CZ20023763A3 - Derivát triazolu - Google Patents

Derivát triazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023763A3
CZ20023763A3 CZ20023763A CZ20023763A CZ20023763A3 CZ 20023763 A3 CZ20023763 A3 CZ 20023763A3 CZ 20023763 A CZ20023763 A CZ 20023763A CZ 20023763 A CZ20023763 A CZ 20023763A CZ 20023763 A3 CZ20023763 A3 CZ 20023763A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
fab
lower alkyl
atom
Prior art date
Application number
CZ20023763A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahiko Tobe
Takashi Sugane
Wataru Hamaguchi
Itsuro Shimada
Kyoichi Maeno
Junji Miyata
Takeshi Suzuki
Atsuyuki Kohara
Takuma Morita
Tetsuya Kimizuka
Michael Arlt
Hartmut Greiner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20023763A3 publication Critical patent/CZ20023763A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Vynález se týká farmakologických prostředků obsahujících jako účinnou látku deriváty triazolu, které jsou užitečné jako inhibitory glycinové přenašečové aktivity a týká se nových derivátů triazolu inhibičně působících na glycinový přenašeč.
Dosavadní_stav techniky
Je známo, že glycin je analeptický a inhibiční přenašeč nervových vzruchů (neurotransmiter) centrálního a periferního nervového systému. Tyto funkce probíhají přes dva různé receptory, které pravděpodobně odlišně působí. Funkce jako inhibiční přenašeč nervových vzruchů se uskutečňuje přes receptor glycinu citlivý na strychnin, který se nachází hlavně v míše a v mozkovém kmeni. Na druhé straně funkce jako analeptického přenašečů nervových vzruchů probíhá přes receptor N-methyl-D• -asparagové kyseliny (NMDA), který je znám jako receptorový subtyp glutamové kyseliny. V receptoru NMDA je glycin znám jako koagonist (Johnson J.W. a Asher P., Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouše brain neurons, Nátuře 325, str. 529 až 531, 1987). Receptor NMDA je v mozku široce distribuován, obzvlášť silně v mozkové kůře a v hippocaapu.
Přnašeč nervových vzruchů má značný význam v řízení koncentrace přenašeče nervových vzruchu v synaptické štěrbině zaváděním přenašeče nervových vzruchů do buněk. Pravděpodobně jeho proniknutí do presynaptického terminálu připívá k jeho novému využití. Řízení přenašečové funkce přenašeče nervových vzruchů se považuje za užitečné pro léčení různých chorob způsobených abnormálními nervovými funkcemi řízením koncentrace * ♦ • ·
přenašeče nervových vzruchů v synaptické štěrbině.
a Přenašeč glycinu (GLYT) byl poprvé klonován v roce 1992 (Guastella a kol. Cloning, expression and localization of a , rat brain high-affini ty glycine přenašeč, Proč. Nati. Acad.
Sci. 89, str. 7189 aš 7193, 1992) a dosud jsou identifikovány dva typy, GLYT1 a GLYT2 (Liu Q.R. a kol., Cloning and expression of a spinal cord- and brain-specific glycine přenašeč with novel structural features, J. Biol. Chem 268, str.22802 aš 22808, 1993). Bylo popsáno několik štěpných variant GLYT1 • (Kim K.M. a kol., Cloning of the human glycine přenašeč type I: molecular and pharmacologica1 characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouše genomes, Mol. Pharmacol. 45, str. 608 aš 617, 1994).
GLYT1 se vyskytuje v míše, v mozkovém kmeni, v jedné z mozkových hemisfér a v sítnici ve vysoké koncentraci a také v čichovém bulbu a v mezimozku v nízké hustotě a pravděpodobně ovládá funci receptoru NMDA (Smith K.E. a kol., Cloning and expression of a glycine přenašeč reveal co-localization • with NMDA receptors, Neuron 8, str. 927 aš 935, 1992; Guastella J. a kol., Cloning, expression and localization of a rat • brain high-affini ty glycine přenašeč, Proč. Nati. Acad.
Sci. 89, str. 7189 aš 7193, 1992; a Bergeron R. a kol., Modulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by glycine transport, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, str. 15730 aš 15734, 1998). Javitt a kol. uvádějí, še glycindodecylamid (GDA), inhibitor glyci nového přenašeče potlačil myší hyperponesis, vyvolanou fencyclidinem (PCP), inhibitor NMDA receptoru (Javitt a kol., Reversal of phencyclidine-induced hyperactivi ty by glycine and the glycine uptake inhibitor glycine dodecyl amide, Neuropsychopharmacology 17, str. 202 aš 204, 1997).
Na druhé straně GLYT2 existuje pouze v omezených prosto• ·
rech míchy, mozkového kmene a mozečku (Goebel D.J., Quantitative gene expression of two types of glycine přenašeč in r the rat centrál nervous systém, Hol. Brain Res. 40, str. 139 aš 142, 1996; a Zafra F. a kol., Glycine přenašečs are differentially expressed among CNS cells, J. Neurosei. 15, str.
3952 aš 3969, 1995). Pravděpodobně se GLYT2 se podílí na funkčním řízení glyci nového receptorů citlivého na strychnin. Soudí se, še inhibice GLYT2 způsobuje snižování přenosu bolesti v míše intenzifikaci činnosti funkce receptorů glycinu citlivého na strychnin (Yaksh T.L., Behavioral and autonomie correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition; effects of modulátory receptor systems and excitatory amino acid antagonists, Pain 37, str. 111 aš 123, 1989).
Intenzifikace spirální strychninové senzitivní glycinové receptrové funkce se považuje za uši tečnou pro léčení abnormální svalové kontrakce, jako je křeč, myoklonie a epilepsie (Truong D.D. a kol., Glycine lonus, Hovement Disorders 3, M. a kol., Disorders of the involvement in DDT-induced myocstr. 77 až 87, 1988; a Becker C. inhibitory glycine receptor: the spastic mouše, FASEEB J. 4, str. 2767 aš 2774, 1990). Spasmus souvisí s neurálními poruchami a poškozením, jako jsou epilepsie, cerebrovaskulární porucha, poranění hlavy, roztroušená skleróza, poranění míchy a dystonie.
Je známo, še existuje vztah mezi NMDA receptorem a různými poruchami. Vztah mezi oslabenou funkcí NMDA receptorů a schizofrenií se předpokládá (Javitt D.C. a Zukin S.R., Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia, American Journal of Psychiatry 148, str. 1301 aš 1308, 1991) a je popsáno zlepšování pacientů odolávajích léčbě schizofrenie podáváním velkých dávek glycinu (Heresco-Levy U. a kol., Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia, Br. J.
Psychiatry 169, str. 610 až 617, 1996).
Kromě toho byla aktivace NMDA receptoru uváděna do souvislosti s vytvářením dlouhodobé potenciace (long-term potentiation, LTP) modelu úrovně nervových buněk pro paměť a učení (Col1ingridge G.L. a Bliss T.V., NMDA receptors - their role in long-term potentiation, Trends Neurosei. 10, str. 288 až 293, 1987) a amnesie byla pozorováno u zvířat při podávání antagonistu NMDA receptoru (Morris R.G., Andersen E., Lynch G.S. a Braudy M, Selective impairnent of learning and blockage of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist APS, Nátuře 319, str. 774 až 776, 1986: a Benvenga M. J. a Theodore C.S., Amnesie effect of the novel anticonvulsant MK-801, Pharmacol. Biocbem. Behav. 30, str. 205 až 207, 1988). Předpokládá se, že NMDA receptor má výrazně významnou roli v paměti a učení.
Je známo snížení NMDA receptorové funkce u lidí s demencí Alzheimerova typu (Ninomiya H. a kol., t3H3 N-(l-(2-thienyl)cyclo-hexyl3-3,4-piperidine (£3H3TCP) binding in human frontal cortex: deereases in Alzheimer-type dementia, J. Neurochem 54, str. 526 až 532, 1990: a Tohgi H. a kol., A selective reduction of excitatory amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer type dementia compared with vascular dementia of Binswanger type, Neurosci. Lett. 141, str. 5 až 8, 1992).
Na druhé straně je několik zpráv o anti -amnesiové funkci agonistu na glycinové straně zvířecích modelů (Matsuoka N. a Aigner T.G., D-Cycloserine, a partial agonist at the glycine site coupled to N-methyl-D-aspartate receptors, improves visual recognition memory in rhesus monkeys, J. Exp. Pharmacol. 278, str. 891 až7, 1996: Ohno M. a kol., Intrahippocampal administration of glycine site antagonist impairs working memory performance of rats, Eur. J. Pharmacol. 253, str. 183 až 187, •99· » 9 99 99 · · «9 99 · 9 9 · 9 9 · 9 · ·· 9 9 « 9 · 9
999 9 9 999
999 99 999 999 99 9999
1994; a Fishkin R.J. a kol., D-cycloserine attenuates scopolamine-induced learning and memory deficits in rats, Behav. Neural . Biol. 59, str. 150 až 157, 1993). Na základě tohoto poznatku je mošno považovat drogy, které inhibují aktivitu glycinového přenašeče a tím aktivují funkci NMDA receptoru, za ušitečné jako léčivou drogu pro demenci, schizofrenii a jiné poruchy rozpoznávání.
Vedle glycindodecylamídu (GDA) jsou dalšími popsanými inhibitory glyc i nového přenašeče'· terciární aminosloučeniny (světový patentový spis číslo WO 97/45115) a deriváty piperidinu (světový patentový spis číslo WO 97/45423) (TROPHIX PHARMACEUTICALS INC.); deriváty aminokyselin (světový patentový spis číslo WO 99/34790) a tricyklické kondenzované sloučeniny ve (světový patentový spis číslo WO 99/41227) (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.); deriváty piperidinu (světový patentový spis číslo WO 99/44596 a WO 99/45011) (JANSEN PHARMACEUTICA N.V.); a deriváty aminomethy1karboxy1ové kyseliny (světový patentový spis číslo WO 00/07978) (AKZO NOBEL N.V.).
Kromě toho jsou popsány 1,2,4-triazolové sloučeniny v německém patentovém spise číslo DE 4302051 (Dr.Karl Thomae G.m. b.H., antikoagulant), (Irán. J. Chem. Chem.Eng. (1998), 17, 14 (A.Shafiee a kol., antibacteriální a proti houbové funkce), v německém patentovém spise číslo DE 3808283 (Boehringer Ingelheim KG, destičkový aktivační faktorový an antagonismus), ve světovém patentovém spise číslo W0 97/32873 (Pfizer Research and Development CoBpany N.V. NMDA receptorový antagonismus), v německém patentovém spise DD 251345 (VEB Chemiekombinat Bitterfeld, Německá demokratická republika, sterilizace), v Eur. J. Med.Chem., 20, str. 257, 1985 (F.Clemence a kol., boj proti bolesti a zánětům) a ve Sci. Pharra,, 46, str. 298,
1978 (A.A.B. Hazzaa a kol., protikřečové činidlo). Nikde se však neuvádí, že tyto sloučeniny inhibují glycinovou transportérovou aktivitu.
4 4 4 4
4
44
Se zřetelem na shora uvedené je vynález založen na studiu sloučenin s vysokou inhibiční aktivitou glycinového přenašeče a na objevu, že deriváty triazolu podle vynálezu vykazují vysoké inhibiční působení na glycinovou přenašečovou aktivitu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je léčivo glycinový přenašeč obsahující jako azolu obecného vzorce (I) mající inhibiční účinek na účinnou látku derivát tri-
kde znamená (2) aromatickou cyklickou uhlovodíkovou subst i tuovanou, alifatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě skupinu popřípadě ( 3) ( 4) kruh B kruh D substituovanou nebo kondenzovanou s benzenovou skupinou nebo s heterocyklickou skupinou, pětičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou mající jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, šestičlennou heterocyk1 ickou skupinu popřípadě substituovanou mající jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, a
aromatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě ubstituovanou stejnou nebo odlišnou skupinou, alifa• · · tickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě substituovanou nebo heterocyklickou skupinu popřípadě subst i tuovanou, atom vodíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyk1ickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou nebo skupinu vzorce -[Alkllm - X - [Alk21n - Y - R1,
R1 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou nebo nižší alkoxyskupi nu.
X vazbu, atom kyslíku, skupinu -S(O)-q nebo -N(R2)-,
Y vazbu, skupinu -C(0)-, - C( O) - N-( R3) - , -Z1-Alk3- nebo
-N-(R3)-Alk3-C(0)-, přičemž R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu v případě, kdy Y znamená vazbu,
Alkl a Alk2 na sobě nezávisle skupinu nižší alkylenovou, nižší alkenylenovou nebo nižší alkinylenovou, man na sobě nezávisle O nebo 1, přičemž m + η = 1 v případě, že X znamená vazbu,
Z1 skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(0)- nebo -C(O)-N-(R3)-,
Alk3 nižší alkylenovou skupinu,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,
O, 1 nebo 2, ···· »
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sul.
Vynález se dále týká léčiv obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, která zlepšuje poruchu učení.
