CN111171075A - 一种福司氟康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括以下步骤：制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度‑10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度‑10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度‑10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，通过氟康唑‑二氯磷酸氟康唑酯‑氟康唑二苄基磷酸酯‑福司氟康唑铵盐‑福司氟康唑流程制备福司氟康唑，提高收率，可控得制备各中间体，原料可回收重复使用，减少原料浪费与有机废物污染。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种福司氟康唑的制备方法。
背景技术
福司氟康唑（Fosfluconazole，式（1）），化学名为2，4-二氟-α，α-二（1-氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二氢酯，是氟康唑（Fluconazole，式（2））的单磷酸酯前体药物，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑而起效，如图1所示。
氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，有良好的水溶性，可减少输液量，减轻循环系统负担。静脉给药后，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑和磷酸。福司氟康唑保持了氟康唑抗真菌的功效，福司氟康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。福司氟康唑由美国辉端公司中央研究所开发，2004年1月15日在日本上市，用于治疗念珠菌和隐球菌所致的深部感染如真菌血症、呼吸道真菌症、真菌性腹膜炎、胃肠道真菌症、尿路真菌感染、真菌性脑膜炎。与氟康唑相比，安全性好，副作用小。但是现在的福司氟康唑制取的收率不高，有机废物多，对环境造成污染。
因此，本领域亟需一种福司氟康唑的制备方法。
有鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种福司氟康唑的制备方法，以解决上述至少一个技术问题。
具体的，本发明提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括以下步骤：
反应过程如图2所示，制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；
制备氟康唑二苄基磷酸酯：利用二氯磷酸氟康唑酯与苄醇反应制备氟康唑二苄基磷酸酯；
制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑。
优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为3.3～3.5mol/L。
优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述氟康唑的二氯甲烷溶液浓度为0.5mol/L。
优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述加入水搅拌时，添加的水为二氯甲烷总加入量的0.5倍。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中任一项。更优选地，所述无机碱为氢氧化钠。
采用上述方案，提高以三氯氧磷为氧化剂的收率，三乙胺作为缚酸剂极大减少了用量，三乙胺在制备二氯磷酸氟康唑酯的过程中首先吸收氟康唑与三氯氧磷反应产生的盐酸，生成三乙酸盐酸盐，经氢氧化钠调节pH后恢复成三乙胺，成为二氯磷酸氟康唑酯与苄基反应过程的缚酸剂；利用三乙胺利于在有机溶剂中吸收反应生成物盐酸，促进正向反应，进一步用无机碱调节pH，也中和盐酸，促进正向反应，提高二氯磷酸氟康唑酯收率；加水过程，剩余的三氯氧磷与水生成磷酸与盐酸，被氢氧化钠中和，进入水层被除去，减少三氯氧磷和苄醇反应生成的有机杂质，提高纯度。
进一步，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：
反应过程如图3所示，控制温度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测反应完成；加入水搅拌30分钟，加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出固体后，过滤，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中任一项。更优选地，所述无机碱为氢氧化钠。
优选地，在所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程中，所述加入水搅拌时，添加的水为二氯甲烷总加入量的0.5倍。
优选地，所述TLC监测反应用的流动相为乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液。
进一步的，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
采用上述方案，生成的氟康唑二苄基磷酸酯耐强碱，不易水解，生成的三乙胺作为缚酸剂，溶于有机溶剂，能快速结合生成的盐酸，生成三乙胺盐酸盐，溶于水，调节pH至8以后，中和盐酸，恢复三乙胺，三乙胺微溶于水，大部分溶于有机溶剂内；苄醇分次添加，利于与二氯磷酸氟康唑酯反应完全，并防止反应过快，温度上升过快，导致危险或有机物分解。
进一步，制备氟康唑二苄基磷酸酯过程中还包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步骤：
静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三乙胺。
优选地，对回收到的二氯甲烷进行精馏，收集38～40℃馏分，得到纯化的二氯甲烷。
优选地，对回收到的三乙胺进行精馏，收集70℃～73℃馏分，得到纯化的三乙胺。
采用上述方案，回收缚酸剂三乙胺和溶剂二氯甲烷，节省原料，减少废气有机物的污染，收集的水相与蒸出的溶剂中均有三乙胺，合并收集三乙胺，提高收率，加稀盐酸生成三乙胺盐酸盐，溶于水中，在加碱转化三乙胺洗出有机相，利用无水硫酸钠除去溶解的少量水，硫酸钠烘干后能重复使用。
优选地，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：
反应过程如图4所示，将氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液，10％钯碳催化剂和氢氧化钠的水溶液在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，其中，氟康唑二苄基磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～3），硅藻土过滤并用水洗涤；分出上层有机相，向下层水相加入硫酸并冷却到 0℃，其中硫酸与氟康唑二苄基磷酸酯的摩尔比为（1～1.1）：1，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。
