CN105753902A - 一种福司氟康唑的制备方法 - Google Patents
一种福司氟康唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105753902A CN105753902A CN201610224153.3A CN201610224153A CN105753902A CN 105753902 A CN105753902 A CN 105753902A CN 201610224153 A CN201610224153 A CN 201610224153A CN 105753902 A CN105753902 A CN 105753902A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- good fortune
- fortune department
- fluconazol
- hours
- aqueous phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 229950008518 fosfluconazole Drugs 0.000 title abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 48
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NJBRNNOGZPVNNR-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC1=CC(F)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OC1 NJBRNNOGZPVNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 15
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 6
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 abstract 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明涉及一种福司氟康唑的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1:福司氟康唑中间体1的制备以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1步骤2:福司氟康唑粗品的制备福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品步骤3:福司氟康唑精制品的制备福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗真菌药物福司氟康唑的合成方法。
背景技术
福司氟康唑(Fosfluconazole)由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，用于治疗呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。其结构式如下：
福司氟康唑静脉给药后，在血浆中迅速水解为活性本体氟康唑，氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。
许多中国专利描述了福司氟康唑的合成方法，如以下中国专利
现有方法的缺点在于：得到的福司氟康唑纯度不高，其中的特殊杂质的含量偏高，并且难以去除，采用上述现有技术所得福司氟康唑含量虽可大于98.5％，但其中两个相关杂质的含量大于0.3％，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。
发明内容：
为克服现有技术的缺陷，本发明对现有技术进行了改进，提出了以下技术方案。本发明提供一种福司氟康唑的制备方法，合成路线如下：
本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1
步骤2:福司氟康唑粗品(FSC-2)的制备
福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品
步骤3:福司氟康唑精制品(FSC)的制备
福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。
优选的，本发明的制备方法如下：
步骤一:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
将1.00kg氟康唑、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到福司氟康唑中间体1
步骤二:福司氟康唑粗品的制备
将1.2kg福司氟康唑中间体1、6L甲苯、60g钯碳(钯含量10％，50％湿度)、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精制分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将滤液冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸(98％)，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品
步骤三:福司氟康唑精制品的制备
将670g福司氟康唑粗品加入5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑精制品597.52g。
本发明的重点在于福司氟康唑的精制步骤，得到的纯化的福司氟康唑原料，杂质含量少，稳定性好，副作用小，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂重结晶一次，即可获得优良的技术效果是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的福司氟康唑粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1，重结晶的步骤方法和本发明步骤3相同，
表1福司氟康唑粗产品用不同溶剂重结晶后各样品中杂质的含量
| 溶剂 | 总杂质(％) |
| 甲醇 | 0.70 |
| 乙醇 | 0.85 |
| 二氯甲烷 | 0.82 |
| 异丙醇 | 0.79 |
| 丙酮 | 0.92 |
| 乙酸乙酯 | 0.89 |
| 苯 | 0.86 |
| 乙腈 | 0.88 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:1) | 0.68 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:2) | 0.62 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:4) | 0.78 |
| 丙酮：二氯甲烷(2:1) | 0.85 |
| 丙酮：二氯甲烷(4:1) | 0.89 |
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的福司氟康唑纯品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
| 现有技术以甲醇作为重结晶溶剂 | 本发明 | |
| 福司氟康唑纯度 | 99.01 | 99.55 |
| 杂质1三氯化磷 | 0.31 | 0.08 |
| 杂质2氟康唑 | 0.23 | 0.09 |
| 杂质3苄醇 | 0.32 | 0.06 |
表3对本发明的福司氟康唑纯品和现有技术得到的福司氟康唑纯品进行加速稳定性(40℃放置)比较，结果如下：
从试验数据看，本发明的福司氟康唑因杂质1-3的含量较低，使本发明纯品更加稳定，降解速度慢。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1
一、步骤一:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将1.00kgFSC-SM1(氟康唑)、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到FSC-1(福司氟康唑中间体)1.22kg，收率65.86％。
二、步骤二:福司氟康唑粗品(FSC-2)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将1.2kgFSC-1(福司氟康唑中间体)、6L甲苯、60g钯碳(钯含量10％，50％湿度)、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精置分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将水相冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸(98％)，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到FSC-2(福司氟康唑粗品)679.65g，收率83.02％。
二、步骤三:福司氟康唑精制品(FSC)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将670gFSC-2(福司氟康唑粗品)加入5倍重量的丙酮：二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；
搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到FSC(福司氟康唑精制品)597.52g，收率89.18％。