Vynález se také týká nových derivátů triazolu obecného vzorce la
( la) kde znamená
A’(1) skupinu obecného vzorce
(2) naftalenovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, (3) alifatickou uhlovodíkovou cyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou nebo s heterocyklickou skupinou, (4) pětičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, mající jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, (5) šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf mající jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, kruh Β’ kruh D'
Ra
R1
X
Y
Alkt a man
Z1
Alk3
S · ··*· 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 ··· 999 99 9999 benzenovou skupinu nebo dusík obsahující ntonocykl ickou heterocyklickou skupinu, benzenovou skupinu nebo dusík obsahující monocyklickou heterocyklickou skupinu, přičemž současně A' , B' a D’ neznamenají bezenovou skupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkýlovou skupinu popřípadě substituovanou nebo skupinu vzorce -[Alkllm - X - [Alk21n - Y - R1, atom vodíku, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkýlovou skupinu popřípadě substituovanou nebo nižší alkoxyskupinu, vazbu, atom kyslíku, skupinu -S(O)-q nebo -N(R2)-, vazbu, skupinu -C(0)~, - C( O) - N-( R3 ) - , -Z1-Alk3- nebo
-N-(R3)-Alk3-C(0)-, přičemž R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu v případě, kdy Y znamená vazbu,
Alk2 na sobě nezávisle skupinu nižší alkylenovou, nižší alkenylenovou nebo nižší alkinylenovou, na sobě nezávisle 0 nebo 1, přičemž m + η = 1 v případě, že X znamená vazbu, skupinu -S(0)q-, -N-(R3)-, -C(0)- nebo -C(0)-N-(R3)-, nižší alkylenovou skupinu,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, • φ
Rb atom halogenu, nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou níže uvedenými skupinami, nižší alkinylovou skupinu, nižší halogenovanou alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu (vázanou prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu), skupinu heterocyklickou -O-, kyano, nitro, halogenovanou nižší alkyl -0-, nižší alkoxy, -0-nižší alkylen-N(R3)-nižší alky1en-C(O)0-R6, Z2-R6 nebo Z3-R7, přičemž substituenty nižší alkylové skupiny jsou skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižší alkoxyskupina nebo aminoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou,
Z2 skupinu -S(0)q, -N(R3)-, -C(0)-, -C( 0)-N( R3)-,
- N( R3)-C( 0) - , -C(0)-S(0)q-, N(R3)-S(0)q nebo -C(0)0-,
Z3 skupinu -N(R3)- nebo -N(R3)-C(O),
R6 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R7 hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
O nebo 1,
0, 1 nebo 2,
Rc nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
Rd a Re na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší a1koxyskupinu, skupinu hydroxylovou, halogenovanou alkylovou, fenylovou, halogenovanou nižší alkyl-O- nebo skupinu vzorce
-N(R8) -C( 0) -R9 ,
Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou • 1··
Ί ·» *· ♦ * V · 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 «·« ·· ·«·· ··* skupinu,
Rf skupiny jako Rb, oxoskupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž Rd má shora uvedený význam kromě atomu vodíku v případě kdy B' znamená benzenovou skupinu, když A' znamená benzenovou skupinu substituovanou nižší alkoxyskupi nou, a jej ich solí .
Vynález se také nových derivátů triazolu obecného vzorce Ib týká
(Rc)p ( Ib) kde Ra, Rc a znamená
P maj í význam uvedený u obecného vzorce la a kde
Rb‘ atom halogenu, nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou níže uvedenými skupinami, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, heterocyk1 ickou skupinu (vázanou prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu), skupinu heterocyklickou-O-, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogenovanou nižší alky1 - O-skupinu, nižší alkoxyskupinu, -O-nižší alky1en-N(R3)-nižší alky1en-C(0)0-R6skupinu, skupinu -N(R3)-R7, Z2-R6 nebo Z3-R7, přičemž substituenty nižší alkylové skupiny jsou skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižší alkoxyskupina nebo aminoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skup i nou,
Z2' skupinu -S(0)q, -C(0)-, -C(0)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-,
-C(0)-S(0)q-, N(R3)-S(0)q nebo -C(O)O-,
R3, Z3 , R6 , R7 a q mají význam uvedený u obecného vzorce la a kde znamená
Rd' atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu,
Re' atom vodíku, atom halogenu, nižší a1koxyskupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkyl-O-skupinu nebo skupinu vzorce -N(Rs)-C(O)-R9,
R8 a R9 mají význam uvedený u obecného vzorce la, přičemž (1) jestliže znamená Ra nižší alkylovou skupinu, p nulu a Rb’ buď nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, alespoň jeden ze symbolů Rd' a Re’ má shora uvedený význam kromě atomu vodíku a Rd' má shora uvedený význam kromě nižší alkylové skupiny v případě, že Re’ znamená atom vodíku, (2) jestliže Ra znamená of-styrylovou skupinu, Rd' a Re’ atom vodíku a p nulu, Rb’ má shora uvedený význam kromě nižší alkylové skupiny a nižší a1koxyskupiny a
Ra znamená 2-furylovou skupinu, Rd P nulu, Rb' má shora uvedený význam (3) j est1 i že vodíku a a Re' atom kromě nižší alkylové skupiny.
Vynález se týká derivátů triazolu obecného vzorce la nebo jeho solí, kde s výhodou znamená kruh B’ dusík obsahující monocyk1 ickou heteroskupinu, kruh D' benzenovou skupinu a Rf atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší a1koxyskupinu, arylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamoy1ovou skupinu nebo oxoskupinu; ještě výhodněji jsou deriváty triazolu obecného vzorce Ta nebo jeho soli, kde znamená kruh B' pyridinovou skupinu, kruh D' benzenovou skupinu a kruh A' 2,1,3-benzoxadiazolovou nebo benzenovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma • · · · .ί .
• · · • · • · • · substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a kyanoskupinu.
Jakožto další velmi výhodné příklady se uvádějí následující sloučeniny a jejich soli:
5-(4-(2,6-difluorfenyl)-5-isopropyl-1,2, 4-4H-triazol-3-yl]-2-fenylpyridin,
4-(3-isopropyl-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl]-2,1,3-benzoxadiazol,
3-(3-( 3-methoxypropy1)-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-tri azol- 4-y1]-2-methy1benzon i tri 1,
3- [3-ethyl -5-(6-feny1pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-tr i azol-4-yl]-2-methylbenzoni tri 1,
2-(3-(N-( 2-methoxyethy1)-N-methy1ami no]-5-(6-fenylpyr idin-3-yl)4H-1,2,4-tr i azol- 4 - y 1 )benzon i tr i 1 a
4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- N - (2-methoxyethy1)-N-methyl-5-(6-fenylpyri din-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylamin.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují deriváty triazolu obecného vzorce Ia nebo Ib jako účinnou látku. Tyto deriváty triazolu jsou následně blíže obj asněny.
Konkrétní případy substituční skupiny, která je nespecifikovaná a uvádí se výrazem popřípadě substituovaná jsou skupiny symbolu Rb’ , Rf, Rd a Re a heterocyk1 ické skupiny, které váží prostřednictvím atomu dusíku.
Výrazem nižší“ se vždy míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku.
Proto se výrazem nižší alkyl míní lineární nebo rozvětvené nasycené jednovazné uhlovodíkové skupiny, jako jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, s-butylová, terc-butylová, pentylová a • φ » · isopentylová skupina.
Výrazem nižší alkinyl” se míní lineární nebo rozvětvené nenasycené jednovazné uhlovodíkové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jednou trojnou vazbou, jako jsou například skupina ethynilová a 1-propinylová.
Výrazem nižší alkylen míní nasycené dvouvazné uhlovodíkové skupiny s volnými radikály na obou koncích.
Výrazem nižší alkenylen se míní lineární nebo rozvětvené nenasycené dvouvazné uhlovodíkové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, s alespoň jednou dvojnou vazbou a s volnými radikály na obou koncích, jako jsou například skupina vinylenová a propenylenová.
Výrazem nižší alkinylen se míní lineární nebo rozvětvené nenasycené dvouvazné uhlovodíkové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, s alespoň jednou trojnou vazbou a s volnými radikály na obou koncích,
Jako konkrétní příklady skupiny “nižší alkoxy se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxskupina, s-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a isohexyloxyskupi na.
Jakožto příklady atomů halogenu se uvádějí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem nižší halogenovaný alkyl míní nižší alkylová skupina substituovaná alespoň jedním atomem halogenu. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina trif1uormethy1ová a tríf1uorethy1ová.
* 9 · « · · · · 9 9 · • 9 9 9 9 ·
9 9 · 9 • 9 · · 9 9 99 9999 cyklické skua monovalentoznačuje jako • « · 9 •
• 9 • 9 • 9
Jakožto příklady aromatické uhlovodíkové piny se uvádějí benzenová a naftalenová skupina ní aromatická uhlovodíková cyklické skupina se aryl.
Výrazem alifatická uhlovodíková cyklická skupina“ se míní tříčlenná až osmičlenná monocyklická nasycená uhlovodíková skupina označovaná jako cykloalkyl. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina cyklopropylová, cykopentylová a cyklohexylová.
Výrazem alifatická uhlovodíková cyklická skupina popřípadě kondenzovaná s benzenovou skupinou se míní cyklická alifatická uhlovodíková skupina kondenzovaná s benzenovou skupinou, která je vázána s další skupinou prostřednictvím atomu uhlíku na cyklické alifatické uhlovodíkové skupině. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina índanová a 1,2,3,4-tetrahydronaftalenová.
Výrazem alifatická uhlovodíková cyklická skupina popřípadě kondenzovaná s heterocyklickou skupinou se míní cyklická alifatická uhlovodíková skupina kondenzovaná s heterocyklickou skupinou, níže charakterizovanou, která je vázána s další skupinou prostřednictvím atomu uhlíku na cyklické alifatické uhlovodíkové skupině. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina 5,6,7,8-tetrahydrochino1inová.
Výrazem heterocyklická skupina se míní aromatická heterocykl ická skupina, nasycená heterocyklická skupina a nenasycená heterocyklická skupina.
Výrazem aromatická heterocyklická skupina se míní pětičlenná nebo šestičlenná monocyklická nebo kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina s jedním až třemi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je vá16
ΦΦΦΦ sána s další skupinou prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku kruhu. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina furanová, pyrolová, thiofenová, pyrazolová, thiazolová, imidazolová, pyridinová, pyrimidinové, pyrazinová, chinolinová, isochinolinová a chi noxa1inová.
Avšak heterocyklická skupina symbolu Rb nebo Rb' je skupina, která se váže na benzenovou skupinu prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu.
Výrazem nasycená heterocyklická skupina se míní pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklické skupina s jedním až třemi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je vázána s další skupinou prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku kruhu. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina pyrrolidinová, pí peridínová, piperazinová a morfolinová.
Výrazem nenasycená heterocyklické skupina se míní pětičlenná nebo šestičlenná nenasycená heterocyklické skupina s alespoň jednou dvojnou vazbou v heterocyklů s výjimkou aromatické heterocyklické skupiny.
Výrazem dusík obsahující monocyklická heterocyklické skupina se míní shora popsaná heterocyklické skupina, jejíž nasycený nebo aromatický petičlenný nebo šestičlenný jediný heterocyklus obsahuje alespoň jeden atom dusíku jako člen kruhu a popřípadě jeden až tři atomy kyslíku a síry jakožto další heteroatomy, která je vázána s další skupinou prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku kruhu. Jakožto výhodné příklady se uvádějí skupina pyrrolová, imidazolová, pyrazolová, triazolová, tetrazolová, thiazolová, furazanová, pyridinová, pyrazinová, pyrimidinové, pyridazinová, pyrrolidinová, pi peridinová, piperazinová a morfolinová skupina. Dalšími velmi výhodnými příklady pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické • 1« · heterocyklické skupiny jsou skupiny se třemi atomy dusíku jakožto jedinými heteroatomy kruhu.
Výrazem pětičlenná heterocyklická skupina, která může obsahovat jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy kruhu a popřípadě jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatomy a popřípadě kondenzovaná s benzenovou skupinou” podle významu (4) u symbolu A se míní shora popsaná pětičlenná heterocykl ická skupina, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy kruhu a popřípadě jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatomy a je popřípadě kondenzovaná s benzenovou skupinou. Jakožto výhodné příklady takové pětičlenné heterocykl i cké skupiny se uvádějí skupina thiazolová, furanová, pyrrolová, imidazolová, parazolová, furazanová, thiadíazolová, pyrazolidi nová, benzimidazolová, bunzofuranová, benzoxadiazolová, benzothiadiazolová, indolová, isoindolová a indazolová skupina.
Výrazem šestičlenná heterocyklická skupina, která může obsahovat jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu a popřípadě jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatomy a popřípadě kondenzovaná s benzenovou skupinou podle významu (4) u symbolu A se míní shora popsaná šestičlenná heterocyk1 ická skupina, která obsahuje nejvýše jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu a popřípadě jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatomy a také šestičlenná heterocyklická skupina, která je kondenzovaná s benzenovou skupinou. Jakožto výhodné příklady takové šestičlenné heterocyklické skupiny se uvádějí skupina morfolinová, pyridinová, pí peridinová, chinolinová.
isochinoli nová, 1,2-dihydroisochinolinová a roi soch i no1 i nová skup i na.
1,2,3, 4- tetrahydSloučeniny podle vynálezu, používané jako účinná složka drog, jsou popřípadě ve formě svých solí s anorganickými nebo s organickými kyselinami, mají schopnost inhibovat glycinovou přenašečovou aktivitu. Jakožto žádoucí se uvádějí solí s minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná a fosforečná kyselina: soli s organickými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, šťavelová, Balonová, jantarová, fumarová, maleinová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, karboxylová, glutamová, asparagová, methansulfonová a ethansulfonová kyselina: soli s anorganickými zásadami, jako jsou například zásady sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku: soli s organickými zásadami, jako jsou například methylamin, ethylamin a ethanolamin: soli se zásaditými aminokyselinami, jako jsou například lyzin a ornitin. Reakcí s nižším alkylhalogenidem, s nižším alky1trif1átem, s nižším alky1tosy1átem a s benzylha1ogenidem může sloučenina obecného vzorce I vytvářet kvartem i amoniové soli, přičemž však jsou výhodné kvartem i amoniové soli s methyljodidem nebo s benzylchloridem.
Sloučeniny podle vynálezu, používané jako účinná složka drog, mohou mít optické isomery v důsledku obsahu asymetrických atomů uhlíku, geometrické isomery v důsledku dvojných vazeb a cyklohexanových skupin a atropické isomery v důsledku bráněné rotace kolem jednoduchých vazeb (Organic Stereo-chemistry, str. 92 až 96, 1993, publikováno Kagaku Dojin, Kyoto). Pokud obsahují dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, mohou být sloučeniny podle vynálezu ve formě diastereoisomerů. Vynález zahrnuje také izolované isomery a směsi isomerů. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také hydratované produkty, různé solváty a tautomery. Některé sloučeniny podle vynálezu, které se používají jako účinná složka drog, mají různé krystalické formy a sloučeniny podle vynálezu, které se používají jako účinná složka drog, zahrnují všechny tyto krystalické formy.
Vynález zahrnuje také farmakologicky přijatelné prodrogy sloučenin podle vynálezu. Skupiny, které vytvářejí farmakologicky přijatelné prodrogy sloučenin podle vynálezu, jsou sku-
• A A A
A
A
A · A
A
A A A piny popsané v Prog. Med. 5, str. 2157 aš 2161, 1985 a skupiny popsané v Development of Drugs“ sv. 7, Molecular Design, str. 163 aš 198 (publikoval Hirokawa Shoten 1990). Tyto skupiny se mohou převádět na primární aminoskupinu, sekundární aminskupínu, na skupinu hydroxylovou a COOH podle vynálezu hydrolýzou, solvolýzou nebo za jiných fyziologických podmínek. Jakošto příklady prodrog pro hydroxylovou skupinu se uvádějí skupina nižší alkylen-C00Rx (kde znamená Rx atom vodíku nebo nišší alkylovou skupinu dále charakterizovanou), která je popřípadě substituována skupinou -0C0- (přičemž R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jak je dále uvedeno), skupina nižší alkenylen-C00Rx, která je popřípadě substituována skupinou -0C0-, arylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou -0C0-, skupina -OCO-nižší alkylen-O-nižší alkylen -C00Rx, -0C0-C0Rx, -OCO-nižší alkylová, která je popřípadě substituována, skupina -0S02-nižší alkylenová, která je popřípadě substituována skupinou -C00Rx, skupina -O-ftalylová a
5-methyl - 1,3-dioxolen-2-on-4-ylmethyloxyskupina,
Dále uvedené sloučeniny jsou žádanými příklady známých sloučenin, které vynález zahrnuje. Jsou to příklady sloučenin popsaných v JP Koka i 2000-63363.
2- [3-(bif enyl-4-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]f enol,
3- (bifenyl-4-yl)-4 - ( 2-ethoxyfenyl)- 5-methyl -4H-1,2,4-triazol, 3-(bi fenyl-4-yl)-5-methy1-4-(2-propoxyfeny1)-4H-1,2, 4-tr iazol,
3- (b i f enyl-4-yl)-5-ethyl -4-(2-methoxyfenyl)-4H-1,2,4-tr i azol,
4- (2-methoxyfenyl)-3-methyl-5-(2* -methlbi fenyl-4-yl)-4H-1,2,4tr i azol,
3-(b i fenyl-4-yl)-4-(j odfeny1)-5-methy1 -4H-1,2,4-tr i azo1,
Kromě shora uvedených sloučenin se příkldně také uváděj i 3-(bifenyl-4-yl)-5-íf uran-2-yl)-4-fenyl-4H-1,2,4-tr i azol (L.TPBP42, CD-ROM Catalogue, 1996) a 3-(bifenyl-4-yl)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-1,2, 4-triazol (LTPBP20, CD-ROM Catalo20 ·4> · ·· · gue, 1996), obchodní produkty společnosti Labotest (Freiberg, Německo).
Způsob přípravy sloučenin podle vynlezu objasňuje následující pop i s.
Žádané v poloze 3, 4, 5 trisubstituované -1,2, 4-triazoly se připravují dále popsanými způsoby, které jsou však míněny toliko jako příkladné bez záměru jakkoliv vynález omezovat.
Podle prvního, druhého a třetího níže popsaného způsobu přípravy se v poloze 3, 4, 5 trisubstituované - 1,2,4-triazoly připravují podobným způsobem, jako je popsáno ve spise JP Kokai 2000-63363. První až třetí způsob objasňuje následující schéma.
kde znamená L1 atom kyslíku nebo síry, R10 nižší skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, i pro níže uvedené statě.
alkylovou což platí • ·Μ· · 9 44 94 • 4 4 4 4 4 9 «·« • · · · * 4 9 '9 4 4 9 4 9 9 4
4 9 4 4 9 9 9
999 44 494 *99 44 4499
Podle prvního způsobu přípravy se sloučenina podle vynálezu připravuje reakcí hydrazidu kyseliny obecného vzorce 1, který je ochodně dostupný nebo při prav i telný způsobem popsaným ve spise JP Kokai 2000-63363, se sloučeninou obecného vzorce 2 nukleofilní substitucí, dehydrací a cyklizací.
Podle druhého způsobu přípravy se sloučenina podle vynálezu připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 4, připravi telné způsobem popsaným ve spise JP Kokai 2000-63363, s hydražidem kyseliny obecného vzorce 5 nukleofilní substitucí, dehydrací a cyklizací.
Podle třetího způsobu přípravy se 1,3,4-oxadiazol obecného vzorce 7, získaný z diacylhydrazinu obecného vzorce 6 dehydrací a. cyklizací nechává reagovat se vhodným derivátem aminu obecného vzorce 8 za získání sloučeniny podle vynálezu.
Derivát 1,2,4-triazolu obecného vzorce 11 mající aromatické skupiny jakožto skupiny symbolu B a D se mohou připravovat čtvrtým a pátým způsobem, jakož také prvním, druhým a třetím způsobem, shora popsanými. Čtvrtý a pátý způsob přípravy objasňuje následující schéma.
čtvrtý způsob přípravy pátý způsob př i pravý
kde znamená L2 a L3 atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, například trif1uormethansulfonylo22 • · *· · 9» · • · * · • · ·· ·♦ ·« ·· « *t • · ♦ · · • · * · · 0 • · · · · ··· *·· 00 ···· xyskupinu nebo fosforyloxyskupinu substituovanou nižšími alkoxyskupinami; M1 a M2 atom kovu například hořčíku, zinku, boru nebo cínu: M2-Q organokovové sloučeniny a organohalogenové sloučeniny, které popsal Jiro Rsuiji (“Organic Synthesis with Transition Metals, str. 25 až 37, 1997); B“ znamená aromatickou uhlovodíkovou cyklickou skupinu nebo aromatickou heterocykl ickou skupinu; a D znamená aromatickou uhlovodíkovou cyklickou skupinu nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu.
Při čtvrtém způsobu přípravy se využívá křížové kopulační reakce derivátu v poloze 3, 4, 5 trisubstituovaného 1,2,4-triazolu obecného vzorce 9 majícího atom halogenu nebo alkylsulfonyloxyskupiny jakožto substituenty L2 na arylové nebo heteroarylové cyklické skupině B' se vhodnou ary1 kovovou nebo heteroarylkovovou sloučeninou obecného vzorce 10. Při pátém způsobu přípravy se využívá křížové kopulační reakce ary1kovové nebo heteroary1kové sloučeniny obecného vzorce 13, připravené •z derivátu 1,2, 4- tr i azol u obecného vzorce 9 s arylovou nebo s heteroarylovou sloučeninou obecného vzorce 14 substituovanou vhodným atomem halogenu nebo a1ky1 sulfony1ovými skupinami.
a N,N-dimethylnebo niklu (naReakce křížové kopulace podle čtvrtého a pátého způsobu přípravy, shora uvedeného, se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran formaldehyd v přítomnosti sloučenin palladia příklad tetrakisítrifenylfosfin)palladia) popřípadě v přítomnosti zásady za použití arylkovové nebo heteroary1kovové sloučeniny obsahující hořčík, zinek, bor nebo cín (sloučeniny obecného vzorce 10 nebo 13) a arylkovové nebo heteroary1 kovové sloučeniny obsahující vhodný atom halogenu nebo alkylsulfonyloxyskupiny (obecného vzorce 9 nebo 14) jakožto výchozí látky. Reakce se může provádět za studená nebo za horka.
Šestý 2působ přípravy objasňuje následující schéma.
·· ·<
9 9« • 9 « 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 «99 99 9999
(17) (19) kde znamená L5 odstupující skupinu například atom halogenu a X buď skupinu NR2 nebo atom kyslíku.
Derivát 1,2,4-triazolu obecného vzorce 19 se substituentem v poloze 5 vázaným prostřednictvím atomu dusíku nebo kyslíku, může být také připravován z derivátu 1,2,4-triazolu obecného vzorce 16, připraveného způsobem podle druhého způsobu přípravy například konverzí sloučeniny obecného vzorce 17 způsobem, který popsal Walser a kol. (Journal of Heterocyclic Chemistry 12, str. 717, 1975) a následnou reakcí s deriváty aminu nebo alkoholu obecného vzorce 18 popřípadě ve vhodném rozpouštědle (jako je například xylen) a popřípadě v přítomnosti vhodné záo sady při teplotě 50 až 200 C po dobu dvou až 72 hodin.
Sedmý způsob přípravy objasňuje následující schéma.
(24) ·♦· · • ♦ ♦ ··· přičemž se zásadou míní zásady jako například hydroxid sodný a L4 znamená odstupující skupinu například atom halogenu.
Derivát 1,2,4-triazolu obecného vzorce 24 mající substituent v poloze 5 vázaný prostřednictvím atomu síry se připravuje způsobem, který popsal Maxwell a kol. (Journal of Medicinal Chemistry 27, str. 1565, 1984) za použití hydrazidu kyseliny obecného vzorce 1, který je ochodně dostupný nebo přepravitelný způsobem popsaným ve spise JP Kokai 2000-63363, jakožto výchozí látky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě isomerů například jako racemáty, optické isomery a diastereoisomery, ve formě jednotné sloučeniny nebo ve formě směsí. Stereochemicky čisý isomer se může získat použitím vhodných výchozích sloučenin nebo obecným způsobem štěpení racemických sloučenin (například optickým štěpením diastereoisomerní soli za použití běžné opticky aktivní kyseliny (například vinné). Směsi diastereoisomerů se mohou dělit o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatograficky.
Farmakologické testy
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následujících příkladech.
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na glycinový přenašeč potvrzuje následující test.
1.Inhibiční účinek na glycinový přenašeč (buněčná kultura)
Použije se buněk C6 glioma, které expresuji subtyp glycinového přenašečů GLYT1 (Gomeza J. Zafra F., Olivares L. Gimenez C., Aragon C.: Regulation by phorbol esters of glycine přenašeč (GLYT1) in glioblastoma cells, Biochim. Biophys.
φφφφ φ * φφ φφ • φφ φφ « ♦ φ • · φ φ · φ φ φ φ «φφφφ • φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ
Acta 1233, str. 41 až 46, 1995).
Buňky C6 glioma (American Type Cul ture Collection) se kultivují v DMEM obsahujícím 10 % hovězího zárodečného séra, 100 jednotek/ml pěnici 11 inu G a O, 1 mg/ml síranu streptomycinu v inkubátoru s prostředím obsahujícím 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 ’c.
Příjem C3H1 glycinu
Příjem [3H] se provede způsobem podle Gomeza a kol. Buňky C6 glioma se kultivují dva dny na 96-důlkových destičkách (Culturplate Packard) při koncentraci 2x104 buněk na důlek, načež se provede pokus s příjmem [3H] glycinu. Buňky se promyjí pufrovým roztokem (150 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu hořečnatého, 10 mM glukózy, 5 mM L-alaninu a 10 mM Hepes-Na, hodnota pH 7,4), načež se pufrový roztok přidá znovu a inkubace se provede 10 minut při teplotě 37 C.
Po inkubaci se pufrový roztok přemění na reakční pufr přísadou [3H] glycinu (přibližně 0,2 jum, 41 Ci/mmol, New England Nuclear) a hodnocené sloučeniny. Nato pokračuje inkubace po dalších 20 minut při teplotě 37 C. Po 20-minutové reakci se promyjí ledově studenou PBS (fosfátem pufrovanou solankou). Buňky se rozpustí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a změří se příjem radioaktivity kapalinovým scintilačním čítačem. Ke specifickému přijetí dojde v sekci substituované 3 mM Sarcosinu mezi celkovým přijatým množstvím. Testované sloučeniny se vyhodnotí získáním inhibičního poměru vůči specifickému přijetí.
Jako výsledek se inhibiční působení vůči příjmu [3H] glycinu potvrdí pro sloučeniny podle vynálezu.