优选地，向下层水相加入硫酸前包括以下步骤：向下层水相中加入乙酸乙酯，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2～3次。
优选地，所述氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液的浓度为0.3～0.5mol/L。
采用上述方案，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑，用乙酸乙酯清洗杂质，提高产物纯度。
优选地，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：
反应过程如图5所示，制备福司氟康唑铵盐：将氟康唑二苄基磷酸酯、无水钯碳（Pd/C，含有钯5％）和甲酸铵于甲醇中，搅拌回流5小时，TLC监测反应完成，过滤，滤液50℃ 下减压蒸去溶剂，加入乙醇，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐，其中氟康唑二苄基磷酸酯与甲酸铵的摩尔比为1：（3～4）；
反应过程如图6所示，利用福司氟康唑铵盐制备福司氟康唑：将福司氟康唑铵盐在水中搅拌溶解，过滤，加入甲酸溶液，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑，其中福司氟康唑铵盐与甲酸的摩尔比为1：（2～2.2）。
采用上述方案，以钯碳为催化剂，甲酸铵供氢，利用福司氟康唑铵盐在醇中溶解度小，而杂质基本上可以溶解到甲醇乙醇中，从而精制得到比较纯的福司氟康唑铵盐，最后与甲酸反应得到福司氟康唑，纯度高，氟康唑二苄基磷酸酯生成福司氟康唑铵盐的过程的收率高，提高整个反应的收率。
进一步，制备福司氟康唑铵盐的过程还包括以下步骤：
收集滤液50℃ 下减压蒸去的溶剂，加入水搅拌1小时，静置分层，收集上层有机相得甲苯；下层水相，90～95℃蒸馏，得甲醇。
采用上述方案，回收溶剂甲醇，重复使用，收集副产物甲苯，作为副产物，防止有机废物的产生。
进一步，所述福司氟康唑的制备方法还包括以下步骤：
反应过程如图7所示，福司氟康唑的精制：将制备出的福司氟康唑搅拌分散在氢氧化钠溶液中，温度控制在0～15℃， 其中福司氟康唑与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～2.2），加二氯甲烷洗涤至少一次，除去有机层，水层的温度控制在-5～10℃，加入硫酸溶液，硫酸与福司氟康唑的摩尔比为（1～1.5）:1，过滤，滤饼用冷却至0～5℃的甲醇淋洗滤，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。
采用上述方案，减少杂质，提纯福司氟康唑，满足药物制剂的制备。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、 三乙胺作为缚酸剂极大减少了用量，提高以三氯氧磷为氧化剂的收率，减少三氯氧磷和苄醇反应生成的有机杂质，提高纯度。
2、 通过氟康唑-二氯磷酸氟康唑酯-氟康唑二苄基磷酸酯-福司氟康唑铵盐-福司氟康唑流程制备福司氟康唑，提高收率，提高纯度；
3、 可控得制备各中间体，回收缚酸剂三乙胺、溶剂二氯甲烷、甲苯等原料和副产物，减少原料浪费与有机废物污染；
4、 苄醇分次添加，利于与二氯磷酸氟康唑酯反应完全，并防止反应过快，温度上升过快，导致危险或有机物分解；
5、 通过福司氟康唑的精制，减少杂质，提纯福司氟康唑，满足药物制剂的制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为福司氟康唑在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑反应示意图；
图2为氟康唑制备二氯磷酸氟康唑酯反应示意图；
图3为二氯磷酸氟康唑酯制备氟康唑二苄基磷酸酯的反应示意图；
图4为氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的反应示意图；
图5为氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑铵盐反应示意图；
图6为福司氟康唑铵盐制备福司氟康唑反应示意图；
图7为福司氟康唑的精制反应示意图；
图8为实验例1中组别1与组别2二氯磷酸氟康唑酯的产率比较数据；
图9为实验例2中组别1-3与组别3二氯磷酸氟康唑酯的产率比较数据；
图10为实验例3中组别1-3与组别4二氯磷酸氟康唑酯的产率比较数据；
图11为实施例7中对比例1-3与实施例1-6的福司氟康唑收率比较数据；
图12为实施例8中实施例1-6中二氯甲烷与三乙胺的回收率数据；
图13为实施例9中实施例4-6中甲苯的收率与甲醇的回收率数据；
图14为实施例13中对比例1-3和实施例2和5分别采用实施例10-12的方法进行精制结果比较数据；
图15为实施例15中对比例1-3和实施例2和5分别采用实施例14的方法进行精制结果比较数据；
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置和方法的例子。
在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实验例1
组别1-1
在氮气保护下，控制温度-10℃，向3.33mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液300ml中缓慢滴加三氯氧磷76.7g，滴完后，维持温度-10℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液1L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-10℃，加入650ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为10，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别1-2
在氮气保护下，控制温度-5℃，向3.5mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液600ml中缓慢滴加三氯氧磷161.0g，滴完后，维持温度-5℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液2L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-5℃，加入1300ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为9，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别1-3
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别1-4
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为7，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别1-5
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为6，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别2-1
