TWI363050B - Preparation of 2-dihaloacyl-3-aminoacrylic esters and 3-dihalomethylpyrazole-4-carboxylic esters - Google Patents

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TWI363050B
TWI363050B TW093132065A TW93132065A TWI363050B TW I363050 B TWI363050 B TW I363050B TW 093132065 A TW093132065 A TW 093132065A TW 93132065 A TW93132065 A TW 93132065A TW I363050 B TWI363050 B TW I363050B
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Description

1363050 . 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種藉使酸齒化物與二烷基胺基丙烯酸酯反應來製備新穎 的2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯之新穎方法，關於其應用於製備3-二鹵甲基 。比唾，關於一種製備3-二鹵甲基吡唑之方法，以及關於新穎的3_二鹵甲基 »»比哮。 【先前技術】 已知三鹵酿基化的胺基丙烯酸酯係當適當的氯丙烯醛與取代的胺反應 時製得。需作為起始材料之氣丙烯醛係透過Vilsmeier反應自對應的三鹵乙 醯醋酸製得。此方法之一缺點為必須於Vilsmeier反應中使用三氯氧化磷， 並且另一缺點為工業規模上之總產率是無法令人感到滿意的（請參照 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754) ° 亦已知透過使三i乙醯醋酸酯與二烷基甲醯胺乙縮醛反應可製得三鹵 酿基胺基丙烯酸酯(請參照歐洲專利EP-A I 000 926)。此中之缺點為脫醯基 化的化合物係以副產物出現，並且必須自所欲產物去除。 亦已知透過3-胺基丙烯酸酯與全_烷基羧酸酐反應可製得2_全_醯基 -3-胺基羧酸衍生物(請參照W0 03/05]820)。此方法不適宜製備二虐醮基取 代的胺基丙烯酸衍生物，因為當有α_氩時，氣化氫係於三乙基胺存在下消 除。所生成的二自烯酮係為有聚合傾向之極不安定的化合物(請參照/ 〇喂 C/im. 1968, 33, 8]6)。 當2-(二氟乙醯基)-3-烷氧基烯酸酯與胼於質子性溶劑中反應時，可製 得3-二氟曱基吡唑衍生物(請參照美國專利us 5,498 624)。此方法的產率留 下某些需要完成的事，因為不合意的異構吡唑係以高百分率形成，且進一 步的損失出現於不合意異構物的分離過程中。因此，就經濟理由而言，此 一方法之工業應用幾乎是不可能的。 於烷氧基丙烯酸酯與肼衍生物之閉環反應中，係形成高百分率(達88%) 6 1363050. 不合意的5-鹵烷基吡唑幾酸(請參照/·1987, 24, 693)。 二鹵甲基烷氧基丙烯酸酯係製自二鹵乙醯醋酸酯。二齒乙醯醋酸酯不 是工業上可得的，並且需要複雜的技術(使用烯酮）。因此，無法依經濟方式 製備此等化合物。 WO 03/051820揭示2·全祕基-3_胺基丙稀酸可與耕反應，以生成3_ 全棘代的猶。使用非質子性溶劑降低了不合意異構物之形成，但於應 用於本發明二彘化合物之例子中仍是相當重要的。 因此’本發明之目的係提供新賴、經濟的方法，藉此可製得具高總體 產率及高純度之2_二祕基-3•絲__，並且可依高轉化為所欲 的3-二鹵甲基吡唑羧酸酯》 【發明内容】 法因此’本發明係提供-種製傷邮之^齒略1胺基丙稀酸醋的方
X\Ji^C〇2R ^ 00 其中R、R1及R2每一獨立地為CrCj·烷基且 X1及X2每一獨立地為氟、氣或溴， 其特徵在於 a)式(Π)之酸鹵化物 仰 7 1363050 其中Hal為氟、氯或溴，且 X1及X2每一獨立地為氟、氡或壤， 係與式(ΙΠ)之一烧基胺基丙歸竣醋反應
(HI) 其中R、R1及R2每一係定義如上， 該反應係於鹼存在下， 7人驚费地’可於本發明之條件下，以高產率依高純度製備式①之 2 一蟲酿基3胺基輯触，耻，根縣發明之方法可統驗的現存 製備方法之上賴點。侧地，頃令人驚㈣發現，採用做或錢衍生 物’不似其他三職⑼如三[基胺），細碱受到壓抑 ’因而獲致特高產 率。 當所用的起錄料為二氯乙酿基氯及二甲基胺基丙_乙醋且所用的 鹼為氫氧化鈉時，可藉以下化學方程式說明根據本發明之方法(a)。
當進行根據本發明之方法(a)時，所用之酸齒化物通常係以式(π)定義 之。於此式中，Hal較佳為氟或氯，更佳為氯。X較佳為氟或氯。 式(Π)之酸鹵化物係為已知的合成化學物質。 當進行根據本發明之方法(a)時亦用作起始材料之二烷基胺基丙烯酸酯 通常係以式(ΙΠ)定義之。於此式中，R'R1及R2每一獨立地為甲基、乙基、 1363050. % 正丙基或異丙基。R更佳為甲基或乙基；Ri及R2更佳係每一獨立地為甲基 或乙基，最佳係每一為曱基。 式(III)之二烷基胺基丙烯酸酯係為已知的合成化學物質。 根據本發明之方法(a)係於水不可混溶的有機溶劑存在下進行β此等較 隹包含fla族、脂環族或芳族煙，例如石油謎、正己炫、正庚览、環己炫、 甲基環己烧、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘(decalin)及鹵化煙類(例如氯苯、二 氣苯、二氣甲院、氣仿、四氯甲烷、二氣乙烷或三氯乙院）。特佳係使用甲 苯、二甲苯、氣苯、正己疣、環己烷或甲基環己烷，極特佳係使用甲苯或 二甲苯。 根據本發明之方法(a)係於鹼存在下進行。特別適用於此目的者為無機 水性鹼、吡啶或吡咬衍生物。較佳係使用鹼土金屬或鹼金屬氬氣化物、碳 酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氡化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸 納、礙酸針、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。特佳係使用氫氧化鈉、氫氧化卸、氫 氧化經、氬氧化飼、碳酸納或碳酸氬鈉’極特佳係使用氬氧化納或氬氧化 鉀。較佳使用濃度介於10與40〇/〇間為水溶液之無機鹼。亦較佳用作鹼者為 2-甲基喊、甲級錢4·甲基蚊、2_甲基乙基魏、:2,4,6-三甲基 吡啶、2-正丙基吡哽或4-正丙基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、啥咁或喳那咬， 更佳者為喊、2.f基·5·乙基喊、2,4,6_三f基㈣、料或嗜那咬。 當進行根據本發明之方法(a)時，於相當小的溫度範圍内操作是可能 的。一般而言，工作溫度為·2(^至+5〇它，較佳為_1(r(^+3〇ec。 根據本發明之方法(a)通常係於常壓下進行。然:而，亦可能在升壓下操 作，例如當使用揮發性二氟乙醯氟或二氟乙醯基氣時。 ” 反應時轉要的’並域批量大小岐，可_當祕_選擇。 當進行根據本發明之方法⑻時，就i莫耳式⑼之酸齒化物而言通常 使用介於0_5莫耳至3莫耳間，較佳介於G 5莫耳至丨5莫耳間，更佳介於 〇·9莫耳U.0莫耳間之式(HI):院基胺基丙稀駿醋通常使用與式仰酸齒 化物等莫耳量之鹼。 9 1363050. 較佳係最初裝填溶解於溶劑中之式(Π)酸齒化物，並且添加式_二烷 基胺基丙烯酸酯。然而，相反順序亦可能。接著，計量加入所用的鹼。 當反應完成時，可使吡啶衍生物的氫產化物與含水的溶液接觸，或可 透過相分離以去除存在的水性相。式(j)之2_二由醯基·3_胺基丙烯酸酯可用 於以下反應階段中(吡唑合成），而不需於剩下的有機相中進一步純化(視情 況於乾燥後，例如透過初步蒸餾溶劑）。 可透過根據本發明方法(a)製備之式(1)2-二幽醯基-3-胺基丙烯酸酯係為 新穎的’且同樣地形成本申請案主題之一部分。 式(I)之2-二i醯基-3·胺基丙烯酸酯係為用於製備二鹵甲基取代的吡唑 基羧酸衍生物(亦構成活性殺徽菌成分的前驅體)之有價值中間物(請參照 WO 03/070705)。 因此’本申請案同樣地提供利用2-二鹵醯基胺基丙烯酸酯於製備式 (V)之3-二卤甲基_ι·η-吡唾-4-羧酸酯。可視情況將此等酯類水解為酸，並且 進一步衍生為對應的酸鹵化物。接著可將酸鹵化物轉化為具殺黴菌活性的 羧酿胺(請參照WO 03/070705)。 本發明同樣地提供一種製備式(V)之3_二產甲基“-!^吡唑羧酸酯的
其中 R為CrC4-烷基， X1及X2每一獨立地為氟、氣或溴， R4為crcv烷基、羥基-CrC4_烷基、cvcv烯基、CrCV環烷基、烷 基硫基-CrCr烷基、CvCr烷氡基-CrCV烷基、CrC4-i烷基、CrCr 鹵烷基硫基-CrCr烷基、CrGr鹵烷氧基-CrCV烷基(於每一情形中具 1363050. 有1至5個齒素原子)或為苯基。 其特徵在於 b)式(I)之2-—南酿基-3·胺基丙稀酸醋 x\JL^co2r i2 l^R1 〇) k 其中 R、R1及R2每一獨立地為CrC4-烷基，且 X1及X2每一獨立地為氟、氣或溴， 係與式(IV)之肼衍生物反應 R4-NH-NH2 (IV) 其中R4係定義如上， 該反應係於非質子性溶劑存在下，在溫度·5〇<^至下進行。 根據先磁藝’式(I)之2-二_酿基_3·胺基丙騎g旨通常係與肼衍生物 於作為溶劑之乙醇中反應(請參照美國專利us 5 498 624)。此亦提供達到相 當程度之不合宜的吼唾異構物(1-甲基·5_二氟甲基吼唾冰紐)(合意/不合 意異構物比例65 ·· 35) ’其可透過蒸館去除。所欲的異構物之產率僅為理論 之46，8%。應用WO 03/051820之條件於本發明之二鹵甲基衍生物同樣地僅 提供约68 ·· 32之異構物比例(比較例3)。 頃令人驚訝地發現，於式(I)之2-二齒醯基·3·胺基丙烯酸酯與式(IV)之胼 衍生物(尤其與甲基胼)之反應過程中，溫度、計量及溶劑之選擇使得合意對 不合意的吡唾之異構物比例得以控制及達到最小。 當2-(二氣乙酿基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯及甲基胼用作起始材料 11 1363050. 時’可藉以下化學方程式說明根據本發日月方法⑼之進行。
當進行根據本發明之方法(b)時需用作起始材料之式①2_二倾基·3胺 基丙__樣地形成本發明之—部分，並且可透過根據本發明之方法 (a)(參照如上)製備。 當進行根據本發明之方法⑼時亦需用作起始材料之耕衍生物通常係以 式(IV)定義之。於此式t , R4較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、具】 至5個氟、氣及/或演原子之Cl_C2•齒院基、幾甲基、經乙基環丙基環 戊基、環己基或苯基，更佳為甲基、乙基、異丙基、正丙基或第三丁基， 最佳為甲基。 式(IV)之肼衍生物係為已知的合成化學物質。 於根據本發明之方法(b)中，吡唑之閉環作用係於非質子性溶劑存在下 進行。此等較佳包含脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚 貌、環⑽、f基環己烧、苯、甲苯、三甲笨或十氣茶(decalin)及函化煙類 (例如氯苯、二氣苯、m、氯仿、四氯甲貌、二氯乙院或三氣乙院）、 越類(例如二乙基醚、二異丙基_、甲基第三丁基_、甲基第三戊基越、二 $院、四氫吱嗔、1，2-二甲氧基乙炫、1，2-二乙氡基乙貌或菌香鍵）、腈類(例 如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯腈）、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮、甲 基異丁基酮或環已酮）、醯胺類(例如N,N-二曱基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯 胺、N-甲基甲醯苯胺、N_甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯胺)、亞硪類或硪類(例 如環丁石風）。特佳係使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己炫、環己烧或甲基環己 烷，極特佳係使用甲苯或二甲苯。 於根據本發明之方法(b)中，於吡唑之閉環作用中，於相當小的溫度範 12 1363050 . 圍内操作是必要的》溫度愈低愈佳。然而，基於經濟觀點，過低的溫度是 不經濟的。一般而言，工作溫度為_5(Tc至+20eC，較佳為-3(Tc至〇t，更 佳為-20°C至0°C。 於根據本發明之方法(b)中，吡唑之閉環作用通常係於常壓下進行。然 而，亦可能在升壓或減壓下操作。 於根據本發明之方法(b)中’最初可於吡唑之閉環作用中裝填式①之2_ 二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯或者肼衍生物。然而，為了以高產率和選擇率製 得所欲的吡嗤衍生物，相反於先前技藝，最初裝填胼衍生物且計量加入式① δ旨類是有利的ο 當反應完成時，初步以水進行萃取，去除有機相，並且透過蒸餾去除 溶劑》於許多例子中，可藉結晶作用去除不合宜的異構物(1甲基_5二氟甲 基吡唑-4_羧酸）。亦可能首先水解為酸且接著再結晶。 本發明亦提供用於製備式(V)之3_二鹵甲基·吡唑4羧酸酯的方 法’其特徵在於首先藉根據本發明方法⑻製備_之2二直醢基·3胺基丙 稀酸醋’並且進-步於分離後反應，或者直接地於根據本發财法⑼中以 式(IV)之肼衍生物環狀化。 藉根據本發明方法Φ)所製得之—些3_二齒甲基小比唆叛酸醋是 新穎的。此應用同樣地提供式(v_a)之3二幽甲基_1Η·吼嗤冬幾酸酯 x，，-~(\co2r 0 (V-a) R4 其中 R為C1-C4·炫基， X11及X22每一為氯， R為CVCr烷基、羥基_CrC4•烷基、C2_c6稀基、c3_C6_環炫基' Ci_c4烷 13 1363050. 基硫基-Ci-Cr炫基、C1-C4-炫氧基~Ci-Cr炫基、Ci-C4-_烧基、C1-C4-鹵炫^基硫基-Ci-Cr炫基、CrCr鹵院氧基-Ci-Q-規基(於每一情形中具 有1至5個鹵素原子)或為苯基。 本發明之式(I) 2-二_醯基-3-胺基丙烯酸酯的製法以及其應用於製備式 (V)之二鹵甲基取代的吡唑衍主物係揭示於以下進一步閫釋以上說明之實施 例t。然而，此等實施例應不是以限制方式闡釋。 【實施方式】 絮·傭例 實施例1
將71.6克(0.5莫耳)二甲基胺基丙烯酸乙酯溶解於150毫升甲苯中，並 且將混合物冷卻至0°C。接著，伴隨攪拌，於0-3°C下，於30·40分鐘内， 逐滴地添加73.7克(0.5莫耳)二氯乙醯基氯(溶解於50毫升甲苯中)於溶液 中。接著，於相同溫度下，於20分鐘内逐滴地添加200克10%氫氧化鈉溶 液，於此期間内形成黃色乳液。於0-3t：下攪拌混合物另外3小時，並丑使 其達到室溫。使相分離》以1〇〇毫升甲苯萃取水性相，並且以100毫升水 清洗合併的有機相。甲苯相係透過初蒸餾乾燥，並且用於下一階段(請參照 實施例4)。 可藉蒸除甲苯來分離產物。係製得101.9克(理論之80.2%)之2-(二氣乙 醯基)_3_(二甲基胺基)丙烯酸乙酯。 !HNMR (CD3CN): 5=7.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4J5-4.19 (m, 2H), 3.32 (s, 14 1363050. 3H), 2.85 (s，3H), 1.25-1.29 (t，3H) ppm。 實施例2 ΐ \〇η3 ch3 使57.6克二甲基胺基丙烯酸甲酯依類似實施例1之方式反應’俾製得 95-2克(理論之79.3%)之2-(二氯乙醯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯。 實施例3
將71.6克(0.5莫耳)二甲基胺基丙烯酸乙酯溶解於15〇毫升甲苯中，並 且伴隨攪拌，於〇-3。(：下，將其逐滴地添加於73.7克(0.5莫耳)二氯乙醯基 氣於50毫升甲笨中之溶液。接著，於相同溫度下，於2〇分鐘内逐滴地添 加200克10%氫氧化鈉溶液，於此期間内形成黃色乳液。於〇 3<>c下攪拌混 合物另外3小時，並且使其達到室溫。使相分離。以1〇〇毫升〒苯萃取水 性相，並且以1GG毫升水清洗合併的有機相。甲苯滅透過初蒸德乾燥， 並且用於下一階段(請參照實施例4)。 可藉蒸除？絲分離餘。雜得1G67克(理論之84%)之2仁氯乙 醯基)_3_(二甲基胺基)丙埽酸乙醋。 15 1363050. 實施例4
不合意的異構物 伴隨攪拌且於保護氣體下，於〇〇c下，於45分鐘内，將239 3克2_(二 氣乙酿基)-3仁甲基坡基)丙烯酸乙醋於94〇毫升甲苯令之溶液逐滴地添加 於44_26克甲基耕於940毫升甲苯中之溶液。於〇〇c下攪拌混合物3小時， 使其達到室溫，並且在20-25°C下攪拌另外2小時。於已添加200毫升水後， 移走甲苯相’並且以每次200毫升甲笨萃取水性相二次。以3〇〇毫升水清 洗合併的有機相，並且初步蒸餾》 係製得3-(二氣甲基)·1·甲基·1Η-吡唑·4_羧酸乙酯（產率為理論之 77.5%)，其與不合意的異構物[5-(二氯甲基)_】_甲基_1Η_吡唑_4·羧酸乙酯j之 混合比例為81·4 : 18.6 (GC-MS分析）。純3-(二氣甲基)-1-甲基-1Η-吡唑-4- 羧酸乙酯係於41°C熔化。 實施例5至8係依類似實施例4之方法進行。於每一例中，溶劑、反 應溫度及添加反應物的順序是可變的。視選用的反應條件而定，可得到不 同的異構物比例。此等實施例的結果摘錄於以下表1中。 表1 實施例 反應溫度 溶劑 卜―最初裝料 異構物比例 5 -20°C 甲苯 甲基胼 87.3 : 12.7 6 +20°C 甲苯 .J基月井 69.9 ： 30.1 7 +40°C 甲笨 --甲基胼 61.7 : 38.3 8 o°c 甲苯 2-(—氣乙酿基)_3_(二甲 67.9 : 32.1 基胺基)丙烯酸乙酯 — 16 1363050. 實施例9
伴隨攪拌，於0。(：下，將14.7克(0.1莫耳)二氯乙醯基氣於25毫升甲苯 中之溶液逐滴地添加於〗4.3克(0·]莫耳)二甲基胺基丙烯酸乙酯及9.5克(〇.1 莫耳)98°/〇 2·甲基吡咬於75毫升甲苯中之溶液。使混合物達到室溫，並且攪 拌另外30分鐘。於已添加1〇〇毫升水後，使相分離，以50毫升甲苯萃取 水性相，並且以50毫升水清洗合併的有機相。甲苯相係透過初蒸餾乾燥， 並且用於下一階段(請參照實施例4)。 可藉蒸除甲苯來分離產物。係製得23.2克(理論之91.3%)之2-(二氣乙 醢基)_3_(二甲基胺基)丙缚酸乙酯(熔點7】_72°c)。 實施例10
伴隨攪拌，於0°C下，將7.4克(0.05莫耳)二氯乙醯基氯於15毫升曱笨 中之溶液逐湳地添加於6.9克(〇χ)5莫耳)二甲基胺基丙烯酸甲鞄及47克 (0.05莫耳)98% 2-甲基吡啶於4〇毫升甲苯中之溶液。使混合物達到室溫， 並且攪拌另外30分鐘。於已添加5〇毫升水後，使相分離，以5〇毫升甲苯 萃取水性相，並且以50毫升水清洗合併的有機相。甲苯相係透過初蒸餾乾 17 1363.050. 燥，並且用於下一階段(請參照實施例11)。 可藉蒸除甲苯來分離產物。係製得1〇4克(95%強度，理論之82.3%) 之2-( —氯乙酿基)-3>(二甲基胺基)丙稀酸甲酯。 f施例11
不合意的異構物 伴隨攪拌且於保護氣體下，於-5〇t下’於45分鐘内，將15·2克(0.06 莫耳)2<二氯乙醯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯於60毫升甲苯中之溶液逐 滴地添加於2 8克(〇·〇6莫耳)甲基將於60毫升甲苯中之溶液。於-50°C下攪 伴混合物另外30分鐘，使其達到室溫，並且攪拌另外2小時。於已添加6〇 毫升水後，分離甲苯相，並且以30毫升甲苯萃取水性相，並且合併且以3〇 毫升水清洗有機相。 於蒸除甲苯後，製得12.6克(理論之83%)3-(二氯甲基H-甲基·ιη-吡唑 -4-幾酸甲醋，其與不合意的異構物[5_(二氯甲基)】·甲基-1Η_吡唑4羧酸乙 醋]之混合比例為93.8 : 6.2 (GC-MS分析）。 產物可自二異丙基醚再結晶(熔點115。〇。 實施例12
1363050. 伴隨擾拌且於保護氣艘下’於ot下，將325克二甲基胺基丙稀酸乙 酯逐滴地添加於26克二氟乙醢基氯於2〇〇毫升甲苯中之溶液。接著，逐滴 地添加90.85克10%氫氧化鈉溶液。於〇〇c下攪拌混合物3小時，並且使其 達到室溫。使相分離。以8G毫升甲苯萃取水性相，並且以⑽毫升水清洗 合併的有機相。甲苯相係透過初蒸餾乾燥，並且用於下一階段(請參照實施 例 11) 〇 可藉蒸除甲苯來分離產物。係製得37 2克(理論之74%)之2_(二氟乙醯 基)-3·(二甲基胺基)丙烯酸乙酯。 *HNMR (CD3CN): 6=7.88 (s, 1H), 6.47,6.61 ^6.74 (t, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H)，3.32 (s，3H)，2.85 (s，3H)，1.25-1.28 (t, 3H)卯m。 ’ 實施例13
不合意的異構物 伴隨攪拌且於保護氣體下，於-20¾下，於45分鐘内，將125.3克2·(二 氟乙酿基)·3乂二甲基胺基)丙烯酸乙酯於400毫升甲苯中之溶液逐滴地添加 於31.2克甲基肼於600毫升甲苯中之溶液。於〇〇c下授拌混合物3小時， 使其達到室溫，並且在20-25。(：下攪拌另外2小時。於已添加500毫升水後， 移走甲苯相’並且以每次1〇〇毫升甲苯萃取水性相立次。以3〇〇毫升水清 洗合併的有機相，並且初步蒸餾。 係製得3-(二氟甲基)小甲基_出_吡唑斗羧酸乙酯（產率為理論之 89.7%) ’其與不合意的異構物丨5•(二氟甲基)_】·甲基_m吡唑4幾酸乙酯]之 混合比例為89.2 : 10.8 (GC-MS分析）。 19 1363050. 實施例
Cl n*N-^CH: f ，ch3 *於室溫下，於15分鐘内’將3。4克(α2莫耳)二氣乙醯基氣於5〇毫升 甲苯中之溶液逐滴地添加於28 9克(〇2莫耳)二甲基胺基丙婦酸乙醋及24 7 克(0.2莫耳)98% 5_乙基_2•甲基π比咬於15〇毫升甲苯中之溶液。於相同溫度 下授拌所生成的黃色懸浮液2小時。於已添加2⑽毫升水後，使相分離， 以5〇毫升f苯萃取水性相，並且以％毫升水清洗合併的有機相乾燥、 濃縮及在高真空中，，脫氣”。 係製得47.6克(理論之92K 2仁氣乙酿基>3_(二甲基胺基)丙婦酸 乙酯(炼點73。〇。
不合意的異構物 於保護氣體下且伴隨檀拌，於此下，於40分鐘内’將i 3克(〇 〇28 莫耳)甲基牌於5毫升乙醇(無水)巾之溶液逐滴地添加於71克(〇 〇28莫耳 二氣乙酿基·3仁甲基胺基)丙稀酸乙醋於％毫升乙醇(無水)中之溶液。加 熱混合物至迴流2小時，使其達到室溫，並且_溶液另外2小時。於已 蒸除乙醇後，添加50毫升水及50毫升二氣甲從，使相分離，以3()毫升二 氯甲燒萃取水性相，並且合併有機相且以3〇毫升水清洗。 20 1363050. 於蒸除二氣甲烷後’可製得6.5克(理論之37.5%)之3-(二氣曱基)_ι·甲 基·1Η-吡唆_4_叛酸乙酯，其與不合意的異構物之混合比例為40.3 : 59.7 » 达鼓例2f類似W0 03/051820之f施例3)
ch3 伴隨攪拌’於-10。至-5°C下’將16.2克(0.11莫耳)二氣乙醯基氣於25 毫升甲苯令之溶液逐滴地添加於14.3克(0·]莫耳)二甲基胺基丙烯酸乙醋及 il l克(0.11莫耳)三乙基胺於75毫升甲苯中之溶液，接著將混合物加熱至 50°C。於已添加1〇〇毫升水後，使相分離，以50毫升甲苯萃取水性相，並 且以50毫升水清洗合併的有機相。 於蒸除甲苯後’可製得23.7克含有47.8% 2-(二氣乙醯基)_3_(二甲基胺 基)丙烯酸乙酯之深色油脂(相當於理論產率之44.6%)。 达較例3(類似WO 03/051820之竇施你丨4)
不合意的異構物 於叱下，將23克_莫耳)甲細於1G毫升甲苯中之溶液逐滴地添 加於】2.7克(0.〇5莫耳)2仁氯乙酿基)·3仁f基胺基)丙婦酸乙醋於5〇毫升 甲苯中之溶液H舰合物勝糾丨树。於趟(〈⑽毫巴)及溫 度最大45°C下，i除f苯。產物不以水進行結晶。以二氣甲錢行萃取二 21 1363050. 次，並且以水清洗及濃縮合併的有機相。 係製得11.1免為紅色油脂之3-(二氣甲基)-1-甲基-IH-吡唑斗羧酸乙 酯，其與不合意的異構物[5-(二氣甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙醋]之混合 比例為 67.9 : 32.1 (GC-MS 分析）。