• · ·· ··
99 999
9 9 9 9
9 * 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 9999 «>«· φ
Testovaná sloučenina GLYT inhibiční aktivita: IC50 (J4tn)
sloučenina 1 1,00
sloučenina i, 4, $0
sloučenina 0, 35
příprava příklad 1 0, 36
příklad 1 0, 14
příklad 2 0, 10
př í k1 ad 5 0, 41
př í k1 ad 6 0,26
příklad 8 0, 25
př í k1ad 9 0, 33
př í k1 ad 10 0, 20
příklad 112 1,00
příklad 157 1,50
příklad 202 1,60
příklad 236 0, 94
příklad 256 0, 086
příklad 279 4, 60
• 9 · 9 * 9 9 9 9 • 9 · · 9 999
999 9« 999 99 9 99 9999
Sloučenina 1 = 3-(bifenyl-4-yl)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H1.2.4- Lriazol (JP Kokkai 2000-63363, příklad 33) Sloučenina 2'· 3-(bifenyl-4-yl)-5-(furan-2-yl)-4-fenyl-4H1.2.4- triazol (LTPBP42, CD-ROM Catalogue (1996) Labotestem (Freiberg, Německo)
Sloučenina 3= 3-(bifeny1 -4-y1)-5-ethy1 - 4-(2-methoxyfeny1)-4H1,2,4-triazol (JP Kokkai 2000-63363, příklad 23)
2. Experimentální metoda hyperponese pro (+) -HA966 indukovanou myš
Pokusy se provádějí upraveným způsobem známým z literatury (J. Neural Transm. 97, str. 175 až 185, 1994).
Zvíře: myší samec typu ICR (Japan SLC starý 5 až 7 týdnů)
Droga: reserpin (s apopuronem 1 mg/ml podle Dai-ichi Seiyaku), (+) - HA 966 (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87, str.347 až 351,
1990), d-methylparatyrosinmethylester (Sigma lne.).
Experimentální přístroj: Supermex (od Muromachi Kikai)
Experimentální metoda:
1) Skupiny léčivých drog (vyhodnocuje se 16 příkladů na skupinu) .
skupina ACSF + nosič skupina í(+)-HA966 80 jjg/myš icv + nosič) skupina ((+)-HA966 80 pg/myš icv + testovaná sloučenina)
2) Devatenáct hodin před podáním (+)-HA966 se podá reserpin (10 mg/kg) do břišní dutiny.
3) Půl hodiny před podáním (+)-HA966 se do břišní dutiny podá a-methylparatyrosin methylester (250 mg/kg).
• 9 99 99
99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 9999 • »·♦• 4 9
9
999 99
4) Dvanáct minut před podáním (+)-HA966 se podá orálně testovaná sloučenina.
5) (+)-HA966 se podá do obou stran bočních komor (ručně dvojstupňovou jehlou) a zvíře se okamžitě uloží odděleně v měřicí kleci pro pohybové měřicí zařízení.
6) Míra pohybu od tohoto okamžiku se měří po dobu jedné hodiny pohybovým měřicím zařízením.
7) Souhrn míry pohybů za jednu hodinu se použije jako údaj.
Pro posouzení účinku se jako 100 % považuje hyperponese způsobená (+)-HA966= (rozdíl mezi skupinou s podáním (+)-HA966 + nosič a skupinou s podáním ACSF + nosič) a míra pohybu skupiny s podanou drogou:(rozdíl mezi skupinou + testovaná sloučenina) a skupinou s podáním ACSF + nosič) se standardizuje (výpočet se provede podle dále uvedeného vzorce). Vykáže-li standardizovaná míra pohybu méně než 50 %, považuje se droga za účinou.
Vzorec použitý ke standardizaci míry pohybu:
(míra pohybu skupiny s podáním ((+)-HA966 + testovaná sloučenina) - míra pohybu skupiny s podáním (ACSF + nosič)) děleno (mírou pohybu skupiny s podáním ((+)-HA966 + nosič) - míra pohybu skupiny s podáním (ACSF + nosič) x 100 %.
Když byla podána sloučenina uvedená ve výrobním příkladu 1 orálně v množství 10 mg/kg, činila míra pohybu stadardizovaná uvedeným vzorcem 43 %.
3. Porucha učení vyvolaná (+)-HA966 (test myší reakce pasivního vyhnutí) (Mouše passive avoidance reaction test)
Zvíře: myší samec typu ddY (SLC, starý 7 až 9 týdnů v době výcviku), 16 až 32 zvířat ve skupině.
• 44 ·· ····
Experimentální postup
Př í prava drogy
1) Testované sloučeniny se suspendují v 0,5% vodném roztoku methylce1ulózy pro orální podání a v roztoku obsahujícím O,5 % methy1ce1ulózy ve fyziologickém solném roztoku (označovaném níže jako 0,5% roztok methy1ce1ulózy) pro podání do břišní dutiny. Podané množství je 10 ml na 1 kg tělesné hmotnosti. Jako nosiče testované sloučeniny se použije 10 ml 0,5% vodného roztoku methylcelulózy pro orální podání na 1 kg tělesné hmotnosti a 10 ml 0,5% roztoku methylcelulózy (označovaného jako nosič) se použije pro podání do břišní dutiny na 1 kg tělesné hmotnost i.
2) (+)-HA966 se rozpustí v umělé cerebrospinální kapalině (ACSF) . Podávají se 4 jjl na myš. Každé myši se podá jako nosič (+)-HA966 4 ul ACSF.
Napojení intraventikulární kanyly
Sedm až 14 dní před výcvikem se pod anestetikera zvířata napojí na kanylu pro podání do břišní dutiny.
Výcv i k
1) První den experimetu učení se myš ponechá alespoň jednu hodinu v experimentální místnosti,
2) Testovaná sloučenina nebo nosič se podají orálně nebo do břišní dutiny.
3) Po 20 minutách od podání, se podá do břišní dutiny 60 yg (+)-HA966 kanylou pro intraventri kulární podání.
4) Patnáct minut po podání (+)-HA966 se myš zavede do světlé komory experimentálního zařízení pro test myší reakce pasivního vyhnutí a ponechá se 30 sekund. Nato se otevřou padací dvířka. Když myš vstoupí do temné komory, dostane elektrický šok (napětí 60 V, prodleva jedna sekundu, trvání dvě sekundy) a když se vrátí do světlé komory, padací dvířka se zavřou a ♦ « ·· ·· • * 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 9999 ·*·· myš se ponechá ve světlé komoře 30 sekund.
5) Myš se vyjme a vrátí se do domovské klece.
6) Po ukončení výcviku se myš ponechá v experimentální místnosti alespoň 60 minut, načeš se vrátí do chovné místnosti.
Test (24 hodin po výcviku)
1) Zvíře se ponechá alespoň jednu hodinu v experimentální m í stnost i.
2) Myš se zavede do světlé komory a nechá se tam 30 sekund, načeš se odstraní padací dvířka.
3) Zaznamená se čas od odstranění padacích dvířek do průchodu myši čidlem v temné komoře (step-trough latency). Nejdelší doba trvání měření je nastavena na 300 sekund.
4) Prodleva do průchodu (step-through latency) se poušije jako index učení. Porucha učení vyvolaná (+)-HA966 se hodnotí srovnáním dvou skupin, skupiny s podáním (ACFS + nosič) a skupiny s podáním ((+)-HA966 + nosič) na základě Wilcoxonova rank sum testu. Účinek testované sloučeniny na zlepšení poruchy učení se hodnotí porovnáním mnoha skupin, skupin s podáním ((+)-HA966 + nosič) a skupin s podáním ((+)-HA966 + testovaná sloučenina) na základě oboustranného Sleelova hodnocení. Při p<0,05 se odchylka povašuje za významnou.
Když se sloučenina uvedená ve výrobním příkladu 1 podává do břišní dutiny, je minimální účinné mnošství 3 mg/kg.
4. Porucha učeni vyvolaná elektrickým křečovým šokem (ECS) (test myší reakce pasivního vyhnutí) (Mouše passive avoidance reaction test).
Vyhodnocení se provede způsobem popsaným v literatuře (Eur. J. Pharmacology 321, str 273 aš 278, 1997).
Zvíře: myší samec typu ddY (SLC, starý 5 týdnů v době výcviku), 16 zvířat ve skupině.
v 0,5% vodném roztoku
- 31 ·♦ « ♦ ♦ 9
9
Experimentální postup
Příprava drogy
1) Testované sloučeniny se suspendují methylcelulózy pro orální podání a v roztoku obsahujícím O,5 % methylce1ulózy ve fyziologickém solném roztoku (označovaném níže jako 0,5% roztok methylce1ulózy) pro podání do břišní dutiny. Podané množství je 10 ml na 1 kg tělesné hmotnosti. Jako nosiče testované sloučeniny se použije 1O ml 0,5% vodného roztoku methy1ce1u1ózy pro orální podání na 1 kg tělesné hmotnosti a 10 ml 0,5% roztoku methylcelulózy (označovaného jako nosič) se použije pro podání do břišní dutiny na 1 kg tělesné hmotnost i.
Výcv i k
1) První den experimetu učení se myš ponechá alespoň jednu hodinu v experimentální místnosti.
2) Myš se zavede do světlé komory experimentálního zařízení pro test myší reakce pasivního vyhnutí a ponechá se 30 sekund. Nato se odstraní padací dvířka. Když myš vstoupí do temné komory, dostane elektrický šok (napětí 60 V, prodleva jednu sekundu, trvání dvě sekundy) a když se vrátí do světlé komory, padací dvířka se zavřou a myš se ponechá ve světlé komoře 30 sekund.
3) Myš se rychle vyjme (během jedné minuty) a připevní se jí elektrody na obě uši a provede se ECS (elektrický křečový šok)
4) Testovaná sloučenina se podá orálně nebo do břišní dutiny.
5) Myš se a vrátí do domovské klece.
6) Po ukončení výcviku se myš ponechá v experimentální místnosti alespoň 60 minut, načež se vrátí do chovné místnosti.
Test (24 hodin po výcviku)
1) Zvíře se ponechá alespoň 1 hodinu v experimentální místnost i .
2) Myš se zavede do světlé komory a nechá se tam 30 sekund, ·*<* *
« · • 9 • 1 • · *· načeš se odstraní padací dvířka.
3) Zaznamená se čas od odstranění padacích dvířek do průchodu myši čidlem v temné komoře (step-trough latency). Nejdelší doba trvání měření je nastavena na 600 sekund.
4) Prodleva do průchodu (step-through latency) se použije jako index učení. Porucha učení vyvolaná ECS se hodnotí srovnáním dvou skupin, skupiny (ECS nenabité + podaný nosič) a (ECS nabité + podaný nosič) na základě Wilcoxonova rank sum testu. Účinek testované sloučeniny na zlepšení poruchy učení se hodnotí porovnáním mnoha skupin, skupin (ECS nabité + podaný nosič) a skupin (ECS nabité + podaná testovaná sloučenina) na základě oboustranného Sleelova hodnocení. Při p<O,O5 se odchylka považuje za významnou.
Když se sloučenina uvedená ve výrovním příkladu 1 podává do břišní dutiny, je minimální účinné množství 10 mg/kg.
5. Účinek testované sloučenina na poruchu učení u staré krysy ve vodním bludišti
Experimentální postup
Experimentální protokol je navršen podle způsobu, který popsal Baxter a kol. (Neurobiol. Aging 15, str. 207 až 213, 1994).
K pokusu se použije krysích samců F344 o stáří 24 í 1 měsíc (starých) (Japan Charles River). Do kruhové nádrže o průo měru 130 cm a vysoké 40 cm se naplní voda o teplotě 25 C až do 25 cm a 1 cm pod vodní hladinu se umístí plastová destička o průměru 10 cm a výšce 24 cm. Během zkoušky se voda v nádrži černým inkoustem zbaví průhlednosti.
Man i pulace
Před zahájením výcviku se dvakrát se všemi krysami manipuluje po dobu 3 minut.
··«· ·· «· · ·· ·« <· ·» ·· ·»··
Tvarování (shaping)
Tvarování se provede po ukončení manipulace, Do nádrže se vloží ulička široká 15 cm, vysoká 35 cm (od hladiny vody) a 100 cm dlouhá. Destička se umístí na jeden konec uličky. Černým inkoustem ^neprůhledněná voda se nalije tak, že destička spočívá přibližně 1 cm pod hladinou vody. Krysa se umístí jednou do tří míst: do nádrže bez uličky, do polohy, kdy předníma tlapkama se dotýká destičky a do polohy vzdálené od destičky 25 cm. Když krysa vyleze na destičku, nechá se tam přibližně 10 sekund.
Přímé plavání
Po ukončení tvarování se provede přímé plavání. Krysa se umístí na konec uličky (na opačné straně vůči destičce) a nechá se plavat třikrát. Když dosáhne krysa destičky, nechá se tam přibližně 10 sekund.
Nabývací úkol
Nabývací úkol se zavede po přímém plavání (ulička použitá pro tvarování a přímé plavání se odstraní). Poloha destičky zůstane stejná během výcviku. Krysa se opatrně vloží do vody čelem ke stěně nádrže a výcvik začíná. Časový úsek od umístění do vody a dosažení dstičky se zaznamená na počítač barevným video sledovacím systémem (CompACT VAS). Maximální doba samotného pokusu se nastaví na 60 sekund. Pokud krysa nebyla schopna dosáhnout destičky za 60 sekund, vedoucí pokusu ji k destičce zavede. Když dosáhne krysa destičky, nechá se tam přibližně 10 sekund. Interval mezi pokusy je přibližně dvě minuty. Pro každý pokus se startovací poloha (7 míst) nahodile mění. Pokusy se provádějí s maximální frekvencí 5x denně po dobu až osm dní. (Pro nabývací úkol je maximální počet pokusů 40). První den pokusu plavou krysy bez podání drogy a zvířata se zařadí do skupin podle prodlevy. Od druhého dne se pokusy provádějí sedm dní. Měří se prodleva při každém pokusu.
odsud • ···· ·· · • · • · · • · · ··· ·· ·· ··· ·· »· • · · • · · * · · · • · · ·· ····
Transferový úkol
Přibližně čtyři hodiny po ukonečném výcviku, plavou krysy v nádrži bez destičky (50 sekund). Měří se prodleva v sekci, ve které byla umístěna destička, a která je jednou ze čtyř sekcí nádrže.
