的技术方案，所述步骤S2中，滴加时间控制在10～15min。
作为进一步的技术方案，所述步骤S3中，保温搅拌4～4.5h。
作为进一步的技术方案，所述步骤S4中，继续搅拌2h。
作为进一步的技术方案，所述减压浓缩具体为真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50～60℃，蒸馏待浓缩至干。
本发明的反应路线如下：
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，该方法以18β-甘草次酸为起始原料，经一步甲基化反应得到3-甲氧基-18β-甘草次酸，合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率＞98％，质量好，纯度＞99％。本发明提供合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法节省了成本且易于工业化生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例1合成的3-甲氧基-18β-甘草次酸液相谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和15.9g原甲酸三甲酯，再滴加由1.0g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.48％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸47.82g，收率98.1％，纯度99.3％。
Mp：262-264℃
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.58(s,1H,CH-12),3.61(s,3H,Me-1′),3.16(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H,CH-3),2.73(tt,1H,CH-18),2.26(s,1H,CH-9),1.55(m,2H,CH-2),1.18(s,3H,Me-27),1.08(s,3H,45Me-25),1.08(s,3H,Me-29),1.07(s,3H,Me-26),1.05(s,3H,Me-23),0.93(s,1H,Me-24),0.93(s,3H,Me-28),0.74(d,1H,CH-5)
实施例2
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和21.2g原甲酸三甲酯，再滴加由1.0g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.4％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸48.01g，收率98.6％，纯度99.4％。
实施例3
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和18.9g原甲酸三甲酯，再滴加由1.0g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.43％，倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸47.86g，收率98.1％，纯度99.2％。
实施例4
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和21.2g原甲酸三甲酯，再滴加由1.1g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.38％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸48.01g，收率98.8％，纯度99.6％。
实施例5
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和21.2g原甲酸三甲酯，再滴加由0.9g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.50％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸47.91g，收率98.1％，纯度99.1％。
对比例1
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和15.5g原甲酸三甲酯，再滴加由1.0g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为1.2％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸48.30g，收率97.9％，纯度98.1％。
对比例2
在氮气的保护下，把150ml二氯甲烷加入到烧瓶中，搅拌下加入47.0g 18β-甘草次酸和25g原甲酸三甲酯，再滴加由1.0g 70％高氯酸和10ml二氯甲烷混合液，控制在20-25℃，滴加时间15分钟，滴加完毕，保持在20-25℃下搅拌4小时，取样检测，18β-甘草次酸含量为0.40％；倒入150ml水中，搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，在真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50-60℃，蒸馏浓缩至干，得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸48.11g，收率98.7％，纯度99.3％。
本发明在实验过程中发现，在合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的过程中，18β-甘草次酸与原甲酸三乙酯的摩尔比需控制在1:1.5-2.0，大于2.0时(对比例2)，3-甲氧基-18β-甘草次酸收率平稳，小于1.5时(对比例1)，3-甲氧基-18β-甘草次酸收率低，故摩尔比需控制在1:1.5-2.0为宜。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，以18β-甘草次酸为原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，高氯酸溶液为催化剂在有机溶剂中经过甲基化反应得到。
2.根据权利要求1所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述18β-甘草次酸与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:(1.5～2.0)。
4.根据权利要求1所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述高氯酸溶液的质量浓度为70％。
5.根据权利要求1所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述高氯酸溶液与18β-甘草次酸的质量比为(0.9～1.1):47。
6.根据权利要求1所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，包括以下步骤：
S1、将18β-甘草次酸和原甲酸三甲酯加入到二氯甲烷中；
S2、滴加高氯酸溶液和二氯甲烷混合液，滴加温度20～25℃；
S3、滴加完毕后，保温搅拌；
S4、倒入水中，继续搅拌；
S5、用二氯甲烷萃取，合并萃取液并洗涤；
S6、减压浓缩得到产品3-甲氧基-18β-甘草次酸。
7.根据权利要求6所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述步骤S2中，滴加时间控制在10～15min。
8.根据权利要求6所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述步骤S3中，保温搅拌4～4.5h。
9.根据权利要求6所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述步骤S4中，继续搅拌2h。
10.根据权利要求6所述的合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法，其特征在于，所述减压浓缩具体为真空-0.09～-0.095MPa下，水浴温度50～60℃，蒸馏待浓缩至干。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111452581.9A CN113912665B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111452581.9A CN113912665B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113912665A true CN113912665A (zh) | 2022-01-11 |
