WO2002059078A1 - Procede de production d'un derive d'acide z-$g(a)-alcoxyiminophenylacetique - Google Patents

Procede de production d'un derive d'acide z-$g(a)-alcoxyiminophenylacetique Download PDF

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WO2002059078A1
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PCT/JP2002/000289
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Inventor
Takahiro Tsukiyama
Kazuo Sato
Original Assignee
Sankyo Agro Company, Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a ⁇ - ⁇ -alkoxyminophenylacetic acid derivative. (Background technology)
  • ⁇ -H-alkoxyiminophenylacetic acid derivatives can be used, for example, in physiological properties such as insecticidal milbemycin derivatives described in JP-A-8-259570 or JP-A-200-44571. Useful as a synthetic intermediate for active substances.
  • a method for producing a para-alkoxyiminophenylacetic acid derivative has already been disclosed in JP-A-48-44887 or JP-A-54-135792. However, the production ratio of the produced body is not high. Then, in order to further selectively obtain the isomer, the oxime carboxylic acid obtained by the oximation is derivatized to a methyl ester or an ethyl ester, and the isomer and the isomer are separated by silica gel column chromatography. The ester is hydrolyzed. In addition, the method for producing ⁇ -alkoxyiminophenylacetic acid is described in the Chemical Society of Japan, May 1981, p. 800, but the production ratio of the isomer is not high.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for more selectively producing the ⁇ -isomer. After hydration, they were reacted with benzoyl formic acid under cooling to find that the polymer was selectively produced, thus completing the present invention.
  • the present invention is a.
  • the ⁇ - ⁇ -alkoxyiminofuracetic acid derivative which is the target compound of the present invention, has the following general formula (I)
  • the “straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in the definition of R includes, for example, methyl, ethynole, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert -Butyl, n- -pentyl, isopentyl, 2-methynolebutyl ', neopentyl', 1-ethynolepropynole, n-hexyl, isohexynole, 4-methylpentyl, 3-methylinopentyl ', 2-methylinopentyl, 1 —Methyl 'pentyl', 3,3-dimethylbutyl ', 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbuty
  • the production method of the present invention can be carried out in the presence or absence of a solvent, but is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene; Ethers such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide; chlorinated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane or dichloroethane; methanol, ethanol, Alcohols such as isopropanol or n-butanol; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; and mixed solvents obtained by mixing these are preferred.
  • Jiokisan the New, New - dimethylformamidine de, methanol or water and a mixed solvent obtained by mixing them, more preferably a mixed solvent of methanol or methanol and water.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 140 ° C to 0 ° C, more preferably in the range of 30 ° C to -10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 72 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours, and more preferably from 1 hour to 8 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, an acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid aqueous solution is added, and the mixture is extracted with a water-immiscible solvent. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate or the like, the solvent is distilled off to obtain the compound represented by the general formula (I). Things are obtained.
  • the obtained compound can be purified by a conventional method such as recrystallization, distillation, or sublimation, if necessary.
  • alkoxyamine derivative used in the present invention it is preferable to use a compound obtained by neutralizing a salt of the alkoxyamine derivative with a base.
  • the “salt of an alkoxyamine derivative” is not particularly limited as long as it is a stable salt of the alkoxyamine derivative.
  • an alkoxyamine derivative hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, hypochlorous acid, Inorganic acids such as chlorous acid, chloric acid or bromic nitric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, pivalonic acid or trifluoroacetic acid; trifluoromethanesulfonic acid or P-toluenesulfone Acid addition salts with sulfonic acids such as acids; or amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; It is preferably a salt of the alkoxyamine derivative with an inorganic acid or an organic acid, more preferably a salt of the alkoxyamine derivative with an inorganic acid, and most preferably a hydrochloride of the alkoxyamine derivative or It is a sulfate.
  • the “base” is not particularly limited as long as it is a base generally used in a chemical reaction and / or a solution thereof.
  • inorganic bases such as lithium carbonate, lithium bicarbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide and their aqueous solutions; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium methoxide.
  • Alkoxides such as ethoxide, sodium- t -butoxide or potassium-t-butoxide and their alcohol solutions (for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol having 1 to 6 carbon atoms); Can be cited.)
  • Or Toriechiruamin ' can be exemplified organic bases such as pyridinium gin.
  • it is an inorganic base and its aqueous solution or alkoxide and its alcohol solution, and more preferably, it is an aqueous solution of sodium hydroxide or an alcohol solution of sodium methoxide.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 140 to 0 ° C, more preferably in the range of 130 to -10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 72 hours. It is suitably from 10 minutes to 24 hours, more preferably from 30 minutes to 8 hours.
  • a salt of an alkoxyamine derivative represented by the formula (wherein, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) with an inorganic acid is prepared by dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, methanol
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • methanol Alternatively, after neutralization with an aqueous solution of sodium hydroxide or an alcohol solution of sodium methoxide in the presence of water and a mixed solvent obtained by mixing them, the following formula (III) Characterized in that it is reacted with benzoylformic acid represented by the formula at a temperature of 140 ° C. to 0 ° C.
  • Ratio of Z-isomer to E-isomer 20: 1 (The production ratio was determined using liquid chromatography under the following conditions.) ' Liquid chromatography conditions
  • Ratio of Z-form to E-form 16: 1 (The production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • reaction solution was poured into a mixture of a saturated saline solution and a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried (MgS04), filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.13 g of the desired crude product. Obtained.
  • Ratio of Z-isomer to E-isomer 19: 1 (The formation ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • Ratio of Z-isomer to E-isomer 16: 1 (The production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • Ratio of Z-form to E-form 19: 1 (The production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • Ratio of Z-isomer to E-isomer 10: 1 (The production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • Ratio of Z-isomer to E-isomer 11: 1 (The production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1.)
  • Za-methoxyiminophenylacetic acid useful as an intermediate for synthesizing a physiologically active substance such as an insecticidal milbemycin derivative can be easily and selectively produced.

Description

明細書
Z- α-アルコキシィ ミ ノフエニル酢酸誘導体の製造方法
(技術分野）
本発明は、 Ζ- α-アルコキシィ ミノフエニル酢酸誘導体の製造方法に関する。 (背景技術）
Ζ -ひ-アルコキシィミノフヱニル酢酸誘導体は、例えば特開平 8— 2 5 9 5 7 0号 公報又は特開平 20 0 0 - 44 5 7 1号公報記載の殺虫性ミルべマイシン誘導体な どの生理活性物質の合成中間体として有用である。
Ζ-ひ-アルコキシィ ミ ノフヱニル酢酸誘導体の製造方法は、すでに特開昭 4 8 -4 4 8 7号公報又は特開昭 5 4— 1 3 5 7 9 2号公報に開示されている。 しかし、 生 成する Ζ体の生成比率は高くない。 そして、 さらに選択的に Ζ体を得るために、 ォ キシム化により得られたォキシムカルボン酸をメチルエステル又はェチルエステル に誘導体化後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで Ζ体と Ε体を分離し、 最後 にエステルを加水分解している。 また、 日本化学会誌 1 9 8 1年 5月号 8 0 0頁に も Ζ—ひ一アルコキシィミ ノフエニル酢酸を製造する方法が記載されているが、 生 成する Ζ体の生成比率は高くない。
(発明の開示）
本発明者らは、 Ζ - α-アルコキシイミノフヱニル酢酸誘導体の重要性に鑑み、 Ζ体 をより選択的に製造する方法について鋭意検討した結果、 アルコキシアミン誘導体 の塩類を、塩基にて中和した後に、 ベンゾィル蟻酸と冷却下反応させることにより、 Ζ体が選択的に製造されること見出し本発明を完成した。
本発明は、
下記一般式 （ I I )
RO-NH2
(II)
(式中、 Rは炭素数 1乃至 6個を有するアルキル基を示す。） で示されるアルコキシ ァミン誘導体を、 下記一般式 （ I I I )
Figure imgf000004_0001
で示されるベンゾィル蟻酸と一 40°C乃至 0°Cで反応させることを特徴とする、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0002
(I)
(式中、 Rは前述したのと同意義を示す。）
で示される Z- α-アルコキシィ ミ ノフユニル酢酸誘導体の製造方法である。
尚、 本発明の目的化合物である Ζ-α-アルコキシィミノフユ-ル酢酸誘導体は下 記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0003
(I)
(式中、 Rは炭素数 1乃至 6個を有- '基を示す。） で示され、 ィミノ基の 幾何異性が Z体であることを特徴とする力;、 一方対応する幾何異性体である E体と は下記一般式 （ I V)
Figure imgf000004_0004
(式中、 Rは前述したのと同意義を示す。） で示される幾何異性体を意味する。 上記一般式 （ I ) 及び （ I I ) で示される化合物において、 Rの定義における 「炭 素数 1乃至 6個を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチノレ、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 s—ブチル、 tert ーブチル、 n— -ペンチル、 イソペンチル、 2—メチノレブチル'、 ネオペンチル'、 1 - ェチノレプロピノレ、 n—へキシル、 イソへキシノレ、 4—メチルペンチル、 3—メチノレ ペンチル'、 2—メチノレペンチル、 1—メチル 'ペンチル'、 3 ， 3—ジメチルブチル'、 2， 2—ジメチルブチル、 1 , 1 一ジメチルブチル、 1 ， 2—ジ チルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル又は 2—ェチルブチル基が挙げられ、 好適にはメチル、 ェチル、 n —プロピル又は n _ブチル基が挙げられ、 更に好適に はメチル又はェチル基が挙げられ、 特に好適にはメチル基が挙げられる。
本発明の製造方法は、 溶媒の存在下又は非存在下行なうことができるが、 好適に は溶媒の存在下おこなう方法である。
使用される溶媒としては、 反応に影響を及ぼさない限り特に限定は無いが、 例え ば、 へキサン、 ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素類 ； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンもしくはジメ トキシェ タンなどのエーテル類； N, N-ジメチルホルムァミ ドもしくは N, N -ジメチルァセ トァ ミ ドのなどのァミ ド類 ； クロロホルム、 ジクロロメタンもしくはジクロロェタンな どのハ口ゲン化炭化水素類 ； メタノール、 エタノール、 イソプロパノールもしくは n-ブタノールなどのアルコール類 ；酢酸ェチル、 酢酸ィソプロピルもしくは酢酸ブ チルなどのエステル類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水 ； 及 びこれらを混合した混合溶媒をあげることができるが、 好適にはジォキサン、 Ν, Ν - ジメチルホルムアミ ド、 メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒であり、 さらに好適にはメタノール又はメタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、 好適には一 4 0 °Cから 0 °Cの範囲で、 さらに好適には _ 3 0 °Cから - 1 0 °Cの範囲で行われる。
反応時間は反応温度等によっても異なるが、 通常 1 0分乃至 7 2時間であり、 好 適には 3 0分乃至 2 4時間であり、 更に好適には 1時間乃至 8時間である。
反応終了後、 前記一般式 （ I ) で示される化合物は常法に従って反応混合物より 採取することができる。 例えば反応混合物を必要であれば減圧濃縮して、 希塩酸又 は希硫酸水溶液等の酸を加え、 水不混和性溶媒で抽出を行う。 抽出液を無水硫酸ナ トリ ウム等で乾燥後、 溶媒を留去することにより前記一般式 （ I ) で示される化合 物が得られる。 得られた化合物は、 必要ならば再結晶、 蒸留、 又は昇華のような常 法によって精製することができる
本発明に用いられる、 アルコキシァミン誘導体は、 アルコキシァミン誘導体の塩 を塩基により中和した化合物を用いるのが好ましい。
上記 「アルコキシァミン誘導体の塩」 とは、 上記アルコキシァミン誘導体の安定 な塩であれば特に限定は無いが、 例えばアルコキシァミン誘導体と、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸もしくは臭素酸硝酸などのような無機酸； 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 イソ酪酸、 ピバロン酸もしくはトリフルォロ酢酸のよ うな有機カルボン酸； トリ フルォロメタンスルホン酸又は P-トルエンスルホン酸の ようなスルホン酸；又はグルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなアミノ酸； などと の酸付加塩を挙げることができる。 好適には上記アルコキシアミン誘導体と無機酸 又は有機酸との塩であり、 さらに好適には上記アルコキシァミン誘導体と無機酸と の塩であり、最も好適には上記アルコキシァミン誘導体の塩酸塩又は硫酸塩である。 上記 「塩基」 とは、 一般に化学反応に用いられる塩基及び/又はその溶液であれ ば特に限定は無いが、 例えば炭酸力リ ゥム、 炭酸水素力リ ゥム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸セシウム、 水酸化リ チウム、 水酸化ナトリ ゥムもしくは水酸化力リ ウムのような無機塩基及びそれらの 水溶液 ； ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ウムエトキシド、 カリ ウムエトキシド、 ナ トリゥムェトキシド、 ナトリ ゥム— t—ブトキシドもしくは力リ ゥム -t-ブトキシドの ようなアルコシシド及びそれらのアルコール溶液 （該アルコールとしては、 例えば メタノール、 エタノール、 プロパノールもしくはイソプロパノール等の炭素数 1乃 至 6個を有するアルコールが挙げることができる。） ； 又はトリエチルァミン'、 ピリ ジンのような有機塩基を挙げることができる。 好適には無機塩基及びその水溶液又 はアル'コキシド及びそのアルコール溶液であり、 さらに好適には、 水酸化ナトリ ウ ムの水溶液又はナトリ ゥムメ トキシドのアルコール溶液である。
反応温度は、 好適には一 4 0 °Cから 0 °Cの範囲で、 さらに好適には一 3 0 から ― 1 0 °Cの範囲で行われる。
反応時間は反応温度等によっても異なるが、 通常 1 0分乃至 7 2時間であり、 好 適には 1 0分乃至 24時間であり、 更に好適には 30分乃至 8時間である。
上記製造法のうち、 好適な実施の形態としては、
下記一般式 （ I I )
RO-NH2
(II)
で示されるアルコキシァミン誘導体 （式中、 R は炭素数 1乃至 6個を有するアルキ ル基を示す。） の無機酸との塩を、 ジォキサン、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド、 メタノ ール又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、 水酸化ナトリ ゥムの水溶液又 はナトリ ゥムメ トキシドのアルコール溶液により中和した後、 下記式 （I I I )
Figure imgf000007_0001
で示されるベンゾィル蟻酸と一 40°C乃至 0°Cで反応させることを特徵とする、 下 記一般式 （ I )
Figure imgf000007_0002
(I)
で示される Ζ- α-アルコキシィミノフエニル酢酸誘導体（式中、 Rは前述したのと同 意義を示す。） の製造方法であり、
更に好適な実施の形態としては、
下記一般式 （ I I )
RO-NH2
(ID
で示されるアルコキシァミン誘導体 （式中、 R は炭素数 1乃至 6個を有するアルキ ル基を示す。） の塩酸塩又は硫酸塩を、 メタノール又は水及びこれらを混合した混合 溶媒の存在下、 水酸化ナトリ ゥムの水溶液又はナトリ ゥムメ トキシドのアルコ一ル 溶液により中和した後、 下記式 （ I I I )
Figure imgf000008_0001
で示されるベンゾィル蟻酸と一 3 0 °C乃至一 1 0 °Cで反応させることを特徴とする 下記一般式 （ I )
Figure imgf000008_0002
(I)
で示される Ζ - アルコキシィミノフエニル酢酸誘導体（式中、 Rは前述したのと同 意義を示す。） の製造方法である。
(発明を実施するための最良の態様） ' 本発明の方法を実施例によって具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
[実施例 1 ]
Ζ- α -メ トキシィ ミノフエ-ル酢酸 （R=メチル基） の製造
0 -メチルヒ ドロキシソレアミン塩酸塩 6. 13g (71. 9mmol) のメタノール （80ml) 溶 液を- 20°Cに冷却し、 撹拌した。 この溶液に、 p Hメータ一を使用して、 pH が 7に なるまで、 ナトリ ゥムメ トキシドのメタノール溶液 （約 28%) を滴下して中和した。 ついでこの溶液に、 ベンゾィル蟻酸 9. 5g (63. 3mmol) のメタノール （40ml) 溶液を 滴下し、 - 20°Cで 8時間撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩 酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的物の粗生成物を 11. 5g得た。
核磁気共鳴スぺク トル (200MHz, CDC13 δ ppm) ： 10. 3 (1H, b r)， 7. 60- 7. 72 (2H， m) ,
7. 32-7. 45 (3H, m)， 4. 03 (3H, s) .
質量スペク トル （m/z)： 179 (M+) , 134, 119, 103.
Z体と E体の比 =20 : 1 (生成比は、 下記の条件で液体クロマトグラフィーを用いて決 定した。） ' 液体クロマトグラフィー条件
カラム ： puresi l C18 ( φ 6. 0X150ram, ホ。アサイス'、 12θΑ、 平均粒子径 5 μ πι ) 溶媒 ： 0. 1M ΚΗ2Ρ04 水溶液/ MeOH=84/16
温度 ： 室温
流速 ： 1. Oml/min
検出 ： UV240nm
保持時間 ： Z体約 10min、 E体約 13min
[実施例 2 ]
Z -ひ-メ トキシィミノフエニル酢酸 （R=メチル基） の製造
0 -メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 6. 81 g (79. 9mmol) のメタノール （80ml ) 溶 液を 0 °Cに冷却し、 撹拌した。 この溶液に、 p Hメータ一を使用して、 pHが 7にな るまで、 8 規定水酸化ナトリ ゥム水溶液を滴下して中和した。 ついでこの溶液に、 ベンゾィル蠛酸 10. Og (66. 6mmol) のメタノール' (40ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 1時 間撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩酸水溶液の混合物に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的 物の粗生成物を 1 1. 8g得た。
Z体と E体の比 = 16 : 1 (生成比は、 実施例 1 と同条件で液体クロマ トグラフィーで決 定した。）
[実施例 3 ]
Z - α -メ トキシィミノフユニル酢酸 （R=メチル基） の製造
0-メチルヒ ドロキシルァミン硫酸塩水溶液 1. 42 g (0-メチルヒ ドロキシルァミン 8. Ommol相当） をメタノール （11. 5ml) に溶解し、 フエノールフタレインを添加し、 -20°Cに冷却し、 撹拌した。 この溶液に、 溶液の色が赤紫色に変化するまで、 ナトリ ゥムメ トキシドのメタノール溶液 （約 28%) を滴下した。 ついでこの溶液に、 0-メ チルヒ ドロキシルアミン硫酸塩水溶液を溶液の着色が消失するまで添加した。 この 溶液にベンゾィル蟻酸 1. 00g (6. 7mmol) を徐々に添加した後、 - 20°Cで 3時間撹拌 した。 反応液を飽和食塩水と 1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的物の粗生成物を 1. 13g 得た。
Z体と E体の比 = 19 : 1 (生成比は実施例 1 と同条件で、 液体クロマ トグラフィ一で決 定した。）
[実施例 4 ]
Z -ひ -メ トキシィミノフエニル酢酸 （R=メチル基） の製造
0 -メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 6. 81 g (79. 9mmol) のメタノール （60ml) 溶. 液を 0°Cに冷却し、 撹拌した。 この溶液に、 p Hメーターを使用して、 pHが 7にな るまで、 ナトリ ウムメ トキシドのメタノール溶液 （約 28%) を滴下した。 0°Cで 30 分間撹拌後、析出した塩化ナトリ ゥムをろ過で除いた。ろ液にベンゾィル蟻酸 10. Og (66. 6mmol) のメタノール （35ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応終了 後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的物の粗生成物を 12. Og 得た。
Z体と E体の比 =16 : 1 (生成比は、 実施例 1 と同条件で液体クロマ トグラフィーで決 定した。）
[実施例 5 ]
Z - α -メ トキシイミノフヱニル酢酸 （R=メチル基） の製造
0-メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 31. 22g (366mmol) のメタノール （300tnl) 溶 液を- 10°Cに冷却し、 撹袢した。 この溶液に、 p Hメーターを使用して、 pH が 7に なるまで、 8 規定水酸化ナトリ ウム水溶液を滴下した。 ついでこの溶液に、 ベンゾ ィル蟻酸 50. Og (333mraol ) のメタノール （100ml) 溶液を滴下し、 - 10°Cで 1時間撐 拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的物の粗 生成物を 59. 89g得た。
Z体と E体の比 = 19 : 1 (生成比は、 実施例 1 と同条件で液体クロマ トグラフィーで決 定した。）
[比較例 1 ]
Z- ct -メ トキシィミノフエニル酢酸 （R=メチル基） の製造 特開昭 54— 1 3 5 7 9 2号公報の製造例 1に記載の方法に準じて、 0-メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 6.0g (70.4mmol) のメタノール （40ml) 溶液に室温で、 p Hメーターを使用して、 pHが 7になるまで、 ナトリ ゥムメ トキシドのメタノール溶 液 （約 28%) を滴下した。 室温で 30分間撹拌後、 析出した塩化ナトリ ウムをろ過し て除いた。 ろ液にベンゾィル蟻酸 10.0g (66.6mmol) のメタノール （40ml) 溶液を 滴下し、 2.5 時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩 酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的物の粗生成物を 12.0g得た。
Z体と E体の比 =10:1 (生成比は、 実施例 1 と同条件で、 液体クロマ トグラフィーで 決定した。）
[比較例 2]
Ζ-α-メ トキシィミノフエニル酢酸 （R=メチル基） の製造
日本化学会誌 1 9 8 1年 5月号 8 0 0頁に記載の方法に準じて、 0-メチルヒ ドロキ シルァミン塩酸塩 0.62 g (7.33mmol) のメタノール （15m l ) 溶液に、 室温で、 ナ トリ ゥムメ トキシドのメタノール溶液 （約 28%) を滴下し、 pHが 6乃至 8になるま で中和した。室温で 30分間攪拌後、析出した塩化ナトリ ゥムをろ過で取り除いた。 ろ液にベンゾィル蟻酸 l.Og (6.66mmmol) を加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 反応 終了後、 減圧濃縮し、 飽和食塩水と 1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を乾燥 （MgS04) 後、 ろ過、 減圧濃縮し、 目的の粗生成物 l. lg を得た。
Z体と E体の比 =11:1 (生成比は、 実施例 1 と同条件で、 液体クロマトグラフィーで 決定した。）
(産業上の利用可能性）
本発明の製造方法により、 殺虫性ミルべマイシン誘導体などの生理活性物質の合 成中間体として有用な Z - a -メ トキシィミノフエニル酢酸を容易にかつ選択的に製 造できる。

Claims

請求の範囲
. 下記一般式 （ I I )
R0-NH2
(II)
(式中、 Rは炭素数 1乃至 6個を有するアルキル基を示す。） で示されるアルコキシ ァミン誘導体を、
下記式 （I I I )
Figure imgf000012_0001
で示されるベンゾィル蟻酸と一 40 °C乃至 0 °Cで反応させることを特徴とする、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000012_0002
(I)
(式中、 Rは前述したのと同意義を示す。）
で示される Ζ - α-アルコキシィ ミノフヱニル酢酸誘導体の製造方法。
2. アルコキシアミン誘導体がアルコキシアミン誘導体の塩を塩基で中和して得ら れるアルコキシァミン誘導体である、 請求項 1記載の Ζ-α-アルコキシィ ミノフエ ニル酢酸誘導体の製造方法。
3. 反応温度が一 30°C乃至一 10°Cである、 請求項 1又は 2記載の Ζ-α-アルコ キシィミノフユニル酢酸誘導体の製造方法。
4. 下記一般式 （ I I )
RO - ΝΗ2
(II)
で示されるアルコキシァミン誘導体 （式中、 R は炭素数 1乃至 6個を有するアルキ ル基を示す。） の無機酸との塩を、 ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 メタノ —ル又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、 水酸化ナトリ ゥムの水溶液又 はナトリ ウムメ トキシドのアルコール溶液によ り中和した後、 下記式 （ I I I )
Figure imgf000013_0001
で示されるベンゾィル蟻酸と一 40°C乃至 0°Cで反応させることを特徴とする、 下 記一般式 （ I )
Figure imgf000013_0002
(I)
で示される Z-ひ-アルコキシィミノフエニル酢酸誘導体 （式中、 Rは前述したのと同 意義を示す。） の製造方法。
5. 下記一般式 （ I I )
R0-NH2
(II)
で示されるアルコキシァミン誘導体 （式中、 R は炭素数 1乃至 6個を有するアルキ ル基を示す。） の塩酸塩又は硫酸塩を、 メタノール又は水及びこれらを混合した混合 溶媒の存在下、 水酸化ナトリ ゥムの水溶液又はナトリ ウムメ トキシドのアルコール 溶液により中和した後、 下記式 （ I I I )
Figure imgf000013_0003
で示されるベンゾィル蟻酸と一 30°C乃至一 1 0°Cで反応させることを特徴とする 下記一般式 （ I )
Figure imgf000013_0004
(I) で示される Z- ひ -アルコキシィミノフエニル酢酸誘導体 （式中、 Rは前述したのと同 意義を示す。） の製造方法
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