Ošetření drogou
Testovaná sloučenina se suspenduje ve vodném fyziologickém solnankovém roztoku 0,5% methyl celulózy. Jako nosič se podá 1 ml 0,5% vodného fyziologického solnankového roztoku 0,5% methylcelulózy (nadále nosič) na 1 kg tělesné hmotnosti. Třicet minut před každým pokusem se nosič do břišní dutiny. Testovaná dávají před transferovým úkolem.
podá testovaná sloučenina a sloučenina a nosič se nepoJako indikátoru se použije latence při nabývacím úkolu a prodleva v nádrži se čtyřmi sekcemi při transferovém úkolu. Porovnává se rozdíl mezi použitím testované sloučeniny a pouhého nosiče se analýzou two-way layout dispersion” nebo Studentovým t-testem. Při p <0,05 se droga považuje za účinnou.
Potvrzuje se, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné na poruchy učení starých krys s použitím schopnosti orientovat se ve vodním bludišti jako indexu.
Potvrzuje se také, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné na poruchy učení starých krys s použitím schopnosti opření o destičku v popsaném testu zapamatování si destičky jako indexu (Pharmalogical Research 36(6), str. 463 až 469, 1997) .
Drogový prostředek obsahující jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů jako účinnou látku se vyrábí pro orální nebo neorální podání ve formě pilulek, prášků, částic, granulí, kapslí, tablet, injekčních činidel, čípků, mastí a lisovaných pro- 35 středků za použití obyvklých nosičů, pln idei a ostatních přísad .
Klinické dávkování sloučenin podle vynálezu pro lidi je podmíněno pacientovými příznaky, jeho věkem, pohlavím a tělesnou hmotností. Obecně se orálně podává 0,1 až 500 mg dospělému jedinci za den v jedné dávce nebo v několika dávkách. Dávkování se mění podle různých okolností, takže někdy postačí množství menší než uvedená dávka.
Pevnými prostředky k orálnímu podávání jsou tablety, prášky a granule. V takových pevných prostředcích je smí sena jedna nebo několik účinných látek s alespoň jedním neaktivním ředidlem, jako je mléčný cukr, mannit, glukóza, hydroxypropy1 celulóza, jemně krystalická celulóza, škrob, polyvinypryrroli don a metalilikát nebo aluminát horečnatý.
Prostředek může obsahovat také další přísady vedle neaktivních ředidel, jako jsou mazadla (stearát hořečnatý), rozpadává činidla (vláknitý glykolát vápenatý), stabilizátory (laktóza) a činidla podporující rozpouštění (glutamová a asparagová kyselina) a připravuje se o sobě známými způsoby. Pilulky a tablety mohou být povlečeny filmem rozpustným v žaludku nebo v tenkém střevu, jako je sacharóza, želatina, hydroxypropy1celulóza a ftalát hydroxypropylmethyl celulózy.
Tekuté prostředky pro orální podání obsahují farmakologicky přijatelné emulgátory, rozpouštědla, suspenzační činidla, činidla pro příprvu sirupy a vodiček a obsahují také obvykle používaná neaktivní ředidla, jako čistou vodu a eltylalkohol. Kromě toho neaktivní ředidlo může obsahovat pomocná činidla, jako je činidlo podporující rozpouštění, zvláčňovadla a suspenzační činidla a také sladidla, barviva, parfémy a konzervační látky.
• · · · «·
Jako injektovaná léčiva pro neorální podání obsahuje prostředek sterilizované vodné nebo nevodné roztoky, suspenzační činidla a emulgátory. Vodným ředidlem pro rozpouštědla a suspenzační činidla je destilovaná voda a fyziologický vodný roztok. Nevodným ředidlem a suspenzačním činidlem je například rostlinný olej, olivový olej, propylenglykol , polyethylenglykol, alkohol, jako ethylalkohol a povrchově aktivní činidlo jako Polysolvate 80™. Tyto prostředky mohou obsahovat další přísady, jako jsou isotonika, ochranné prostředky, zvláčňovadla, emulgátory,, disperzační činidla, stabilizátory (jako laktózu) a činidla podporující rozpouštění (například glutamovou a asparagovou kyselinu). Takové prostředky mohou být sterilizovány filtrací přes anti-bakteriálηí filtr, smísením s germicidy nebo ozářením. Předem vyrobený a sterilovaný pevný prostředek se může rozpouštět ve sterilizované vodě nebo ve sterilizovaném injekčním rozpouštědle bezprostředně před použitím.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou v příkladech podrobně popsány. Vynález není však nijak na tyto popsané sloučeniny omezován. Pokud jsou použité výchozí látky pro přípravu předmětných sloučenin, popisuji se v příkladech označovaných jako referenční příklady.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Methylester N-( 2-f1uorfeny1)-2-methylthíopropi onímidové kyse1 i ny (1) Rozpustí se 2-f1uorani 1 in (5,07 g) a triethylamin (0,54 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml), přidá se tetrahydrofuranový roztok (20 ml) chloridu isobutylové kyseliny (5,02 g) za teploty ledu a míchá se čtyři hodiny při teplotě místnosti. Po
4» 44 * · ·
4 ♦
4 4 «44 «· 4 0 0 0 odpaření reakčního roztoku za sníženého tlaku se zbytek přidá do vody (200 ml) a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a získá se 7,08 g (86% výtěžek) N-(2-fluorfenyl)isobutylamidu v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti·' 1H-NMR (CDC13)8: 1,28 (6H),d,J = 6,8 Hz), 2,50-2,64 ( 1H, m) ,
6,99-7,15 (3H,m), 7,37 (lH.brs), 8,32-8,38 (lH,m).
(2) N-(2-f1uorfeny1)isobuty1amid (8,08 g) se rozpustí v toluenu (90 ml), přidá se Lawessonovo činidlo (8,15 g) a udržuje se jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Po postupném ochlazení na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 9/1) a získá se 7,74 g (kvantitativně) N-(2-f1uorfeny1)thioi sobutylamidu v podobě žlutého oleje. Fyzikální vlastnosti: 1H-NMR (CDC13)<5: 1,37 (6H),d,J = 6,8 Hz), 2,94-3,08 ( 1H, m) ,
7,11-7,25 (3H,tn), 8,53-8,65 (2H,m).
(3) N-(2-fluorfenyl)thioisobuty1amid (7,71 g) se rozpustí v acetonitrilu (150 ml), přidá se uhličitan draselný (16,2 g) e
a methyljodid (7,30 ml) a míchá se 30 minut při teplotě 50 C. Po postupném ochlazení na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku. Do získaného zbytku se přidá voda (100 ml) a nasycená solanka (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 20/1) a získá se
7,84 g (95 % výtěžek) methylesteru N-(2-fluorfenyl)-2-methylthiopropionimidové kyseliny v podobě žlutého oleje. Fyzikální vlastnost i :
1H-NMR (CDC13)<5: 1,16 (6H, brs) 2,38 (3H,s), 2,81-2,96 (lH,m), 6,74-6,80 (lH,m), 6,95-7,09 (3H,m).
• · φφ ·· • · · · * · · • φ φ φ · • · φ φ φ · • φ φ φ φ φφφ φφφ φ · ΦΦΦΦ
Výrobní příklad 1
3-Β i f enyl-4~yl-4-(2-fluorfeny1)- 5-i sopropy1 -4H-1,2,4-tr i azol
Směs methylesteru N-(2-f1uorfeny1)-2-methy1thiopropionimidové kyseliny (7,84 g) , získané v referenčním příkladu 1, a hydrazid bifeny1 - 4-karboxylové kyseliny (5,25 g) se rozpustí v N, N-dimethylformamidu (50 ml), přidá se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (941 mg) a míchá se 59 hodin při teplotě 120 β
C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla chloroformu až systému chloroform/methanol, 100/1 až 50/1 až 20/1) a získá se 5,98 g (68% výtěžek) 3-bifeny1 -4-y1 -4-(2-f1uorfeny1)-5-isobutyl-4H-1,2,4-triazolu v podobě světle žluté pevné látky. Část se překrystaluje z ethylacetátu a žádaná sloučenina se získá v podobě světle žlutého o
krystalu. Fyzikální vlastnosti: teplota tání: 201 až 204 C.
iH-NMR (DMS0-d&)<5: 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H,d, J = 6,8 Hz), 2,72-2,82 (1H,m), 7,36-7,54 ( 7H,m), 7,66-7,71 (5H,m),
7,83 (1H, ddd, J=l,4 Hz, 7,8 Hz, 7,8 Hz).
Referenční příklad 2
Methylester N-( 2-bromfeny1)-6-feny1thion i kot inimidové kyseliny (1) Rozpustí se 6-f eny 1 n i kot i nová kyselina (10,1 g) v N, lidi methy 1 formám i du (100 ml), přidá se 1-hydroxybenzotriazol (7,54 g), 1 - ethyl-3-(3-dimethylam inopropyl)karbodiimid hydrochlorid (10,7 g) a 2-bromani1in (8,72 g) a míchá se 13 hodin © při teplotě místnosti, čtyři 4 hodiny při teplotě 60 C a dále o
dvě hodiny při teplotě 100 C, Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku a přidá se voda a chloroform. Oddělená organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Roz39 ·· β· # ♦ · • · · • · · • · · • ♦ ··· · pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje směsí n-hexanu a di- isopropyletheru a získá se 11,3 g (63% výtěžek) N-(2-bromfeny1)-6-fenylnikotinamidu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
iH-NMR (DMS0-de>)«5: 7,23-7,31 ( 1H, m) , 7,42-7,63 (5H,m), 7,75 (1H, dd, J=1,O, 7,8 Hz), 8,13-8,23 (3H, m) , 8,42 ( 1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 9,24 ( 1H, dd, J= 2,0 Hz), 10,32 ( 1H, s) .
(2) N-(2-bromfeny1)- 6-feny1ni kot inamid (11,3 g) se rozpustí v toluenu (200 ml), přidá se Lawessonovo činidlo (7,12 g) a udršuje se tři hodiny na teplotě zpětného toku. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla n-toluenu až systému toluen/aceton, 20/1) a získá se olejovítý produkt. Produkt se rozpustí v ethanolu (70 ml), přidá se 0,5 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (130 ml) a methyljodid (3,0 ml) a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Po přidání ethylacetátu se oddělená organická vrstva promyje nasycenou solankou a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 10/1). Ziská se 8,46 g (69 % výtěžek) methylesteru N-(2-bromfeny1)-6-feny1thioni kot i nímidové kyseliny. Fyzikální vlastnosti:
iH-NMR ( DMSO - de>) <5 : 2,85 ( 3H, brs) 6,60-8,20 ( 11H, m) , 8,52 ( 1H, brs) .
Výrobní příklad 2
5-[4-(2-Bromfeny1)-4H-1,2,4-tr i azol-3-y11-2-feny1pyri di n
Methylester N-(2-bromfeny1)-6-feny1thion i kot inimidové kyseliny (8,46 g), získaný v referenčním příkladu 2, se rozpustí v N,N,-dimethylformamidu (20 ml), přidá se hydrazid mravenčí kyseliny (2,65 g) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (420 • φ · · « ·· φφ • · · · φ φ φ φ * « » · · · • · · · •ΦΦ φ* φφφφ mg) a směs se míchá 23 hodin při teplotě 140 C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se do reakčního roztoku přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se chloroformem a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Získaný zbytek se po oddesti 1 ování rozpouštědla za sníženého tlaku čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu <za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, 100/1). Získá se 8,34 g (kvantitativní výtěžek) 5-[4-(2-bromfeny1)-4H-1,2,4-triazol-3-y13-2-feny1pyridinu v podobě žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 377 (M++H) 1H-NMR ( DMSO - de>) <5 : 7,30-7,69 (5H,m), 7,79-7,91
8,12 (3H,m), 8,66 ( 1H, brd, J = 2, 1 Hz), 8,96 ( 1H, (3H,m), 8,00s) .
Výrobní příklad 3
5- [5-Brom-4-(2-bromfeny1)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyr idin
Rozpustí se 5-[4-(2-bromfenyl)-4H-1,2, 4-triazol-3-y1]-2fenylpyridin, připravený ve výrobním příkladu 2, ve směsi tetrachlormethanu (100 ml) a kyseliny octové ( 100 ml), přidá se N-bromsukcinimid (5,90 g) a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se odpaří za sníženého tlaku. Do získaného zbytku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se chloroformem a organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým. Po oddesti 1 ován i rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému toluen/ethylacetát, 3/1). Získá se 6,96 g (69% výtěžek) 5-[5-brom-4-(2-bromfeny1)-4H-1,2,4-triazol-3-y1J-2-feny1pyridinu v podobě žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 454 (M++H) iH-NMR ( DMSO-de>) <5 : 7,43-7,52 ( 3H, m) , 7,62 ( 1H, ddd, J= 2,0,
7,8, 7,8 Hz), 7,71 ( 1H, ddd, J= 1,5, 7,8, 7,8 Hz), 7,83 ( 1H, dd, J= 1,0,
Hz) .
• » ··· · dd, J = 2, 5, 8,3 Hz), 7,92-7,98 (2H, m) , 8,05 ( 1H,
8,3 Hz), 8,06-8,11 ( 2H,m) , 8,67(1H, dd, J= 1,0, 2,5
Referenční příklad 3
Methyl ester N-(2, 1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-fenylthioni kot i ni m i dové kyše1 i ny
Obdobným způsobem jako podle referenčního příkladu 1 se získá methylester N-(2, 1,3-benzoxadiazol-4-y1)-6-feny1thion i kotinimidové kyseliny v podobě žlutého olejovitého produktu za použití 2, 1,3-benzoxadiazol-4-y1ami nu a chloridu 6-fenylnikotinové kyseliny. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR (DMSO-dĎ)á: 2,60 (3H,s), 6,53-6,55 (1H,m), 7,20-7,96 (9H,m), 8,65-8,72 (lH,m).
Výrobni příklad 4
4-[3-(6-Fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol - 4-yl ] - 2, 1,3-benzoxadi azol
Obdobným způsobem jako podle výrobního příkladu 2 se získá 2,80 g (96% výtěžek) 4-[3-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4triazol- 4-yl]-2, 1,3-benzoxadiazolu v podobě žluté pevné látky za použití methylesteru N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-fenylthionikotinimidové kyseliny (2,96 g) získaného v referenčním příkladu 3. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 341 (M++H) 1H-NMR (DMSO-d&)Ó: 7,45-7,53 ( 3H, m) , 7,78 (1H,ra), 7,88 (lH,d, J= 7,0 Hz), 7,91-8,05 (4H, m) , 8,26 ( 1H, d, J= 9,0 Hz), 8,81 ( 1H, m) , 9,15( 1H, s) .
• 4 4 4 r· ♦ 4 4 4
4 4
Výrobn í př í k1 ad 5
4-[3-Brom-5-(6-feny1pyridin-3-γ1)-4H-1,2, 4-triazol -4-yl]-2,l,3benzoxad i azo1
Obdobným způsobem jako podle výrobního příkladu 3 se získá 1,01 g (46% výtěžek) 4-[3-brom-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl]-2,1,3-benzoxadiazolu v podobě žluté pevné látky za použití 4-[3-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,1,3-benzoxadiazolu (1,80 g) získaného ve výrobním příkladu 4. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 419 (M++H) JH-NMR (DMSO-de) S: 7,45-7,53 (3H,m), 7,85-7,91 (2H,m), 7,95 (lH,d, J= 8,3 Hz), 8,03-8,08 (2H, m) , 8,18 ( 1H, d, J= 6,9 Hz),
8,41 (lH,d, J = 9, 3 Hz), 8,76 ( 1H, d, J= 1,9 Hz) .
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v tabulce I.
V těchto tabulkách mají kódy tento význam: Pr.Ex.: číslo výrobního příkladu, Ph: fenyl, Me ’ methyl, Et: ethyl, iPr:
isopropyl, cPr '· cyklopropyl, cHex cyklohexyl, Ac: acetyl , Bz·' benzoyl, Py: pyridyl, Qin: chinolyl a Im= imidazolyl. Pokud mají substituční skupiny více substituoovate1ných poloh, je substituční poloha napsána před substituční skupinou (například 6-Br). Vazební poloha heterocyklukruhu je napsána před heterocyklem (například 4-Py, 2-Qin). V tabulce I pro příklad 6 až 26 je ve sloupci I číslo příkladu, ve sloupci II význam skupiny Ra, ve sloupci III význam kruhu A, ve sloupci IV substituční skupina kruhu A, ve sloupci V význam kruhu B, ve sloupci VI význam kruhu D a ve sloupci VII hodnoty MS m/z, pro příklad 27 až 54 je význam ve sloupci I až V stejný jako uvedeno, ve sloupci VI je substituční skupina kruhu B, ve sloupci VII význam kruhu D, ve sloupci VIII je substituční skupina kruhu D a a ve sloupci IX hodnoty MS m/z.
«-* ·· t * * • · · • · · • · · · « «
I II III IV P V VI VII
6 Me Ph 2-OMe — Ph 3-thlophen M++H: 348 (ESI)
7 Me Ph 2-OMe — Ph 2-benzofuran M++H: 382 (ESI)
8 Me ' Ph 2-F — Ph Ph M*+H: 330 (FAB)
6 Et Ph 2-F — Ph Ph M*+H: 344 (FAB)
10 Me Ph 2-NH2 — Ph Ph M++H: 327 (FAB)
11 Me Ph 1H-lm-1-yl — Ph Ph M*+H: 378 (FAB)
12 Me(CHz)r Ph 2-F — Ph Ph WT+H: 358 (FAB)
13 Me(CH2)s- Ph 2-F — Ph Ph M*+H: 372 (FAB)
14 Me(CH2)4- Ph 2-F — Ph Ph M++H: 386 (FAB)
15 Me(CH2)!r Ph 2-F — Ph Ph M++H: 400 (FAB)
16 Me2CHCHr Ph 2-F — Ph Ph M++H: 372 (FAB)
17 Me Ph 2-OMe 6-Me Ph Ph M++H: 356 (FAB)
18 Me Ph 5-NO2 2-OMe Ph Ph M*+H: 387 (FAB)
18 Me. Ph 5-CF3 2-OMe Ph Ph M4+H: 410 (FAB)
20 Me Ph 4-F — Ph Ph M*+H:330 (FAB)
21 Et Ph 2-F 6-F Ph Ph M*+H: 362 (FAB)
22 Et Ph 2-F 3-F Ph rph M*+H: 362 (FAB)
23 Et Ph 2-Cl 6-CI Ph Ph M*+H: 394 (FAB)
24 Et Ph 2-Cl 3-CI Ph Ph M++H:394 (FAB)
25 Et Ph 2-Me — Ph Ph M*+H: 340 (FAB)
26 Me Ph 2-NHMe — Ph Ph M++H: 341 (FAB)
I II III IV V VI D Dring VII VIII .ix
27 Me Ph 2-OMe — Ph H Ph 3,5-di-CI M+: 410 (ESI)
28 MejCH- Ph H — Ph H Ph H M++H: 340 (FAB)
29 MeaC- Ph 2-F — Ph H Ph H M*+H: 372 (FAB)
30 Br- Ph 2-F — Ph H Ph H M*+H: 394 (FAB)
31 Me Ph 2-Et — Ph H Ph H M+H: 340 (FAB)
32 Me Ph 2-Me(CH2)2- — Ph H Ph H M++H: 354 (FAB)
33 Et Ph 2-OH — Ph H Ph H M++H: 342 (FAB)
34 Me Ph 2-F — Ph H Ph 3,5-di-CF, M*+H: 466 (FAB)
35 Me Ph 3-F — Ph H Ph H M*+H: 330 (FAB)
36 Me Ph 3-CFj — Ph H Ph 3,5-cU-CFa M++H: 516 (FAB)
37 Et Ph 3-CF, 2-F Ph H Ph H M++H: 412 (FAB)
38 Et Ph 2-Me 3-CF, Ph H Ph H M*+H:4O8 (FAB)
39 Et Ph 2-Me 3-Me Ph H Ph H M*+H: 354 (FAB)
40 Et Ph 2-Me 3-F Ph H Ph H M*+H: 358 (FAB)
41 Et Ph 2-Me 3-CI Ph H Ph H M++H: 374 (FAB)
42 Et Ph 2-Me 3-Br Ph H Ph H M^+H: 418 (FAB)
43 Et Ph 2-Me 3-NH2 Ph H Ph H M++H: 355 (FAB)
44 Et Ph 2-Me 3-NMe2 Ph H Ph H M++H: 383 (FAB)
45 Et . Ph 2-Me 3-OH Ph H Ph H M++H: 356 (FAB)
46 Et Ph 2-Me 3-OMe Ph H Ph H M++H: 370 (FAB)
47 Et Ph 2-Me 3-CN Ph H Ph H M++H: 365 (FAB)
48 Et Ph 3-C=CH 2-Me Ph H Ph H M*+H: 364 (FAB)
49 Et Ph 2-Μβ 3-NO2 Ph H Ph H M*+H: 385 (FAB)
50 Et Ph 2-Ci 3-CN Ph H Ph H M*+H: 385 (FAB)
51 Et Ph 2-F 3-CN Ph H Ph H . M++H: 369 (FAB)
52 Et Ph 2-OH 3-CN Ph H Ph H M++H: 367 (FAB)
53 Et Ph 2-F — Ph 2-CI Ph H M*+H: 378 (FAB)
54 Et Ph 2-F — Ph 3-CI Ph H M*+H: 378 (FAB)
·· ·· » » • · · • · ·
9 9 • 9 ··* ·
Referenční příklad 4
Methylester N-(2,6-difluorfenyl)- 2-methylth i opropion i m i dové kyše 1 i ny
Obdobným způsobem jako podle referenčního příkladu 1 se získá aethylester N-(2,6-dif1uorfenyl)-2-methylthiopropíonimidové kyseliny v podobě bezbarvéhjo olejovitého produktu za použití 2,6 dif1uorani 1 i nu. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z;230 (M + +H).
Příklad 1
5-[4-(2,6-Di fluorfenyl)-5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2fenylpyridin
Rozpustí se 6-fenylnikotinová kyselina (6,42 g) v tetrahydrofuranu (200 ml), přidá se terc-butylkarbazát (5,11 g) a
1-ethyl - 3-(3-dimethy1aminopropy1)karbodi im idbydrochlor i d (9,27 g) a míchá se 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a do získaného zbytku se přidá ethylacetát, promyje se postupně vodou a nasycenou solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako eluční ho činidla systému chloroform/methanol, 30/1) a získá se 9,16 g (91% výtěžek) terc-butylesteru N -(6-fenylpyridin-3-karbonyl)hydrazinkarboxy1ové kyseliny v podobě žlutého olejovitého produktu. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z·' 314 (M++H) 1H-NMR (CDC13)<5: 1,51 (9H, s) , 6,85 (IH.brs), 7, 43-7, 54 (3H,m),
7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,96-8,06 (2H,m), 8,17 ( 1H, dd, J= 2,4
8,4 Hz), 8,55 (IH.brs), 9,08 (IH.brd, J= 1,7 Hz).
Rozpustí se terc-butylester N -(6-fenylpyridin-3karbonyl)45
4« ·»»♦ (420 ml) místnosti. přidá voda a nasycený hydrazinkarboxylové kyseliny (9,16 g) v ethanolu (140 ml), přidá se směs 4 mol/l kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu při teplotě ledu a míchá se tři hodiny při teplotě Po odpaření roztoku za snížené teploty se do zbytku (70 ml), 1 mol/l roztoku hydroxidu sodného (60 ml) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml).
Získaná pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se
5,27 g (85% výtěžek) hydrazidu 6-feny1ni kot i nové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR (DMS0-de,)á: 4,58 ( 2H, brs) , 7,46-7,55 ( 3H, m) , 8,07 ( 1H, d, J= 8,3 Hz), 8,13-8,16 (2H, ra) , 8,26 ( 1H, dd, J= 2,0, 8,3 Hz), 9,07 (lH,d, J=2,4 Hz), 10,03 (lH.brs).
Z Biethylesteru N-(2,6-dif1uorfenyl)-2-methy1thiopropionimidové kyseliny (2,32 g), získaného v referenčním příkladu 4, a z hydrazidu 6-fenylnikotinové kyseliny (750 mg) se získá 467 mg (35 % výtěžek) žádané sloučeniny v podobě bílých krystalů (překrystalováním z ethylacetátu) obdobným způsobem jako podle výrobního příkladu 1. Fyzikální vlastnosti: Teplota tání 183 až 185 °C.
1H-NMR (DMSO-de)-S: 1,24 (6H,d, J = 8 Hz), 2,76-2,85 ( 1H, m) , 7,44 - 7,56 (5H,m), 7,76-7,85 (2H, m) , 8,05 ( 1H, d, J= 8,3 Hz), 8,06 -8,12 (2H,m), 8,64 (lH,d, J=l,9 Hz).
Referenční příklad 5
Methylester N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-methylthiopropioni m i dové kyše 1 i ny
Obdobným způsobem jako podle referenčního příkladu 1 se získá methylester N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-methylthiopropionimidové kyseliny za použití 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylami nu v podobě žlutého olejovitého produktu. Fyzikální vlastnost i :
iH-NMR (CDC13>ů: 1,20 (6H,d, J = 6,8 Hz), 2,91 ( 1H, m) , 6,56 ( 1H, *« ·· , » « ( * 1 dd, J = 0, 6, 6,8 Hz), 7,35 ( 1H, dd, J= 9,2, 6,9 Hz), 7,47 ( 1H, dd, J= O, 7, 9, O Hz) .
Příklad 2
4- [3-isopropyl-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]2, 1,3-benzoxadiazol
Obdobným způsobem jako podle výrobního příkladu 1 se získá 126 mg (22% výtěžek) 4-[3-isopropyl-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazo1 - 4-y1]- 2, 1,3-benzoxadíazol v podobě bílých krystalů (překrystalováním ze směsi n-hexanu a toluenu) za použití methylesteru N-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-y1)- 2-methy1thiopropionimidové kyseliny (323 mg), získaného v referenčním příkladu 5, a hydrazidu 6-feny1ni kot inové kyseliny (500 mg). Fye zikální vlastnosti: teplota tání 107 až 108 C 1H-NMR ( DMS0-de>)ó: 1 , 12 ( 3H, d, J = 6, 9 Hz), 1,29 (3H,d,J = 6,9 Hz),
2,86 až 2,98 ( 1H, m) , 7,40-7,50 ( 3H,m), 7,78-7,86 (2H,m), 7,91 (1H, d, J= 8,3 Hz), 8,01-8,05 (2H, m) , 8,12 ( 1H, d, J = 6, 8 Hz),
8,34 (1H, d,J = 8,8 Hz), 8,69 ( 1H, d, J = 2, 0 Hz).