在氮气保护下，控制温度-10℃，向3.33mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液300ml中缓慢滴加三氯氧磷76.7g，滴完后，维持温度-10℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液1L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别2-2
氮气保护下，控制温度-5℃，向3.5mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液600ml中缓慢滴加三氯氧磷161.0g，滴完后，维持温度-5℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液2L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别2-3
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
平行做5次，得到图8，根据图8数据可知，其中组别1-1、组别1-2、组别1-3比组别2（包括组别2-1、组别2-2、组别2-3）反应过程中增加了“加水搅拌，添加氢氧化钠至水相pH至少为8，静置分层，舍去水相”的步骤，促进氟康唑向二氯磷酸氟康唑酯转化，提高二氯磷酸氟康唑酯的产率，其差异具有统计学意义（p＜0.01），组别1-4与组别1-5调节水相pH小于8，与组别1-1、组别1-2、组别1-3相比，二氯磷酸氟康唑酯的产率有明显差异（p＜0.01），调节水相pH至少为8的组别具有更好的二氯磷酸氟康唑酯产率。
实验例2
组别3-1
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钾至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别3-2
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加碳酸钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
平行做5次，得到图9，根据图9数据可知可知，反应过程中加无机碱调水相pH时，氢氧化钠比其他无机碱相比，提高二氯磷酸氟康唑酯的产率，其差异具有统计学意义（p＜0.01），进而提高福司氟康唑的产率，减少杂质。
实验例3
组别4-1
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L嘧啶的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别4-2
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/LN,N-二异丙基乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别4-3
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L组氨酸的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
组别4-4
在氮气保护下，控制温度0℃，向二氯甲烷溶液200ml中加入26.4g氢氧化钠，再缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相减压蒸去溶剂，得固体二氯磷酸氟康唑酯。
平行做5次，得到图10，根据图10数据可知可知，反应过程中使用有机碱作缚酸剂时，如组别1-3、组别4-1,4-2,4-3，比无机碱如组别4-4作缚酸剂时，二氯磷酸氟康唑酯的产率高，优选地，使用三乙胺作为缚酸剂时，具有更好的产率，其差异具有统计学意义（p＜0.01）。
对比例1
按照CN1789270A中实施例1的制备方法制备福司氟康唑：
在干燥的反应容器中，氮气保护下，加入二氯甲烷3000ml、三乙胺250g，室温搅拌，用冰水冷却至10℃以下，缓慢滴加三氯氧磷110ml，滴毕，保温反应1 小时，再滴加氟康唑120g的二氯甲烷（1500ml）溶液，室温反应，TLC检测至无 原料点时停止反应，冰浴下将反应液缓慢加入到10％碳酸钠溶液中中和，分出有机相，水相萃取，合并有机相，用水洗涤三次。
上述溶液中加入适量纯净水，用稀盐酸调pH＝2～3，然后升高温度至50℃反 应，TLC检测无原料点时停止反应。减压浓缩反应液，加入5000ml无水乙醇共 沸，将浓缩好的产物用50％的热乙醇（4000ml）溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，40℃真空干燥12h，得福司氟康唑。
对比例2
按照CN105753902A中的实施例1的制备方法制备福司氟康唑：
将100g氟康唑、179g三乙胺、800ml二氯甲烷加入反应釜， 搅拌冷却至-10～0℃；
将53.83g三氯化磷溶入200ml二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使 温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将138g苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃ 搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水133g滴入反应瓶，控制滴加速度使温度 不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液（33.17g 焦亚硫酸钠，500ml纯化水），搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5mol盐酸水溶液500ml，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入500ml纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用300ml甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入450ml甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的60ml甲基异丁酮和90ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的90ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到固体氟康唑二苄基磷酸酯。
将固体氟康唑二苄基磷酸酯120g、600ml甲苯、6g钯碳（钯含量10％，50％湿度）、16.96g氢氧化钠和600ml纯化水，加入加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用120ml纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相； 下层水相中加入300ml乙酸乙酯，搅拌30分钟；精置分层，分出下层水相；再重复 2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将水相冷却至0～5℃，加入25.41g浓硫酸（98％），搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用120ml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品。
对比例3
