CN100422141C - 制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯以及3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，其特征在于，在不与水混溶的有机溶剂中，在碱存在下，式(II)的酰卤与式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯反应，还涉及新的式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯本身，还涉及其制备3-二卤代甲基吡唑的应用，并涉及制备3-二卤代甲基吡唑的方法，以及新的3-二卤代甲基吡唑，其中R、R1、R2、X1、X2和Hal各自的定义如说明书中所述。

Description

制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯以及3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法
本发明涉及通过使酰卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应以制备新的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的新方法，其用于制备3-二卤代甲基吡唑的应用，制备3-二卤代甲基吡唑的方法，以及新的3-二卤代甲基吡唑。
已知三卤代酰化氨基丙烯酸酯是在适当的氯代丙烯醛与取代的胺反应时得到的。作为起始原料的氯代丙烯醛是通过Vilsmeier反应由相应的三卤代乙酰乙酸酯得到的。这种方法的一个缺点在于，必须在Vilsmeier反应中使用三氯氧化磷，另一缺点在于，工业规模上的总产率并不令人满意(参见Tetrahedron Lett.1996，37，8751-8754)。
还已知三卤代酰基氨基丙烯酸酯是通过三卤代乙酰乙酸酯与二烷基甲酰胺缩醛类反应得到的(参见EP-A 1 000 926)。该方法的缺点在于，脱去酰基的化合物以副产品的形式存在，并且必须从需要的产物中除去。
还已知2-全卤酰基-3-氨基丙烯酸衍生物可通过3-氨基丙烯酸酯与全卤代烷基羧酸酐反应得到(参见WO 03/051820)。由于氯化氢在含有α-氢的三乙胺存在时被消除，因此本方法不适于制备被二卤代酰基取代的氨基丙烯酸衍生物。得到的二卤代烯酮是非常不稳定的易于发生聚合的化合物(参见J.Org.Chem.1968，33，816)。
3-二氟甲基吡唑衍生物可通过2-(二氟乙酰基)-3-烷氧基丙烯酸酯与肼在质子溶剂中反应得到(参见US 5,498,624)。由于形成高百分比的不需要的异构吡唑，而且分离所需要的异构体时还会有损耗增加，因此该方法的产率不令人满意。因而，由于经济上的原因，这种方法的工业应用几乎不可能。
在烷氧基丙烯酸酯与肼衍生物的闭环反应中，会形成高百分比(高达88％)的不需要的5-卤代烷基吡唑-4-羧酸(参见J.Het.Chem.1987，24，693)。
二卤代甲基烷氧基丙烯酸酯是由二卤代乙酰乙酸酯制备的。二卤代乙酰乙酸酯不能在工业上获得，并且需要复杂的技术(使用烯酮)。因此，这种化合物不能以经济的方式制备。
WO 03/051820公开了如下内容，可将2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物与肼反应以得到3-全卤代的吡唑。使用非质子溶剂会降低不需要的异构体的形成，但在应用到本发明的二卤代化合物的情况下，不需要的异构体的形成还是可观的(比较实施例3)。
因此，本发明的目的在于提供新的经济的方法，以高总产率、高纯度得到2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯，并且可以以高选择性转化为需要的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯。
由此，本发明提供制备式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，
其中，
R、R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，
X1、X2各自独立地为氟、氯或溴；
其特征在于，
a)在不与水混溶的有机溶剂中，在碱存在下，式(II)的酰卤与式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯反应，
Figure C20048003120300062
其中
Hal为氟、氯或溴，
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴；
Figure C20048003120300071
其中R、R1和R2各自的定义如上所述。
令人惊奇的是，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯可在本发明的条件下以高产率、高纯度制得，因而，本发明的方法克服了类似的现有制备方法中的上述缺点。特别是，已经令人惊奇地发现，使用吡啶或吡啶衍生物，而非其它三元胺，例如三乙胺，会抑制二卤代烯酮的形成，由此而获得特别高的产率。
当所使用的起始原料为二氯乙酰氯和二甲基氨基丙烯酸乙酯，且所使用的碱为氢氧化钠时，本发明的方法(a)可由下式表示：
Figure C20048003120300072
实施本发明的方法(a)时，用作起始原料的酰卤是由式(II)总体定义的。该式中，Hal优选为氟或氯，更优选为氯。X优选为氟或氯。
式(II)的酰卤为已知合成化学物质。
实施本发明的方法(a)时，用作起始原料的二烷基氨基丙烯酸酯是由式(III)总体定义的。该式中，R、R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。R更优选为甲基或乙基；R1和R2各自独立地更优选为甲基或乙基，最优选各自为甲基。
式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯为已知合成化学物质。