Příklad 3
5- (3-B i feny1-4-yl-5-ethyl -4H-1,2,4-tr i azol-4-yli sochi no1 i n
Směs 2-bifenyl-4-yl-5-ethyl- 1,3,4-oxadiazolu (3,00 g),
5-aminoisochinolinu (3,00 g) a monohydrátu p-toluensulfonové e
kyseliny (0,65 g) se míchá tři hodiny při teplotě 150 C, přidá se monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,65 g) a míchá se dalších šest hodin při teplotě 180 C. Po ochazení reakčního roztoku na teplotu místnosti, se do reakčního roztoku přidá voda a chloroform a směs se alkalizuje přísadou uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje chloroformem, organické vrstvy se spojí, promyji se nasycenou solankou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, roz47 • ·· *· ·· β · ♦ • · 4 4 • · 4 · 4
4 4 · *«* tt 44*4 pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého (za použití jako elučního činidla chloroformu) a pak sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, 20/1). Po překrystalován i z ethylacetátu se získá 1,45 g (32% výtěžek) 5-(3-bifeny1 -4-y1 -5-ethy1 -4H- 1,2, 4-triazol-4-ylisochinolinu v podobě bezbarvých jehlicovitých krystalů. Fyzikální vlastnosti: teplota tání 228 až 230 °C íH-NMR (CDC13)ó: 1,23 (3H, t, J = 7, 5 Hz), 2,41 - 2,61 (2H, m) ,
7,17-7,21 (lH,m), 7,30-7,48 (9H,m), 7,69 (lH,dd,
J=1, 1 ,
7, 3Hz) , 7,77 <lH,t, J = 7,7 Hz), 8,21 (lH.brd, 3 = 8,0 Hz), 8,59 (1H, brd, J= 5,9 Hz), 9,43 ( 1H, brs) .
Referenční příklad 6
3- Am i no- 2-methylbenzam i d
2-Methyl-3-nitrobenzamid (8,85 g) se rozpustí ve směsi ethanolu (300 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml), přidá se 10% palladium na uhlí (800 mg) a směs se míchá za tlaku okolí šest hodin v prostředí vodíku při teplotě místnosti. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se promyje diisopropyletherem a získá se 6,73 g (91 % výtěžek) 3-amino-2-methylbenzamidu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR ( DMSO-de>) <5 : 2,04 ( 3H, s) , 4,91 ( 2H, s) , 6,51 ( 1H, dd,
J=l,0, 7,5 Hz), 6,64(lH,dd, 3=1,0 7,5 Hz), 6,88 ( 1H, ddf, J =
7,0, 7,5 Hz), 7,18 ( 1H, s) , 7,51 ( 1H, s) .
Referenční příklad 7
5-(5-( 3-Methoxypropy1)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-feny1pyr i di n (1) V pyridinu (120 ml) se rozpustí terc-buty1karbazát (9,21
g), přidá se 4-methoxymáse1ná kyselina (9,06 g) a l-ethyl-348
99 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
g) a roztok • 9 9 9 • 9 · · 9
9 9 9 9 «· · 99 999 9 99
-(3-di methylam i nopropy1)karbodi i m i dhydrochlori d (20,O roztok se míchá 64 hodin při teplotě místností. Reakční se odpaří za sníženého tlaku, přidá se ethylacetát, promyje se postupně 1 mol/l vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydroxidu sodného a nasycenou solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 9,30 g (57% výtěžek) terc-butylesteru N -(4-methoxybutyry1)hydrazinkyse1 iny karboxylové v podobě olejovitého žlutého produktu. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR (DMSO-de)5:1,39 (9H,s), 1,65-1,78 (2H,m), 2,07-2,12 (2H,m), 3,21 (3H,s), 3,30-3,34 (2H,m), 8,64 ( 1H, s) , 9,46 (1H,s).
(2) V ethylacetátu (50 ml) rozpustí terc-butylester N -(4-methoxybutyryl)hydrazinkyse1 iny karboxylové (9,30 g) , přidá se 4 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (150 ml) při teplotě ledu a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se promyje n-hexanem a získá se 5,99 g (89% výtěžek) hydrazidhydrochloridu 4-methoxymáse1 né kyseliny v podobě světle hnědé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR ( DMS0-de)<5: 1,71 - 1,80 ( 2H, m) , 2,27 (2H,t,J = 7,5 Hz), 3,22 (3H,s), 3,31 (2H,t, J=6,3 Hz), 10,43 (3H, brs) , 11,04 ( 1H, s) .
(3) Rozpustí se 6-fenylnikotinová kyselina (5,90 g) v pyridinu (150 ml), přidá se hydrazidhydrochlorid 4-methoxymáse1 né kyseliny (5,99 g) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (8,51 g) a míchá se deset hodin při teplotě 60 e
C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje vodou. Získá se 6,06 (65% výtěžek) N -(4-methoxybutyry1)hydrazid 6-fenylnikotinové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
1H-NMR ( DMSO-de) A : 1,75-1,84 (2H,m), 2,26 (2H,t,J=7,4 Hz), 3,25 (3H,s), 3,37 (2H,t, J = 6, 4 Hz), 7,43-7,57 (3H,m), 8,11-8,19 • · 4 · 9
9 9 9 9
999 99 999 999
99 • 9 9 ·
9 9
9 9
999 (3H,m), 8,31 ( 1H, dd, J= 2,7, 8,3 Hz), 9,10-9,12 ( 1H, m) , 9,96 (lH,brs), 10,53 ( 1H, brs) .
(4) Do N - ( 4-methoxybutyry1)hydrazidu 6-feny1nikot inové kyseliny (6,06 g) se přidá oxychlorid fosforečný (100 ml) a míchá o
se tři hodiny při teplotě 100 C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti roztok odpaří za sníženého tlaku, do získaného zbytku se přidá 1 mol/l roztoku hydroxidu sodného při teplotě ledu a extrahuje se chloroformem. Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako eluční ho činidla systému n-hexan/ethylacetát, 3/1 až 1/1 až 1/2 až 1/5) a promyje se směsí n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 3,72 g (6552 výtěžek) 5-[5-(3-methoxypropy1)- 1,3,4-oxadiazol-2-y1]-2feny1pyridi nu. Fyzikální vlastnosti:
iH-NMR (DMS0-dó)<$: 2,01-2,1 (2H,m), 3,02 ( 2H, t, J = 7, 4 Hz) , 3,28 (3H,s), 3,47 (2H,t, J = 6,0 Hz), 7,46-7,56 (3H, m) , 8,13-8,22 (3H,m), 8,40 ( 1H, dd, J= 2,2, 8,4 Hz), 9,22-9,23 ( 1H, m) .
Příklad 4
3- [3- ( 3-Methoxypropy 1)-5-(6-feny1pyr idin-3-yl-4H-1,2,4-tr iazol
4- yl]-2-methy1benzamid
5-(5-(3-Methoxypropy1)-1,3,4-oxadi azol-2-yl]-2-f eny1pyr i d i n (1 g), získaný v referenčním příkladu 7, se rozpustí v 1,3-dimethy1 -2-imidazo1 idinonu (10 ml), přidá se 3-amino-2-methylbenzamid (1,53 g), získaný v referenčním příkladu 6, a D-10-kafrsulfonová kyselina (290 mg) a míchá se 16 hodin při tepe lotě 200 C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se přidá chloroform, směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého flaku, se čistí sloupcovou • 9 99 99 • 9 9 9 » 9 9 « 9 · · · 9 9 9 9 · 9 9 9
999 ··· 9· 9**9 chromatogtafiί na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol , 10/1). Získá se 812 mg (56% výtěžek) 3-[3-( 3-methoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4- tr i azo 1 - 4-y 1 ] - 2-methy lbenzam i du. Fyzikální vlastnosti '
FAB-MS m/z= 428 (M++H) 1H-NMR (DMS0-de>) 6: 1,86-1,93 (2H,m), 1,89 (3H, s) , 2,46-2,54 (2H,m), 3,17 (3H,s), 3,34-3,37 (2H,m), 7,43-7,53 (4H,m), 7,587,62 (2H,m), 7,67 (1H,brd,J=7,3 Hz), 7,83 ( 1H, dd, J= 2,4, 8,3
Hz), 7,96-8,00 (2H,m), 8,06-8,09 (2H,m), 8,60 ( 1H, d, J = 2, 4
Hz) .
Příklad 5
3- [3-(3-Methoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazo1 4- yl 1 - 2-methylbenzoni trii
Do 3-[3-(3-methoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-y1]-2-methylbenzamidu (770 mg), získaného v příkladu 4, se přidá oxychlorid fosforečný (8 ml) a udržuje se na teplotě zpětného toku tři hodiny. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se roztok odpaří za sníženého tlaku. Do získaného zbytku se přidá chloroform a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 386 mg (52% výtěžek) 3-[3- (3-methoxypropyl)-5-(6-feny1pyr idin-3-y1 -4H-1,2, 4-tr i azol-4-yl]-2-methylbenzonitri 1 v podobě bílých krystalů. Fyzikální o
vlastnosti: teplota tání 144 až 145 C.
1H-NMR ’( DMSO-de.) <5: 1,84-1,92 (2H,m), 2,08 (3H,s), 2,45-2,61 (2H,m), 3,17 (3H, s), 3,35 (2H, t,J = 6,4 Hz), 7, 43-7, 52 (3Hm),
7,68 ( 1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (lH,dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,97-8,02 ( 2H, m) , 8, 06-8, 12 (3H,m), 8,64 (lH,d,J=2,5 Hz).
• » φ · φφ ·* φ ·· ·· φ φ- φ φ φ «φφφφ • φφ · «φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ ·* φφφ φφφ φφ φφφφ
Referenční příklad 8
5-(5-Ebhyl-l,3, 4-oxadiazol-2-y1)-2-f enylpyr i din
Obdobným způsobem jako podle referenčního příkladu 7 se získá za použití kyseliny propionové 5-(5-ethyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fenylpyridin v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
iH-NMR ( DMSO-de ) <5 : 1,37 (3H,t,J=7,6 Hz), 2,99 (2H,g, J = 7, 6 Hz), 7,43-7,58 (3H,m), 8,16-8,21 ( 3H, m) , 8,41 ( IH, dd, J = 2, 2, 8,4
Hz) , 9,22-9,24 (IH,m) .
Příklad 6
3-[3-Ethy1)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2, 4-triazol-4-yl]-2-methylbenzon i tr i 1
Obdobným způsobem jako podle příkladu 4, se získá 550 mg (57% výtěžek) 3-[3-ethyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-tri azol-4-yl]-2-methylbenzamidu v podobě žluté pevné látky za použití 5-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fenylpyridinu (630 mg), získaného v referenčním příkladu 8 a 3-amino-2-methylbenzamidu (1,13 g), získaného v referenčním příkladu 6.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 5, se získá 242 mg (46% výtěžek) 3-[3-ethy1)-5-(6-feny1pyridin-3-y1 -4H-1,2,4-tri azo1 - 4-y1]-2-methylbenzonitri 1u za použití 3-[3-ethyl)-5-(6-fenylpyr idin-3-yl-4H-1,2,4-tri azol-4-yl]-2-methylbenzam i du (550 mg) v podobě bílých krystalů. Fyzikální vlastnosti: teplota tání 162 až 163 C.
1H-NMR(DMSO-de)5:1,19 (3H,t,J=7,5 Hz), 2,08 (3H,s), 2,41-2,59 (2H,m), 7,43-7,52 (3H,m), 7,67 ( IH, dd, J=7, 8, 8,3 Hz), 7,76 ( IH, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,98-8,02 (2H,m), 8,05-8,12 (3H,m),
8,64 (IH,d,J=2,5 Hz).
ΦΦΦΦ
Φ • Φ Φ ΦΦ ·
Φ · · • ΦΦΦ » Φ * Φ
ΦΦΦ Φ« ΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ • · φ • · Φ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ
Příklad ?
- [2-Bromfeny1) -5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2, 4-triazol-3-y1]- N-(2-methoxyethy1)-N-methylam i n
Do utěsněné zkumavky se vnese 5-[5-brom-4-(2-bromfeny1)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyridin (1,0 g) , získaný podle výrobního příkladu 3, a N-í2-methoxyethy1)methylamin (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu 13 hodin pří teplotě 180 C a β
dalších 24 hodin při teplotě 200 C. Po postupném ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti se do reakčního roztoku přidá chloroform a směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se promyje ethylacetátem. Získá se 711 mg (70% výtěžek) 4-[2-bromfenyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-y13-N-(2-methoxyethy1)-N-methy1ami nu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 464 (M++H) ‘H-NMR (DMSO-de,) <$: 2,77 ( 3H, s) , 3,15 ( 3H, s) , 3,15-3,31 ( 4H,
m) , 7,43-7,52 (4H,m), 7,65 (lH,t,J = 7,8 Hz), 7,73 ( 1H, dd, J =
2,0, 8,3 Hz), 7,85 (lH,d, J = 8, 3 Hz), 7,96-7,98 (2H,m), 8,048,07 (2H,m), 8,56 (1H, d, J = 2, 4 Hz).
