CN102140102A - 直接从发酵过滤液中提取利福霉素s的生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，包括如下步骤：①得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095MPa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入利福霉素SV2倍重量的溶剂乙醇或者加入利福霉素SV4倍重量的溶剂异丙醇，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用相应的溶剂淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品，经真空干燥得到目标产品利福霉素S。本生产方法还可在步骤②、③、④中蒸馏出乙酸丁酯总体积的85％～90％，之后加入利福霉素SV0.5倍重量的水，用乙酸丁酯淋洗。它生产工艺简单，收率高、质量好、原料消耗低，三废少。
Description
技术领域
本发明涉及一种利福霉素S的生产方法，特别是一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法。
背景技术
利福霉素S是合成利福霉素类抗结核药的重要中间体，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福喷丁等的主要原料。已有的利福霉素S生产工艺为：利福霉素SV发酵液经板框过滤得到过滤液；滤液氧化成利福霉素S后在酸性条件下用乙酸丁酯萃取；萃取液经洗涤精制后，以碳酸氢钠水溶液为结晶液，用饱和NaOH水溶液调节pH值至9.5～10.5进行结晶，经离心分离，真空干燥得利福霉素S-Na盐，然后将利福霉素S-Na盐在搅拌条件下溶于经硫酸酸化的异丙醇中，经降温结晶，离心分离，淋洗精制，真空干燥，得到利福霉素S。以上方法目标产物在乙酸丁酯中未能直接分离出来，而是通过生成利福霉素S-Na盐后再溶解、再结晶、再真空干燥生成目标产物，增加NaOH成盐和强酸酸化二步反应以及一步真空干燥，故产品收率低，由副反应生成的杂质多，且生产过程中产生大量的废碱水和废酸水，增加了企业的生产成本。CN1038101A公开了一种利福霉素水提取新工艺，用水作为提取溶液，将发酵液用絮凝剂先进行予处理，在澄清的发酵滤液中以pH1.5～1.8使利福霉素S析出结晶，板框压滤机过滤，空气吹干，得到利福霉素S粗湿品，直接用计算量的溶剂萃取利福霉素S。萃取液中利福霉素S含量已达到利福霉素SNa盐的结晶浓度。CN1045993A公开了一种利福霉素S钠盐的制备方法，其中包括菌种培养、发酵、发酵液过滤、乙酸丁酯提取、氧化、洗涤等步骤，洗后液在温度为10-50℃、pH控制在8.5-10.5的条件下用氢氧化钠进行成盐反应，制得利福霉素S钠盐。CN1690059A公开了一种一锅烩合成利福平的方法，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S钠盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接进行环合、水解及缩合反应，中间体不经分离一锅烩法合成利福平。CN101200472A公开了一种3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法，是将3-卤代利福霉素S溶解于醚类、卤代烃类、醇类或酯类溶剂中，用量为3-卤代利福霉素S∶溶剂＝1(质量)∶4～7.5(体积)，通入氨气，反应温度在-20℃～60℃，反应7～30小时，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。CN101486716A公开了一种优质利福平的制备方法，操作步骤包括成盐反应时S-BA料液采用弱碱性碳酸氢钠法成盐，环合反应前以醋酸法先游离出S，然后加入二羟反应得噁嗪，反应完毕以分子蒸馏法回收DMF；再用其它亲水性溶剂溶解，水析法分离出噁嗪；水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收未反应侧链，之后经调pH降温而析出结晶得粗品利福平；粗品进行精制得优质利福平。
以上这些技术对于如何使利福霉素S的生产方法工艺简单、收率高、三废少并未给出具体的指导方案。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，该生产方法比原生产工艺简化，收率高、质量好、原料消耗低，三废少。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，其技术方案是所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，将过滤液氧化成利福霉素S后在酸性条件下用乙酸丁酯萃取，将萃取液洗涤精制后分去水层，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液(乙酸丁酯层)；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入溶剂乙醇或者加入溶剂异丙醇，乙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量(理论重量)的2倍，异丙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量(理论重量)的4倍，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用相应的溶剂乙醇或者异丙醇淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品(湿晶体)，经真空干燥得到目标产品利福霉素S。
上述技术方案中，所述步骤②中蒸馏出的乙酸丁酯可以回收循环使用。
本发明采用的技术方案还可以如下：
一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，将过滤液氧化成利福霉素S后在酸性条件下用乙酸丁酯萃取，将萃取液洗涤精制后分去水层，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液(乙酸丁酯层)；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出乙酸丁酯总体积的85％～90％；③之后加入水，水的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量(理论重量)的0.5倍，搅拌，降温结晶；④结晶后离心分离，用乙酸丁酯淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品(湿晶体)，经真空干燥得到目标产品利福霉素S。
上述技术方案中，所述步骤②中蒸馏出的乙酸丁酯可以回收循环使用。
本发明的生产方法(生产工序)减少了先生成利福霉素S-Na盐、然后利福霉素S-Na盐再酸化溶解等生产步骤，生产周期缩短，生产过程中废物产生量减少。用本发明的方法生产的利福霉素S工艺简单，收率高、质量好，原料消耗低，成本低，三废少。
具体实施方式