本发明的方法(a)在存在不与水混溶的有机溶剂时实施。所述不与水混溶的有机溶剂优选包括脂肪族、脂环族或芳香族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷，以及卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷。更优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，最优选甲苯或二甲苯。
本发明的方法(a)在存在碱时实施。为此目的，特别合适的碱为含水的无机碱、吡啶或吡啶衍生物。优选使用碱土金属或碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。更优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钠，最优选氢氧化钠或氢氧化钾。无机碱优选以浓度为10至40％水溶液形式使用。还优选用作碱的为吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，4，6-可力丁、2-或4-正丙基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉或喹哪啶，更优选吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，4，6-可力丁、喹啉或喹哪啶。
实施本发明的方法(a)时，需要在较小的温度范围内进行。总的来说，工作温度为-20℃至+50℃，优选-10℃至+30℃。
通常在大气压下实施本发明的方法(a)。然而，还可在升高的压力下进行该方法，例如当使用挥发性的二氟乙酰氟或二氟乙酰氯时。
反应时间不是关键的，并且可根据产品批量大小在宽范围内选择。
实施本发明的方法(a)时，对于1mol式(II)的酰卤，通常使用0.5mol至3mol的式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯，优选0.5mol至1.5mol，更优选0.9mol至1.0mol。通常使用与式(II)的酰卤等量的碱。
优选先通入已溶于溶剂的式(II)的酰卤，并添加式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯。然而，相反地顺序也是可以的。然后，可以计量加入所使用的碱。
反应结束后，可将吡啶衍生物的氢卤化物与水一起导入溶液中，或者存在的含水相可通过分相作用去除。式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯无须在剩余有机相中进一步提纯，但可任选在干燥后，例如通过蒸馏溶剂后，即可用于接下来的反应阶段(吡唑合成)。
可通过本发明的方法(a)制备的式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯是新的，并且构成本申请的发明主题。
式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯是用于制备二卤代甲基取代的吡唑羧酸衍生物的有价值的中间体，而二卤代甲基取代的吡唑羧酸衍生物又构成活性杀真菌组分的前体化合物(参见WO 03/070705)。
因此，本申请还提供式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯用于制备式(V)的3-二卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯的应用。这些酯可选地可水解为酸，并可选地进一步衍生为相应的酰卤。然后，酸和酰卤可转化为具有杀真菌活性的羧酰胺(参见WO 03/070705)。
本发明还提供制备式(V)的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法，
Figure C20048003120300091
其中
R为C1-C4-烷基，
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴，
R4为C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、分别具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基，或者为苯基；
其特征在于，
b)在温度-50℃至0℃，在非质子溶剂存在下，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯与式(IV)的肼衍生物反应，
其中
R、R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，且
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴；
R4-NH-NH2             (IV)
其中R4的定义如上所述。
根据现有技术，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯与肼衍生物通常在作为溶剂的乙醇中反应(参见US 5,498,624)。这样也会使不需要的吡唑异构体(1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸)达到可观的程度(需要的/不需要的异构体的比例为65∶35)，这样的吡唑异构体可通过蒸馏去除。需要的异构体的产率仅为理论值的46.8％。将WO 03/051820的条件应用到本发明的二卤代甲基衍生物也仅能使异构体比例达到约68∶32(比较实施例3)。
现已令人惊奇地发现，在式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯与式(IV)的肼衍生物(尤其是与甲基肼)的反应中，通过选择温度、剂量以及溶剂，可以控制需要的与不需要的吡唑异构体的比例，并使之最小化。
2-(二氯乙酰)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和甲基肼用作起始原料时，本发明方法(b)的进程可由下式表示。
实施本发明的方法(b)时，作为起始原料的式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯也构成本发明的一部分，并且可通过本发明的方法(a)(参见上文)制备。