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Claims (1)

1363050 申請專利範圍 „ . 导利甲請案第93132065號 f ^ (ROC Patent Application. No. 93132065 丨/> k f缚正後之申請專利範圍替換本-附件(三） 上·^ ·!一？ Amended Claims in Chinese - EncLHIH ； (民國100年08月24日送呈） (Submitted on August 24, 2011) L一種製備式(I)之2-二齒醯基_3_胺基丙烯酸酯的方法
(D 其中R、R1及R2每一獨立地為Cl_C4_烷基，且 X1及X2每一獨立地為氟、氯或漠， 其特徵在於 式(II)之酸鹵化物ΧΙγ^Η, a, 其中Hal為氟、氯或溴，且 X1及X2每一獨立地為氟、氣或漠， 係與式(ΙΠ)之二燒基胺基丙稀酸酯反應 r1、mJ p>
其中R'R1及R2每一係定義如上， 該反應係於鹼存在下，於水不可混溶的有機溶劑中進行，其中該鹼為無 機水性鹼、吡啶或吡啶衍生物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所用的鹼為吡啶、曱基吡啶、 2-曱基-5-乙基β比咬、2,4,6-三甲基b比咬、4咐或η套那0定。 3. —種式(I)之2-—鹵酿基-3-胺基丙稀酸酉旨 23 1363050.
ω 其中R、R1及R2每一獨立地為CrC4-烷基，且 X1及X2每一獨立地為氟、氣或溴。 4.一種式(I)之2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯的用途，
其係用於製備式(V)之3-二鹵曱基-1 H-吡唑-4-羧酸酯
其中 R、R1及R2每一獨立地為CrC4-烷基以及， X1及X2每一獨立地為氟、氣或溴， R 為 C1-C4-烧基、輕基-Ci-C4_烧基、C2-C6-稀基、C3_C6-環炫《基、Ci-C4_ 烧基硫基-C1-C4-炫基、Ci-C/p烧氧基-C1-C4-烧基、C1-C4-鹵烧基、C1-C4-_烧基硫基-C1-C4-烧基、Ci-C4-_烧氧基-C1-C4-烧基(於每一情形中具 有1至5個鹵素原子)或為苯基。 5.—種製備式(V)之3-二氣曱基吡唑-4-羧酸酯的方法 24 1363050 X2
其中 R為Q-Cr烷基， X1及X2每一獨立地為氟、氯或溴， R 為 Ci-C4-烧基、輕基炫I基、C2-C6-稀基、C3-C6-J哀烧基、C1-C4-烧基硫基-C1-C4-炫基、C1-C4-院氧基-CpC4_烧基、Ci-C4_鹵烧基、C1-C4-鹵烷基硫基-CrC4-烷基、CrC4-齒烷氧基-CrC4-烷基(於每一情形中具 有1至5個鹵素原子)或為苯基， 其特徵在於式(I)之2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯
其中 R、R1及R2每一獨立地為CrC4-烷基，且 X1及X2每一獨立地為氟、氯或溴， 係與式(IV)之駢衍生物反應 R4-NH-NH2 (IV) 其中R4係定義如上， 該反應係於非質子性溶劑存在下，在溫度-5(TC至〇°C下進行，其中該式 (I)之2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯被加入至該式(IV)之駢衍生物。 6.如申請專利範圍第5項之製備式(V)之3-二氣曱基吡唑-4-羧酸酯的方 1363050 法，其特徵在於式⑴之2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯係藉如申請專利範圍 第1項之方法製得。
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