CN114437163A - 一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法 - Google Patents

一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法 Download PDF

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Abstract

一锅法制备罗库溴铵中间体17‑乙酰氧基‑5α‑雄甾‑2,16‑二烯的方法，所述方法具体步骤为：将表雄酮、对甲苯磺酸一水合物溶于甲苯，加入浓硫酸，分水回流反应，同时按照分水量的0.6~0.9倍向反应体系内缓慢滴加水，检测表雄酮基本反应完全后，蒸馏出部分甲苯后，加入乙酸异丙烯酯，加热至沸点缓慢蒸出溶剂，并按馏出液中乙酸异丙烯量的0.8~1.2倍向反应体系内补充乙酸异丙烯量，反应至取样检测化合物8小于5.0%后，降温至室温，加入有机碱搅拌20~60min，过滤，适量甲苯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并收集滤液，减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1。

Description

一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二 烯的方法
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种罗库溴铵中间体的合成方法。
背景技术
罗库溴铵，其化学名称为：1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16- 基]-1-(2-丙烯基)咯烷鎓溴化物，是荷兰欧克农公司开发一种甾体类非去极化肌肉松弛剂（1994年获批在英国、美国上市，并于2001年在中国上市）。罗库溴铵具有起效快、体内无积聚、无组胺释放、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势。临床上，罗库溴铵作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换；适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管。罗库溴铵结构式如下所示：
Figure 978369DEST_PATH_IMAGE001
其主要合成路线如下所示，
Figure 416041DEST_PATH_IMAGE002
17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯（化合物1）是合成罗库溴铵的关键中间体。现有的工业生产工艺基本都是分为2~3步的合成路线，如下所示
Figure 411679DEST_PATH_IMAGE003
现有的罗库溴铵工艺中的存在以下问题：
1. 化合物8都是要经过常规后处理和精制步骤分离出来，再用于下一步17-乙酰基化的反应，如此会产生较高的物料损耗，增加成本；
2. 合成化合物8的过程中，不可避免地产生异构体2（在下一步反应衍生成异构体1），且所有传统工艺方法中，反应中异构体2比例都不低于10%；要想得到高质量的化合物1，必须先对化合物8进行多次精制，降低异构体2的比例；
传统工艺中化合物8制备化合物1的生产过程中，需要精馏装置来提高转化率，且转化率仍<90%，化合物1的产品质量收率<70%，因此改进化合物1的合成方法，控制异构体2的生成比例，提高反应的选择性，以提高反应收率，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：
一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，所述方法反应式如下：
Figure 221503DEST_PATH_IMAGE004
所述方法具体步骤为：
将表雄酮、对甲苯磺酸一水合物溶于甲苯，加入浓硫酸，分水回流反应，同时按照分水量的0.6~0.9倍向反应体系内缓慢滴加水，检测表雄酮基本反应完全后，蒸馏出部分甲苯后，加入乙酸异丙烯酯，加热至沸点缓慢蒸出溶剂，并按馏出液中乙酸异丙烯量的0.8~1.2倍向反应体系内补充乙酸异丙烯量，反应至取样检测化合物8小于5.0%后，降温至室温，加入有机碱搅拌20~60min。过滤，适量甲苯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并收集滤液，减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1。
所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，进一步的，所述表雄酮、对甲苯磺酸一水合物、浓硫酸的重量比为18~22:1:1.8~2.2，优选为20:1:2。
所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，进一步的所述甲苯、乙酸异丙烯酯与表雄酮的体积重量比为3~5:3~5：1，优选:4：4:1；所述蒸馏出部分甲苯占甲苯总量的20%~30%，优选25%。
本发明提供的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，以表雄酮为原料制备17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯（化合物1），优选合成工艺，通过在甲苯中回流反应时，按照分水装置的分水量及时向反应体系内补充部分水，意外的发现可以显著提高反应的选择性，提高化合物8的收率，降低异构体2的生成比例。从而通过提高化合物8的收率和纯度，时反应可以采用一锅法直接制备得到化合物1，既节约了反应步骤和能源物料消耗，又显著提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
反应式如下
Figure 746025DEST_PATH_IMAGE004
实施例1
取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水4小时（同时补充分水量0.6倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂，20小时后，取样检测化合物8小于5.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共324g。质量收率：81%；HPLC：94%，异构体1：2.3%
实施例2
取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水4小时（同时补充分水量0.6倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂（同时不断的补充乙酸异丙烯酯），20小时后，取样检测化合物8小于3.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共340g。质量收率：85%； HPLC：95%，异构体1：2.2%
实施例3
取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水24小时（同时补充分水量0.9倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂（同时不断的补充乙酸异丙烯酯），15小时后，取样检测化合物8小于3.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共320g。质量收率：80%； HPLC：97%，异构体1：2.0%。

Claims (4)

1.一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，所述方法反应式如下：
Figure 650959DEST_PATH_IMAGE001
所述方法具体步骤为：
将表雄酮、对甲苯磺酸一水合物溶于甲苯，加入浓硫酸，分水回流反应，同时按照分水量的0.6~0.9倍向反应体系内缓慢滴加水，检测表雄酮基本反应完全后，蒸馏出部分甲苯后，加入乙酸异丙烯酯，加热至沸点缓慢蒸出溶剂，并按馏出液中乙酸异丙烯量的0.8~1.2倍向反应体系内补充乙酸异丙烯量，反应至取样检测化合物8小于5.0%后，降温至室温，加入有机碱搅拌20~60min，过滤，适量甲苯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并收集滤液，减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1。
2.如权利要求1所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，其特征是所述表雄酮、对甲苯磺酸一水合物、浓硫酸的重量比为18~22:1:1.8~2.2，所述甲苯、乙酸异丙烯酯与表雄酮的体积重量比为3~5:3~5：1；所述蒸馏出部分甲苯占甲苯总量的20%~30%；所述有机碱选自三乙胺、吡啶或咪唑。
3.如权利要求2所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，其特征是所述表雄酮、对甲苯磺酸一水合物、浓硫酸的重量比为20:1:2，所述甲苯、乙酸异丙烯酯与表雄酮的体积重量比为4:4：1；所述蒸馏出部分甲苯占甲苯总量的25%；所述有机碱选自三乙胺，表雄酮与三乙胺的重量比为1.8~2.2。
4.如权利要求3所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法，其特征是，所述表雄酮与三乙胺的重量比为为2。
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