实施本发明的方法(b)时，作为起始原料的肼衍生物由式(IV)总体定义。在该式中，R4优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、具有1至5个氟、氯和/或溴原子的C1-C2-卤代烷基、羟甲基、羟乙基、环丙基、环戊基、环己基或苯基，更优选地为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基，最优选为甲基。
式(IV)的肼衍生物为已知的合成化学物质。
本发明的方法(b)中，形成吡唑的闭环反应在非质子溶剂存在时进行。所述非质子溶剂优选包括脂肪族、脂环族或芳香族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；以及卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酮类，例如乙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，例如环丁砜。更优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，最优选甲苯或二甲苯。
本发明的方法(b)中，形成吡唑的闭环反应需要在较小的温度范围内进行。温度越低越好。然而，从经济角度来看，过低的温度是不经济的。总的来说，反应温度为-50℃至+20℃，优选-30℃至0℃，更优选-20℃至0℃。
本发明的方法(b)中，形成吡唑的闭环反应通常在大气压下进行。然而，还可以在升高的或降低的压力下进行。
根据本发明的方法(b)，在形成吡唑的闭环反应中，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯或式(IV)的肼衍生物都可以先加入。然而，为了以高产率及高选择性获得需要的吡唑衍生物，与现有技术相反，优选先加入肼衍生物，再计量加入式(I)的酯。
反应结束后，先以水萃取，分出有机相，并通过蒸馏去除溶剂。在多种情况下，不需要的异构体(1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸)可通过结晶去除。还可先水解成酸，然后重结晶。
本发明还提供制备式(V)的3-二卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯的总方法，其特征在于，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯先通过本发明的方法(a)制得，并在分离后或者直接地进一步反应，根据本发明的方法(b)与式(IV)的肼衍生物环化。
某些通过本发明的方法(b)得到的3-二卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯是新的。本申请还提供式(V-a)的3-二卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，
Figure C20048003120300111
其中
R为C1-C4-烷基，
X11和X22分别为氯，
R4为C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、分别具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基，或者为苯基。
本发明制备式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，以及其用于制备式(V)的二卤代甲基取代的吡唑衍生物的应用，在以下实施例中叙述，进一步地展示以上的说明。然而，实施例不应以限制的方式解释。
制备实施例
实施例1
Figure C20048003120300121
将71.6g(0.5mol)的二甲基氨基丙烯酸乙酯溶于150ml的甲苯中，将混合物冷却至0℃。接下来，0-3℃时，30-40分钟内，搅拌条件下，向溶液滴加73.7g(0.5mol)的二氯乙酰氯(溶于50ml的甲苯中)。然后，在相同温度下，20分钟内滴加200g 10％的氢氧化钠溶液，其间形成黄色乳液。0-3℃再搅拌混合物3小时，然后使其达到室温。进行相分离。水相以100ml甲苯萃取，合并有机相，以100ml水洗涤。甲苯相通过蒸馏干燥，并用于下一阶段(参见实施例4)。
可通过蒸馏去除甲苯分离产物。得到101.9g(理论值的80.2％)的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
1H NMR(CD3CN)：δ＝7.93(s，1H)、7.22(s，1H)、4.15-4.19
                   (m，2H)、3.32(s，3H)、2.85(s，3H)、
                   1.25-1.29(t，3H)ppm。
实施例2
Figure C20048003120300131
以类似于实施例1的方式反应57.6g的二甲基氨基丙烯酸甲酯，得到95.2g(理论值的79.3％)的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯。
实施例3
Figure C20048003120300132
71.6g(0.5mol)的二甲基氨基丙烯酸乙酯溶于150ml的甲苯中，并在0-3℃，搅拌下，滴加至73.7g(0.5mol)二氯乙酰氯的50ml甲苯溶液。然后，在相同温度下，20分钟内滴加200g 10％的氢氧化钠溶液，其间形成黄色乳液。0-3℃时再搅拌混合物3小时，然后使其达到室温。进行相分离。水相以100ml甲苯萃取，合并有机相，以100ml水洗涤。甲苯相通过蒸馏干燥，并用于下一阶段(参见实施例4)。
产物可以通过蒸馏除去甲苯而分离。得到106.7克(产率：理论值的84％)2-二氯乙酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯。
实施例4
Figure C20048003120300133
不需要的异构体
保护气下，0℃时，搅拌下，45分钟内，将239.3g 2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在940ml甲苯中的溶液滴加至44.26g甲基肼在940ml甲苯中的溶液。0℃时搅拌混合物3小时，使其达到室温，在20-25℃时再搅拌2小时。添加200ml水后，去除甲苯相，水相再以甲苯萃取两次，每次200ml。合并甲苯相，以300ml水洗涤，并蒸馏。