按照CN1210540A中实施例1的制备方法制备福司氟康唑：
将氟康唑100g，1H-四唑68.5g，二苄基二异丙基氨基磷酸酯225.5g的二氯甲烷（1000ml）溶液在室温于氮气氛中搅拌2小时。然后，冷却混合物至0℃，维持0℃，加入3-氯过氧苯甲酸135g，50-55％w/w的二氯甲烷（500ml）溶液。将反应混合物温热至室温1小时，之后用焦亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液洗，然后用MgSO4干燥，除去溶剂，用甲基异丁基酮（370ml）和叔丁基甲基醚（740ml）取代，在-10℃成 粒1小时后，过滤，用冰冷的甲基异丁基酮和叔丁基甲基醚（1∶3，150ml）洗 涤，然后在50℃真空条件下干燥18小时，得到固体氟康唑二苄基磷酸酯。
将固体氟康唑二苄基磷酸酯160.5g，5％钯碳催化剂 （50％湿度，10g）和氢氧化钠22.7g的水溶液（600ml）在室温， 414kPa（60p.s.i.）的条件下氢化20个小时。溶液经过滤并用水（100ml）洗涤。分出甲苯相，水相加入硫酸27.8g并冷却到 0℃。所得浆状物于0℃成粒1小时。然后过滤，用水（2×100ml）洗涤，之 后在50℃真空条件下干燥，得到福司氟康唑。
实施例1
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度-10℃，向3.33mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液300ml中缓慢滴加三氯氧磷76.7g，滴完后，维持温度-10℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液1L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-10℃，加入650ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在10℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇54.1g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇54.1g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入650ml水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮500ml溶解，室温搅拌下加入700ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0℃搅拌1小时；过滤，滤饼用250ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0℃的150ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C1，制备福司氟康唑方法一：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯250g溶于甲苯溶液1.5L中，加入10％钯碳催化剂15g和3mol/L氢氧化钠的水溶液294ml,在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，硅藻土过滤并用1.5L水洗涤；分出上层有机相,向下层水相中加入乙酸乙酯0.7L，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2次，向下层水相加入60%硫酸48.1ml并冷却到 0℃，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水400ml淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。
实施例2
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度-5℃，向3.5mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液600ml中缓慢滴加三氯氧磷161.0g，滴完后，维持温度-5℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液2L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-5℃，加入1300ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为9，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在15℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇113.5g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇113.5g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入1.3L水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮1000ml溶解，室温搅拌下加入1500ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用500ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至3℃的300ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C1，制备福司氟康唑方法一：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯500g溶于甲苯溶液2.2L中，加入10％钯碳催化剂30g和3mol/L氢氧化钠的水溶液736ml,在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，硅藻土过滤并用2L水洗涤；分出上层有机相,向下层水相中加入乙酸乙酯1L，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2次，向下层水相加入60%硫酸101ml并冷却到 0℃，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水500ml淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。
实施例3
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为10，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇35.7g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇35.7g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入400ml水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮300ml溶解，室温搅拌下加入500ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用200ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至5℃的100ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C1，制备福司氟康唑方法一：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯150g溶于甲苯溶液0.5L中，加入10％钯碳催化剂10g和3mol/L氢氧化钠的水溶液265ml,在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，硅藻土过滤并用1L水洗涤；分出上层有机相,向下层水相中加入乙酸乙酯0.5L，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2次，向下层水相加入60%硫酸31.7ml并冷却到 0℃，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水200ml淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。
实施例4
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度-10℃，向3.33mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液300ml中缓慢滴加三氯氧磷76.7g，滴完后，维持温度-10℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液1L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-10℃，加入650ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为10，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在10℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇54.1g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇54.1g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入650ml水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮500ml溶解，室温搅拌下加入700ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0℃搅拌1小时；过滤，滤饼用250ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0℃的150ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C2、制备福司氟康唑方法二：
步骤C21、制备福司氟康唑铵盐：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯250g、无水Pd/C（含有钯5％）60g和甲酸铵83.5g于甲醇3L中，搅拌回流5小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成，过滤，滤液50℃ 下减压蒸去溶剂，加入乙醇2.5L，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐。
步骤C22、制备福司氟康唑：
将福司氟康唑铵盐180g在500ml水中搅拌溶解，过滤，加入98%甲酸40.2g，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水1L洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑。
实施例5
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度-5℃，向3.5mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液600ml中缓慢滴加三氯氧磷161.0g，滴完后，维持温度-5℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液2L，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度-5℃，加入1300ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为9，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在15℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇113.5g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇113.5g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入1.3L水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮1000ml溶解，室温搅拌下加入1500ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用500ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至3℃的300ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C2、制备福司氟康唑方法二：
步骤C21、制备福司氟康唑铵盐：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯500g、无水Pd/C（含有钯5％）120g和甲酸铵194.8g于甲醇6L中，搅拌回流5小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成，过滤，滤液50℃ 下减压蒸去溶剂，加入乙醇5L，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐。
步骤C22、制备福司氟康唑：
将福司氟康唑铵盐360g在1000ml水中搅拌溶解，过滤，加入98%甲酸84.5g，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水2L洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑。
实施例6
步骤A、制备二氯磷酸氟康唑酯：
在氮气保护下，控制温度0℃，向3.3mol/L三乙胺的二氯甲烷溶液200ml中缓慢滴加三氯氧磷50.6g，滴完后，维持温度0℃搅拌1小时，缓慢滴加0.5mol/L氟康唑的二氯甲烷溶液600ml，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；维持温度0℃，加入400ml水搅拌30分钟，添加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯。
步骤B，制备氟康唑二苄基磷酸酯：
控制温度在20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇35.7g，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇35.7g，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成；加入400ml水搅拌30分钟，加氢氧化钠至水相pH为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮300ml溶解，室温搅拌下加入500ml甲基叔丁基醚，析出固体后，析出固体后，继续搅拌1小时；再降至10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用200ml甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至5℃的100ml甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
步骤C2、制备福司氟康唑方法二：
步骤C21、制备福司氟康唑铵盐：
将步骤B制备的氟康唑二苄基磷酸酯150g、无水Pd/C（含有钯5％）40g和甲酸铵66.8g于甲醇2L中，搅拌回流5小时，TLC监测（流动相乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液）反应完成，过滤，滤液50℃ 下减压蒸去溶剂，加入乙醇2L，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐。
步骤C22、制备福司氟康唑：
将福司氟康唑铵盐109g在250ml水中搅拌溶解，过滤，加入98%甲酸26.8g，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水500ml洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑。
实施例7
将对比例1-3、实施例1-6中制备福司氟康唑的收率进行比较，平行做5次，其结果如图11所示。
根据图11的数据可知，对比例1与实施例1-6均采用氟康唑、三乙胺、三氯氧磷生成氟康唑二苄基磷酸酯，其中对比例1直接用氟康唑二苄基磷酸酯在强酸下水解，总收率仅为51.5%，实施例1-3将氟康唑二苄基磷酸酯在钯碳、碱的水溶液下加压氢化，再硫酸酸化，与对比例1相比，总收率明显提高（总收率，p＜0.01），实施例4-6将氟康唑二苄基磷酸酯在钯碳、甲酸铵、甲醇条件下氢化成福司氟康唑铵盐，再经甲酸酸化，产率可达98.9%，与对比例1相比，总收率明显提高（总收率，p＜0.01）。
对比例2采用氟康唑、三乙胺、三氯化磷反应，再用过氧化氢氧化，此过程易产生杂质，氟康唑二苄基磷酸酯收率仅为65.6%，实施例1-6利用三乙胺作为缚酸剂，直接将氟康唑与三氯氧磷反应生成二氯磷酸氟康唑酯，再与苄醇反应，氟康唑二苄基磷酸酯收率平均值为93.8%，收率明显提高（氟康唑二苄基磷酸酯收率，p＜0.01），总收率明显提高（总收率，p＜0.01）。
对比例3采用将氟康唑、1H-四唑68.5g、二苄基二异丙基氨基磷酸酯制备氟康唑二苄基磷酸酯，实施例1-6中氟康唑二苄基磷酸酯收率明显提高（氟康唑二苄基磷酸酯收率，p＜0.01），总收率明显提高（总收率，p＜0.01）。
对比例2-3和实施例1-3都采用将氟康唑二苄基磷酸酯在钯碳、碱的水溶液下加压氢化，再硫酸酸化的方法制备福司氟康唑，产量在83%左右，实施例4-6将氟康唑二苄基磷酸酯在钯碳、甲酸铵、甲醇条件下氢化成福司氟康唑铵盐，再经甲酸酸化，其中甲酸铵作为供氢体，甲醇作溶剂，防止催化剂中毒，产率可达98.9%，明显提高（福司康唑收率，p＜0.01），总收率明显提高（总收率，p＜0.01）。
实施例8
B1、回收三乙胺和二氯甲烷：
在步骤B静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三乙胺。
对回收到的二氯甲烷进行精馏，收集38～40℃馏分，得到纯化的二氯甲烷。
对回收到的三乙胺进行精馏，收集70℃～73℃馏分，得到纯化的三乙胺。
将实施例1-6中步骤B回收三乙胺和二氯甲烷，平行做5次，其结果如图12所示。
根据图12的数据可知，回收缚酸剂三乙胺和溶剂二氯甲烷，节省原料，减少废气有机物的污染，收集的水相与蒸出的溶剂中均有三乙胺，合并收集三乙胺，重复使用。
实施例9
步骤C3、回收甲苯与甲醇：
将步骤C21收集滤液50℃ 下减压蒸去的溶剂，加入水搅拌1小时，静置分层，收集上层有机相得甲苯；下层水相，90～95℃蒸馏，得甲醇。
将实施例1-6中步骤B回收甲苯和甲醇，平行做5次，其结果如图13所示。
根据图13的数据可知，回收溶剂甲醇，重复使用，收集副产物甲苯，因作福司氟康唑的收率高，甲苯作为副产物收率也较高，最高可达93%，防止有机废物的产生。
实施例10
步骤D1、福司氟康唑的精制方法一：
福司氟康唑粗品60g、氢氧化钠24.9g加入1000ml水中，温度控制在0℃，加二氯甲烷500ml洗涤，除去有机层，水层的温度控制在-5℃，加入60%硫酸溶液10.1ml，过滤，滤饼用冷却至0℃的甲醇500ml淋洗，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。
实施例11
步骤D1、福司氟康唑的精制方法一：
福司氟康唑粗品60g、氢氧化钠27.4g加入1000ml水中，温度控制在8℃，加二氯甲烷500ml洗涤，重复洗涤2次，除去有机层，水层的温度控制在2℃，加入60%硫酸溶液12.2ml，过滤，滤饼用冷却至0～5℃的甲醇500ml淋洗，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。
实施例12
步骤D1、福司氟康唑的精制方法一：
福司氟康唑粗品60g、氢氧化钠30.1g加入1000ml水中，温度控制在15℃，加二氯甲烷500ml洗涤，重复洗涤3次，除去有机层，水层的温度控制在10℃，加入60%硫酸溶液15.2ml，过滤，滤饼用冷却至5℃的甲醇500ml淋洗，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。
实施例13
将对比例1-3和实施例2和实施例5分别采用实施例10-12的方法进行精制，平行做5次，其结果如图14所示。
根据图14的数据可知，按照实施例2或5的技术方案制备出的福司氟康唑精品回收率高、杂质含量也较少，纯度高，福司氟康唑的精制总回收率具明显差异（p＜0.01），尤其是实施例5与对比例1-3的数据相比，其差异均具有统计学意义（p＜0.01）。
实施例14
步骤D2、福司氟康唑的精制方法二：
将福司氟康唑粗品60g，加入300g的丙酮：二氯甲烷＝1：2（v/v） 的混合溶剂中，加热至50℃溶解；
搅拌下，将反应液冷却至0℃，析晶2小时；
过滤，滤饼用冷却至0℃的100ml甲醇淋洗；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，重复做5次，得福司氟康唑精品。
实施例15
将对比例1-3和实施例2和实施例5分别采用实施例14的方法进行精制，平行做5次，其结果如图15所示。
根据图15的数据可知，按照实施例2或5的技术方案制备出的福司氟康唑精品回收率高、杂质含量也较少，纯度高，福司氟康唑的精制总回收率具明显差异（p＜0.01），尤其是实施例5与对比例1-3的数据相比，其差异均具有统计学意义（p＜0.01）。
综上所述，按照实施例1-6的技术方案制备出福司氟康唑，总收率更高，纯度更高。
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；
制备氟康唑二苄基磷酸酯：利用二氯磷酸氟康唑酯与苄醇反应制备氟康唑二苄基磷酸酯；
制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑。
2.根据权利要求1所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：
控制温度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测反应完成；加入水搅拌30分钟，加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出固体后，过滤，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃ 下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，制备氟康唑二苄基磷酸酯过程中还包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步骤：
静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三乙胺。
6.根据权利要求5所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑包括以下步骤：
将氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液，10％钯碳催化剂和氢氧化钠的水溶液在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，其中，氟康唑二苄基磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～3），硅藻土过滤并用水洗涤；分出上层有机相，向下层水相加入硫酸并冷却到 0℃，其中硫酸与氟康唑二苄基磷酸酯的摩尔比为（1～1.1）：1，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。
7.根据权利要求6所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，向下层水相加入硫酸前包括以下步骤：
向下层水相中加入乙酸乙酯，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2～3次。
8.根据权利要求5所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：
制备福司氟康唑铵盐：将氟康唑二苄基磷酸酯、无水Pd/C（含有钯5％）和甲酸铵于甲醇中，搅拌回流5小时，TLC监测反应完成，过滤，滤液50℃ 下减压蒸去溶剂，加入乙醇，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐，其中氟康唑二苄基磷酸酯与甲酸铵的摩尔比为1：（3～4）；
利用福司氟康唑铵盐制备福司氟康唑：将福司氟康唑铵盐在水中搅拌溶解，过滤，加入甲酸溶液，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑，其中福司氟康唑铵盐与甲酸的摩尔比为1：（2～2.2）。
9.根据权利要求8所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，制备福司氟康唑铵盐的过程还包括以下步骤：
收集滤液50℃ 下减压蒸去的溶剂，加入水搅拌1小时，静置分层，收集上层有机相得甲苯；下层水相，90～95℃蒸馏，得甲醇。
10.根据权利要求7或9所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
福司氟康唑的精制：将制备出的福司氟康唑搅拌分散在氢氧化钠溶液中，温度控制在0～15℃， 其中福司氟康唑与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～2.2），加二氯甲烷洗涤至少一次，除去有机层，水层的温度控制在-5～10℃，加入硫酸溶液，硫酸与福司氟康唑的摩尔比为（1～1.5）:1，过滤，滤饼用冷却至0～5℃的甲醇淋洗滤，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。
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|---|---|---|---|---|
| CN1210540A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 辉瑞研究开发公司 | 用于治疗的三唑衍生物 |
| CN1789270A (zh) * | 2005-12-16 | 2006-06-21 | 西安新安医药科技有限公司 | 一种抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制备方法 |
| CN104650140A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN104926870A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| CN105753902A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-07-13 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106496270A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
-
2020
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1210540A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 辉瑞研究开发公司 | 用于治疗的三唑衍生物 |
| CN1789270A (zh) * | 2005-12-16 | 2006-06-21 | 西安新安医药科技有限公司 | 一种抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制备方法 |
| CN104650140A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN104926870A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN105753902A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-07-13 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN106496270A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BENTLEY, ARTHUR 等: "The Discovery and Process Development of a Commercial Route to a Water Soluble Prodrug, Fosfluconazole", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
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