Claims (2)
1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
所述方法，步骤如下：
步骤1:福司氟康唑中间体1的制备
以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1
步骤2:福司氟康唑粗品的制备
福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品
步骤3:福司氟康唑精制品的制备
福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1:福司氟康唑中间体1的制备
将1.00kg氟康唑、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到福司氟康唑中间体1
步骤2:福司氟康唑粗品的制备
将1.2kg福司氟康唑中间体1、6L甲苯、60g钯碳、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精制分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将滤液冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品
步骤3:福司氟康唑精制品的制备
将670g福司氟康唑粗品加入5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑精制品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610224153.3A CN105753902B (zh) | 2016-04-11 | 2016-04-11 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610224153.3A CN105753902B (zh) | 2016-04-11 | 2016-04-11 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105753902A true CN105753902A (zh) | 2016-07-13 |
| CN105753902B CN105753902B (zh) | 2017-08-25 |
Family
ID=56334690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610224153.3A Active CN105753902B (zh) | 2016-04-11 | 2016-04-11 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105753902B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111171075A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-05-19 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1210540A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 辉瑞研究开发公司 | 用于治疗的三唑衍生物 |
| CN102439018A (zh) * | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 塞普斯制药有限公司 | 福司氟康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途 |
| CN104650140A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| CN104926870A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| CN105237569A (zh) * | 2015-10-21 | 2016-01-13 | 西南科技大学 | 一种制备2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
-
2016
- 2016-04-11 CN CN201610224153.3A patent/CN105753902B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1210540A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 辉瑞研究开发公司 | 用于治疗的三唑衍生物 |
| CN102439018A (zh) * | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 塞普斯制药有限公司 | 福司氟康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途 |
| CN104650140A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| CN104926870A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| CN105237569A (zh) * | 2015-10-21 | 2016-01-13 | 西南科技大学 | 一种制备2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 夏家栋等: "福司氟康唑合成方法研究进展", 《广州化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111171075A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-05-19 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105753902B (zh) | 2017-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3044212B1 (en) | Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole | |
| CN108047265A (zh) | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 | |
| CN110590587A (zh) | 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| CN105753902A (zh) | 一种福司氟康唑的制备方法 | |
| CN107531744B (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
| CN111943937A (zh) | 三苯基坎地沙坦的合成方法 | |
| Kalashnikov et al. | Facile method for the synthesis of oseltamivir phosphate | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN112679508B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN114213260B (zh) | 一种普罗碘铵的制备方法 | |
| CN115505622A (zh) | 制3α,7β-二羟基-5α-H的UDCA异构体方法 | |
| CN106008660B (zh) | 地夫可特的制备方法 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| CN110551064B (zh) | 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法 | |
| CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
| JP6385580B2 (ja) | Ｎ−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法 | |
| CN111116655B (zh) | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 | |
| CN110386928B (zh) | 一种阿齐沙坦合成工艺 | |
| CN108033902A (zh) | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 | |
| CN111662293B (zh) | 一种玉米素的制备方法 | |
| CN102731437A (zh) | 一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN104817546A (zh) | 一种奥美沙坦酯母液回收的方法 | |
| CN114437163A (zh) | 一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法 | |
| CN106866402B (zh) | 一种（r）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法 | |
| CN115650935A (zh) | 一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |