KR20070091023A - 옥시토신 길항제로서의 치환된 트리아졸 유도체 - Google Patents

옥시토신 길항제로서의 치환된 트리아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 트리아졸 화합물, 그의 용도, 그의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 억제제는 성기능 장애를 포함하는 여러 치료 영역에서 유용하다:
화학식 I

Description

옥시토신 길항제로서의 치환된 트리아졸 유도체{SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AS OXYTOCIN ANTAGONISTS}
본 발명은 옥시토신 길항제로서의 활성을 갖는 일군의 치환된 트리아졸, 그의 용도, 그의 제조 방법 및 상기 억제제를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 억제제는 성기능 장애(sexual dysfunction), 특히 조루(premature ejaculation, P.E.)를 포함하는 다양한 치료 영역에서 유용하다.
도 1은 실시예 25A에 대한 X-선 회절분석에서 실측 패턴과 계산 패턴을 비교한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체(tautomer) 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 또는 다형체(polymorph)를 제공한다:
Figure 112007052400710-PCT00001
상기 식에서,
m은 1 내지 4의 범위이고, n은 1 또는 2이되, m + n은 2 내지 5의 범위를 갖고;
X는 O, NH, N(C1-C6)알킬, NC(O)(C1-C6)알킬, N(SO2(C1-C6)알킬), S 및 SO2로부터 선택되고;
R1은
(i) 페닐 고리 또는 나프틸 고리;
(ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환(heterocyclic) 고리 및 그의 N-산화물;
(iii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원의 이환(bicyclic) 방향족 헤테로환 고리 및 그의 N-산화물; 및
(iv) 2-피리도닐로부터 선택되고;
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상 의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C6)알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬;
(iii) O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C6)알킬;
(iv) 알킬기가 O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C6)알킬;
(v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C6)알킬)2;
(vi) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 N-연결된(linked) 포화 또는 부분 포화된 헤테로환(여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 N이고 상기 고리는 1 또는 2개의 카르보닐기를 선택적으로 혼입할 수 있고; 상기 고리는 CN, 할로, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH, C(O)NH2 및 C(O)OCH2Ph로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다); 및
(vii) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 N-연결된 방향족 헤테로환(여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 N이고; 상기 고리는 CN, 할로, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알 킬)2, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH, C(O)NH2 및 C(O)OCH2Ph로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)으로부터 선택되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고; 및
R8은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-C6)알킬, CH2N((C1-C6)알킬)2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)알킬 및 C(O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬기와 알콕시기는 직선형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 6개의 탄소 원자, 통상 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실 등이 있다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 n-부톡시 등이 있다.
할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 특히 불소 또는 염소이다.
헤테로환은 포화 또는 부분 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 포화 헤테 로환기의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 티오라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 설포라닐, 디옥소라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 티아졸리닐 및 디아자파닐이 있다. 방향족 헤테로환기의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 있다. 이환 방향족 헤테로환기의 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 있다.
Ph는 페닐을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, '치환된'이란 용어는 하나 이상의 정의된 기로 치환되는 것을 의미한다. 다수의 대체 기로부터 어떠한 기가 선택될 수 있는 경우, 그 선택된 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은
m이 1 내지 4의 범위이고, n이 1 또는 2이되, m + n이 2 내지 5의 범위를 갖고;
X가 O, NH, N(C1-C6)알킬, 및 N(SO2(C1-C6)알킬)로부터 선택되고;
R1이
(i) 페닐 고리;
(ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
(iii) 2-피리도닐로부터 선택되고;
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬;
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬;
(iv) 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C3)알킬;
(v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C3)알킬)2;
(vi) 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 N-연결된 포화 헤테로환(여기서, 상기 고리는 1 또는 2개의 카르보닐기를 선택적으로 혼입할 수 있고; 상기 고리는 C(O)NH2 또는 C(O)OCH2Ph로 선택적으로 치환된다); 및
(vii) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 N이다)를 함유하는 5 내지 6원의 N-연결된 방향족 헤테로환으로부터 선택되고;
R3가 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고; 및
R8이 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-C3)알킬, CH2N((C1-C3)알킬)2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및 C(O)N((C1-C3)알킬)2로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
추가적인 일 실시양태에서, 본 발명은
m이 1 내지 3의 범위이고, n이 1 또는 2이고;
X가 O, NH, N(C1-C3)알킬, 및 N(SO2(C1-C6)알킬)로부터 선택되고;
R1이
(i) 페닐 고리;
(ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
(iii) 2-피리도닐로부터 선택되고;
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, O(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬;
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬;
(iv) 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C3)알킬; 및
(v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C3)알킬)2로부터 선택되고;
R3가 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고; 및
R8이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(O)NH2, C(O)NHCH3 및 C(O)N(CH3)2로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, 본 발명은
m이 1 또는 2이고, n이 1 또는 2이고;
X가 O, NH, NCH3, 및 N(SO2CH3)로부터 선택되고;
R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬; 및
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬로부터 선택되고;
R3가 H 또는 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 염소, 불소, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고; 및
R8이 H 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, 본 발명은
m과 n이 둘다 1이거나, m과 n이 둘다 2이거나, 또는 m이 1이고 n이 2이고;
X가 O 또는 NCH3이고;
R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 염소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 시아노, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가 H, 하이드록시, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R3가 H 또는 CH3이고;
R4가 H 또는 메틸이고;
R5가 하이드록시 또는 메톡시이고;
R6 및 R7이 둘다 H이고; 및
R8이 H 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, 본 발명은
m과 n이 둘다 1이거나, m과 n이 둘다 2이거나, 또는 m이 1이고 n이 2이고;
X가 O이고;
R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 염소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 시아노, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가 H, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R3, R4, R6, R7 및 R8이 H이고; 및
R5가 메톡시인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
일 실시양태에서, m은 1 내지 3의 범위이고, n은 1 또는 2이다. 추가적인 일 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, m 및 n은 둘 다 1이거나, m 및 n은 둘 다 2이거나, m은 1이고, n은 2이다. 일 실시양태에서, X는 O, NH, N(C1-C6)알킬, 및 N(SO2(C1-C6)알킬)로부터 선택된다. 추가적인 실시양태에서, X는 O, NH, N(C1-C3)알킬, 및 N(SO2(C1-C3)알킬)로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, X는 O, NH, NCH3 및 N(SO2CH3)로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, X는 O 또는 NCH3이다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, X는 O이다.
일 실시양태에서, R1은
(i) 페닐 고리 또는 나프틸 고리;
(ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리 및 그의 N-산화물;
(iii) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 9 내지 10원의 이환 방향족 헤테로환 고리; 및
(iv) 2-피리도닐로부터 선택되고,
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
추가적인 일 실시양태에서, R1은
(i) 페닐 고리;
(ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
(iii) 2-피리도닐로부터 선택되고,
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은
(i) 페닐 고리;
(ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
(iii) 2-피리도닐로부터 선택되고,
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은
(i) 페닐 고리;
(ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
(iii) 2-피리도닐로부터 선택되고,
이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 염소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 시아노, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 2-피리도닐로부터 선택되고, 이 때, 이들은 각각 독립적으로 염소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 시아노, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 실시양태에서, R2는
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬;
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬;
(iv) 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C3)알킬;
(v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C3)알킬)2;
(vi) 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 N-연결된 포화 헤테로환(여기서, 상기 고리는 1 또는 2개의 카르보닐기를 선택적으로 혼입할 수 있고; 상기 고리는 C(O)NH2 또는 C(O)OCH2Ph로 선택적으로 치환된다); 및
(vii) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 N이다)를 함유하는 5 내지 6원의 N-연결된 방향족 헤테로환으로부터 선택된다.
추가적인 일 실시양태에서, R2는
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬;
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬;
(iv) 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C3)알킬; 및
(v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C3)알킬)2로부터 선택된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R2는
(i) H 또는 하이드록시;
(ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬; 및
(iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬로부터 선택된다.
또한 추가적인 일 실시양태에서, R2는 H, 하이드록시, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R2는 H, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R3는 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 추가적인 일 실시양태에서, R3는 H 또는 CH3이다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R3는 H이다.
일 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택된다. 추가적인 일 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C3)알킬 및 O(C1-C3)알킬로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 염소, 불소, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이고; R5는 하이드록시 또는 메톡시이고; 및 R6 및 R7은 둘다 H이다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R4, R6, 및 R7은 H이고 R5는 메톡시이다.
일 실시양태에서, R8은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-C3)알킬, CH2N((C1-C3)알킬)2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및 C(O)N((C1-C3)알킬)2로부터 선택된다. 추가적인 일 실시양태에서, R8은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 및 C(O)N(CH3)2로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R8은 H, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 CN으로부터 선택된다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R8은 H 또는 메틸이다. 또한 추가적인 일 실시양태에서, R8은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 정의와 일치하는, 상술한 바와 같은 발명의 특정 실시양태들의 모든 조합들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해된다.
대표적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 화합물 및 그의 호변 이성체와 그 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체가 있다:
5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-5-{3-(메톡시메틸)-5-[4-(2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘;
5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
5-{3-[4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
5-[3-[4-(2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일] -2-메톡시피리딘;
3-{3-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-6-메톡시-2-메틸피리딘;
5-[3-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
5-{3-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-5-{3-메틸-5-[4-(2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘;
5-{3-[4-(2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
5-[3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
5-{3-[3-(2-에틸-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
5-[3-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
5-{3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
5-[3-[3-(2,3-디메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4- 일]-2-메톡시피리딘;
5-[3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
5-{3-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
5-{3-[3-(2,3-디메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-5-(3-(메톡시메틸)-5-{3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일}-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘;
5-{3-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-5-(3-(메톡시메틸)-5-{4-[(3-메틸피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘;
3-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-2-메틸벤조니트릴;
2-메톡시-5-{3-[4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘; 및
5-[3-[3-(3-클로로페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 반염(hemisalt), 예컨대 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수도 있다.
적합한 염에 대해 재검토하고자 하는 경우에는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고한다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 3가지의 방법 중 1 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정(labile) 보호기를 제거시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 또는 적합한 이온 교환 칼럼을 이용하여 화학식 (I)의 화합물의 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
상기 3가지 반응 모두는 전형적으로 용액 중에서 이루어진다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수거되거나 용매 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서부터 거의 비이온화에 이르기까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 둘다의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 복합체(complex)를 기술하는데 사용된다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
포접 화합물(clathrate), 즉 약물과 호스트(host)가 화학양론적인 양 또는 비화학양론적인 양으로 존재하는 약물-호스트 내포(inclusion) 복합체와 같은 복합체는 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한 화학양론적인 양 또는 비화학양론적인 양으로 존재할 수 있는 2 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체도 이에 속한다. 생성된 복합체는 이온화 또는 부분 이온화되거나, 또는 이온화되 지 않을 수 있다. 이러한 복합체의 재검토를 위해서는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)]을 참고한다.
이하에서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체에 대한 언급은 물론, 이들의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 비롯하여 이후 정의하는 바와 같은 그의 모든 다형체 및 결정형(crystal habit), 그의 전구 약물 및 이성체(광학, 기하, 및 호변 이성체 포함) 및 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
전술한 바와 같이, 소위 화학식 (I)의 화합물의 '전구 약물(pro-drug)' 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서 신체내 또는 신체상에 투여될 때 그 자체의 약동학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체가 목적하는 활성, 예컨대 가수분해 절단(hydrolytic cleavage) 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구 약물'이라 칭한다. 전구 약물의 용도에 대한 추가적인 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 및 W. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구 약물은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 내에 존재하는 적절한 작용기를 예컨대, 문헌["Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련가들에게 '전구-잔기(pro-moieties)'라고 공지된 특정 잔기로 대체시킴으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 몇몇 전구 약물의 예는
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 작용기를 함유하는 경우에는 그의 에스테르, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 카르복실산 작용기의 수소를 (C1-C8)알킬로 대체시킨 화합물; 및
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기를 함유하는 경우에는 그의 아미드, 예컨대 경우에 따라 화학식 (I)의 화합물의 아미노 작용기의 수소 하나 또는 둘다를 (C1-C10)알카노일로 대체시킨 화합물을 포함한다.
전술한 예들에 따른 대체 기의 추가 예와 기타 전구 약물 유형의 예를 전술한 참고 문헌에서 찾을 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 어떤 화합물은 그 자체로 화학식 (I)의 다른 화합물의 전구 약물로 작용할 수도 있다.
또한 본 발명의 범주 내에는 화학식 (I)의 화합물의 대사물(metabolite), 즉 그 약물 투여시 생체 내(in vivo)에서 형성되는 화합물도 속한다. 본 발명에 따른 대사물의 몇 가지 예는
(i) 화학식 (I)의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우에는 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> CH2OH);
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우에는 그의 하이드록시 유도체(-OR -> -OH);
(iii) 화학식 (I)의 화합물이 3차 아미노기를 함유하는 경우에는 그의 2차 아미노 유도체(-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 (I)의 화합물이 2차 아미노기를 함유하는 경우에는 그의 1차 유도체(-NHR1 -> -NH2);
(v) 화학식 (I)의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우에는 그의 페놀 유도체 (-Ph -> -PhOH); 및
(vi) 화학식 (I)의 화합물이 아미드기를 함유하는 경우에는 그의 카르복실산 유도체(-CONH2 -> -COOH)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 둘 이상의 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우에는 시스/트랜스 (또는 Z/E)의 기하 이성체가 가능하다. 구조 이성체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환될 수 있는 경우에는 호변 이성화 현상('호변이성화', tautomerism)이 일어날 수 있다. 이는 예컨대 케토기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에서 양성자 호변 이성화 형태 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성화의 형태를 가질 수 있다. 단일 화합물은 하나보다 많은 유형의 이성화 현상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 범주 내에는 하나보다 많은 유형의 이성화 현상을 나타내는 화합물을 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태의 입체 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 및 이들의 1 이상의 혼합물이 포함된다. 또한 반대이온(counterion)이 광학 활성인 산 부가염, 예컨대, d-락테이트 또는 l-라이신, 또는 라세미(racemic), 예컨대 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스(cis/trans) 이성체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 종래의 기법, 예컨대 크로마토그래피와 분별 결정 기법 등에 의해 분리될 수 있다.
개개의 거울상 이성체(enantiomer)의 제조/분리에 대한 종래 기법으로는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄(chiral)의 합성 또는 키랄 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 라세미체(racemate)(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할(resolution) 등이 있다.
다른 방법으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예컨대 알코올과 반응시키거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분 입체 이성체의 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정으로 분리될 수 있고, 부분 입체 이성체 중 하나 또는 이들 둘다는 숙련가에게 널리 공지된 방법에 의해 그에 상응하는 순수한 거울상 이성체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물( 및 그의 키랄 전구체)는 0 내지 50 부피%, 통상 2 내지 20 부피%의 이소프로판올과 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 통상 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 비 대칭 수지에서 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여 거울상 이성체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액(eluate)의 농축으로 풍부한 혼합물이 얻어진다.
본 발명은 라세미체와 라세미 혼합물(집합체, conglomerate)을 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 모든 결정 형태를 포함한다. 입체 이성체의 집합체(stereoisomeric conglomerate)는 당해 기술분야에 알려진 종래 기법에 의해 분리될 수 있다(예컨대, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel 및 S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)] 참고).
본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자와 상이한 원자 질량 또는 원자 질량수를 갖는 원자로 대체된 모든 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 동위 원소의 예로는 수소의 동위 원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위 원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위 원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위 원소, 18F, 요오드의 동위 원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위 원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위 원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위 원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위 원소, 예컨대 35S 등이 있다.
화학식 (I)의 어떤 동위 원소-표지된 화합물, 예컨대 방사선 동위 원소를 혼입시킨 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어 유용하다. 방사선 동 위 원소 삼중수소, 즉 3H와 탄소-14, 즉 14C는 혼입하기 쉽고 검출 수단으로 용이하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내(in vivo) 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소에서 생겨나는 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 이러한 치환이 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위 원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유기간을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 있어 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지된 종래 기법에 의해 제조되거나 또는 이전에 사용하던 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 이하의 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소 치환된 용매, 예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 이후 정의하는 바와 같은 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체와, 화학식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 그 염의 모든 용매화물 및 복합체가 속한다. 본 발명은 전술한 화합물의 모든 다형체 및 결정형을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 그 목적에 맞는 최상의 특징들의 조합을 제공하는 중간체 형태를 일상적으로 선택한다. 상기 특징에는 중간체 형태의 녹는점, 용해도, 가공성 및 수율, 및 그로 인한 분리시 생성물의 정제 용이성을 포함한다.
약학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여되거나 또는 완전 비결정질에서 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체(continuum)로 존재할 수 있다. 이들은 침전법, 결정화법, 동결 건조법, 분무 건조법 및 증발 건조법 등의 방법에 의해 예컨대 고체 플러그(plug), 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 극초단파(microwave)나 고주파(radio frequency) 건조법이 상기 목적에 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 1개 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 또는 1개 이상의 다른 약물(또는 그의 임의의 조합으로서)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제(formulation)로서 투여된다. "부형제(excipient)"란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 부형제의 선택은 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태(dosage form)의 성질과 같은 인자들에 따라 크게 좌우된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가라면 누구나 알고 있다. 상기 조성물 및 그의 제조방법은 예컨대, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것(swallowing)을 수반하여 화합물이 위장관에 유입되거나, 또는 볼측(buccal) 또는 설하 투여가 사용되어 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 유입될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함), 츄잉제, 멀티- 및 나노-미립자, 젤제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제, 난포제(ovules), 분무제(spray) 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 상기 제제는 연질 및 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제제는 또한 예컨대 샤셋(sachet)으로부터 고형물을 재구성하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같이 속용성(fast-dissolving), 속붕해성(fast-disintegration) 투여 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투여 형태에 있어서, 투여 용량에 따라 달라지겠지만, 그 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 차지할 수 있다. 정제는 약물 이외에도 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질(microcrystalline) 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 포함한다.
결합제는 정제 제제에 점착성을 부여하기 위해 일반적으로 사용된다. 적합한 결합제로는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성(dibasic) 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 및 활제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 선택적으로 포함할 수 있다. 그 존재시, 계면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 활제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%로 포함될 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 포함한다. 그밖의 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛차단제(taste-masking)를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드(blend)는 직접적으로 압착되거나 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 그의 일부는 다르게는 정제화되기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화(granulated), 용융-응고(melt-congealed) 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 심지어 정제 제제는 캡슐화될 수 있다. 정제 제제는 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol 1, H. Lieberman 및 L. Lachman, Marcel Dekker, New York, 1980]에 논의되어 있다.
사람 또는 수의학적 용도의 소모성 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막점착성(mucoadhesive)일 수 있는 유연한(pliable) 수용성 또는 수팽윤성의 얇은 필름 투여 형태이며, 전형적으로 화학식 (I)의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 이러한 제제의 일부 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 수용성이거나 불용성이다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 중량% 내지 80 중량%의 용질, 더욱 전형적으로는 20 중량% 내지 50 중량%의 용질을 포함한다. 덜 수용성인 화합물은 조성물에 더 큰 비율의 용질, 전형적으로는 88 중량%까지의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 (I)의 화합물은 다중미립자(multiparticular) 비드(bead) 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
그밖의 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액분비 자극제, 냉각제, 조(co)-용매(오일 포함), 완화제, 벌크제, 소포제, 계면활성제 및 맛차단제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 벗겨낼 수 있는 후면(backing) 지지물이나 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이러한 과정은 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 코팅기 겸용 건조기(combined coater dryer)에서 실시되거나 또는 동결 건조 또는 진공화에 의해 실시될 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시(immediate) 방출형 및/또는 변형(modified) 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연(delayed) 방출형, 지속(sustained) 방출형, 펄스(pulsed) 방출형, 제어(controlled) 방출형 및 표적(targeted) 방출형 및 프로그램화된(programmed) 방출형을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제제는 미국특허 US 제 6,106,864호에 개시되어 있다. 고에너지 분산 및 코팅된 삼투성 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명은 문헌["Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1- 14, Verma 등, (2001)]에 기술되어 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 국제공개특허 WO 제00/35298호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접적으로 투여될 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골하, 두개내, 근육내 및 피하내 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(마이크로침 포함) 주입기, 침이 없는 주입기 및 주입 기법을 포함한다. 비경구 제제는 전형적으로 부형제 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 멸균의 비-수성 용액 또는 건조 형태로 적합하게 제제화하여 피로겐(pyrogen)이 없는 멸균수와 같은 적당한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제제 기술을 사용함으로써 증가될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 활성 화합물을 변형 방출시켜 주는 주입 저장소(implanted depot)로서 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성(thixotropic) 액체로서 제제화될 수 있다. 상기 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트(stent)와 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체(microsphere)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 국소적으로 피부 또는 점막에 투여, 즉 국소 진피(dermal) 투여되거나 또는 국소 경피(transdermal) 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 전형적인 제제는 젤, 하이드로젤, 로션, 용액제, 크림, 연고, 더스팅파우더(dusting powder), 드레싱, 발포제, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트(implant), 스폰지, 섬유, 붕대(bandage) 및 마이크로에멀젼(microemulsion)을 포함한다. 리포솜 또한 사용될 수 있다. 전형적 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 투과(penetration) 증진제가 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin 및 Morgan (October 1999)] 참고). 국소 투여의 다른 수단으로는 전기천공법, 전리요법(iontophoresis), 음파삼투요법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis) 및 미세침 주입법 또는 침이 없는 주입법(예컨대, 파우더제트(상표명; Powderject), 바이오제트(상표명; Bioject) 등)에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 적합한 추진제(propellant), 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않고서, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태(단독, 또는 예컨대 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인 지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)로서, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser)(바람직하게는 전기유체역학(electrohydrodynamics)을 사용하여 미세 안개(mist)를 생성하는 아토마이저) 또는 네불라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로서, 경비(intranasal) 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 경비 사용에 있어서, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네불라이저는 예를 들어 용매로서 추진제(들), 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산, 용해 또는 방출 연장시키는 적합한 대체물질 및 선택적 계면활성제(예컨대 소르비탄 트리올레이트, 올레산 또는 올리고락트산)를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5 마이크론 미만)로 미분화(micronise)된다. 이것은 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층(fluid bed) 제트 밀링법, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 분무 건조법과 같은 임의의 적절한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 l-루이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제제화 될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물 형태, 바람직하게는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세 안개를 만들어내는 아토마이저에 사용하기 적합한 용액 제제는 작동(actuation)당 본 발명의 화합물을 1㎍ 내지 20mg으로 함유할 수 있고, 작동 부피는 1㎕ 내지 100㎕에서 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 (I)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
흡입/경비 투여를 위한 본 발명의 제제에는 적합한 향미제 예컨대 멘톨과 레보멘톨, 또는 감미제 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 첨가할 수 있다.
흡입/경비 투여를 위한 제제는 예컨대 PGLA을 사용하여 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우에 있어, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 (I)의 화합물 2 내지 30mg을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 투여되도록 조정될 수 있다. 전체 일일 투여량은 전형적으로 50 내지 100mg의 범위로서, 1회 투여량으로 투여되거나 또는 더욱 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 좌제, 페서리(pessary) 또는 관장제 형태로 직장 또는 질 내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 종래의 좌제 베이스이지만, 여러 대체물질이 적절하게 사용될 수 있다. 직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 pH-조정된 등장성 멸균 식염수의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적약제 형태로 눈이나 귀에 직접적으로 투여될 수 있다. 눈 및 귀에 투여하기 적합한 다른 제제로는 연고, 생분해성(예컨대 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예컨대 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포(vesicular) 시스템 예컨대 니오솜(niosome)이나 리포솜 등이 있다. 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체 예컨대 젤라틴 검은 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제제는 또한 전리요법에 의해 전달될 수도 있다. 눈/귀에 투여하기 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술한 임의의 투여 방식에서 사용되기 위해 용해도, 분해 속도, 맛차단성, 생물학적 이용가능성(bioavailability) 및/또는 안정성을 개선 시키기 위하여, 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자체와 조합될 수 있다. 예를 들어 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비내포 복합체 양자 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화의 대체 방안으로서 시클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 이러한 목적으로 가장 일반적으로 사용되며, 이들의 예는 국제공개특허 WO 제91/11172호, WO 제94/02518호 및 WO 제98/55148호에서 찾을 수 있다.
예를 들어 특정 질환 또는 증상의 치료를 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 본 발명의 범위 내에서 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 둘 이상의 약학 조성물은 이러한 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 키트는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상 함유하는 둘 이상의 별개의 약학 조성물들, 및 상기 조성물들을 별도로 유지시키기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 상기 키트의 예로는 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 사용하는 잘 알려진 블리스터 팩(pack)을 들 수 있다. 본 발명의 키트는, 예를 들어 경구 및 비경구와 같은 상이한 투여 형태로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물을 투여하거나, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 이해를 돕기 위하여 상기 키트에는 전형적으로 투여 설명서가 포함되며, 소위 메모리 에이드(memory aid)가 함께 제공될 수 있다.
환자에게 투여하는 경우 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 물론 투여 방식 및 효능에 따라 달라질 수 있겠지만 전형적으로는 50mg 내지 100mg 범위 내이다. 예를 들어, 경구 투여는 50mg 내지 100mg의 총 일일 투여량을 필요로 할 수 있다. 총 일일 투여량은 1회 투여량으로 투여되거나 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 의사의 지시에 따라서는 본원에 주어진 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다. 이러한 투여량은 약 60kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 환자를 기준으로 한 것이다. 유아와 노인 등과 같이 체중이 상기 범위에서 벗어난 환자의 투여량은 의사가 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
"치료"에 대한 본원의 참고 문헌은 근치적(curative), 고식적(palliative) 및 예방적 치료에 대한 것들을 포함하는 것임을 분명히 한다.
제조 단계
m, n, X 및 R1 내지 R8이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007052400710-PCT00002
LG는 적합한 이탈기(leaving group), 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내고, 통상 메실레이트이다. LG가 메실레이트인 경우에 화학식 (II)의 화합물은 국제공개특허 WO 제97/25322호(64쪽)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 주위 조건에서 18 내지 24 시간 동안 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 티오카르보닐 전달제(transfer agent) 예컨대 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈(문헌[J. Org. Chem. 1986, 51, 2613]) 또는 1,1'-티오카르보닐 디이미다졸, 통상 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈, 및 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 휴니그 염기(Hunig's base)의 존재 하에, 화합물 (II)와 적합한 아미노피리딘과의 반응에 의해 티오우레아가 형성되는 (i) 단계에 의해 화학식 (II)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은
a) 디클로로메탄 중 1 당량의 적합한 아미노피리딘 및 1 당량의 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈을 0 내지 25℃에서 1 시간 동안 반응시킨 다음,
b) 디클로로메탄 중 1 당량의 화합물 (II) 및 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하고 주위 조건 하에서 18 시간 동안 교반시키는 것을 포함한다.
다른 방법으로, 단계 (i)은 적합한 카르보닐 전달제 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에 화합물 (II)와 적합한 아미노피리딘을 커플링(coupling)시킨 다음, 적합한 설폰화제 예컨대 로벤슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 설폰화시켜서 우레아를 형성하는 것을 포함할 수 있다.
추가적인 일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 0℃ 내지 용매 환류 온도 사이에서 약 18 시간 동안 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 염기 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드의 존재 하에, 적합한 메틸화제 예컨대 메틸 요오다이드 또는 메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 티오우레아 (III)을 메틸화시키는 것을 포함하는 단계 (ii)에 의해 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 주위 조건 하에서 1 내지 18 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 1 당량의 화합물 (III), 1 내지 1.2 당량의 포타슘 tert-부톡사이드, 1 내지 1.2 당량의 메틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (V)의 화합물은 실온 내지 용매 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 n-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 산 촉매 예컨대 트 리플루오로아세트산 또는 para-톨루엔설폰산의 선택적인 존재 하에, 화학식 (IV)의 화합물과 적합한 하이드라자이드 R2R3CHCONHNH2와의 반응을 포함하는 단계 (iii)에 의해 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 1 내지 18 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 1 당량의 화합물 (IV), 과량의 하이드라자이드 R2R3CHCONHNH2 및 트리플루오로아세트산(촉매량)을 반응시켜 환류 가열하는 것을 포함한다.
다른 방법으로, 화학식 (V)의 화합물은 동일 용기(one-pot)의 합성으로 단계 (ii) 및 (iii)을 사용하여 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 시판 중인 것을 구입 가능하거나 일반 문헌에 공지되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 적합한 강염기 예컨대 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡사이드로 화합물 (VI)을 처리한 후, 실온 내지 용매 환류 온도 사이의 온도에서 18 내지 40 시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 중에서, 상기 화합물 (VI)과 화합물 (V)를 반응시키는 단계 (iv)에 의해 화학식 (V) 및 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 N,N-디메틸포름아미드 중 2 당량의 화합물 (VI), 2 당량의 수소화나트륨, 및 1 당량의 화합물 (V)를 반응시켜 100℃에서 40 시간까지 가열하는 것을 포함한다.
Figure 112007052400710-PCT00003
화학식 (VII)의 화합물은 문헌[J. Org . Chem . (1980), 45, 4219]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 국제공개특허 WO 제97/25322호(64쪽)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 주위 조건에서 2 내지 24 시간 동안 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 휴니그 염기의 선택적인 존재 하에, 화합물 (VII) 및 (II)를 함께 반응시키는 단계 (v)에 의해 화학식 (II) 및 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 주위 조건에서 2 내지 24 시간 동안 디클로로메탄 중 1 당량의 화합물(VI)과 1 당량의 화합물 (II)를 반응시키는 것을 포함한다.
다른 방법으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수도 있다.
Figure 112007052400710-PCT00004
Y는 O 또는 N(C1-C6)알킬을 나타낸다.
Z는 적합한 작용기 예컨대 OH 또는 할로겐을 나타낸다. Y=O인 경우 Z는 통상 OH이고; Y=N(C1-C6)알킬인 경우 Z는 통상 할로겐, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다.
PG는 적합한 보호기를 나타낸다. Y=O인 경우 PG는 통상 아실 또는 벤질이다. Y=N(C1-C6)알킬인 경우 PG는 통상 Boc 또는 CBz이다.
PG'는 적합한 아민 보호기 예컨대 벤질 또는 Boc를 나타낸다.
화학식 (VIII)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem. 2003, 68, 613, M.G. Banwell]에서 사용하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 및 P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법을 사용한 아미노기의 탈보호를 포함하는 단계 (vi)에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 수소 60psi 하의 실온에서 2 내지 18 시간 동안 에탄올/물(90:10) 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중 10% Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 1 당량의 화합물 (VIII)을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (X)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (i)에 의해 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 (X)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 단계 (v)에 의해 화학식 (IX) 및 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (ii)에 의해 화학식 (X)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (iii)에 의해 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 및 P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법을 사용한 Y의 탈보호를 포함하는 단계 (vii)에 의해 화학식 (XII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
PG=아실인 경우의 전형적인 조건은 주위 조건에서 18 시간 동안 디클로로메탄 중 1 당량의 화합물 (XI)와 2.5 내지 3 당량의 탄산칼륨을 반응시키는 것을 포 함한다.
PG=벤질인 경우의 전형적인 조건은 수소 60psi 하의 실온에서 2 내지 18 시간 동안 에탄올/물(90:10) 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중 10% Pd/C와 같은 적합한 촉매 하에서 1 당량의 화합물 (XI)를 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 단계 (viii)에 의해 화학식 (XIII) 및 R1Z(XIV)로부터 제조될 수 있다.
Z=OH인 경우 화학식 (I)의 화합물은 25 내지 115℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 적합한 포스핀 예컨대 트리-n-부틸 포스핀 또는 트리페닐 포스핀 및 적합한 아조 화합물 예컨대 디이소프로필아조디카르복실레이트 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에, 화합물 (XIII)와 (XIV) 사이의 적합한 반응 예컨대 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수득될 수 있다. 전형적인 조건은 25℃에서 4 시간 동안 디클로로메탄 중 1 당량의 화합물 (I), 2 당량의 화합물 (XIV), 3 당량의 트리페닐포스핀 및 2 당량의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 반응시키는 것을 포함한다.
X=N(C1-C6)알킬이고 Z=할로겐(예컨대 Cl)인 경우 화학식 (I)의 화합물은 승온에서 1 내지 18 시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸 아민의 존재 하에, 화합물 (XIII)와 (XIV) 사이의 적합한 반응 통상 N-알킬화 반응에 의해 수득될 수 있다. 전형적인 조건은 승온에서 16 시간 동안 디메틸설폭사이드 중 1 당량의 화합물 (XIII), 1 내지 1.2 당량의 화합물 (XIV) 및 1 내지 2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 반응시키는 것을 포함한다.
다른 방법으로 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007052400710-PCT00005
Y는 O 또는 N(C1-C6)알킬을 나타낸다.
PG''는 적합한 아민 보호기, 통상 벤질을 나타낸다.
Y=O인 경우 화학식 (XV)의 화합물은 시판 중인 것을 구입할 수 있다.
Y=N(C1-C6)알킬인 경우 화학식 (XV)의 화합물은 국제공개특허 WO 제03/089412호(22쪽)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 단계 (viii)에 의해 화학식 (XV) 및 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XVII)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 단계 (vi)에 의해 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (i)에 의해 화학식 (XVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 (XVIII)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 단계 (v)에 의해 화학식 (XVII) 및 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XIX)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (ii)에 의해 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (iii)에 의해 화학식 (XIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 동일 용기의 합성으로 단계 (ii) 및 (iii)의 조합에 의해 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
X=O이고 m, n, 및 R1 내지 R8이 본원에 기재된 바와 같은 추가적인 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007052400710-PCT00006
PG'''는 적합한 아민 보호기, 통상 디페닐메틸을 나타낸다.
화학식 (XX)의 화합물은 시판 중인 것을 구입 가능하다.
화학식 (XXI)의 화합물은 케톤 (XX)와 "활성화된" 알킬(유기금속 알킬 예컨대 R8MgI, R8MgCl 또는 R8Li)을 반응시켜 상응하는 화학식 (XXI)의 3차 알코올을 얻는 것을 포함하는 단계 (ix)에 의해 화학식 (XX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 0 내지 25℃에서 1 내지 8 시간 동안 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 1 당량의 화합물 (XX)와 2 내지 2.5 당량의 R8MgI을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXII)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 단계 (viii)에 의해 화학식 (XXI) 및 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 단계 (vi)에 의해 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (i)에 의해 화학식 (XXIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXV)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (ii)에 의해 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (iii)에 의해 화학식 (XXV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다른 방법으로, 반응식 6은 화학식 (I)의 화합물의 제조 경로를 제공한다.
Figure 112007052400710-PCT00007
화학식 (XXVI)의 화합물은 국제공개특허 WO 제04/062665호(46쪽)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (XXVII)의 화합물은 주위 조건에서 1 내지 18 시간 동안 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 화합물 (XXVI)와 적합한 티오카르보닐 전달제 티오우레아 예컨대 1'1-디카르보닐디-2(1H)-피리돈[문헌(J. Org. Chem. 1986, 51, 2613)]을 함께 처리하는 것을 포함하는 단계 (x)에 의해 화학식 (XXVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 디클로로메탄 중 1.0 당량의 화합물 (XXVI)와 1.0 당량의 1'1-디카르보닐디-2(1H)-피리돈을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXVIII)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (i)에 의해 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXIX)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (ii)에 의해 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXX)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (ii)에 의해 화학식 (XXIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 단계 (iv)에 의해 화학식 (XXX) 및 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
앞서의 방법들에 개시된 신규 출발 물질의 상기 모든 반응 및 제조법은 종래 기술이며, 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건 뿐 아니라 목적 생성물의 분리 방법은 본원에 대한 실시예와 제조예 및 선행 참고 문헌과 함께 당해 기술 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물에 대해 약학적 활성을 갖는다는 점에서 유용하다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 옥시토신의 수준을 조절하여 좋은 효과가 있을 수 있는 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다. 이에 해당될 수 있는 질환으로는 성기능 장애, 특히 조루, 조기 진통, 출산 합병증, 식욕 및 섭취 장애, 양성 전립선 비대증, 조산, 월경통, 울혈성 심부전증, 동맥 고혈압, 간경변증, 신장 고혈압, 고안압증, 강박 장애 및 신경정신 장애 등을 포함한다.
성기능 장애(SD)는 남성과 여성 모두에게 영향을 끼칠 수 있는 중요한 임상 문제이다. SD의 원인은 심인성 원인 뿐 아니라 기질성(organic) 원인도 있을 수 있다. SD의 기질적 측면은 근본적인 혈관 질환 예컨대 고혈압 또는 당뇨병에 연관된 질환, 처방 약물 치료, 및/또는 우울증과 같은 정신 질환에 의해 통상적으로 야기된다. 심인적 인자는 두려움, 수행 불안 및 대인 갈등을 포함한다. SD는 성적 능력을 약하게 하고, 자존심을 손상시키고 대인 관계를 파괴시킴으로써 개인의 고통을 유발시킨다. 임상에 있어 SD 장애는 여성 성기능 장애(FSD)와 남성 성기능 장애(MSD)로 나누어져 왔다(문헌[Melman 등, J. Urology, 1999, 161, 5-11]).
FSD는 여성이 성적 표현에 대한 만족감을 얻는데 있어서의 장애 또는 불능으로 정의될 수 있다. FSD는 여러 다양한 여성의 성적 장애에 대한 포괄적인 용어이다(문헌[Leiblum, S. R. (1988). Definition and classification of female sexual disorders. Int . J. Impotence Res ., 10, S104-S106]; 및 문헌[Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391]). 여성은 성욕의 결핍, 흥분 또는 오르가즘의 장애, 성교에 따른 통증을 겪거나 또는 이러한 문제들을 복합적으로 겪을 수 있다. 몇 가지 유형의 질환, 약물 치료, 상해 또는 심리적 문제가 FSD의 원인이 될 수 있다. 개발 중인 치료제는 특정 아형 의 FSD, 주로 성욕 및 흥분 장애의 치료를 목표로 한다.
FSD의 범주는 이들을 성욕, 흥분 및 오르가즘의 정상적인 여성의 성적 반응의 현상과 대비시킴으로써 가장 잘 정의된다(문헌[Leiblum, S. R.(1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106]). 성욕 또는 성적 충동은 성 표현에 대한 본능적 욕구이다. 그 징후에는 흔히 관심이 있는 상대와 있을 때나 다른 색정적인 자극에 노출되었을 때의 성적 상상 등이 포함된다. 성적 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응으로, 성적 흥분의 중요 요소는 생식기 충혈이며, 질 윤활액 증가, 질 내부 확장 및 생식기 감각/감도 증가 등이 포함된다. 오르가즘은 흥분하는 동안에 극도로 고조된 성적 긴장의 방출이다.
따라서, FSD는 여성이 상기 상태 중 임의의 한 상태, 대개는 성욕, 흥분 또는 오르가즘 상태에서 부적절하거나 또는 불만족스런 반응을 가질 때 일어난다. FSD의 범주에는 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성교 통증 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물은 (여성 성적 흥분 장애에서와 같이) 성적 자극에 대한 생식기 반응을 개선시키기는 한편, 그러면서도 성교와 관련된 불쾌증, 고통 및 관련된 통증을 개선시키고, 따라서 기타 여성의 성기능 장애도 치료할 수 있다.
따라서 본 발명의 추가적인 측면에 따라, 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성교 통증 장애의 치료 또는 예방, 더욱 바람직하게는 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 및 성교 통증 장애의 치료 또는 예방, 및 가장 바람직하게는 성적 흥분 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
여성이 성적 욕구가 전혀 없거나 또는 거의 없고, 성적 상상 또는 환상을 전혀 하지 않거나 또는 거의 하지 않는 경우라면 성욕 감퇴 장애가 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 자연적인 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인해 테스토스테론 수치가 낮아졌기 때문에 일어날 수 있다. 다른 원인으로는 질병, 약물 치료, 피로, 우울증 및 불안증 등이 있다.
여성의 성적 흥분 장애(FSAD)의 특징은 성적 자극에 대한 부적절한 생식기 반응에 있다. 생식기에서 정상적인 성적 흥분의 특징이라 할 수 있는 충혈이 진행되지 않는다. 질 벽에서 윤활액이 충분히 분비되지 않아 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 흥분 장애는 폐경기, 또는 출산 후와 수유 기간 동안 에스트로겐이 감소됨으로써 야기될 뿐 아니라, 당뇨병과 동맥경화증과 같은 혈관성 요인에 의한 질병으로 인해 야기될 수 있다. 그 밖의 다른 원인으로는 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제(예컨대 SSRIs) 또는 항고혈압제에 의한 치료시에 발생된다.
성교 통증 장애(예컨대 성교동통 및 질경련 포함)의 특징은 삽입으로 인한 통증이며, 이 장애는 윤활액 분비를 감소시키는 약물 치료, 자궁내막증, 골반 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 요로 문제에 의해 야기될 수 있다.
FSD의 유병률(prevalence)은 평가하기가 어려운데, 그 이유는 그 용어가 측정하기가 여러운 일부 문제를 비롯하여 여러 유형의 문제를 포함하고 있으며, 비교적 최근 들어 FSD 치료에 대해 관심을 갖게 되었기 때문이다. 많은 여성들의 성 문제는 여성의 노화 과정과 직접적으로 관련이 있거나 또는 당뇨병 및 고혈압과 같은 만성 질병과 관련이 있다.
FSD는 성적 반응 주기 중 각각의 시기에 증상을 나타내는 여러 아형으로 이루어지기 때문에, 단일 치료법은 없다. 현재 FSD의 치료는 주로 심리적 문제 또는 관계적인 면에 중점을 두고 있다. 보다 많은 임상학적 기초 과학 연구가 이러한 의학적 문제의 연구에서 이루어짐에 따라 FSD의 치료법은 점진적으로 서서히 발전하고 있다. 여성의 성적 불만은 병리생리학적 관점에서 볼 때 모두 심리적인 것은 아니며, 특히 전반적인 여성의 성적 불만에 기여하는 혈관인성 기능장애(예컨대 FSAD)의 요인을 가질 수 있는 개개인의 경우에는 특히나 심리적이지 않다. 현재 FSD의 치료용으로 허가된 약물은 없다. 경험적인 약물 요법은 에스트로겐 투여(국소적 또는 호르몬 대체 요법으로서), 안드로겐 또는 기분 전환(mood-altering) 약물 예컨대 부스피론 또는 트라조돈을 포함한다. 이들 치료법의 선택은 효능이 낮고 또는 허용될 수 없는 부작용이 있는 탓에 흔히 만족스럽지 못하다.
미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)의 진단 및 통계 편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual, DSM IV)에서는 여성의 성적 흥분 장애(FSAD)에 대해 "성 행위가 끝날 때까지 성적 흥분의 적절한 윤활-팽창 반응을 지속적으로나 또는 반복적으로 달성하거나 유지하는 것이 불가능하다. 이러한 장애가 현저한 고통이나 대인 관계의 어려움을 일으켜야 한다."라고 정의하고 있다.
흥분 반응은 골반에서의 혈관 충혈, 질 윤활과 팽창, 및 외부 생식기의 팽창으로 이루어진다. 상기 장애는 현저한 고통 및/또는 대인 관계의 어려움을 일으킨 다.
FSAD는 폐경 전, 폐경 전후 및 폐경 후(±HRT)의 여성에게 영향을 끼치는 매우 우세한 성적 장애이다. 이는 우울증, 심혈관성 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수적인 장애와 관련된다.
FSAD의 1차적 결과는 충혈/팽창 부족, 윤활성 부족 및 생식기 쾌감의 부족이다. FSAD의 2차적 결과는 성욕의 감소, 성교시 통증 및 오르가즘 도달의 어려움이다.
남성의 성기능 장애(MSD)는 일반적으로 남성 발기 장애(MED)로도 알려진 발기 장애 및/또는 사정 장애 예컨대 조루, 성불감증(오르가즘을 달성할 수 없음) 또는 성욕 장애 예컨대 성욕 감퇴 장애(성교에 대한 관심 결여)와 관련이 있다.
PE는 비교적 일반적인 남성의 성기능 장애이다. 여러 상이한 방식으로 정의되고 있지만, 정신 장애의 진단 및 통계 편람 제4판에서 진술하고 있는 "PE는 최소 한도의 성적 자극으로도 삽입 전, 삽입 당시, 또는 삽입 직후 및 개인이 원하기 전에 지속적으로나 또는 반복적으로 사정이 일어나는 것이다. 임상의는 흥분 상태 중에 영향을 끼치는 인자, 예컨대 연령, 성적 파트너 또는 자극의 신선함, 및 성 행위의 빈도를 고려하여야 한다. 이러한 장애는 현저한 고통 또는 대인 관계의 어려움을 일으켜야 한다."가 가장 보편적으로 받아들여지고 있는 정의이다.
국제 질병 분류 10차의 정의에 따르면 "성 행위를 즐길 만큼 충분한 시간 동안 사정 현상을 지연시킬 수 없으며, (1) 성교 개시 전 또는 직후에 사정이 이루어지거나(시간을 한정한다면 성교 개시 전 또는 성교 개시 후 15초 이내); 또는 (2) 성교가 가능할 정도로 충분히 발기되지 않은 상태에서 사정이 이루어지는 것으로 나타난다. 이 문제는 장기간 금욕의 결과로 일어나는 것은 아니다."라고 기술되고 있다.
그밖에도 사용되고 있는 정의로는 하기 기준에 따른 분류를 포함한다:
- 상대방의 오르가즘과의 연관성
- 삽입에서 사정까지의 시간
- 왕복 행위의 횟수 및 수의적인 조절 능력
심리적인 인자가 PE에 관련될 수 있는데, 성기능 상실 이전의 관계상의 문제점, 불안증, 우울증 등 모두 일정한 역할을 한다.
사정은 교감 신경계 및 부교감 신경계에 의존한다. 교감 신경계를 통한 정관 및 부고환으로의 원심성 충동은 평활근 수축을 일으키고 정자를 후부 요도로 이동시킨다. 정낭, 전립선 및 요도구선의 유사한 수축은 정액의 부피와 분비물의 함량을 증가시킨다. 정액의 배출은 요선관절(lumbosacral) 척수 내 요부(lumber) 척수시상세포 집단으로부터 기원하는 원심성 충동에 의해 매개되며(문헌[Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566]), 이러한 원심성 충동은 부교감 신경계를 통해 지나가고 구해면체근, 좌골해면체근 및 골반저근의 주기적인 수축을 야기한다. 인간에게서 피질이 사정을 제어하느냐에 대해서는 여전히 논쟁이 계속되고 있다. 래트(rat)에서는 시상하부의 뇌실옆핵과 내측시각전구역(medial pre-optic area)이 사정과 관련이 있는 것으로 보인다.
사정은 별도의 2 요소, 즉 누정(emission)과 사정을 포함한다. 누정은 부고 환 미부, 정관, 정낭 및 전립선으로부터 정액 및 정자를 전립선 요도 내로 압출하는 것이다. 이러한 압출 후에는 정액 분비물이 요도구를 통해 밖으로 힘차게 배출된다. 사정은 순전히 대뇌에서 일어나는 일인 오르가즘과 구별된다. 흔히 이 두 과정은 동시에 일어난다.
포유동물의 말초 혈청 내 옥시토신 펄스(pulse)는 사정을 동반한다. 남성의 사정시 또는 사정할 즈음에 혈장 내 옥시토신 농도가 현저히 증가하지만 바소프레신의 혈장 내 농도는 그렇지 않다. 옥시토신은 그 자체가 사정을 유도하지는 않는다; 이러한 과정은 척수의 요부 영역으로부터 기원하는 α1-아드레날린수용체/교감 신경을 통한 신경 조절의 지배를 100% 받는다. 옥시토신의 전신성 펄스는 말초 사정 반응에서 역할을 할 수 있다. 옥시토신은 남성 생식기 전체에 걸친 관(duct) 및 선소엽(glandular lobule)의 수축을 조절하여, 따라서 예컨대 상이한 사정액 성분의 분비물 부피에 영향을 끼칠 수 있다. 뇌의 중심부로 분비되는 옥시토신은 성적 행동, 흥분(오르가즘)의 주관적 감지와 후속 사정의 대기시간에 영향을 줄 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 성기능 장애, 바람직하게는 남성의 성기능 장애, 가장 바람직하게는 조루의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
과학 학술지에서는 임신 중에, 가장 두드러지게는 분만 진통 개시 직전에 자궁 내 옥시토신 수용체의 수가 증가한다고 보고하고 있다(문헌[Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683)]. 어떤 다른 이론에 얽매이지 않고서도 옥시토신을 억제하는 것이 조기 진통의 예방과 출산 합병증의 해소에 도움이 될 수 있다고 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 측면은 조기 진통과 출산 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
옥시토신은 음식물 섭취에 있어 식욕을 감소시키는 역할을 한다(문헌[Arletti 등, Peptides, 1989, 10, 89)]. 옥시토신을 억제함으로써 식욕을 증진시킬 수 있다. 따라서 옥시토신 억제제는 식욕 및 섭취 장애를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가적인 일 측면은 식욕 및 섭취 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
옥시토신은 양성 전립선 비대증(BPH)의 원인들 중 하나로서 관련된다. 전립선 조직의 분석 결과로부터 BPH 환자의 옥시토신 수준이 증가하였음을 보여준다(문헌[Nicholson & Jenkin, Adv . Exp . Med . & Biol ., 1995, 395, 529]). 옥시토신 길항제는 이러한 상태의 치료를 도울 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 측면은 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
옥시토신은 자궁의 혈관수축 작용을 가짐으로 인해 월경통의 원인이 된다(문헌[Akerlund, Ann . NY Acad . Sci ., 1994, 734, 47]). 옥시토신 길항제는 이러한 상태에 대한 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 일 측면은 월경통의 예방 또는 치료를 위한 약 제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
치료에 대한 본원의 모든 참고 문헌은 근치적, 고식적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 약제와 공동 투여될 수 있다:
1) 하나 이상의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 예컨대 다폭세틴, 파록세틴, 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸설파닐)페녹시]벤젠설폰아미드(실시예 28, 국제공개특허 WO 제0172687호), 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]벤젠설폰아미드(실시예 12, 국제공개특허 WO 제0218333호), N-메틸-N-({3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민(실시예 38, PCT국제출원 PCT/IB02/01032호);
2) 하나 이상의 국소 마취제;
3) 하나 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제(α-아드레날린수용체 차단제, α-수용체 차단제 또는 α-차단제로도 알려져 있다); 적합한 α1-아드레날린성 수용체 길항제는 펜톨아민, 프라조신, 펜톨아민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐스로신, 페녹시벤즈아민, 라우울파 알칼로이드, 레코다티(Recordati) 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, 도사조신, 국제공개특허 WO 제9830560호의 실시예 19, 테라조신 및 아바노퀼을 포함하고; 적합한 α2-아드레날린성 수용체 길항제는 디베나르닌, 톨라졸린, 트리마조신, 에파로 잔, 요힘빈, 이다조산 클로니딘 및 디베나르닌을 포함하고; 적합한 비선택성 α-아드레날린성 수용체 길항제는 드아피프라졸을 포함하고; α-아드레날린성 수용체 길항제는 PCT국제출원 WO 제99/30697호(1998년 6월 14일 공개) 및 미국특허 US 제4,188,390호; 동 US 제4,026,894호; 동 US 제3,511,836호; 동 US 제4,315,007호; 동 US 제3,527,761호; 동 US 제3,997,666호; 동 US 제2,503,059호; 동 US 제4,703,063호; 동 US 제3,381,009호; 동 US 제4,252,721호; 및 동 US 제2,599,000호에 기재되어 있음(이들 각각은 본원에 참고문헌으로 인용됨);
4) 하나 이상의 콜레스테롤 저하제 예컨대 스타틴(예컨대 아토르바스타틴/리피터-상표명) 및 피브레이트;
5) 하나 이상의 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제, 더욱 특히 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 및/또는 5HT7 수용체의 작용제, 길항제 또는 조절제(국제공개특허 WO 제09902159호, 동 WO 제00002550호 및/또는 동 WO 제00028993호에 기재된 것을 포함);
6) 하나 이상의 NEP 억제제, 바람직하게는 상기 NEP가 EC 3.4.24.11인 NEP 억제제, 더욱 바람직하게는 상기 NEP 억제제가 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제, 더욱 바람직하게는 상기 선택적 NEP 억제제가 그 IC50 값이 100nM 미만인 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제(예컨대 옴파트릴라트, 삼파트릴라트)(적합한 NEP 억제제 화합물은 유럽특허 EP 제A-1097719호에 기재되어 있고; NEP와 ACE에 대한 IC50 값은 유럽특허 EP 제1097719-A1호([368] 내지 [0376] 단락 참조)에 기재된 방 법을 사용하여 측정할 수 있음);
7) 하나 이상의 바소프레신 수용체의 길항제 또는 조절제, 렐코밥탄(SR 49059), 코니밥탄, 아토시반, VPA-985, CL-385004, 바소토신;
8) 아포모르핀 - 약학 조성물로서의 아포모르핀의 용도에 대한 내용은 미국특허 US 제A-5945117호에서 찾을 수 있음;
9) 도파민 작용제(특히 선택적 D2, 선택적 D3, 선택적 D4 및 선택적 D2-유사제) 예컨대 프라미펙솔(파마시아 업존(Pharmacia Upjohn) 화합물 번호 PNU95666), 롭피니롤, 아포모르핀, 서만니롤, 퀴넬로란, PNU-142774, 브로모크립틴, 카베르골린, 리슈라이드;
10) 멜라노코르틴 수용체 작용제(예컨대 멜라노탄 II 및 PT141) 및 선택적 MC3 및 MC4 작용제(예컨대 THIQ);
11) 모노 아민 수송(transport) 억제제, 예컨대 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제(NRI), 특히 선택적 NRI 예컨대 레복세틴((R,R/S,S) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 (S,S) 거울상 이성체), 특히 (S,S)-레복세틴, 기타 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)(예컨대 파록세틴, 다폭세틴) 또는 도파민 재흡수 억제제(DRI);
12) 5-HT1A 길항제(예컨대 로발조탄); 및
13) PDE 억제제 예컨대 PDE2(예컨대 에리트로-9-(2-하이드록실-3-노닐)-아데닌) 및 참고문헌으로 본원에 인용된 유럽특허 EP 제0771799호의 실시예 100) 및 특 히 PDE5 억제제 예컨대 유럽특허 EP 제A-0463756호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽특허 EP 제A-0526004호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제공개특허 WO 제93/06104호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제공개특허 WO 제93/07149호에 개시된 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-온 이성체; 국제공개특허 WO 제93/12095호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제공개특허 WO 제94/05661호에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; 국제공개특허 WO 제94/00453호에 개시된 퓨린-6-온; 국제공개특허 WO 제98/49166호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제공개특허 WO 제99/54333호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽특허 EP 제A-0995751호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제공개특허 WO 제00/24745호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽특허 EP 제A-0995750호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제공개특허 WO 제95/19978호에 개시된 화합물; 국제공개특허 WO 제99/24433호에 개시된 화합물 및 국제공개특허 WO 제93/07124호에 개시된 화합물; 국제공개특허 WO 제01/27112호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제공개특허 WO 제01/27113호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 및 유럽특허 EP 제A-1092718호 및 동 EP 제A-1092719호에 개시된 화합물.
본 발명의 용도에 적합한 바람직한 PDE5 억제제는 다음과 같다:
1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 알려진 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-온(실데나필(sildenafil))(유럽특허 EP 제A- 0463756호 참고);
5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(유럽특허 EP 제A-0526004호 참고);
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제98/49166호 참고);
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제99/54333호 참고);
3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 알려진 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제99/54333호 참고);
1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진으로도 알려진 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제01/27113호, 실시예 8 참고);
5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1- 메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제01/27113호, 실시예 15 참고);
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제01/27113호, 실시예 66 참고);
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제01/27112호, 실시예 124 참고);
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제공개특허 WO 제 01/27112호, 실시예 132 참고);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351), 즉 국제공개특허 WO 제95/19978호에 개시된 실시예 78 및 95의 화합물과 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물;
1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 알려진 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바데나필(vardenafil)), 즉 국제공개특허 WO 제99/24433호에 개시된 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 및
국제공개특허 WO 제93/07124호에 개시된 실시예 11의 화합물(EISAI); 및
문헌[Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]에 기재된 화합물 3 및 14.
본 발명의 용도에 적합한 추가의 PDE5 억제제는 하기 화합물을 포함한다:
4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미오노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드록시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; l-메틸-5(5-모르필리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 모노나트륨 염; Pharmaprojects No. 4516(글락소 웰컴(Glaxo Welcome)); Pharmaprojects No. 5051(바이엘(Bayer)); Pharmaprojects No. 5064 (교와 하코(Kyowa Hakko); 국제공개특허 WO 제96/26940호 참고); Pharmaprojects No. 5069(쉐링 플로(Schering Plough)); GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010(에이사이(Eisai)); Bay-38-3045 & 38-9456(바이엘) 및 Sch-51866.
공개된 특허 출원과 학술지 논문의 내용 및 특히 본원의 특허청구범위와 예 시 열거된 화합물 중의 치료 활성 화합물의 화학식은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 용도에 더욱 바람직한 PDE5 억제제는
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351);
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바데나필); 및
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 PDE5 억제제는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 알려져 있음) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 바람직한 염은 실데나필 시트레이트이다.
본 발명의 화합물과 공동 투여하기에 바람직한 약제는 전술한 바와 같은 PDE5 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 바소프레신 V1A 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, NEP 억제제, 도파민 작용제 및 멜라노코르틴 수용체 작용제이다. 공동 투여에 특히 바람직한 약제는 본원에 기재된 PDE5 억제제, SSRI, 및 V1A 길항제이다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 약학 업무를 고려하여 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 투여될 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
화합물의 옥시토신 길항제 활성 측정에 적합한 어세이(assay)에 대해 하기에서 상세히 설명한다.
옥시토신 수용체 베타-락타마제(beta-lactamase) 어세이:
재료 물질
세포 배양/시약
A: 세포 배양
영양 혼합물
햄(Ham)의 F12 배지
소태아혈청(FBS)
제네티신(geneticin)
제오신(zeocin)
트립신/EDTA
PBS(인산염 완충 식염수)
헤페스(HEPES)
B: 시약
옥시토신
OT 수용체-특이 길항제
분자 등급(molecular grade)의 디메틸 설폭사이드(DMSO)
트리판 블루 용액 0.4%
CCF-AM(용액 A)
플루로닉(pluronic) F127s(용액 B)
24%PEG, 18%TR40(용액 C)
프로베네시드(probenecid)(200mM NaOH 중 200mM로 용해, 용액 D)
방법
세포 배양: 사용된 세포는 CHO-OTR/NFAT-β-락타마제이다. NFAT-β-락타마제 발현 구조체(construct)로 CHO-OTR 세포주를 형질감염(transfection)시키고, 클론성(clonal) 개체를 형광 활성 세포 선별법(fluorescence activated cell sorting, FACS)을 통해 분리하였다. 적절한 클론을 선택하여 어세이를 진행하였다.
증식 배지
90% F12 영양분 믹스(Mix), 15mM 헤페스
10% FBS
400 ㎍/ml 제네티신
200 ㎍/ml 제오신
2mM L-글루타민
어세이 배지
99.5% F12 영양분 믹스, 15mM 헤페스
0.5% FBS
세포 회복 - 동결 보존 중인 세포 바이얼(vial) 1개를 37℃ 수조에서 재빨리 녹여 그 세포 현탁액을 T225 플라스크 내의 새로운 증식 배지(50ml)로 옮긴 다음, 세포가 플라스크에 부착될 때까지 37℃의 5% CO2 배양기에서 배양시켰다. 다음날 배지를 새로운 증식 배지(50ml)로 교체한다.
세포 배양 - CHO-OTR/NFAT-β-락타마제를 증식 배지에서 증식시켰다. 세포의 밀집 상태(confluence)가 80-90%에 이르렀을 때 배지를 제거하고 예열된(pre-warmed) PBS로 세척하여 세포를 수확하였다(harvest). 이어서 PBS를 제거하고 트립신/EDTA(T225cm2 플라스크 당 3ml)로 처리한 후 37℃/5% CO2 배양기에서 5분 동안 방치하였다. 세포가 떨어지면 예열된 증식 배지를 첨가한 후(T225cm2 플라스크 당 7ml) 세포를 재현탁시키고 파이펫팅(pipetting)으로 천천히 조심스럽게 혼합하여 단세포 현탁액을 만들었다. 세포를 T225 플라스크 내의 증식 배지(35ml)에 대해 1:10(3일간 증식) 및 1:30(5일간 증식)의 비율로 스플리트(split)하였다.
β-락타마제 어세이 방법:
첫째날: 세포 플레이트 제조
80-90% 밀집 상태로 증식한 세포를 수확하여 계수하였다. 증식 배지 내 세포의 수가 2x105 세포/ml가 되도록 세포 현탁액을 준비하고 30μl의 세포 현탁액을 투명-바닥의 흑색 플레이트의 384-웰에 분주하였다. 각 시약으로부터의 희석액을 함유하는 블랭크(blank) 플레이트를 사용하여 백그라운드(background)를 제거하였다. 플레이트를 37℃의 5% CO2에서 밤새 배양하였다.
둘째날: 세포 자극
- 10μl 길항제/화합물(1.25% DMSO를 함유하는 어세이 배지로 희석 = 길항제 희석액)을 적절한 웰에 첨가한 후 37℃의 5% CO2 배양기에서 15 분간 배양하였다.
- 어세이 배지에 만든 10μl 옥시토신을 모든 웰에 첨가한 후 37℃의 5% CO2 배양기에서 4 시간 동안 배양하였다.
- 개별의 384-웰 세포 플레이트를 사용하여 옥시토신 용량 반응 곡선(dose response curve)을 작성하였다(10μl의 길항제 희석액을 모든 웰에 첨가하였다. 그런 다음 10μl의 옥시토신을 첨가하였다. 그 후 세포를 길항제/화합물 세포 플레이트 당 처리하였다).
강화된 로딩 프로토콜(Enhanced Loading Protocol)에 따른 6x 로딩 버 퍼(1ml)의 제조(스크리닝할 플레이트의 개수에 따라 스케일-업(scale-up)을 요한다)
- 12μl의 용액 A(건조 DMSO 중 1mM CCF4-AM)를 60μl의 용액 B(DMSO 중 100mg/ml 플루로닉-F127 + 0.1% 아세트산)에 넣은 후 보텍스(vortex)로 섞었다.
- 생성된 용액을 925μl의 용액 C(물 중 18% TR40 v/v, 24% w/w PEG400)에 가하였다.
- 75μl의 용액 D(200mM NaOH 중 200mM 프로베네시드)를 첨가하였다
- 6x 로딩 버퍼 10μ을 모든 웰에 첨가하고 1.5-2 시간 동안 실온에서 어두운 곳에서 배양하였다.
- LJL 분석기를 사용하여 플레이트를 판독하였다(여기 파장 405nm, 방출 파장 450nm 및 530nm, 게인 최적(gain optimal), 래그타임(lagtime) 0.45μs 인테그레이션(integration), 4 플래쉬, 하부 판독(bottom reading)).
상술한 어세이법을 사용한 결과, 본 발명의 화합물은 Ki 값으로 표시되는 옥시토신 길항제 활성에서 모두 1μM 미만의 값을 나타낸다. 바람직한 실시예의 Ki 값은 200nM 미만, 특히 바람직한 실시예의 Ki 값은 50nM 미만이다. 실시예 48의 화합물의 Ki 값은 1.8nM이다. 실시예 43의 화합물의 Ki 값은 4.2nM이다. 실시예 25의 화합물의 Ki 값은 9nM이다. 실시예 28의 화합물의 Ki 값은 13.8nM이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예들에 의해 예시되며, 하기 약자 및 정의가 사용된다:
아르보셀(등록상표; Arbocel) 여과제(J. Rettenmaier & Sohne사(독일) 제품)
APCI+ 대기압 화학 이온화(양성 스캔)
CDCl3 클로로포름-d1
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DMSO 디메틸설폭사이드
ES+ 전자분무 이온화 양성 스캔
eq 당량
1H NMR 양성자 핵자기 공명
HRMS 고분해능 질량 스펙트럼
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광
LRMS 저분해능 질량 스펙트럼
MS (저분해능) 질량 분광
m 다중선
PXRD 분말 X-선 회절
m/z 질량 스펙트럼 피크
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
δ 화학 시프트(shift)
제조예 1: 아제티딘-3-일 메탄설포네이트 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00008
디클로로메탄(100mL) 중 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(국제공개특허 WO 제97/25322호(64쪽))(20g, 63mmol) 및 클로로에틸클로로포르메이트(10mL, 95mmol)의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 메탄올(100mL)에 재용해시켜서 재차 2.5 시간 동안 환류 가열시켰다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 9.6g을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.28(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.31 (m, 2H), 5.34(m, 1H)
제조예 2: 1-{[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]카르보노티오일}아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00009
디클로로메탄(20mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘(6.4g, 51.5mmol)의 용액을 디클로로메탄(100mL) 중 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈(12.05g, 51.5mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 제조예 1의 생성물(9.6g, 51.5mmol) 및 트리에틸아민(7.24mL, 51.5mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 그 반응혼합물을 여과시킨 후, 그 여액을 10% 시트르산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 핑크색 고체로서 29% 수율(4.7g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.48(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.17(m, 2H), 4.48(m, 2H), 5.35(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.08(d, 1H); LRMS APCI m/z 318 [M+H]+
제조예 3: 메틸 N -(6-메톡시피리딘-3-일)-3-[(메틸설포닐)옥시]아제티딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00010
포타슘 tert-부톡사이드(1.8g, 16.3mmol)를 테트라하이드로푸란(100mL) 중 제조예 2의 생성물(4.3g, 13.6mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 p-톨루엔설포네이트(3.63g, 16.3mmol)을 첨가하 고 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 물과 염수로 희석시키고 디에틸 에테르(2x50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 82% 수율(3.76g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.18(m, 2H), 4.35(m, 2H), 5.23(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.75(d, 1H); LRMS APCI m/z 332 [M+H]+
제조예 4: 1-[4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일] 아제티딘 -3-일- 메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00011
테트라하이드로푸란(50mL) 중 제조예 3의 생성물(1.5g, 4.5mmol), 아세트하이드라자이드(671mg, 9mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 방울, cat)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고 물과 염수(30:70)의 혼합물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 97.5:2.5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여, 표제 화합물을 엷은 갈색 오일로서 50% 수율(720mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.24(s, 3H), 3.04(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.37(m, 2H), 5.30(m, 1 H), 6.91(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.18(d, 1H); LRMS APCI m/z 340 [M+H]+
제조예 5: 2-메톡시아세틸하이드라자이드
Figure 112007052400710-PCT00012
하이드라진 모노하이드레이트(9.85mL, 202mmol)를 메탄올(50mL) 중 메틸 메톡시아세테이트(10mL, 101mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(x2)으로 공비시켜(azeotrope) 백색 고체를 수득하였다. 그 고체를 디에틸 에테르로 분쇄혼화(trituration)하고 그로부터 생성된 고체를 50℃, 진공 하에서 30 분 동안 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 고체로서 95% 수율(9.98g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 3.26(s, 3H), 3.79(s, 2H), 4.22(bs, 2H), 8.97(bs, 1 H)
제조예 6: 1-[5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-일-메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00013
테트라하이드로푸란(20mL) 중 제조예 3의 생성물(1g, 3mmol), 제조예 5의 생성물(629mg, 6mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 방울)의 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열시켰다. 그런 다음 혼합물을 냉각시키고 그 혼합물을 물 및 염수(30:70)의 혼합물로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 엷은 갈색 오일로서 72% 수율(800mg)로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.03(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.32(s, 2H), 5.23(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.17(d, 1H); LRMS APCI m/z 370 [M+H]+
제조예 7: 1-[5-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-일-메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00014
표제 화합물을 제조예 3의 생성물 및 2-메틸프로판산 하이드라자이드(Bioorgainc & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 1381)로부터 제조예 6에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 30% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 6H), 2.67(m, 1H), 3.02(s, 3H), 3.97(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.06(m, 2H), 5.18(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 8.08(d, 1H); LRMS APCI m/z 368[MH-H]+
제조예 8: 1-(디페닐메틸)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure 112007052400710-PCT00015
메틸 마그네슘 요오다이드(디에틸 에테르 중 3M, 1.4mL, 4.2mmol)를 디에틸 에테르(25mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-아제티디논(1g, 4.20mmol)의 빙냉 용액에 적가한 후, 그 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 조(crude) 반응혼합물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여, 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 68% 수율(730mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.54(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.22(m, 2H), 4.39(s, 1H), 7.20(m, 4H), 7.26(m, 4H), 7.41(m, 2H); LRMS ESI+ m/z 254 [M+H]+
제조예 9: 1-(디페닐메틸)-3-(3-플루오로페녹시)-3-메틸아제티딘
Figure 112007052400710-PCT00016
톨루엔(8mL) 중 3-플루오로페놀(0.2mL, 2.2mmol) 및 트리페닐포스핀(648mg, 2.5mmol)의 혼합물을 95℃로 가열하였다. 이어서 톨루엔(4mL) 중 제조예 8의 생성물(500mg, 2mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.5mL, 2.47mmol)의 혼합물을 첨가한 후 그 반응혼합물을 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 93% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.77(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.50(m, 2H), 4.45(s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.46(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.98(m, 1H), 7.19(m, 4H), 7.32(m, 4H), 7.48(m, 2H); LRMS APCI+ m/z 348 [M+H]+
제조예 10: 3-(3-플루오로페녹시)-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00017
1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.3mL, 2.76mmol)을 디클로로메탄(10mL) 중 제조예 9의 생성물(1.34g, 4.43mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 메탄올에 재용해하였다. 이어서 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그런 다음 반응혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 결정형 고체로서 60% 수율(200mg)로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.35(s, 3H), 4.18(m, 4H), 6.65(m, 2H), 6.84(t, 1H), 7.35(m, 1H); LRMS ESI+ m/z 182 [M+H]+
제조예 11: 3-(3-플루오로페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸아제티딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00018
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(172.9mg, 1.04mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(3mL) 중 제조예 10의 생성물(200mg, 1.04mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다. 상기 물질은 임의의 정제 단계를 거치지 않고 추가적인 반응에 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.77(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.50(m, 2H), 6.50(m, 2H), 6.74(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.44(dd, 1H), 8.10(m, 1H); LRMS ESI+ m/z 348 [M+H]+
제조예 12: 메틸 3-(3- 플루오로페녹시 )- N -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸아제티딘 -1- 카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00019
표제 화합물을 제조예 11의 생성물로부터 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 엷은 황색 오일로서 46% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.30(m, 2H), 4.58(m, 2H), 6.43(m, 2H), 6.75(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.78(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 362 [M+H]+
제조예 13: 3-이소티오시아나토-6-메톡시-2-메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00020
디클로로메탄(10mL) 중 6-메톡시-2-메틸-3-피리딜아민[(500mg, 3.6mmol) 국제공개특허 WO 제04/062665호(46쪽)]의 용액을 디클로로메탄(10mL) 중 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈(840mg, 3.6mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.52(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.56(d, 1H), 7.38(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 181 [M+H]+
제조예 14: 1-{[(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아미노]카르보노티오일}아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00021
디클로로메탄 중 제조예 1의 생성물(535mg, 2.84mmol), 제조예 13의 생성물(515mg, 2.84mmol) 및 트리에틸아민(0.4mL, 2.84mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 여과한 후 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 합한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 71% 수율(670mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.44(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.20(m, 2H), 4.40(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.49(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 332 [M+H]+
제조예 15: 메틸 N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-[(메틸설포닐)옥시]아제티딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00022
표제 화합물을 제조예 14의 생성물로부터 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 갈색 오일로서 98% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.34(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.30(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.53(d, 1H), 7.10(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 346 [M+H]+
제조예 16: 1-[4-(6-메톡시-2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-일-메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00023
표제 화합물을 제조예 15의 생성물 및 아세트하이드라자이드로부터 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.70(d, 1H), 7.37(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 346 [M+H]+
제조예 17: 피페리딘-4-일 아세테이트
Figure 112007052400710-PCT00024
10% Pd/C(500mg)를 에탄올과 물의 혼합물(90:10, 110mL) 중 1-벤질피페리딘-4-일 아세테이트[(11g, 47mmol), J. Org. Chem. 68(2), 613-616;2003]의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 수소 가스 60psi 하의 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 아르보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 에탄올로 세척한 후 그 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 92% 수율(7.2g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.60(m, 2H), 1.81-2.18(m, 5H), 2.78(m, 2H), 2.95-3.18(m, 2H), 4.82(m, 1H); LRMS APCI+ m/z 145 [M+H]+
제조예 18: 1-{[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]카르보노티오일}피페리딘-4-일 아세테이트
Figure 112007052400710-PCT00025
표제 화합물을 5-아미노-2-메톡시피리딘, 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 및 제조예 17의 생성물로부터 제조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 19% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78-1.85(m, 2H), 1.98- 2.08(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.79-3.87(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02-4.12(m, 2H), 5.01-5.09(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.97(s, 1H); LRMS APCI m/z 310 [M+H]+
제조예 19: 4-하이드록시- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00026
표제 화합물을 피페리딘-4-올, 5-아미노-2-메톡시피리딘, 및 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리딘으로부터 제조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 67% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.59-1.79(m, 2H), 1.90-2.04(m, 2H), 3.64-3.76(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00- 4.10(m, 1H), 4.14-4.22(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.04-7.20(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.98(s, 1H) LRMS APCI m/z 268 [M+H]+
제조예 20: 1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일 아세테이트
Figure 112007052400710-PCT00027
포타슘 tert-부톡사이드(0.91g, 8.10mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL) 중 제조예 18의 생성물(2.28g, 7.36mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 메틸 p-톨루엔설포네이트(1.81g, 8.10mmol)를 첨가한 후 그 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시켰다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 그 오일을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.28mL, 3.68mmol) 및 아세트하이드라자이드(1.09g, 14.7mmol)를 첨가한 후 그 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후 그 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 49% 수율(1.2g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.57-1.70(m, 2H), 1.79-1.90(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.80-4.92(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.12(s, 1H)
제조예 21: 1-[4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일]피페리딘-4-올
Figure 112007052400710-PCT00028
메탄올(20mL) 중 제조예 20의 생성물(1.2g, 3.62mmol) 및 1M 탄산칼륨 용액(10mL, 10mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 45% 수율(472.5mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.41 -1.55(m, 2H), 1.71(s, 1H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.85-2.94(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.77-3.82(m, 1H), 3.99(s, 3H), 6.89(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.12(s, 1H); LRMS APCI m/z 332 [M+H]+
제조예 22: 3-[(1- 벤질피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00029
1-벤질-4-하이드록시피페리딘(1.5g, 7.8mmol) 및 3-하이드록시-2-메틸피리딘(1.75g, 16mmol)을 디클로로메탄(10mL) 중 중합체 기재 트리페닐포스핀(1g, 3mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(3.61g, 16mmol)의 혼합물에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 트리플루오로아세트산(16mL)을 첨가하고 그 혼합물을 추가로 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시킨 후 2M 수산화나트륨 용액(5mL)으로 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리하여 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 액체로서 51% 수율(1.12g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.88(m, 2H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.25-2.41(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.64-2.78(m, 2H), 3.53(s, 2H), 4.28-4.39(m, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.19-7.38(m, 5H), 8.14(m, 1H); LRMS APCI m/z 283 [M+H]+
제조예 23: 2-메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘
Figure 112007052400710-PCT00030
10% Pd/C(100mg, cat)를 에탄올과 물의 혼합물(90:10, 11mL) 중 제조예 22의 생성물(1.12g, 3.96mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 수소 가스 60psi 하의 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 아르보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 에탄올/물(90:10, 11mL)에 재용해시킨 잔류물에 10% Pd/C(100mg, cat)를 첨가하였다. 이어서 반응혼합물을 수소 가스 60psi 하의 60℃에서 교반하였다. 18 시간이 지난 후, 그 혼합물을 아르보 셀(등록상표)을 통해 여과시키고 에탄올로 세척한 후, 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여, 표제 화합물을 고체로서 74% 수율(565mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.10-2.20(m, 2H), 2.30-2.41(m, 2H), 2.49(s, 3H), 3.29-3.40(m, 4H), 4.61-4.70(m, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 8.12(m, 1H); LRMS APCI+ m/z 193 [M+H]+
제조예 24: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00031
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(172.9mg, 1.04mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(3mL) 중 제조예 23의 생성물(200mg, 1.04mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과로 걸러내고 물, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하여 일부의 표제 화합물을 수득하였다. 이어서 물로 희석한 여액을 10% 시트르산을 첨가해 산성으로 만들었다. 수층을 분리하고 탄산수소나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 추가로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 두 고체를 합하여 전체 48% 수율(180mg)로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.69-1.81(m, 2H), 1.95-2.09(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87-3.98(m, 2H), 4.05-4.19(m, 2H), 4.83-4.90(m, 1H), 7.44-7.51(m, 1H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.93(s, 1H), 8.19(d, 1H), 9.32(s, 1H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+
제조예 25: 2-[(1-벤질피페리딘-4-일)옥시]-3-메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00032
포타슘 tert-부톡사이드(1.08g, 8.62mmol)를 디메틸설폭사이드(5mL) 중 1-벤질-4-하이드록시피페리딘(1.5g, 7.84mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 2-플루오로-3-메틸피리딘(957mg, 8.62mmol)을 첨가한 후 그 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배한 후, 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 70:30)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 85% 수율(1.9g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.94(m, 2H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.68-2.77(m, 2H), 3.61-3.51(bs, 2H), 5.12-5.20(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.95(m, 1H); LRMS APCI m/z 283 [M+H]+
제조예 26: 4-[(1-벤질피페리딘-4-일)옥시]피리딘
Figure 112007052400710-PCT00033
표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시피페리딘 및 4-클로로피리딘(979mg, 8.62mmol)으로부터 제조예 25에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 오일로서 52% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.81 -1.96(m, 2H), 1.98-2.18(m, 2H), 2.30-2.48(m, 2H), 2.70-2.83(m, 2H), 3.52-3.70(m, 2H), 4.40-4.50(m, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 7.22-7.39(m, 5H), 8.40(m, 2H); LRMS APCI m/z 269 [M+H]+
제조예 27: tert -부틸 4-[(2,3-디메틸피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00034
포타슘 tert -부톡사이드(4.70g, 42mmol)를 디메틸설폭사이드(20mL) 중 1-Boc-4-하이드록시피페리딘(4.05g, 20.1mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 4-클로로-2,3-디메틸피리딘(3.58mg, 20.1mmol)을 첨가한 후 그 반응혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합 물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배한 후, 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(100:0:0 내지 94:6:0.6)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 39% 수율(2.4g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.87-1.95(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.56-3.65(m, 2H), 4.57-4.62(m, 1H), 6.64(d, 1H), 8.21 (d, 1H); LRMS APCI m/z 307 [M+H]+
제조예 28: tert -부틸 4-[(3-메틸피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00035
표제 화합물을 1-Boc-4-하이드록시피페리딘 및 4-클로로-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조예 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 반응혼합물을 72 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 목적 생성물로서 87% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.56-3.65(m, 2H), 4.57- 4.65(m, 1H), 6.72(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.35(d, 1H); LRMS APCI m/z 293 [M+H]+
제조예 29: 3-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘
Figure 112007052400710-PCT00036
표제 화합물을 제조예 25의 생성물로부터 제조예 17에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 검으로서 62% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.94(m, 2H), 1.96-2.20(m, 5H), 2.89-3.00(m, 2H), 3.18-3.26(m, 2H), 5.24-5.35(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.95(m, 1H); LRMS APCI m/z 193 [M+H]+
제조예 30: 4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘
Figure 112007052400710-PCT00037
표제 화합물을 제조예 26의 생성물로부터 제조예 23에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 고체로서 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.94-2.02(m, 2H), 2.20-2.29(m, 2H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.22-3.32(m, 2H), 4.60-4.67(m, 1H), 6.80(d, 2H), 8.43(d, 2H); LRMS APCI+ m/z 179 [M+H]+
제조예 31: 2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00038
염산(디옥산 중 4M, 5mL) 중 제조예 27의 생성물(1.3g, 4.24mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물을 백색 고체로서 91% 수율(800mg)로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.91 -2.02(m, 2H), 2.15-2.24(m, 5H), 2.48(s, 3H), 3.09-3.17(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 5.09-5.15(m, 1H), 7.59(d, 1H), 8.58(d, 1H), 9.19-9.38(m, 2H); LRMS APCI+ m/z 207 [M+H]+
제조예 32: 3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00039
표제 화합물을 제조예 28의 생성물로부터 제조예 31에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.92-2.05(m, 2H), 2.16-2.24(m, 5H), 3.11-3.19(m, 4H), 5.15-5.17(m, 1H), 7.73(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8.72(m, 1H), 9.39-9.57(m, 2H); LRMS APCI+ m/z 193 [M+H]+
제조예 33: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-[(3-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00040
표제 화합물을 제조예 29의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)으로부터 제조예 24에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 18 시간 후(비교: 제조예 24에서는 72 시간) tlc 분석으로 반응 완료를 확인하였고, 목적 생성물을 고체로서 58% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.93-2.00(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.02-4.09(m, 4H), 5.40-5.45(m, 1H), 6.72-6.81(m, 2H), 7.01(bs, 1H), 7.40(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.95-7.99(m, 2H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+
제조예 34: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00041
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(829mg, 4.99mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(10mL) 중 제조예 30의 생성물(890mg, 4.99mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과로 걸러내고 디에틸 에테르로 세척한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 43% 수율(738mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.95-2.05(m, 2H), 2.06-2.15(m, 2H), 3.93-4.01(m, 5H), 4.03-4.12(m, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.75-6.85(m, 3H), 7.12(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.98(m, 1H), 8.40-8.44(m, 2H); LRMS APCI m/z 345 [M+H]+
제조예 35: N -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4-(2- 메틸페녹시 )피페리딘-1- 카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00042
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(829mg, 4.99mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(10mL) 중 4-(2-메틸페녹시)-피페리딘 하이드로클로라이드[(990mg, 4.3mmol), J. Med. Chem. (1978), 2, 309] 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.79mL, 4.7mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 유기 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 85% 수율(1.3g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 358 [M+H]+
제조예 36: 4-[(2,3-디메틸피리딘-4-일) 옥시 ]- N -(6- 메톡시피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00043
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(476mg, 2.86mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(10mL) 중 제조예 31의 생성물(800mg, 2.86mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.45mL, 8.58mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하고 그 유기층을 분리하여 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 80% 수율(857mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.92-2.13(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.88-3.97(m, 5H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.69-4.75(m, 1H), 6.61(d, 1H), 6.77(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.98(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 373 [M+H]+
제조예 37: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-[(3-메틸피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00044
표제 화합물을 제조예 32의 생성물로부터 제조예 36에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 63% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.94-2.01(m, 2H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.19(s, 3H), 3.85-3.97(m, 5H), 4.08-4.15(m, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.71-6.6.74(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.95(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.34(m, 1H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+
제조예 38: 메틸 N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-[(3-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00045
포타슘 tert-부톡사이드(160mg, 1.43mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL) 중 제조예 33의 생성물(465mg, 1.30mmol)의 용액에 첨가한 후, 그 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 메틸 p-톨루엔설포네이트(271mg, 1.43mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기 용액을 황산나트 륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 93% 수율(450mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.81-1.95(m, 2H), 2.05-2.15(m, 5H), 2.20(s, 3H), 3.59-3.65(m, 2H), 3.72-3.79(m, 2H), 3.95(s, 3H), 5.38-5.43(m, 1H), 6.69-6.81 (m, 1H), 6.77-7.01 (m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.40(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.79(m, 1H); LRMS APCI m/z 373 [M+H]+
제조예 39: 메틸 N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(2-메틸페녹시)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00046
표제 화합물을 제조예 35와 메틸 톨루엔설포네이트로부터 제조예 38에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 오일로서 정량적 수율로 제조하였다. LRMS ESI m/z 394 [M+H]+
제조예 40: 메틸 4-하이드록시- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00047
표제 화합물을 제조예 19의 생성물로부터 제조예 38에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 57% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50(d, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.10(s, 3H), 3.21-3.29(m, 2H), 3.89-3.99(m, 4H), 4.00-4.09(m, 2H), 6.65(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.71(s, 1H); LRMS APCI m/z 282 [M+H]+
제조예 41: 메틸 4-[(2,3-디메틸피리딘-4-일)옥시]- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00048
표제 화합물을 제조예 36의 생성물로부터 제조예 38에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 무색 오일로서 정량적 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.82-1.95(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.65-3.82(m, 4H), 3.82(s, 3H), 4.63-4.69(m, 1H), 6.62(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.76(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 387 [M+H]+
제조예 42: 1-[5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-올
Figure 112007052400710-PCT00049
표제 화합물을 제조예 40의 생성물로부터 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 55% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.41(d, 1H), 1.47-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.28-3.35(m, 5H), 3.73-4.01(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 320 [M+H]+
제조예 43: 1-벤질-4-(2-클로로페녹시)피페리딘
Figure 112007052400710-PCT00050
트리페닐포스핀(1.91g, 7.31mmol)을 디클로로메탄(15mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.48g, 7.31mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 이어서 디클로로메탄(5mL) 중 2-클로로페놀(806mg, 6.27mmol) 및 1-벤질-4-하이드록시피페리딘(1g, 5.22mmol)의 용액을 상기 빙냉 반응혼합물에 적가한 후 추가로 72 시간 동안 계속 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨 후 포화 시트르산 용액(5x10mL)으로 추출하였다. 이어서 수용액을 합하여 수산화나트륨으로 염기성화 하고 디클로로메탄(2x20mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 89% 수율(1.4g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.85-1.95(m, 2H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.32-2.47(m, 2H), 3.58(s, 2H), 4.46-4.34(m, 1 H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.26-7.37(m, 6H)
제조예 44: 1-벤질-4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘
Figure 112007052400710-PCT00051
표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시피페리딘 및 3,5-디플루오로페놀로부터 제조예 43에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 63% 수율로 수득하였다. LRMS APCI m/z 304 [M+H]+
제조예 45: 4-(2- 클로로페녹시 )피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00052
1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.95g, 6.65mmol)를 디클로로메탄(15mL) 중 제조예 43의 생성물(1.34g, 4.43mmol) 및 "양성자 스펀지(proton sponge)", 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(951mg, 4.43mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 10% 시트르산 용액(2x5mL)과 염수(5mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 그런 다음 잔류물을 메탄올에 용해시키고 30 분 동안 환류 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 69% 수율(890mg)로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.80-1.95(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 3.05-3.30(m, 4H), 4.70-4.85(m, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 8.70-9.20(brm, 2H); LRMS APCI m/z 212/248 [M+H]+
제조예 46: 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00053
표제 화합물을 제조예 44의 생성물로부터 제조예 45에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 정량적 수율로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.77-1.88(m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.95-3.10(m, 2H), 3.13-3.23(m, 2H), 4.62-4.71(m, 1H), 6.73-6.82(m, 3H), 9.00-9.19(brm, 2H); LRMS APCI m/z 214 [M+H]+
제조예 47: 4-(2-클로로페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보 티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00054
표제 화합물을 제조예 45의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(829mg, 4.99mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]으로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(100:0:0 내지 99:1:0.5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.95-2.10(m, 4H), 3.90-4.10(m, 5H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.65-4.75(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.90-7.05(m, 3H), 7.15-7.30(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.75-7.90(m, 1H), 8.05(s, 1H)
제조예 48: 4-(3,5-디플루오로페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00055
표제 화합물을 제조예 46의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(829mg, 4.99mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]으로부터 제조예 35에 기 재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 고체로서 85% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 380 [M+H]+
제조예 49: tert -부틸 4-[메틸(피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00056
tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(WO 03/089412, p22)(2g, 9.33mmol), 브로모피리딘(1.35mL, 13.99mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5mL, 13.99mmol)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨(2g, 14mmol)을 첨가한 후 그 반응혼합물을 130℃에서 추가로 8 시간 동안 가열하였다. 이어서 2-브로모피리딘(1mL, 10.36mmol)을 혼합물에 첨가하고 130℃에서 36 시간 동안 연속 가열하였다. 이어서 냉각시킨 반응혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(15mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 포화 시트르산 용액(2x15mL)으로 추출한 뒤, 수용액을 합하여 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고 디클로로메탄(2x30mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(0:100 내지 50:50)으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 24% 수율(646mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.45(s, 9H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.78-2.90(m, 5H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.65-4.80(m, 1H), 6.45-6.55(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 8.10-8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 292 [M+H]+
제조예 50: N -메틸- N -피페리딘-4-일피리딘-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00057
염화수소 가스로 디클로로메탄(10mL) 중 제조예 49의 생성물(640mg, 2.19mmol)의 빙냉 용액을 포화시켰다. 이어서 반응혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로 공비하고 메탄올에 용해시킨 후 5 분간 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화한 후 60℃로 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 95% 수율(550mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 2H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.70-3.20(m, 5H), 3.25-3.80(m, 2H), 4.50-4.70(m, 1H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.20-7.50(m, 1H), 7.90-8.20(m, 1H), 8.90-9.40(m, 2H); LRMS APCI m/z 192 [M+H]+
제조예 51: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-[메틸(피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00058
표제 화합물을 5-아미노-2-메톡시피리딘, 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 및 제조예 50의 생성물로부터 제조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 정량적 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78-2.10(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.77-4.85(m, 2H), 4.96-5.15(m, 1H), 6.50(d, 1H), 6.58(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 358 [M+H]+
제조예 52: tert -부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00059
10% Pd/C(2g)을 메틸아민(에탄올 중 33%, 10mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(20g, 100mmol)에 첨가한 후 그 혼합물을 수소 60psi 하의 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 아르보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로 공비하고 진공 하에서 72 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 98% 수율(21.1g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 215 [M+H]+
제조예 53: tert -부틸 4-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00060
N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(5.5g, 22.16mmol)을 디클로로메탄(50mL) 중 제조예 52의 생성물(5g, 23.33mmol)의 용액에 할당분으로 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 물(2x20mL), 포화 시트르산 용액(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후 그 잔류물을 펜탄으로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 81% 수율(6.63g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40-1.80(m, 13H), 2.60-3.00(m, 5H), 3.95-4.40(m, 3H), 5.15(s, 2H), 7.20-7.50(m, 5H)
제조예 54: 벤질 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112007052400710-PCT00061
트리플루오로아세트산(30mL)을 디클로로메탄(30mL) 중 제조예 53의 생성물(6.6g, 19mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고 그 반응물을 1 시간 동안 교반시켜서 온 도를 25℃로 올렸다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL) 및 1M 수산화나트륨 용액(20mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 1M 수산화나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서 그 잔류물을 톨루엔(x2)으로 공비하여 표제 화합물을 오일로서 정량적 수율(4.64g)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.55-1.75(m, 4H), 2.15- 2.55(brm, 1H), 2.60-2.90(m, 5H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.80-4.40(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.20-7.45(m, 5H); LRMS APCI m/z 249 [M+H]+
제조예 55: 벤질 (1-{[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]카르보노티오일}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트
Figure 112007052400710-PCT00062
표제 화합물을 5-아미노-2-메톡시피리딘, 1'1-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 및 제조예 54의 생성물로부터 제조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 77% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 4H), 2.75-2.90(brs, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.05-4.50(m, 1H), 4.70-4.90(m, 2H) 5.15(s, 2H), 6.70-6.80(d, 1H), 7.05-7.15(brs, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.50-7.60(d, 1H), 7.95(s, 1 H); LRMS APCI m/z 415 [M+H]+
제조예 56: 벤질 {1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}메틸카르바메이트
표제 화합물을 제조예 55의 생성물, 메틸 토실레이트 및 아세트하이드라자이드로부터 제조예 20에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 93:7)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 67% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50-1.80(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.70-3.00(m, 5H), 3.30-3.45(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.10(s, 1 H); LRMS APCI m/z 437 [M+H]+
제조예 57: 1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]- N -메틸피페리딘-4-아민
Figure 112007052400710-PCT00064
10% Pd/C(200mg)을 에탄올(25mL)과 염산(2.5mL)의 혼합물 중 제조예 56의 생성물(2.13g, 4.88mmol)의 용액에 첨가한 후 그 반응혼합물을 수소 60psi 하의 실온에서 80 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 아르보셀(등록상표)로 여과시키고 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)와 포화 탄산나트륨 용액(20mL) 사이에서 분배한 후 수층을 분리하고 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 발포체로서 87% 수율(1.28g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 303 [M+H]+
제조예 58: 메틸 N -(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00065
표제 화합물을 제조예 34의 생성물 및 메틸 톨루엔설포네이트로부터 제조예 38에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 오일로서 99% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 359 [M+H]+
제조예 59: 2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00066
1-Boc-4-하이드록시피페리딘(20g, 99.35mmol) 및 2-시아노페놀(11.82g, 99.35mmol)을 테트라하이드로푸란(800mL) 중 트리페닐포스핀(26.06g, 99.35mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(19.56mL, 99.35mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 염산(디옥산 중 4M, 300mL)에 흡수시켰다. 반응혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 수층을 분리하여 에틸 아세테이트(2x100mL)로 세척하였다. 이어서 수용액을 2M 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 다음, 디에틸 에테르(3x100mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. LRMS ESI m/z 203 [M+H]+
제조예 60: 4-(2- 시아노페녹시 )- N -(6- 메톡시피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00067
표제 화합물을 제조예 59의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)으로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 75% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 369 [M+H]+
제조예 61: 메틸 4-(2-시아노페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00068
표제 화합물을 제조예 60의 생성물 및 메틸 톨루엔설포네이트로부터 제조예 38에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 분쇄혼화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. LRMS APCI m/z 383 [M+H]+
제조예 62: 1-(디페닐메틸)-3-페녹시아제티딘
Figure 112007052400710-PCT00069
페놀(6.68g, 75mmol)을 톨루엔(50mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 2.82g, 75mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 그 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 온도를 80℃로 올린 다음, 톨루엔(150mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐 메탄설포네이트(15g, 47mol)의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 냉각시킨 다음 물로 세척하고 수산화나트륨 용액으로 희석시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 물/이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 84% 수율(12.4g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 316 [M+H]+
제조예 63: 3-페녹시아제티딘
Figure 112007052400710-PCT00070
10% Pd(OH)2/C(500mg)을 에탄올(160mL) 중 제조예 62의 생성물(10g, 37mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 수소 가스 45psi 하의 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 아르보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 에탄올로 세척한 후, 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 69% 수율(3.81g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 150 [M+H]+
제조예 64: N -(6-메톡시피리딘-3-일)-3-페녹시아제티딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00071
표제 화합물을 제조예 63의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)으로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 77% 수율로 제조하였다. LRMS ESI m/z 316 [M+H]+
제조예 65: 메틸 N -(6-메톡시피리딘-3-일)-3-페녹시아제티딘-1-카르브이미도 티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00072
표제 화합물을 제조예 64의 생성물 및 메틸 p-톨루엔설포네이트로부터 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 44% 수율로 제조하였다. LRMS ESI m/z 330 [M+H]+
제조예 66: 2-[(디메틸아미노)메틸]-3,5-디플루오로페놀
Figure 112007052400710-PCT00073
탄산칼륨(7.82g, 56.73mmol)을 아세토니트릴(50mL) 중 3,5-디플루오로페놀(4.92g, 37.82mmol)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드(7.34g, 39.71mmol)을 가한 후 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과로 걸러내고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 그 여액을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(15mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 포화 시트르산 용액(2x15mL)으로 추출하였다. 수용액을 합하여 고체 탄산수소나트륨을 가해 pH 7로 염기성화한 후 디클로로메탄(2x30mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 투명 오일로서 54% 수율(3.8g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 188 [M+H]+
제조예 67: 2-(아세틸옥시)-4,6-디플루오로벤질 아세테이트
Figure 112007052400710-PCT00074
무수아세트산(5.18g, 50.75mmol)을 톨루엔(25mL) 중 제조예 66의 생성물(3.80g, 20.30mmol)에 첨가한 후, 그 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)로 용해시키고 물(x2) 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 98:2)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 61% 수율(3g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.05(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.70-6.80(m, 2H); LRMS APCI m/z 262 [M+NH4]+
제조예 68: 3,5-디플루오로-2-메틸페놀
Figure 112007052400710-PCT00075
소듐 보로하이드라이드(2.28g, 60.40mmol)을 1,2-디메톡시에탄(25mL) 중 제조예 67의 생성물(2.85g, 12.08mmol)의 용액에 첨가한 후 그 혼합물을 45℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 얼음/아세톤 수조로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다(quench). 혼합물을 디에틸 에테르(2x20mL)로 추 출하고 유기 용액을 합하여 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 75% 수율(1.3g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(s, 3H), 5.10-5.20(brs, 1H), 6.35-6.45(m, 2H).
제조예 69: 2-하이드록시아세토하이드라자이드
Figure 112007052400710-PCT00076
하아드라진 모노하이드레이트(1.08g, 22.2mmol)을 메탄올(10mL) 중 메틸 글리콜레이트(0.84mL, 11.1mmol)의 용액에 첨가한 후, 그 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.04(s, 2H)
제조예 70: 4-하이드록시-3-메틸벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00077
아세트산(5mL) 중 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(530mg, 3.91mmol) 및 하이드록실 암모늄 클로라이드(406mg, 5.81mmol)의 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 냉각시킨 후 디에틸 에테르(30mL)로 희석하고 물(30mL)로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 97.5:2.5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 66% 수율(345mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.25(s, 3H), 6.84(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(s, 1H)
제조예 71: 3-클로로-4-하이드록시벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00078
표제 화합물을 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드 및 하이드록실 암모늄 클로라이드로부터 제조예 70에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 펜탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 90:10)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 오일로서 76% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.10(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.66(s, 1H)
제조예 72: 2-클로로-3-하이드록시벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00079
아세트산(20mL) 중 2-클로로-3-하이드록시벤즈알데하이드[(2g, 12.8mmol) 국제공개특허 WO 제2005007633호(34쪽)] 및 하이드록실 암모늄 클로라이드(1.33g, 19.6mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 그 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 그런 다음 그 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.18(d, 1H), 7.26(m, 2H)
제조예 73: 3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페놀
Figure 112007052400710-PCT00080
테트라하이드로푸란(25mL) 중 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)브로모벤젠(1g, 4.1mmol)의 용액을 -78℃에서 n부틸 리튬(헥산 중 2.5M, 3.2mL, 8mmol)에 적가한 후, 그 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(1.84mL, 16.4mmol)를 첨가하고 그 반응혼합물을 -78℃에서 추가로 30 분 동안 교반한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 2M 수산화나트륨 용액(4mL)과 35% 과산화수소 용액(2mL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(100mL)로 희석하였다. 수층을 분리하고 유기 용액을 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 염기성의 상기 세척액을 합하여 2M 염산으로 산성화한 다음, 디에틸 에테르(2x50mL)로 추출하고 유기 용액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 40% 수율(300mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 6.64(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.36(q, 1H)
제조예 74: 3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00081
디클로로메탄(15mL) 중 3-메톡시-2-메틸벤조니트릴([(1g, 6.79mmol) 미국특허 US 제5965766호(6쪽)] 및 테트라 n부틸 암모늄 요오다이드(4.12g, 17mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 질소로 퍼지시켰다(purge). 삼염화붕소(디클로로메탄 중 1M, 17mL, 17mmol)를 적가하고 그 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 켄칭하고 30 분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기 용액을 물(x5)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 91% 수율(826mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20(s, 3H), 7.10(m, 1H), 7.20(d, 1H), 10.10(s, 1H); LRMS APCI m/z 132 [M-H]-
제조예 75: 3-하이드록시-2-메틸벤즈아미드
Figure 112007052400710-PCT00082
옥살릴 클로라이드(4.19ml, 48mmol)를 디클로로메탄(30mL) 중 3-하이드록시-2-메틸벤조산(3.62g, 24mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응혼 합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 톨루엔으로부터 3 차례 진공 농축시켰다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(10mL)에 현탁시킨 잔류물을 0.88 암모니아 빙냉 용액(10mL)에 첨가한 후 2.5 시간 동안 교반시켜서 온도를 주위 온도로 올렸다. 이어서 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 아세톤으로부터 진공 농축시키고 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 45% 수율로 수득하였다. LRMS APCI m/z 152 [M+H]+
제조예 76: 3-하이드록시- N,N ,2-트리메틸벤즈아미드
Figure 112007052400710-PCT00083
표제 화합물을 3-하이드록시-2-메틸벤조산 및 디메틸아민으로부터 제조예 75에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 고체로서 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.95(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.55(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.00(m, 1H), 9.50(s, 1H); LRMS APCI m/z 180 [M+H]+
제조예 77: 2-(메톡시메틸)페놀
Figure 112007052400710-PCT00084
메탄올(25mL) 중 2-하이드록시벤질 알코올(5g, 40mmol)의 용액을 밀폐 용기 내에서 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 분별 증류(90℃/10mm Hg)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 58% 수율(3.22g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 137 [M-H]-
제조예 78: 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-(디페닐메틸)아제티딘
Figure 112007052400710-PCT00085
아세토니트릴(2.5L) 중 1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐 메탄설포네이트(363.8g, 1.15mol), 탄산칼륨(330g, 2.38mmol) 및 2-클로로-4-플루오로페놀(140g, 0.96mol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트(1L)와 물(500mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄/디클로로메탄(90:10:1)로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율(350g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.19(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.78(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.18-7.50(m, 10H)
제조예 79: 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00086
디클로로에탄(50mL) 중 제조예 78의 생성물(5g, 13.59mmol) 및 1,8-비스(디 메틸아미노)나프탈렌(2.91g, 13.59mmol)의 용액을 클로로에틸클로로포르메이트(4.08g, 28.54mmol)로 처리한 후, 그 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 디클로로메탄(60mL)으로 희석하고 2N 염산(2x30mL)으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서 그 잔류물을 톨루엔과 디클로로메탄으로 공비시키고 디에틸 에테르로 분쇄혼화한 후, 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(5:95:0.1):아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 52% 수율(1.69g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.22(m, 2H), 4.58(m, 2H), 5.18(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.30(m, 1H); LRMS ESI m/z 202 [M+H]+
제조예 80: 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00087
N-메틸모르폴린(16.6mL, 150.8mmol) 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(20.9g, 125.7mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]를 테트라하이드로푸란(150mL) 중 제조예 79의 생성물(29.93g, 125.7mmol)의 빙냉 현탁액에 할당분으로 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 물로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과시키고 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 45℃, 진공 하에서 건조시켜서, 표제 화합물을 고체로서 74% 수율(34g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 368 [M+H]+
제조예 81: 메틸 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00088
표제 화합물을 제조예 80의 생성물 및 포타슘 tert-부톡사이드로부터 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 정량적 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 382 [M+H]+
제조예 82: 1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-올
Figure 112007052400710-PCT00089
에탄올(20mL) 중 제조예 4의 생성물(1g, 2.95mmol) 및 2M 수산화나트륨 용 액(10mL)의 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열시켰다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산을 가하여 pH 6으로 산성화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 진공에서 농축하고 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 50:50)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 26% 수율(200mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.17(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.57(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 262 [M+H]+
제조예 83: 3-메톡시-4-[(3 R )-피롤리딘-3-일옥시]벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00090
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(12g, 80.2mmol) 및 트리페닐포스핀(21g, 80.2mmol)을 테트라하이드로푸란(225mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(15g, 80.2mmol)의 빙냉 용액에 할당분으로 첨가하였다. 이어서 테트라하이드로푸란(100mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(16.2g, 80.2mmol)을 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 염산(디옥산 중 4M, 250mL)으로 처리하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물(100mL)로 세척하고 수용액을 합하여 에틸 아세테이트(2x150mL)로 세척한 후, 고체 탄산칼륨을 첨가해 pH 10으로 염 기성화한 다음 에틸 아세테이트(2x250mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수(100mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 크림색 고체로서 67% 수율(11.8g)로 수득하였다. LRMS ESI m/z 219 [M+H]+
제조예 84: (3 R )-3-(2-클로로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00091
디이소프로필 아조디카르복실레이트(21mL, 107mmol) 및 4-하이드록시-3-클로로페놀(11.1mL, 107mmol)을 테트라하이드로푸란(320mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(20g, 107mmol) 및 트리페닐포스핀(28.1g, 107mmol)의 빙냉 용액에 할당분으로 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔류물을 염산(디옥산 중 4M, 250mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트(400mL)와 물(400mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물(100mL)로 세척하고 수용액을 합하여 에틸 아세테이트(2x300mL)로 세척한 후, 고체 탄산칼륨을 첨가해 pH 9로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트(2x400mL)로 추출하였다. 이어서 유기 용액을 합하여 물(3x300mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르(60mL)에 용해하고 염산(디옥산 중 4M, 25mL)을 적가한 후, 생성된 침전물을 여과로 걸러내고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 55% 수율(13.69g)로 수득 하였다. LRMS APCI m/z 198 [M+H]+
제조예 85: (3 R )-3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00092
표제 화합물을 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2-메톡시페놀로부터 제조예 84에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 45% 수율로 제조하였다. 미량분석: 실측치(%) C (57.43), H (7.05), N (6.08); C11H15NO2 이론치(%): C (57.50), H (6.96), N (6.09)
제조예 86: (3 R )-3-(2-메틸페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00093
표제 화합물을 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 o-크레졸로부터 제조예 84에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 엷은 분홍색 고체로서 54% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 178 [M+H]+
제조예 87: 2-[(3 R )-피롤리딘-3-일옥시]벤조니트릴 말레에이트
Figure 112007052400710-PCT00094
2-하이드록시벤조니트릴(9.5g, 80.2mmol) 및 트리페닐포스핀(21g, 80.2mmol) 을 테트라하이드로푸란(225mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(15g, 80.2mmol)의 빙냉 용액에 할당분으로 첨가하였다. 이어서 테트라하이드로푸란(100mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(16.2g, 80.2mmol)의 용액을 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔류물을 염산(디옥산 중 4M, 250mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물(100mL)로 세척하고 수용액을 합하여 에틸 아세테이트(2x150mL)로 세척한 후, 고체 탄산칼륨을 첨가해 pH 10으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트(2x250mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수(100mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트(200mL) 중 말레산(6.5g)의 용액으로 처리한 후 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 생성된 침전물을 여과로 걸러내어 에틸 아세테이트를 통해 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 크림색 고체로서 49% 수율(12g)로 수득하였다. LRMS ESI m/z 189 [M+H]+
제조예 88: 4-[(3 R )-피롤리딘-3-일옥시]벤조니트릴 말레에이트
Figure 112007052400710-PCT00095
4-하이드록시벤조니트릴(9.5g, 80.2mmol) 및 트리페닐포스핀(21g, 80.2mmol)을 테트라하이드로푸란(225mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복 실레이트(15g, 80.2mmol)의 빙냉 용액에 할당분으로 첨가하였다. 이어서 테트라하이드로푸란(100mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(16.2g, 80.2mmol)의 용액을 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔류물을 염산(디옥산 중 4M, 250mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물(100mL)로 세척하고 수용액을 합하여 에틸 아세테이트(2x150mL)로 세척한 후, 고체 탄산칼륨을 첨가해 pH 10으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트(2x250mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수(100mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:1 내지 90:10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 감압 하에서 증발시킨 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트(140mL) 중 말레산(5g)의 용액으로 처리하였다. 이어서 생성된 침전물을 여과로 걸러내어 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 크림색 고체로서 65% 수율(9.87g)로 수득하였다. LRMS ESI m/z 189 [M+H]+
제조예 89: (3 R )-3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘
디에틸 아조디카르복실레이트(60.5mL, 384mmol)를 테트라하이드로푸 란(500mL) 중 (S)-(-)-1-벤질-3-피롤리딘올(56.72g, 320mmol), 4-플루오로페놀(39.45g, 352mmol) 및 트리페닐 포스핀(100.7g, 384mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 18 시간 동안 교반시키면서 온도를 주위 온도로 올렸다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 펜탄:디클로로메탄(90:10)에 흡수시켰다. 생성된 침전물을 여과로 걸러내고 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 일부 잔류물(5g)을 메탄올(100mL)에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.5g)과 암모늄 포르메이트(5.8g, 92mmol)를 첨가한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 그 혼합물을 아르보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 그 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.03(m, 2H), 3.10-3.29(m, 3H), 3.36(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.96(m, 2H), 7.08(m, 2H).
제조예 90: (3 S )-3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00097
표제 화합물을 tert-부틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2-메톡시페놀로부터 제조예 84에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 엷은 분홍색 고체로서 40% 수율로 제조하였다. LCMS APCI m/z 194 [M+H]+
제조예 91: (3 S )-3-(2-클로로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00098
표제 화합물을 tert-부틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2-클로로페놀로부터 제조예 84에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 엷은 분홍색 고체로서 54% 수율로 제조하였다. LCMS APCI m/z 198 [M+H]+
제조예 92: (3 S )-3-(2-메틸페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00099
표제 화합물을 tert-부틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2-메틸페놀로부터 제조예 84에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 40% 수율로 제조하였다. LCMS APCI m/z 178 [M+H]+
제조예 93: (3 S )-3-하이드록시- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00100
표제 화합물을 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)으로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 99% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.22(m, 2H), 3.69-3.81(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.40-4.52(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 8.00(m, 1H); LCMS m/z 254 [M+H]+
제조예 94 내지 100
하기 화학식의 화합물을 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조예 83-89의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)으로부터 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00101
Figure 112007052400710-PCT00102
제조예 101: (3 S )-3-(2-메톡시페녹시)- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00103
표제 화합물을 제조예 90의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 90% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 360 [M+H]+
제조예 102: 메틸 (3 S )-3-하이드록시- N -(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112007052400710-PCT00104
표제 화합물을 제조예 93의 생성물 및 메틸 p-톨루엔설포네이트로부터 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르/시클로헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 94% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.20(m, 2H), 2.01(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.63-3.75(m, 3H), 3.83(s, 3H), 4.40(m, 1H), 6.77(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.68(m, 1H); LCMS m/z 268 [M+H]+
제조예 103 내지 109
하기 화학식의 화합물을 제조예 3에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조예 94 내지 100의 생성물 및 메틸 p-톨루엔설포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00105
Figure 112007052400710-PCT00106
제조예 110: (3 S )-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피롤리딘-3-올
Figure 112007052400710-PCT00107
표제 화합물을 제조예 102의 생성물 및 아세틸하이드라자이드로부터 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 조 화합물을 펜탄으로 분쇄혼화하여 목적 생성물을 44% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.78-1.87(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 2.15(s, 3H), 3.03(m, 1H), 3.18-3.30(m, 3H), 4.01(s, 3H), 4.33(m, 1H), 6.98(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.23(m, 1H); LCMS m/z 276 [M+H]+
제조예 111: 2-(벤질옥시)-6-플루오로피리딘
Figure 112007052400710-PCT00108
벤질알코올(1.88g, 17.38mmol)을 테트라하이드로푸란(15mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 458mg, 19.11mmol)의 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(4mL) 중 2,6-디플루오로피리딘(2g, 17.38mmol)의 용액을 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(20mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 염수(20mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄으로부터 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 98% 수율(3.48g)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 204 [M+H]+
제조예 112: tert -부틸 4-{[6-(벤질옥시)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00109
테트라하이드로푸란(10mL) 중 1-boc-4-하이드록시피페리딘(501mg, 2.49mmol)의 용액을 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 65mg, 2.7mmol)의 현탁액에 적가한 후, 그 혼합물을 1 시간 동안 55℃에서 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(3mL) 중 제조예 111의 생성물(506mg, 2.49mmol)의 용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시키고 70℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 반응혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(10mL) 사이에서 분배한 후 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 90:10)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 49% 수율(470mg)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 385 [M+H]+
제조예 113: tert -부틸 4-[(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00110
표제 화합물을 제조예 112의 생성물로부터 제조예 17에 기재된 방법과 동일 한 방법을 사용하여 96%의 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 295 [M+H]+
제조예 114: tert -부틸 4-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007052400710-PCT00111
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 27mg, 1.12mmol)을 테트라하이드로푸란(4mL) 중 제조예 113의 생성물(276mg, 0.93mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 p-톨루엔설포네이트(192mg, 1.03mmol)를 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 재차 메틸 p-톨루엔설포네이트(87.3mg, 0.47mmol)를 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL)와 물(5mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 97:3)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 59% 수율(170mg)로 수득하였다. LRMS APCI m/z 309 [M+H]+
제조예 115: 1-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007052400710-PCT00112
표제 화합물을 제조예 114의 생성물로부터 제조예 50에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 정량적 수율의 고체로서 제조하였다. LRMS APCI m/z 209 [M+H]+
제조예 116: N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4-[(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -2-일) 옥시 ]피페리딘-1- 카르보티오아미드
Figure 112007052400710-PCT00113
표제 화합물을 제조예 115의 생성물 및 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)로부터 제조예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 50% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 375 [M+H]+
제조예 117: 1-[5-메톡시메틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-3-올
Figure 112007052400710-PCT00114
표제 화합물을 제조예 102의 생성물과 제조예 5의 화합물로부터 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 펜탄으로 분쇄혼화하여 목적 생성물을 58% 수율로 수득하였다. LCMS m/z 306 [M+H]+
제조예 118: 1-[5- 메톡시메틸 -4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 아제티딘 -3-올
Figure 112007052400710-PCT00115
표제 화합물을 제조예 6의 화합물로부터 제조예 82에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 68% 수율로 제조하였다. LRMS ESI m/z 292 [M+H]+
실시예 1: 5-{3-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00116
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 12mg, 0.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 4-플루오로페놀(33mg, 0.3mmol) 용액에 첨가하고, 비등(effervescence)이 멈출 때까지 그 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이어서, 제조예 4의 생성물(50mg, 0.15mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 40 시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물과 디클로로메탄 사이에서 분배하여 유기층을 분리시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 41% 수율(21.8mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.18(s, 3H), 3.91(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.84(m, 1H), 6.63(m, 2H), 6.91(m, 3H), 7.50(dd, 1H), 8.10(d, 1H); LRMS ESI m/z 356 [M+H]+
실시예 2 내지 31
하기 화학식의 화합물을 제조예 4의 생성물(실시예 2-14) 또는 제조예 6의 생성물(실시예 15-31)과 시판 페놀 또는 하기 약술한 바와 같은 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00117
Figure 112007052400710-PCT00118
Figure 112007052400710-PCT00119
Figure 112007052400710-PCT00120
실시예 3: 4-하이드록시-3-메틸-벤조니트릴은 문헌[J. Med. Chem.; 1999, 42, 3572]에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
실시예 31: 3-메톡시-2-메틸-페놀은 문헌[J. Org. Chem., 1990, 55(5), 1466-71]에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 25A ( 실시예 25의 결정화도)
실시예 25의 화합물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 천천히 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 여과로 결정질 물질을 분리하였다.
단결정 X-선 회절 시험
브루커(Bruker)사의 SMART APEX 단결정 X-선 회절분석기와 Mo Kα 방사선을 사용하여 실온의 주위 상대 습도에서 단결정 X-선 회절분석으로 결정 구조를 측정하였다. 각각의 노출이 ω 0.3°이고 노출 시간이 30초인 일련의 노출로부터 얻은 강도를 적분하였으며(SMART v5.622(control) 및 SAINT v6.02(Integration) 소프트웨어, Bruker AXS Inc., Madison, WI 1994), 전체 데이터 세트는 구형의 데이터 값 이상이었다. 멀티스캔(multiscan) 방법(SADABS, 면적 검출기 데이터의 스케일링 및 보정용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottingen, 1997 (문헌[R. H. Blessing, Acta Cryst . 1995, A51, 33-38]의 방법을 기초로 함))을 사용하여 흡수에 대한 데이터를 보정하였다.
공간군(Space Group) P1 중에서의 결정 구조를 SHELXS-97(SHELXS-97, 결정 구조 해석용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottingen, Germany, 1997, release 97-2)을 사용하여 직접적 방법에 의해 성공적으로 해석하였으며, SHELXL-97(SHELXL-97, 결정 구조 정밀분석용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottingen, Germany, 1997, release 97-2)를 사용하여 최소자승법(least-square)으로 정밀분석하여, 정밀화된 최종 R-인자값으로 5.16%를 얻었 다(I>3σI).
분말 X-선 회절
자동 샘플 교환기, 세타-세타 측각기, 자동 빔 발산 슬릿, 제 2 단색화 장치 및 섬광계수기를 갖춘 브루커사의 AXS D4 분말 X-선 회절분석기(Cu Kα 방사선)를 사용하여 실온에서 X-선 회절 데이터를 수집하였다. 분말을 12mm 직경의 규소 웨이퍼 표본 홀더(holder) 위에 올려놓았다. 40kV/40mA에서 작동하는 X-선 시험관에 구리 Kα1 X-선(파장=1.5406 암스트롱)을 조사하는 동안 샘플을 회전시켰다. 2° 내지 55°의 2세타 범위에 걸쳐 0.02° 단계당 5초 간격으로 설정된 연속 방식으로 작동하는 측각기를 사용하여 상기 분석을 실시하였다. 실시예 25A의 PXRD 패턴은 하기와 같은 특성의 회절 피크를 나타내었다.
Figure 112007052400710-PCT00121
결정 구조로부터 분말 X-선 회절 패턴의 계산
액셀리스 MS 모델링(상표명; Accelrys MS Modelling)[버젼 3.0]의 "리플렉스 분말 회절(Reflex Powder Diffraction)" 모듈을 사용하여 실시예 25A의 단결정 구조로부터 2θ각, d-간격 및 상대 강도(표 I)를 계산하였다.
적절한 가상 파라미터는 아래와 같다:
파장=1.5406Å(Cu Kα)
극성 인자=0.5
가성-보이트 프로파일(Pseudo-Voigt Profile) (U=0.01, V=-0.001, W=0.002)
Figure 112007052400710-PCT00122
계산 패턴이 단결정 구조로부터 유도된 것이므로, 상기 계산 패턴이 실시예 25A의 순수상을 나타낸다. 도 1에서는 실측 패턴과 계산 패턴을 비교하여 보여주며, 이러한 비교는 단결정 구조가 벌크를 나타냄을 증명해준다. 피크 강도 사이의 약간의 불일치는 실측 패턴에서의 바람직한 편향 효과(orientation effect)에 의한 것일 수 있다.
실시예 32: 1-[5-이소프로필-4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일] 아제티딘 -3-일- 메탄설포네이트
Figure 112007052400710-PCT00123
표제 화합물을 제조예 7의 생성물과 3-플루오로페놀로부터 실시예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 16 시간 후(비교: 실시예 1에서는 40 시간) tlc 분석으로 반응 완료를 확인하였고, 목적 생성물을 38% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(d, 6H), 2.67(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.85(m, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.66(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.49(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 384 [M+H]+
실시예 33: 3-{3-[3-(5-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-6-메톡시-2-메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00124
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 22.4mg, 0.56mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 5-플루오로페놀(62.8mg, 0.56mmol) 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 비등이 멈출 때까지 실온에서 교반시켰다. 이어서, 제조예 16의 생성물(100mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 11.2mg, 0.28mmol)과 5-플루오로페놀(31.4mg, 0.28mmol)을 추가로 가한 다음, 24 시간 동안을 더 가열하였다. 이어서 냉각시킨 반응혼합물을 물(20mL)과 염수(40mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 다음으로, 유기 용액을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 27% 수율(30mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.92(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.90(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.70(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.41(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 369 [M+H]+
실시예 34: 3-{3-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-6-메톡시-2-메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00125
표제 화합물을 제조예 16의 생성물과 4-플루오로-3-메틸페놀로부터 실시예 33에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.99(s, 3H), 4.04(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.85(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.75(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.39(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 383 [M+H]+
실시예 35: 5-{3-[3-(3-플루오로페녹시)-3-메틸아제티딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00126
에탄올(3mL) 중 아세틸하이드라자이드(44.4mg, 0.6mmol) 및 제조예 12의 생성물(75mg, 0.2mmol) 용액을 4Å 분자체의 존재 하에 50℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 그런 다음, 반응혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 26% 수율로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.65(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.82(d, 2H), 4.04(s, 3H), 4.18(d, 2H), 6.40(m, 2H), 6.66(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.59(m, 1H), 8.16(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 369 [M+H]+
실시예 36: 5-[3-[3-(3-플루오로페녹시)-3-메틸아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00127
표제 화합물을 제조예 12 및 5의 생성물로부터 실시예 35에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 27% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.63(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.84(d, 2H), 3.99(s, 3H), 4.18(d, 2H), 4.30(s, 2H), 6.38(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.86(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.62(m, 1H), 8.21 (d, 1H); LRMS ESI+ m/z 400 [M+H]+
실시예 37: 5-{3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00128
제조예 21의 생성물(67.4mg, 0.23mmol) 및 3,4-디플루오로페놀(50.85mg, 0.47mmol)을 디클로로메탄(2mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(107mg, 0.47mmol) 및 중합체 기재 트리페닐포스핀(403mg, 0.61mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 트리플루오로아세트산(0.78mL)을 첨가한 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 2M 수산화나트륨 용액(5mL)을 가해 반응혼합물을 염기성으로 만들고, 유기층을 분리하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(5:95:0.1):아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 검으로서 32% 수율(29.8mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.69-1.80(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.02-3.12(m, 2H), 3.31-3.40(m, 2H), 4.01(s, 3H), 4.30-4.80(m, 1H), 6.52-6.60(m, 1H), 6.64-6.70(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.08(s, 1H); LRMS ESI m/z 402 [M+H]+
실시예 38 내지 53
하기 화학식의 화합물을 제조예 21의 생성물(실시예 38-45) 및 제조예 42의 생성물(실시예 39-53)과 적절한 시판 페놀 또는 하기 약술한 바와 같은 문헌에 공지된 페놀로부터, 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00129
Figure 112007052400710-PCT00130
실시예 40: 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 대신에 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하였다.
실시예 43: 조 생성물을 0.1% 포름산(수성):0.1% 포름산/아세토니트릴(100:0 내지 2:98)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다.
실시예 44: 3-하이드록시-4-메틸-벤조니트릴은 국제공개특허 WO 제96/24609호(20쪽)에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 45: 3-플루오로-2-메틸-페놀은 유럽특허 EP 제511036호(32쪽)에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 46-52: 조 화합물을 0.1% 포름산(수성):0.1% 포름산/아세토니트릴(100:0 내지 2:98)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다.
실시예 54: 2-메톡시-5-{3-[4-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘
Figure 112007052400710-PCT00131
테트라하이드로푸란(2mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트(176μL, 0.69mmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)/디클로로메탄(0.6mL) 중 제조예 21의 생성물(200mg, 0.69mmol), 2-메톡시페놀(86mg, 0.69mmol) 및 중합체 기재 트리페닐포스핀(238mg, 0.83mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2M 수산화나트륨 용액을 가해 그 반응혼합물을 염기성으로 만든 후, 상 분리관을 통과시켰다. 유기 용액을 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1 내지 95:5:0.5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 그 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(5:95:0.1):아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 재정제하였다. 적절한 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 그 잔류물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그런 다음, 유기 용액을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 그 오일을 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 21% 수율(58mg)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.79(m, 2H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.29-4.35(m, 1H), 6.82-6.96(m, 5H), 7.55(dd, 1H), 8.12(m, 1H); LRMS APCI m/z 396 [M+H]+
실시예 55: 3-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-2-메틸피리딘
Figure 112007052400710-PCT00132
포타슘 tert-부톡사이드(31mg, 0.28mmol)를 테트라하이드로푸란(3mL) 중 제조예 24의 생성물(90.1mg, 0.25mmol) 용액에 첨가한 후, 그 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 메틸 p-톨루엔설포네이트(51.4mg, 0.28mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시켰다. 유기 용액을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(3mL) 및 트리플루오로아세트산(1 방울)에 재용해시키고 아세트하이드라자이드(42mg, 0.56mmol)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시켰다. 유기 용액을 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 그 오일을 디클로로메탄:메탄올(90:10)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 52% 수율(46.5mg)로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.69-1.81(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.40(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.12(m, 2H), 7.55(d, 1H), 8.10(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 381 [M+H]+
실시예 56 내지 63
하기 화학식의 화합물을 실시예 55에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 제조예 37, 47 및 51의 생성물을 아세트하이드라자이드로 처리하여 실시예 56 내지 58의 결과를 얻었다. 마찬가지로, 제조예 35, 37, 47, 48, 및 51의 생성물을 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로 처리하여 실시예 59 내지 63의 결과를 얻었다.
Figure 112007052400710-PCT00133
Figure 112007052400710-PCT00134
Figure 112007052400710-PCT00135
실시예 58: 트리플루오로아세트산(몇 방울)과 2.0 당량의 아세트하이드라자이드 첨가 후, 2 시간 동안 환류 가열시켰다.
실시예 63: 트리플루오로아세트산(몇 방울)과 2.0 당량의 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5) 첨가 후, 2 시간 동안 환류 가열시켰다.
실시예 64 내지 72
하기 화학식의 화합물을 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 제조예 38, 39, 41, 58 및 61의 생성물을 아세트하이드라자이드로 처리하여 실시예 64 내지 68의 결과를 얻었다. 마찬가지로, 제조예 38, 41, 58 및 61의 생성물을 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로 처리하여 실시예 69 내지 72의 결과를 얻었다.
Figure 112007052400710-PCT00136
Figure 112007052400710-PCT00137
Figure 112007052400710-PCT00138
실시예 73: N -{1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}- N -메틸피리미딘-2-아민
Figure 112007052400710-PCT00139
디메틸설폭사이드(2mL) 중 제조예 57의 생성물(101mg, 0.33mmol), 2-클로로피리미딘(46mg, 0.40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(87μL, 0.5mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 추가로 2-클로로피리미딘(46mg, 0.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(87μL, 0.5mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 4 시간 동안 가열시키고 연속해서 120℃에서 12 시간 동안 가열시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배한 후, 유기층을 분리하고 10% 시트르산(2x5mL)으로 세척하였다. 수용액은 탄산수소나트륨 용액을 가해 염기성으로 만든 후 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합해서 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1 내지 95:5:0.5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 발포체로서 56% 수율(70mg)로 수득하였다. LRMS APCI 381 [M+H]+
실시예 74 내지 108
하기 화학식의 화합물을 제조예 4의 생성물(실시예 74-91) 또는 제조예 6의 생성물(실시예 92-108)과 3 내지 5 당량의 시판 페놀 또는 하기 약술한 바와 같은 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00140
Figure 112007052400710-PCT00141
Figure 112007052400710-PCT00142
Figure 112007052400710-PCT00143
Figure 112007052400710-PCT00144
Figure 112007052400710-PCT00145
실시예 84: 3-메톡시-2-메틸-페놀은 문헌[J. Med. Chem.; 1999, 33, 614]에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 95-98: 조 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하였다.
실시예 106: 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-올은 문헌[Tetrahedron, 1998, 54, 9393]에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 109: 4-({1-[4-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-일}옥시)-3-메틸벤조니트릴
Figure 112007052400710-PCT00146
표제 화합물을 제조예 16 및 70의 생성물로부터 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 엷은 갈색 고체로서 51% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.88(s, 1H), 3.95(s, 4H), 4.06(s, 1H), 4.15(s, 1H), 4.93(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(m, 2H)
실시예 110: 2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-페녹시아제티딘-1-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일]피리딘
Figure 112007052400710-PCT00147
표제 화합물을 제조예 65의 생성물 및 아세틸하이드라자이드로부터 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 89% 수율로 제조하였다. LRMS ESI m/z 358 [M+H]+
실시예 111: [5-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
Figure 112007052400710-PCT00148
부탄올(5mL) 중 제조예 81의 생성물(300mg, 0.8mmol)과 제조예 80의 생성물(360mg, 4mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열시켰다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(5:95:0.1):아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 투명 오일로서 6% 수율로 수득하였다. LRMS ESI m/z 406 [M+H]+
실시예 112: 5-[3-[3-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 ) 아제티딘 -1-일]-5-( 메톡시메틸 )-4 H -1,2,4- 트리아졸 -4-일]-2- 메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00149
포타슘 tert-부톡사이드(4g, 35.42mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL) 중 제조예 80의 생성물(10.86g, 29.52mmol)의 빙냉 용액에 할당분으로 첨가한 후, 그 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 그런 다음 메틸 p-톨루엔설포네이트(51.4mg, 0.28mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 40 분 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트(150mL)와 물(50mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(75mL) 및 트리플루오로아세트산(1.2mL)에 재용해시키고 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5, 6.15g, 59.04mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 90 분 동안 환류 가열시켰다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기 용액을 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이어서 그 오일을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 표제 화합물을 고체로서 52% 수율(6.5g)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.29(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.05(dd, 2H), 4.18(m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.92(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.15(dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.22(d, 1H); LRMS APCI m/z 420/422 [M+H]+
실시예 113 내지 124
Figure 112007052400710-PCT00150
아세토니트릴(2mL) 중 적절한 페놀[달리 기재가 없으면 시판 제품, (1당량)], 세슘카보네이트(4당량) 및 제조예 4의 생성물(1당량) 또는 제조예 6의 생성물(1당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 환류 가열시켰다. 이어서 조 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배한 후, 상 분리관을 통과시켰다. 유기 용액을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 물/0.1% 포름산:아세토니트릴/0.1% 포름산(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007052400710-PCT00151
Figure 112007052400710-PCT00152
실시예 120: 제조예 68에 기재된 바에 따라 3,5-디플루오로-2-메틸페놀을 제조하였다.
실시예 121: 제조예 72에 기재된 바에 따라 2-클로로-3-하이드록시벤조니트릴을 제조하였다.
실시예 122: 제조예 71에 기재된 바에 따라 3-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 제조하였다.
실시예 123: 제조예 73에 기재된 바에 따라 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페놀을 제조하였다.
실시예 125: 1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-3-올
Figure 112007052400710-PCT00153
디메틸설폭사이드(5mL) 중 제조예 82의 생성물(135mg, 0.52mmol) 및 3,4,5-트리클로로피리딘(94mg, 0.52mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하여 유기층을 분리시키고, 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켜서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 결정 고체로서 43% 수율(90mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.21(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.96(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.10(d, 1H); LRMS ESI m/z 409 [M+H]+
실시예 126 내지 128
하기 화학식의 화합물을 제조예 82의 생성물과 시판 페놀 또는 하기 약술한 바와 같은 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 실시예 125에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00154
Figure 112007052400710-PCT00155
실시예 127: 조 화합물을 디에틸 에테르로 2회 분쇄혼화하였다.
실시예 129 내지 138
하기 화학식의 화합물을 제조예 21의 생성물(실시예 129-133) 및 제조예 42의 생성물(실시예 134-138) 및 1 내지 2 당량의 적절한 시판 페놀 (또는 하기 약술한 바와 같은 문헌에 공지된 페놀)로부터, 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00156
Figure 112007052400710-PCT00157
Figure 112007052400710-PCT00158
실시예 129: 제조예 74에 기재된 바에 따라 3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴을 제조하였다.
실시예 131: 제조예 75에 기재된 바에 따라 3-하이드록시-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 132 및 135: 제조예 76에 기재된 바에 따라 3-하이드록시-N,N,2-트리메틸벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 133: 제조예 77에 기재된 바에 따라 2-(메톡시메틸)페놀을 제조하였다.
실시예 136: 유럽특허 EP 제138464호(22쪽)에 기재된 바에 따라 2-(디메틸아미노)-4-메틸-5-피리미딘올을 제조하였다.
실시예 139: 5-{3-[(3 S )-3-(2-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00159
디클로로메탄(10mL) 중 제조예 110의 생성물(200mg, 0.73mmol), 2-클로로페놀(112mg, 0.87mmol), 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(235mg, 1.02mmol) 및 중합체 기재 트리페닐포스핀(610mg, 1.83mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 92:8)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 유리로서 74% 수율(209mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(m, 5H) 3.20(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.80(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.15(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(d, 1H), 8.10(s, 1H); LRMS APCI m/z 386 [M+H]+
실시예 140: 2-메톡시-5-{3-메틸-5-[(3 S )-3-(2-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘
Figure 112007052400710-PCT00160
표제 화합물을 제조예 110의 생성물 및 2-메틸페놀로부터 실시예 139에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(5:95:0.1):아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 용리시키면서 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여, 목적 생성물을 31% 수율로 수득하였다. LRMS APCI m/z 367 [M+H]+
실시예 141: 3-({1-[4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일]피페리딘-4-일} 옥시 ) 프탈로니트릴
Figure 112007052400710-PCT00161
포타슘 tert-부톡사이드(42mg, 0.57mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL) 중 제조예 21의 생성물(150mg, 0.52mmol)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 3-플루오로프탈로니트릴(76mg, 0.52mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하여 유기층을 분리한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 37% 수율(79mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.80(m, 2H) 2.10(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.40(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.60(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 8.15(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+
실시예 142: 3-({1-[5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)프탈로니트릴
Figure 112007052400710-PCT00162
표제 화합물을 제조예 42의 생성물 및 3-플루오로프탈로니트릴로부터 실시예 141에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 오일로서 31% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 446 [M+H]+
실시예 143: 6-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure 112007052400710-PCT00163
실시예 55에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 제조예 116의 생성물을 포타슘 tert-부톡사이드 및 아세틸하이드라자이드로 순차 처리함으로써 표제 화합물을 고체로서 76% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 397 [M+H]+
실시예 144: 6-({1-[5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure 112007052400710-PCT00164
실시예 55에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 제조예 116의 생성물을 포타슘 tert-부톡사이드 및 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로 순차 처리함으로써 표제 화합물을 고체로서 62% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 427 [M+H]+
실시예 145 내지 157
하기 화학식의 화합물을 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 제조예 103-109의 생성물을 아세틸하이드라자이드로 처리하여 실시예 145 내지 150을 수득하였고, 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로 처리하여 실시예 151 내지 157을 수득하였다.
Figure 112007052400710-PCT00165
Figure 112007052400710-PCT00166
Figure 112007052400710-PCT00167
실시예 158 내지 159
하기 화학식의 화합물을 실시예 55에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 제조예 101의 생성물을 포타슘 tert-부톡사이드 및 아세틸하이드라자이드로 순차 처리하여 실시예 158을 수득하였고, 포타슘 tert-부톡사이드 및 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로 순차 처리하여 실시예 159를 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄혼화하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007052400710-PCT00168
Figure 112007052400710-PCT00169
실시예 160: 5-[3-[(3 S )-3-(2- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-5-( 메톡시메틸 )-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2- 메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00170
5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘[(306mg, 1.84mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219]을 디클로로메탄(5mL) 중 제조예 91의 생성물(387mg, 1.95mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32mL, 1.84mmol)의 용액에 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 물(5mL), 포화 시트르산 용액(5mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 테트라하이드로푸란(6mL) 중 잔류물의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(217mg, 1.93mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 메틸 p-톨루엔설포네이트(360mg, 1.93mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 디클로로메탄에 재용해시켰다. 유기 용액을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(10mL)에 재용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(67μL) 및 2-메톡시아세틸하이드라자이드(183mg, 1.76mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 분리하여 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 25% 수율(191mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.10(m, 2H), 3.20-3.60(m, 7H), 3.98(s, 3H), 4.25(s, 2H), 4.85-4.90(m, 1H), 6.78-6.90(m, 3H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.30-7.35(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 8.20(s, 1H); APCI m/z 416 [M+H]+
실시예 161: 2-메톡시-5-{3-(메톡시메틸)-5-[(3 S )-3-(2-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘
Figure 112007052400710-PCT00171
표제 화합물을 제조예 92의 생성물, 5-이소티오시아나토-2-메톡시피리딘(J. Org. Chem . (1980), 45, 4219) 및 2-메톡시아세틸하이드라자이드(제조예 5)로부터 실시예 160에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 발포체로서 52% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 396 [M+H]+
실시예 162: 5-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-4-메틸피리미딘
Figure 112007052400710-PCT00172
표제 화합물을 제조예 21의 생성물 및 4-메틸피리미딘-5-올[Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1989, 25, 530]로부터 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 41% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 382 [M+H]+
실시예 163: 5-({1-[5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-4-메틸피리미딘
Figure 112007052400710-PCT00173
표제 화합물을 제조예 42의 생성물 및 4-메틸피리미딘-5-올[Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1989, 25, 530]로부터 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 24% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.90(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.50-4.62(m, 1H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.70-7.76(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.25-8.30(s, 1H), 8.70(s, 1H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]+
실시예 164: 5-{3-[4-(3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00174
표제 화합물을 제조예 21 및 68의 생성물로부터 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 48% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.85(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35-4.40(m, 1H), 6.30-6.42(m, 2H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.50-7.55(d, 1H), 8.12(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+
실시예 165: 5-[3-[4-(3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘
Figure 112007052400710-PCT00175
표제 화합물을 제조예 42 및 68의 생성물로부터 실시예 37에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 32% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05(s, 3H), 3.05-3.12(m, 2H), 3.30-3.40(m, 5H), 4.00(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.38-4.42(m, 1H), 6.30-6.42(m, 2H), 6.87(d, 1H), 7.67(d, 1H), 8.25(s, 1H); LRMS APCI m/z 446 [M+H]+
실시예 166 내지 171
하기 화학식의 화합물을 실시예 139에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 제조예 117의 생성물과 시판 페놀을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00176
Figure 112007052400710-PCT00177
실시예 172: 4-클로로-6-{1-[5-메톡시메틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘
Figure 112007052400710-PCT00178
표제 화합물을 제조예 118의 생성물 및 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 실시예 55에 기재된 방법과 동일한 방법으로 100% 수율로 제조하였다. LRMS APCI m/z 418 [M+H]+
실시예 173 내지 177
하기 화학식의 화합물을 실시예 139에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 제조예 110의 생성물과 시판 페놀을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007052400710-PCT00179
Figure 112007052400710-PCT00180
실시예 178: 5-{3-[3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-아제티딘-1-일]-5-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일}-피리딘-2-올
Figure 112007052400710-PCT00181
트리메틸실릴 요오다이드(86μL, 0.29mmol)를 아세토니트릴(5mL) 중 실시예 25의 생성물(100mg, 0.24mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시킨 후, 2N(수성) HCl(10mL) 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5) 용리시키킨 후 순수(neat) MeOH로 용리시키고, 이어서 디클로로메탄:메탄올:NH3(100:10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 15% 수율(15mg)로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.35 (s, 3H), 4.10-4.20(m, 2H), 4.30-4.40(m, 4H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.50-6.60(m, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.65-7.80(m, 1H), 8.10-8.15(s, 1H); APCI m/z 406 [M+H]+

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    화학식 I
    Figure 112007052400710-PCT00182
    상기 식에서,
    m은 1 내지 4의 범위이고, n은 1 또는 2이되, m + n은 2 내지 5의 범위를 갖고;
    X는 O, NH, N(C1-C6)알킬, NC(O)(C1-C6)알킬, N(SO2(C1-C6)알킬), S 및 SO2로부터 선택되고;
    R1은
    (i) 페닐 고리 또는 나프틸 고리;
    (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리 및 그의 N-산화물;
    (iii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원의 이환 방향족 헤테로환 고리 및 그의 N-산화물; 및
    (iv) 2-피리도닐로부터 선택되고;
    이들은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는
    (i) H 또는 하이드록시;
    (ii) O(C1-C6)알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬;
    (iii) O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C6)알킬;
    (iv) 알킬기가 O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C6)알킬;
    (v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C6)알킬)2;
    (vi) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 N-연결된 포화 또는 부분 포화된 헤테로환으로서, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 N이고 상기 고리는 1 또는 2개의 카르보닐기를 선택적으로 혼입할 수 있고; 상기 고리는 CN, 할로, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1- C6)알킬)2, C(O)OH, C(O)NH2 및 C(O)OCH2Ph로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 것인, 헤테로환; 및
    (vii) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 N-연결된 방향족 헤테로환으로서, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 N이고; 상기 고리는 CN, 할로, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH, C(O)NH2 및 C(O)OCH2Ph로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 것인, 헤테로환으로부터 선택되고;
    R3은 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R8은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-C6)알킬, CH2N((C1-C6)알킬)2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)알킬 및 C(O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 1 또는 2이고 n이 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    m과 n이 둘다 1이거나, m과 n이 둘다 2이거나, 또는 m이 1이고 n이 2인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O, NH, N(C1-C3)알킬, 및 N(SO2(C1-C3)알킬)로부터 선택된 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    X가 O 또는 NCH3인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이
    (i) 페닐 고리 또는 나프틸 고리;
    (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리 및 그의 N-산화물;
    (iii) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 9 내지 10원의 이환 방향족 헤테로환 고리; 및
    (iv) 2-피리도닐로부터 선택되고,
    이들이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CO(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)OH 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이
    (i) 페닐 고리;
    (ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
    (iii) 2-피리도닐로부터 선택되고,
    이들이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되며, 이들이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1- C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 2-피리도닐로부터 선택되며, 이들이 각각 독립적으로 염소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 시아노, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    (i) H 또는 하이드록시;
    (ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬;
    (iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬;
    (iv) 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 NH(C1-C3)알킬;
    (v) 하나 또는 둘다의 알킬기가 O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 N((C1-C3)알킬)2;
    (vi) 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 N-연결된 포화 헤테로환으로서, 여기서 상기 고리는 1 또는 2개의 카르보닐기를 선택적으로 혼입할 수 있고; 상기 고리는 C(O)NH2 또는 C(O)OCH2Ph로 선택적으로 치환되는 것인, 헤테로환; 및
    (vii) 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하되, 하나 이상의 헤테로원자가 N인, 5 내지 6원의 N-연결된 방향족 헤테로환으로부터 선택된 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가
    (i) H 또는 하이드록시;
    (ii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C3)알킬; 및
    (iii) O(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되는 O(C1-C3)알킬로부터 선택된 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R2가 H, 하이드록시, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H 또는 (C1-C3)알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3가 H 또는 CH3인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C3)알킬, 및 O(C1-C3)알킬로부터 선택된 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R4가 H 또는 메틸이고; R5가 하이드록시 또는 메톡시이고; R6 및 R7이 둘다 H인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 및 C(O)N(CH3)2로부터 선택된 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R8이 H, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 CN으로부터 선택된 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-5-{3-(메톡시메틸)-5-[4-(2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘;
    5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    5-[3-[4-(2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    3-{3-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-6-메톡시-2-메틸피리딘;
    5-[3-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-5-{3-메틸-5-[4-(2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘;
    5-{3-[4-(2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    5-[3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[3-(2-에틸-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    5-[3-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    5-[3-[3-(2,3-디메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-[3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    5-{3-[3-(2,3-디메틸페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-5-(3-(메톡시메틸)-5-{3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일}-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘;
    5-{3-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-5-(3-(메톡시메틸)-5-{4-[(3-메틸피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘;
    3-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}옥시)-2-메틸벤조니트릴;
    2-메톡시-5-{3-[4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}피리딘; 및
    5-[3-[3-(3-클로로페녹시)아제티딘-1-일]-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    그의 호변 이성체; 및
    상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체로부터 선택된 화합물.
  20. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    화학식 I
    Figure 112007052400710-PCT00183
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고;
    X는 O 및 N(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R1이
    (i) 페닐 고리;
    (ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로환 고리; 및
    (iii) 2-피리도닐로부터 선택되고;
    이들이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 시아노, CF3, C(O)N((C1-C6)알킬)2, 및 C(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, 하이드록실, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R3는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R8은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  21. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 호변 이성체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112007052400710-PCT00184
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 치료 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어 옥시토신의 억제가 좋은 효과를 가져오는 것으로 알려져 있거나 또는 좋은 효과를 가져온다는 것을 보여줄 수 있는 장애 또는 증상의 치료 방법.
  25. 제 21 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 치료적 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어 옥시토신의 억제가 좋은 효과를 가져오는 것으로 알려져 있거나 또는 좋은 효과를 가져온다는 것을 보여줄 수 있는 장애 또는 증상의 치료 방법.
  26. 옥시토신의 억제가 좋은 효과를 가져오는 것으로 알려져 있거나 또는 좋은 효과를 가져온다는 것을 보여줄 수 있는 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도.
  27. 옥시토신의 억제가 좋은 효과를 가져오는 것으로 알려져 있거나 또는 좋은 효과를 가져온다는 것을 보여줄 수 있는 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 21 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도.
  28. 제 24 항 또는 제 25 항 또는 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    상기 장애 또는 증상이 성기능 장애, 남성 성기능 장애, 여성 성기능 장애, 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 조루, 조기 진통, 출산 합병증, 식욕 및 섭취 장애, 양성 전립선 비대증, 조산, 월경통, 울혈성 심부전증, 동맥 고혈압, 간경변증, 신장 고혈압, 고안압증, 강박 장애 및 신경정신 장애로부터 선택된 방법 또는 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 장애 또는 증상이 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애 및 조루로부터 선택된 방법 또는 용도.
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