得到3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(产率：理论值的77.5％)，为与不需要的异构体[5-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯]的比例为81.4∶18.6(GC/MS分析)的混合物。纯3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在41℃时熔化。
以类似于实施例4的方式进行实施例5-8。在各自情况下，改变溶剂、反应温度及反应物添加顺序。根据反应条件的选择，得到不同异构体比例。这些实施例的结果总结于下表1。
表1
  实施例编号   反应温度   溶剂   初始物料   异构体比例
  5   -20℃   甲苯   甲基肼   87.3∶12.7
  6   +20℃   甲苯   甲基肼   69.9∶30.1
  7   +40℃   甲苯   甲基肼   61.7∶38.3
8 0℃ 甲苯   2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯 67.9∶32.1
实施例9
Figure C20048003120300141
0℃时，搅拌下，将14.7g(0.1mol)的二氯乙酰氯在25ml甲苯中的溶液滴加至14.3g(0.1mol)二甲基氨基丙烯酸乙酯和9.5g(0.1mol)的98％2-甲基吡啶在75ml甲苯中的溶液。使混合物达到室温，并再搅拌30分钟。加入100ml水后，进行相分离，水相以50ml的甲苯萃取，合并有机相，并以50ml水洗涤。甲苯相通过蒸馏干燥，并用于下一阶段(参见实施例4)。
可通过蒸馏除去甲苯分离产物。得到23.2g(理论值的91.3％)的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(熔点71-72℃)。
实施例10
Figure C20048003120300151
0℃时，搅拌下，将7.4g(0.05mol)的二氯乙酰氯在15ml甲苯中的溶液滴加至6.9g(0.05mol)93％二甲基氨基丙烯酸甲酯和4.7g(0.05mol)98％2-甲基吡啶在40ml甲苯中的溶液。使混合物达到室温，并再搅拌30分钟。加入50ml水后，进行相分离，水相以50ml的甲苯萃取，合并有机相，并以50ml的水洗涤。甲苯相通过蒸馏干燥，并用于下一阶段(参见实施例11)。
产物可通过蒸馏除去甲苯来分离。得到10.4g(95％浓度，理论值的82.3％)的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯。
实施例11
Figure C20048003120300152
不需要的异构体
保护气下，-50℃时，搅拌下，45分钟内，将15.2g(0.06mol)2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯在60ml甲苯中的溶液滴加至2.8g(0.06mol)甲基肼在60ml甲苯中的溶液。-50℃时搅拌混合物30分钟，使其达到室温，再搅拌2小时。添加60ml水后，进行相分离，水相以30ml甲苯萃取，合并有机相，并以30ml的水洗涤。
蒸馏去除甲苯后，得到12.6g(理论值的83％)的3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，为与不需要的异构体[5-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯]的比例为93.8∶6.2(GC/MS分析)的混合物。
产物可用二异丙基醚重结晶(熔点115℃)。
实施例12
Figure C20048003120300161
保护气下，0℃时，搅拌下，将32.5g二甲基氨基丙烯酸乙酯在200ml甲苯中的溶液滴加至26g二氟乙酰氯在200ml甲苯中的溶液。之后，滴加90.85g 10％的氢氧化钠溶液。在0C℃时搅拌混合物3小时，使其达到室温。进行相分离。水相以80ml甲苯萃取，合并有机相，并以80ml的水洗涤。甲苯相通过蒸馏干燥，并用于下一步(参见实施例11)。
产物可通过蒸馏除去甲苯而分离。得到37.2g(理论值的74％)的2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
1H NMR(CD3CN)：δ＝7.88(s，1H)、6.47、6.61和6.74(t，1H)、
                   4.13-4.19(m，2H)、3.32(s，3H)、
                   2.85(s，3H)、1.25-1.28(t，3H)
                   ppm。
实施例13
不需要的异构体
保护气下，-20℃时，搅拌下，45分钟内，将125.3g 2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在400ml甲苯中的溶液滴加至31.2g甲基肼在600ml甲苯中的溶液。0℃时搅拌混合物3小时，使其达到室温，在20-25℃时再搅拌2小时。添加500ml水后，去除甲苯相，水相再以甲苯萃取两次，每次100ml。合并甲苯相，以300ml水洗涤，并蒸馏。
得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(产率：理论值的89.7％)，为与不需要的异构体[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯]的比例为89.2∶10.8(GC/MS分析)的混合物。
实施例14
Figure C20048003120300172
室温下，15分钟内，将30.4g(0.2mol)的二氯乙酰氯在50ml甲苯中的溶液滴加至28.9g(0.2mol)二甲基氨基丙烯酸乙酯和24.7g(0.2mol)的5-乙基-2-甲基吡啶在150ml甲苯中的溶液。将得到的黄色悬液在相同温度下搅拌2小时。加入200ml水后，进行相分离，水相以50ml甲苯萃取，合并有机相，并以50ml水洗涤，干燥、浓缩并在高真空下“脱气”。
得到47.6g(理论值的92.1％)的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(熔点73℃)。
比较实施例1(类似US5,498,624第4栏和第5栏中的实施例)