| CN113912665B CN113912665B (zh) | 2023-03-28 |
Family
ID=79248414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111452581.9A Active CN113912665B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113912665B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072084A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Sterix Limited | Glycyrrhetinic acid derivatives, progesterone and progesterone derivatives and their use for the manufacture of a medicament to inhibit 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity |
| CN104876997A (zh) * | 2015-03-01 | 2015-09-02 | 李玉山 | 一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法 |
-
2021
- 2021-12-01 CN CN202111452581.9A patent/CN113912665B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072084A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Sterix Limited | Glycyrrhetinic acid derivatives, progesterone and progesterone derivatives and their use for the manufacture of a medicament to inhibit 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity |
| CN104876997A (zh) * | 2015-03-01 | 2015-09-02 | 李玉山 | 一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| FATMA M. ABDEL BAR 等: "Derivatization, molecular docking and in vitro acetylcholinesterase inhibitory activity of glycyrrhizin as a selective anti-Alzheimer agent", 《NATURAL PRODUCT RESEARCH》 * |
| KIMIHARU NAKAZAKI 等: "First synthesis of decaturin C, an antiinsectant diterpenoid isolated from Penicillium thiersii", 《TETRAHEDRON》 * |
| THANGAVEL ARUNACHALAM 等: "Synthesis of C-19-ChiraI Steroids. Preparation of (19R); (19S) and (19RS)-3β- Hydroxy[l 9-2H1,19-3H1]androst-5-en-17-ones", 《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I》 * |
| XIANGDONG SU 等: "Novel 18β-glycyrrhetinic acid analogues as potent and selective inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenases", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113912665B (zh) | 2023-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111285760B (zh) | 一种贝派地酸的合成方法及中间体 | |
| WO2012010788A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| CN105348172B (zh) | (s)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
| CN115160158B (zh) | 一种手性叔亮氨醇的制备方法 | |
| EP0441160B1 (en) | Process for preparing levo and dextro fenfluramine | |
| CN108047076B (zh) | 一种奥司他韦对映异构体的制备方法 | |
| US20230025652A1 (en) | Method for preparing chiral synthetic nicotine | |
| CN107011321A (zh) | 一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法 | |
| CN103044468B (zh) | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN111285782B (zh) | 一种1-氰基环己基乙腈的制备方法 | |
| CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN113912665A (zh) | 一种合成3-甲氧基-18β-甘草次酸的方法 | |
| EP3196189B1 (en) | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound | |
| CN103304467A (zh) | 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法 | |
| CN115490701B (zh) | 一种斑蝥素的合成方法 | |
| CN109879780B (zh) | 一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN113072514B (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
| CN109705014B (zh) | 一种新型手性氧化胺配体及其制备方法 | |
| KR102556971B1 (ko) | 데커시놀((+)-Decursinol)의 신규한 제조방법 | |
| CN106892879B (zh) | 一种抗痛风药非布司他的合成方法 | |
| CN111233685B (zh) | 一种外消旋d/l-叔亮氨酸的制备方法 | |
| CN107304171A (zh) | 一种奥司他韦的合成方法 | |
| CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法 | |
| JP3254746B2 (ja) | 末端アセチレン化合物およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Yunxian Inventor after: Cui Jinwang Inventor after: Yang Zhibin Inventor before: Cui Jinwang Inventor before: Zhao Zejia Inventor before: Tian Junbo Inventor before: Li Qian Inventor before: Yang Zhibin Inventor before: Tian Haobo Inventor before: Jia Boshuo Inventor before: Wang Can Inventor before: Xing Ruijing Inventor before: Zhang Ben |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |