TWI309639B - - Google Patents

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1309639 五、發明說明（1) [技術領域] 本發明係有關z- α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生物之製法。 [技術背景] Ζ- α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生物爲例如特開平8-25 9570 號公報或特開平2000-445 7 1號公報記載的殺蟲性米貝 黴素衍生物等生理活性物質的合成中間體。 .Ζ- α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生物之製法已揭示於特開 昭48-4487號公報或特開昭54- 1 3 5792號公報。惟Ζ體 的生成比率不高。因此，爲要更選擇性地製得Ζ體，將 由肟化製得的肟化羧酸進行衍生物化成甲酯或乙酯後， 利用矽凝膠管柱色層分析法將Ζ體和Ε體分離，最後加 水分解酯類。又，日本化學會誌1981年5月號800頁 記載Ζ- α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生物之製法，惟Ζ體的 生成比例不高。 [發明的揭示] 本發明者們鑑於Ζ- ct -烷氧亞胺苯基乙酸衍生物之重 要性，硏究能更選擇性地製造Z體之方法，結果發現將 烷氧胺衍生物的鹽類以鹼中和後，在冷卻下和苯醯甲酸 進行反應，藉此可選擇性地製得Z體而完成本發明。 本發明係下列一般式（I)

OH (I) 1309639 五、發明說明（2) 占 (式中R表示爲具有碳數I-6的烷基）所示的Ζ_ α _院氧 亞胺苯基乙酸衍生物之製法’其特徵係使下列—般式（Π) RO — ΝΗ2 (Π) (式中R爲和上述相同意義）所示的化合物在一 40°C到〇°C 下和下列一般式（III)

所示的苯醯甲酸進行反應。 又，本發明的目標化合物Z- α -烷氧亞胺苯基乙酸衍 生物如下列一般式（I)

(式中R表不爲具有碳數1-6的院基）所不’其特徵係亞 胺基的幾何異構體爲Ζ體，而對應的幾何異構體Ε體意 味著下列一般式（IV)

(式中R爲和上述相同意義）表示的幾何異構體。 在上述一般式（I)及（II)所示的化合物，R的定義中 1309639 五、發明說明（3) 「具有碳數1到6的直鏈狀或分枝狀之烷基」例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基 '第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊 基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1_甲基戊基、3，3-二甲基丁基 、2，2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等，其 中較佳者爲甲基、乙基、正丙基或正丁基，更適當者爲 甲基、乙基，特別以甲基最理想。 本發明的製造方法可在含有溶劑或不含有溶劑的條件 下進行，較理想爲在含有溶劑的條件下進行。 使用的溶劑只要對反應無不良的影響即可，無特別的 限制，例如己烷、苯或甲苯等烴類；二乙醚、二異丙醚 、四氫呋喃、二噚烷或二甲氧基乙烷等醚類；N，N-二甲 基甲醯胺或Ν,Ν-二甲基乙醯胺等醯胺類；三氯甲烷、二 氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴類；甲醇、乙醇、異丙醇或 正丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯等酯 類；二甲基亞珮等亞楓；或水；及將這些混合的混合溶 劑等’其中較理想的爲二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、甲 醇或水以及將這些混合的混合溶劑，又以甲醇或甲醇和 水的混合溶劑更理想。 較理想的反應溫度爲一 40°C到〇°C的範圍，又以一 30°C 到_ 1 〇 °c的範圍更佳。 反應時間依反應溫度等而異，通常爲1 〇分鐘到7 2小 1309639 五、發明說明（4) 時，較理想爲3 0分鐘到24小時，叉以1小時到8小時 更佳。 反應結束後，上述一般式(I)表示的化合物可根據常法 由反應混合物中萃取。例如依需求將反應混合物減壓濃 縮，添加稀鹽酸或稀硫酸水溶液等酸，以水不混合性溶 劑萃取。萃取液以無水硫酸鈉等乾燥後，藉由蒸餾去除 溶劑可得一般式（I)表示的化合物。可依需求將製得的化 合物以再結晶、蒸餾或昇華等常法精製。 本發明中使用的烷氧胺衍生物以使用鹼中和烷氧胺衍 生物的鹽所得之化合物較理想。 上述「烷氧胺衍生物的鹽」係指烷氧胺衍生物的安定 的鹽’無特別的限制，例如烷氧胺衍生物和鹽酸、硫酸 、高氯酸'次氯酸、亞氯酸、氯酸或溴酸硝酸等無機酸 ;甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、六甲基丙酮酸或三氟乙 酸等有機羧酸；三氟甲烷磺酸或對甲苯磺酸等磺酸；谷 胺酸、天冬胺酸等胺基酸等的酸加成鹽。其中較理想爲 上述烷氧胺衍生物和無機酸或有機酸產生的鹽，更理想 爲上述烷氧胺衍生物和無機酸的鹽，又以上述烷氧胺衍 生物的鹽酸鹽或硫酸鹽最適當。 上述「鹼」係指一般化學反應中使用的鹼及/或其溶 液，無特別的規定，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸鉋、氫氧化鋰、氫 氧化鈉或氫氧化鉀等無機鹼及其水溶液；甲醇鈉、乙醇 1309639 五、發明說明（5) 鈉 '乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等醇鹽及這些的 醇溶液（此醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等具有碳 數1到6的醇。）；或三乙胺、吡啶等有機鹼。其中較 理想者爲無機鹼及其水溶液或醇鹽及其醇溶液，又以氫 氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液更理想。 較理想的反應溫度爲一40°C到0°C的範圍.又以—30°C 到一 1 0 °C的範圍更佳。 反應時間依反應溫度等而異，通常爲1 0分鐘到7 2小 時，較理想爲1 〇分鐘到2 4小時，又以3 0分鐘到8小 時更佳。 上述製法中較理想的進行型態例如，下列一般式（I)

OH (丨） 所示的Ζ-α-烷氧亞胺苯基乙酸衍生物（式中R表示爲具 有碳數1-6的烷基）之製法，其特徵係使下列一般式（II) R0 - ΝΗ2 (II) 所示的烷氧胺衍生物（式中R爲和上述相同意義）和無機 酸的鹽在含有二噚烷、ν，ν-二甲基甲醯胺、甲醇或水及 這些的混合溶劑之條件下，以氫氧化鈉的水溶液或甲醇 鈉的醇溶液中和後，在一 4 0 °C到〇 °C下和下列一般式（ΠI) 〇 :

义 /QH 0 (III) 1309639 五、發明說明（6 ) 表示的苯醯甲酸進行反應， 更理想的進行型態例如，下列一般式（1)

X0R

〇V (l) 所示的Ζ-α-烷氧亞胺苯基乙酸衍生物（式中R表示爲具 有碳數1-6的烷基）之製法，其特徵係使下列一般式（II) RO - NH2 (II) 表示的烷氧胺衍生物（式中R爲和上述相同意義）的鹽酸 鹽或硫酸鹽在含有甲醇或水及這些的混合溶劑之條件下 ，以氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和後，在 -3 0°C到一 10°C下和下列一般式（ΠΙ) (III) 表示的苯醯甲酸進行反應。 [實施發明的最佳樣態] 以實例具體地說明本發明的方法，惟本發明不受限於 1309639 五、發明說明（8) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 將鄰甲基羥基胺鹽酸鹽6.84(79.9111111〇1)的甲醇（8〇1111) 溶液在〇°C下冷卻並攪拌。在此溶液中滴入8N的氫氧 化鈉水溶液進行中和，使用pH測量計，直到pH爲7 爲止。其次，在此溶液中滴入苯醯甲酸10,0g(66.6mmol) 的甲醇（40ml)溶液，在〇°C下攪拌1小時。反應結束後 減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1 N鹽酸水溶液的混合物 中，以乙酸乙酯萃取。萃取液經過硫酸鎂乾燥後，過濾 並減壓濃縮，可得目標物的粗生成物11. 8g。 Z體和E體的比=16:1(生成比係由和實例丨相同條件的 液相色層分析法判定。） (實例3) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 將鄰甲基羥基胺硫酸鹽水溶液1.42g(相當於鄰甲基羥 基胺8_0mmol)溶解在甲醇（ii.5ml)，添加酚酞，在一 20°C 下冷卻並攪拌。在此溶液中滴入甲醇鈉的甲醇溶液（約 2 8%)，直至溶液的顏色變爲紅紫色爲止。其次，添加鄰 甲基羥基胺硫酸鹽水溶液，直至溶液的顏色消失爲止。 在此溶液中緩慢地加入苯醯甲酸l.〇〇g(6.7mmol)後，在 -20°C攪拌3小時。將反應液倒入飽和食鹽水和in鹽 酸水溶液的混合物中，以乙酸乙酯萃取。萃取液經過硫 酸鎂乾燥後，過濾並減壓濃縮，可得目標物的粗生成物 1 · 1 3 g ° -10- 1309639 五、發明說明（9) Z體和E體的比=1 9 : 1 (生成比係由和實例1相同條件的 液相色層分析法決定。） (實例4) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 將鄰甲基經基胺鹽酸鹽6.81g(79.9mmol)的甲醇（6〇ml) 溶液在下冷卻並攪拌。在此溶液中滴入甲醇鈉的甲 醇溶液（約28%)，使用pH測量計，直到pH爲7爲止。 在〇°C攪拌30分鐘後過濾去除析出的氯化鈉。在濾液中 滴入苯醯甲酸l〇.〇g(66_6mmol)的甲醇（35ml)溶液，在〇°C 攪拌1小時。反應結束後減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和 1 N鹽酸水溶液的混合物中，以乙酸乙酯萃取。萃取液 經過硫酸鎂乾燥後，過濾並減壓濃縮，可得目標物的粗 生成物12.0g。 Z體和E體的比=16:1(生成比係由和實例1相同條件的 液相色層分析法決定。） (實例5) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 將鄰甲基羥基胺鹽酸鹽31.22§(3 66111111〇1)的甲醇（3 0〇1111) 溶液在-1 0°C下冷卻並攪拌。在此溶液中滴入8N的氫 氧化鈉水溶液，使用pH測量計，直到pH爲7爲止。其 次，在此溶液中滴入苯醯甲酸50.0g(333mmol)的甲醇 (1 0 0 m 1)溶液，在一 1 〇 °C攬拌1小時。反應結束後減壓濃 縮，倒入飽和食鹽水和1 N鹽酸水溶液的混合物中，以 -11- 1309639 五、發明說明（1〇) 乙酸乙醋卒取。卒取液經過硫酸鎂乾燥後，過濾並減壓 濃縮，可得目標物的粗生成物5 9.8 9 g。 Z體和E體的比=1 9 :1 (生成比係由和實例1相同條件的 液相色層分析法決定。） (比較例1) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 以特開昭54 - 135792號公報中製造例1+記載的方法 爲基準，於室溫下在鄰甲基羥基胺鹽酸鹽6.0g(70.4mmo：〇 的甲醇（40ml)溶液中滴入甲醇鈉的甲醇溶液（約28%)， 使用P Η測量計’直到p Η爲7爲止。在室溫攪拌3 〇分 鐘後過濾去除析出的氯化鈉。在濾液中滴入苯酿甲酸 10.0g(66_6mmol)的甲醇（40ml)溶液，進行2.5小時的加 熱回流。反應結束後減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1 N 鹽酸水溶液的混合物中，以乙酸乙酯萃取。萃取液經過 硫酸鎂乾燥後’過濾並減壓濃縮，可得目標物的粗生成 物 12_0g。 Z體和E體的比=1 0 ·· 1 (生成比係由下述條件的液相色層 分析法決定。） (比較例2) Ζ-α-甲氧基亞胺苯基乙酸（R=甲基）之製造 以曰本化學會誌1 98 1年5月號第800頁記載的方法 爲基準，於室溫下在鄰甲基羥基胺鹽酸鹽0.62^(7.33 mmol)的甲醇（1 5ml)溶液中滴入甲醇鈉的甲醇溶液（約 -12- 1309639 五、發明說明（11) 2 8 %)進行中和，直到pH爲6〜8爲止。在室溫攪拌3 0 分鐘後過濾去除析出的氯化鈉。在濾液中加入苯醯甲酸 1 .0g(6.6 6mm〇l)，室溫下攪拌2.5小時。反應結束後減 壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1 N鹽酸水溶液的混合物中 ’以乙酸乙酯萃取。萃取液經過硫酸鎂乾燥後，過濾並 減壓濃縮，可得目標物的粗生成物1 . 1 g。 z體和E體的比=1 1 : 1(生成比係由下述條件的液相色 層分析法決定。） [應用在產業上的可能性] 根據本發明的製造方法可容易且選擇性地製造殺蟲性 米貝黴素衍生物等生理活性物質的合成中間體之ζ_α_烷 氧亞胺苯基乙酸。

Claims (1)

1. 1309639 第91 100929號「Ζ-α-烷氧亞胺苯基乙酸衍生物之製法」 專利案 (2008年12月4日修正) 六、申請專利範圍： 1.一種如下列一般式（I)所示的Ζ-a -烷氧亞胺苯基乙酸 衍生物之製法， N .OR

   OH (式中R表示爲具有碳數1-6的烷基） 其特徵係使以鹼中和烷氧胺衍生物的鹽所得之下列一 般式（I I )所示的烷氧胺衍生物， R〇- NH2 (II) (式中R爲和上述相同意義） 在一 30°C到-1 0°C下，和下列一般式（111) 〇

   (HD. 所示的苯醯甲酸進行反應。 2 .如申請專利範圍第1項之Z - α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生 物之製法， 1309639 六、申請專利範圍 其係使下列一般式（I I ) RO- NH2 (Π) 所示的烷氧胺衍生物（式中R表示爲具有碳數丨_6的烷 基）和無機酸的鹽，在二噚烷、Ν,Ν -二甲基甲醯胺、甲 醇，或水及由此等混合而成的混合溶劑之存在下，以 氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和所得的烷氧 胺衍生物’在—30°C到一 1 0°C下，和下列一般式（11 I ) 〇

   (ill) 所示的苯醯甲酸進行反應。 3 ·如申請專利範圍第1項之ζ - α -烷氧亞胺苯基乙酸衍生 物之製法， 其係使下列一般式（11 ) RO- ΝΗ2 (II) 所示的烷氧胺衍生物（式中R表示爲具有碳數1-6的 烷基）的鹽酸鹽或硫酸鹽，在甲醇、或水及由此等混 合而成的混合溶劑之存在下，以氫氧化鈉的水溶液或 甲醇鈉的醇溶液中和所得的烷氧胺衍生物，在- 30 °C 到—1 0°C下，和下列一般式（11 I ) 1309639 六、申請專利範圍

   OH 所示的苯醯甲酸進行反應。