Figure C20048003120300181
不需要的异构体
保护气下，0℃时，搅拌下，40分钟内，将1.3g(0.028mol)甲基肼在5ml乙醇(无水)中的溶液滴加至7.1g(0.028mol)2-二氯乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在35ml乙醇(无水)中的溶液中。混合物加热回流2小时，使其达到室温，将溶液再搅拌2小时。蒸馏除去乙醇后，添加50ml的水和50ml的二氯甲烷，进行相分离，水相以30ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，以30ml水洗涤。
蒸馏除去二氯甲烷后，得到6.5g(理论值的37.5％)的3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为与不需要的异构体比例为40.3∶59.7的混合物。
比较实施例2(类似WO 03/051820中的实施例3)
Figure C20048003120300182
-10℃至-5℃时，搅拌下，将16.2g(0.11mol)二氯乙酰氯在25ml甲苯中的溶液滴加至14.3g(0.1mol)二甲基氨基丙烯酸乙酯和11.1g(0.11mol)三乙胺在75ml甲苯中的溶液，之后温热混合物至50℃。添加100ml的水后，进行相分离，水相以50ml甲苯萃取，合并有机相，并以50ml水洗涤。
蒸馏除去甲苯后，得到23.7g暗色油状物，含有47.8％的2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(对应于理论值的44.6％)。
比较实施例3(类似WO 03/051820中的实施例4)
Figure C20048003120300191
不需要的异构体
0℃时，将2.3g(0.05mol)甲基肼在10ml甲苯中的溶液滴加至12.7g(0.05mol)2-(二氯乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在50ml甲苯中的溶液。之后，将混合物再搅拌1小时。在降低的压力下(＜100mbar)以及最高45℃的温度下，蒸馏除去甲苯。产物不与水结晶。以二氯甲烷萃取两次，合并有机相，以水洗涤并浓缩。
得到11.1g的3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为红色油状物，系与不需要的异构体[5-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯]的比例为67.9∶32.1(GC/MS分析)的混合物。

Claims (5)

1. 一种制备式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，
Figure C2004800312030002C1
其中，
R、R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，
X1、X2各自独立地为氟、氯或溴；
其特征在于，
在不与水混溶的有机溶剂中，在碱存在下，式(II)的酰卤与式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯反应，
其中
Hal为氟、氯或溴，
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴；
Figure C2004800312030002C3
其中R、R1和R2各自的定义如上所述。
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所使用的碱为吡啶、甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，4，6-可力丁、喹啉或喹哪啶。
3.式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯，
Figure C2004800312030003C1
其中，
R、R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，
X1、X2各自独立地为氟、氯或溴。
4. 式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯用于制备式(V)的3-二卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯的应用，
其中
R为C1-C4-烷基，
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴，
R4为C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、分别具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基，或者为苯基。
5. 一种制备式(V)的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法，
Figure C2004800312030003C3
其中
R为C1-C4-烷基，
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴，
R4为C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、分别具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基，或者为苯基；
其特征在于，
在-50℃至0℃温度，在非质子溶剂存在下，式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯与式(IV)的肼衍生物反应，
Figure C2004800312030004C1
其中
R、R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，且
X1和X2各自独立地为氟、氯或溴；
R4-NH-NH2           (IV)
其中R4的定义如上所述。
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