实施例1：直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，2L发酵液滤后液中含利福霉素SV的重量为82g，在50L的容器中加入发酵液滤后液2L，测效价4100u/ml，折0.082十亿(82g)，加漂白粉123g，将过滤液氧化成利福霉素S后加乙酸丁酯1400ml，用盐酸调pH值至2.0搅拌萃取(即在酸性条件下用乙酸丁酯萃取)，将萃取液洗涤精制后分去水层，具体是萃取液静置4小时以上，分水，乳化层加1.5g破乳剂(1231Br十二烷基三甲基溴化铵)搅拌破乳，静置2小时，分去水层，乙酸丁酯层用700ml 1.5％碳酸氢钠碱洗，静置2小时，分去碱水，用同样方法再碱洗一次后，用700ml酸水(酸水重量配比为水∶氯化钠∶盐酸＝100∶2.5∶1)酸洗一次，静置2小时以上，分去水层得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液(乙酸丁酯层)1200ml。此步骤为已有技术。②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃(可选择40～50℃，比如本实施例选择40℃或者45℃或者50℃，当然还可选择其它数值范围的温度，比如35～40℃)，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出乙酸丁酯，蒸馏出的乙酸丁酯回收循环使用；③浓缩至粘稠状后，调真空至-0.04MPa吸入205ml溶剂(无水)乙醇(为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的2倍，大约164g，乙醇的密度或者说是比重按0.8g/ml计算，折体积205ml)，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用20ml溶剂乙醇淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品(湿晶体)，经真空干燥得到目标产品利福霉素S 70.5g，收率85.98％。母液可回收套用。
实施例2：按实施例1的步骤①、步骤②进行操作，所不同的是步骤③中吸入的溶剂改用410ml异丙醇(为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的4倍，大约328g，异丙醇的密度或者说是比重按0.8g/ml计算，折体积410ml)，步骤④中改用50ml异丙醇淋洗。得到产品利福霉素S 71.5g，收率87.2％。
实施例3：直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，2L发酵液滤后液中含利福霉素SV的重量为82g，在50L的容器中加入发酵液滤后液2L，测效价4100u/ml，折0.082十亿(82g)，加漂白粉123g，将过滤液氧化成利福霉素S后加乙酸丁酯1400ml，用盐酸调pH值至2.0搅拌萃取(即在酸性条件下用乙酸丁酯萃取)，将萃取液洗涤精制后分去水层，具体是萃取液静置4小时以上，分水，乳化层加1.5g破乳剂(1231Br十二烷基三甲基溴化铵)搅拌破乳，静置2小时，分去水层，乙酸丁酯层用700ml 1.5％碳酸氢钠碱洗，静置2小时，分去碱水，用同样方法再碱洗一次后，用700ml酸水(酸水重量配比为水∶氯化钠∶盐酸＝100∶2.5∶1)酸洗一次，静置2小时以上，分去水层得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液(乙酸丁酯层)1200ml。②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃(可选择40～50℃，比如本实施例选择40℃或者45℃或者50℃，当然还可选择其它数值范围的温度，比如35～40℃)，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出1050ml乙酸丁酯(蒸馏出乙酸丁酯总体积的85％～90％，此时占87.5％)，蒸馏出的乙酸丁酯回收循环使用；③之后调真空至-0.04MPa吸入41ml水(此加水量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的0.5倍，大约41g)，搅拌，降温结晶；④结晶后离心分离，用15ml乙酸丁酯淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品，经真空干燥得到目标产品利福霉素S 67.5g，收率82.3％。母液可回收套用。
上述各实施例是对本发明的内容进一步说明，但不应当将此理解为本发明上述主体范围仅限于上述实施例，凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，其特征在于所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，将过滤液氧化成利福霉素S后在酸性条件下用乙酸丁酯萃取，将萃取液洗涤精制后分去水层，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入溶剂乙醇或者加入溶剂异丙醇，乙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的2倍，异丙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的4倍，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用相应的溶剂乙醇或者异丙醇淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品，经真空干燥得到目标产品利福霉素S。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于上述步骤②中蒸馏出的乙酸丁酯回收循环使用。
3.一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法，所述的生产方法包括如下步骤：①将利福霉素SV发酵液经板框过滤器过滤得到过滤液即发酵液滤后液，测定该发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量，将过滤液氧化成利福霉素S后在酸性条件下用乙酸丁酯萃取，将萃取液洗涤精制后分去水层，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095Mpa，蒸馏出乙酸丁酯总体积的85％～90％；③之后加入水，水的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量的0.5倍，搅拌，降温结晶；④结晶后离心分离，用乙酸丁酯淋洗，继续离心分离得到利福霉素S湿品，经真空干燥得到目标产品利福霉素S。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于上述步骤②中蒸馏出的乙酸丁酯回收循环使用。
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