Příklad 8
2-(3-[N-(2-Methoxyethy1)-N-methylami no]-5 - ( 6-feny1pyri di n-3-yl-4H-l,2,4-triazol-4-ylJbenzonitri 1
4-[2-Bromfeny1)-5-(6 - fenylpyridi n-3-yl-4H-1,2,4-tr i azol-3-yl]-N-(2-methoxyethy1)-N-methylamin (436 mg), získaný podle příkladu 7, se rozpustí v N-methyl-2-pyrrolidonu (5 ml), přidá se kyanid zinečnatý (121 mg), hydroxid draselný (76 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (326 mg) a reakční směs se mío chá po dobu tří hodin při teplotě 180 C. Po postupném ochla53 «*·« ·♦ «·♦
zení reakčního roztoku na teplotu místností se do reakčního roztoku přidá chloroform a pevné podíly se odfiltrují. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se překrysta1uje z ethylacetátu. Získá se 242 mg (63% výtěžek) 2-(3-[N-(2-methoxyethy1)-N-methy1am i no]-5-(6-feny1pyr idin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-4-y1Jbenzonitri 1u v podobě bílých krystalů. Fyzikální o
vlastnosti: teplota tání 148 až 149 C.
1H-NMR (DMSO-d&) 5= 2,79 (3H,s), 3,11 (lH,t, J= 5,8 Hz), 3,14 (3H,s), 3,25-3,33 (2H,m), 7,43-7,52 (3H,m), 7,72 ( 1H, dd, J = 2,5,
8,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J=1,O, 7,8 Hz), 7,96-8,02 (2H,m), 8,04
- 8,12 (4H,m), 8,56 ( 1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 9
- ( 2, 1,3-Benzoxadi azol-4-yl)-N-(2-methoxyethy1)-N-methyl -5-(6-f eny1pyr idin-3-yl-4H-1,2,4-tr i azol-3-y11am i n
Do utěsněné zkumavky se vnese 4-[3-brom-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,1,3-benzoxadiazol (336 mg), získaný podle výrobního příkladu 5, a N-(2-methoxyethyl)methyl amin (3 ml) a voda (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu o
šesti hodin při teplotě 160 C. Po postupném ochlazení reakční ho roztoku na teplotu místnosti se do reakčního roztoku přidá chloroform a směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Oddělená organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 66 mg (19% výtěžek) 4-(2, 1,3-benzoxadiazol-4-y1)-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl -5-(6-feny1pyridin-3-y1-4H-1,2,4-triazol-3-yl]aminu v podobě bílých krystalů. Fyzikální o
vlastnosti: teplota tání 133 až 134 C.
^-NMR (DMSO-de) <5 : 2,76 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,05-3,25 (4H, tn) , 7,40-7,50 (3H,m), 7,75-7,82 (2H,m), 7,90 ( 1H, d, J= 8,8 * · aa «
A · •A AA ♦ A ·
A A A
A A A
A A A
A A AA A A
Hz), 8,00-8,10 (3H,m), 8,30 (lH,d, J = 9, 3 Hz), 8,67 ( 1H, d, J =
2, 5 Hz) .
Referenční příklad 9
Methylester N-(2-fluorfenyl)thioacetimidové kyseliny
Podobným způsobem jako podle výrobního příkladu 1 se získá methylester N-( 2-f1uorfeny1)thioacetimidové kyseliny v podobě olejovité světle Sluté látky za použití 2-f1uorani 1 i nu. Fyzikální vlastnosti:
*H-NMR (DMSO-de) <5= 1,59 (3H, brs) , 2,02 (3H,brs), 6,78-6,85 (1H,m), 6,98-7,11 (3H,m).
Referenční příklad 10
3-(4-Bromfeny1)-4-(2-fluorf eny1)-5-methyl-4H-1,2, 4-tr i azo1
Podobným způsobem jako podle výrobního příkladu 1 se získá 810 mg (89% výtěžek) 3-(4-bromfenyl)-4-2-fluorfenyl)-5-methy1 -4H-1,2,4-triazolu v podobě bílé pevné látky za použití methylesteru N-( 2-f1uorfeny1)thioacetimidové kyseliny (500 mg), získané podle referenčního příkladu 9, a hydrazidu 4-brombenzoové kyseliny (705 mg). Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 332 (M++H) *H-NMR (DMSO-do) 8= 2,25 (3H,s), 7,28-7,75 (8H,m).
Příklad 10
4-(2-Fluorfenyl)-3-methyl-5-(4-thiofen-2-ylfenyl)-4H-1,2,4-triazol
3-(4-Bromfeny1)-4-(2-fluorfeny1)-5-methyl-4H-1,2,4-tr i azo1, (150 mg), získaný podle referenčního příkladu 10, se rozpustí v t,2-dimethoxyethanu (2 ml), přidá se tetrakis(trifenylfos55 • ··<»· » · ·« «· ·· · ·* ·· « »· • · « « · « · * « · * ····· • · » * · · · » ««· ·· «»· ··· ·· ·»·« fin)pa11adium (26 mg) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Do reakčního roztoku přidá ethanolový roztok (0,5 ml) 2-thiofenbori té kyseliny (150 mg) a 2 mol/l roztoku uhličitanu sodného (0,45 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Po postupném ochlazení na teplotu místnosti se z reakční směsi odfiltrují pevné podíly. Do filtrátu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, 99/1 až 97/3). Po překrystalován i z ethanolu se získá 100 mg (66% výtěžek) 4-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-(4-thiofen-2-ylfeny1)-4H-1,2,4-triazolu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 336 (M++H) ‘H-NMR (DMSO-de) <5: 2,24 (3H, s) , 7,12 ( 1H, dd, J= 3,5, 4,5 Hz),
7,38-7,68 (10H,m).
Příklad 11
3-(4-[4-(2-Fluorfeny1)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-y1]fenyl}pyr i di n
- ( 4-Bromfenyl)-4-(2-fluorf enyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol, (500 mg), získaný podle referenčního příkladu 10, se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml), přidá n-butyl1 ithium (1,57 mol/l, o
hexanový roztok (1,2 ml) při teplotě -78 C a míchá se při této teplotě po dobu 20 minut. Přidá se trimethylester kyseliny borité (0,50 ml) a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Při teplotě ledu se do reakční směsi přidá 2 mol/l kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH na 4 a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodným nasyceným roztokem soli a vysuší se bezvodým síranem sodným. Získá se 660 mg derivátu kyseliny borité v podobě ole56
4 • 0 0 0 0« 0 «0 04 4 0 04 4
• 0 0 4 4 0 4
4 · 4 a 0 4 0 • 4
• 4 4 0 4 0 0 0
4· · 00 «40 000 A4 «404
jovitého lehce žlutého produktu po oddesti 1 ován i rozpouštědla za sníženého tlaku.
Rozpustí se 3-brompyridín (0,15 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (5 ml), přidá se tetrak is(trifeny1fosfin)pal 1adium (87 mg) a reakčni směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Do reakčního roztoku přidá ethanolový roztok (2 ml) shora připraveného derivátu borité kyseliny (150 mg) a 2 mol/l roztoku uhličitanu sodného (1,5 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po odfiltrování pevných podílů a oddesti 1 ováni rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol , 98/2) a směs se promyje směsí n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 140 mg (28% výtěžek) 3-(4-[4-(2-fluorf enyl)-5-methyl -4H-1,2, 4-tr i azol-3-y1]feny1)pyridinu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnost i :
FAB-MS m/z: 331 (M++H) ‘H-NMR (DMSO-de) 8= 2,26 (3H,s), 7,44-7,56 (5H,m), 7,63-7,70 (lH,m), 7,74-7,79 (3H,m), 8,07-8,11 ( 1H, m) , 8,56-8,60 ( 1H, m) ,
8,88-8,92 (1H,m).
Příklad 12
- Bi fenyl- 4-yl- 4 - ( 2-f1uorfeny1)- 5-methyl sulfanyl-4H-1,2,4-tr i azol (1) Hydrazid bifeny1 -2-karboxy1ové kyseliny (10 ml) se rozpustí v ethanolu (250 ml), přidá se 2-fluorfenylisothiokyanát (5,8 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Sraženina se odfiltruje a získá se 1 -(bifeny1 - 4-karbony1) - 4-(2-f1uorfeny1)thiosem ikarbazid v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 366 (M++H) !H-NMR (DMSO-de) <5= 7,15-7,45 (5H,m), 7,50 (2H,t,J= 7,5 Hz), • *··· · · ·· 4 ·· ·· » > · · • · · · · • 9 · · ·
999 99 999 999
9 9
9 9
9 9
9 9 •· 9999
7,75 (2H,d, J-7,5 Hs), 7,82 <2H,d, 3 = 8,5 Hs) , 8,05 < 2H, d, J =
8,5 Hz), 9,64 (iH,s), 9,89 (IH.s), 10,66 (lH,s).
(2) 1 -(B i feny1 - 4-karbony1)-4-(2-f1uorfenyl)thiosem 1karbasid se suspenduje ve 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (300 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Reakční směs se nechá postupně vychladnout na teplotu místnosti a neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za teploty ledově chladné. Sraženina se odfiltruje. Získá se 11,2 g (97% výtěžek) 5-bifenyl-4-yl-4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-tr iazol-3-thiolu v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 348 (M++H) 1H-NMR (DMSO-de) 6= 7,33-7,52 (8H,m), 7,53-7,70 (6H,m) (3) 5-B i f enyl- 4-yl- 4-(2-f1uorfeny1)-4H-1,2, 4-tr i azol-3-thiol (2,7 g) se rozpustí v 50 ml aceton itri 1u, přidá se methyljodid (0,967 ml) a uhličitan draselný (1,07 g) a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodným nasyceným roztokem soli a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po oddesti 1 ován i rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu. Získá se 2,03 g (72% výtěžek) 3-bifenyl-4-yl- 4-(2-fluorfeny1)-5-methylsulfanyl-4H-1,2,4-triazolu v podobě světle žlutých krystalů. Fyzikální vlastnosti: teplota tání
199 až 200 ‘c.
iH-NMR (DMSO-de) <5 2,65 (3H, s) , 7,35-7,56 (7H,m), 7,65-7,72 (5H,m), 7,77 (lH,dt, J = 2,0, 7,8 Hz).
Příklad 13
3-Benzyl oxymethy 1 -5-bi f enyl - 4-yl - 4 - (2 - f 1 uorf eny 1) - 4H-1,2,4-triazol (1) Hydrazid bifenyl-4-karboxylové kyseliny (6,4 g) se rozpustí v N,N-dimethylformaldehydu (50 ml), přidá se tetrahydrofuran (100 ml), benzyloxyoctová kyselina (5,0 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,30 g) a 1-ethyl-3-( 3-dimethylaminopropyl)karbodi i m i dhydrochl or i d (6,3 g) v tomto uvedeném sledu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, do získaného zbytku se přidá voda a sraženina se odfiltruje. Promyje se 0,15 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou v tomto sledu, čímž se získá 10,8 g (kvantitativní výtěžek) N'-(2-benzyloxyacety1)hydra2idu bi feny1 - 4-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 361 (M++H) (2) N'-(2-Benzyloxyacetyl)hydrazid bi feny1 - 4-karboxylové kyseliny (9,38 g) se smísí s oxychloridem fosforečným (30 ml) a o
reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 C, Reakční směs se nechá postupně vychladnout na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku. Do získaného zbytku se přidá ethylacetát, směs se promyje 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odestilování rozpouštědla za sníženého flaku se získá olejovitý produkt. Získaný olejovitý produkt se smísí se 2-fluoranilinem (5 ml) as monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (200 ml) a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 140
B
C. Reakční směs se nechá postupně vychladnout na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát, směs se promyje 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako e•'» ···· · · · · ·· « ·· 9 9 «*» • · · · · · «· · ·«·· * · 9 9 9 9 ·
999 99 ·«« ··· ·· 9999 lučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 3/1 až 1/1), čímž se ziská 6,60 g (58% výtěžek) 3-benzyloxymethyl-5-bifenyl-4-y1 - 4-(2-f1uorfeny1)-4H-1,2,4-triazolu v podobě světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti:
FAB-MS m/z: 436 (M++H) 1H-NMR (DMSO-de) 5: 4,35 (ÍH,d,J=U,9 Hz), 4,40 (lH,d,J=ll,9
Hz), 7,06-7,12 (2H,m), 7,23-7,52 (lOH,m), 7,62-7,73 (5H,m),
7,81 (1H,ddd,J=1,7, 8,0, 9,5 Hz),
Příklad 14 [5-Bi fenyl-4-yl-4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylImethanol
3-Benzyloxymethyl-5-bi fenyl-4-yl-4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2, 4-triazol (6,0 g) se rozpustí ve chloroformu (200 ml) a přidá se 1 mol/1 hexanového roztoku chloridu boritého (30 ml) o
po kapkách při teplotě -44 C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut a při teplotě místnosti další jednu hodinu. Do reakční směsi se přidá methanol (5 ml), nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se odpaří za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá tetrahydrofuran (100 ml), mol/1 roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a tetrabuty1amoni umsulfát (0,10 g). Reakční směs se michá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, 96/4) a překrystalováním ze směsi n-hexanu, ethylacetátu a ethanolu. Získá se 2,09 g (44% výtěžek) [5-bifeny1 - 4-y1 -4-(2-f1uorfeny1)-4H-1,2, 4-triazol - 3 - y 1 ] methanol u v podobě bílých krystalů. Fyzikální vlastnosti : teplota tání 220 až 223 C.
1H-NMR (DMSO-de) 6= 4,47 ( 1H, dd, J = 5, 5, 13,2 Hz), 4,53 ( 1H, dd,
J= 5,5, 13,2 Hz), 5,46 (1H, t, J = 5, 5 Hz), 7,34 - 7,50 (7H,m), • · · · «0 • ·
« • 000
7,59-7,75 (5H,m), 7,79 (1H,ddd,J=1,5, 8,2, 9,7 Hz).
Příklad 15
3- Bifenyl-4-yl- 5-chlořmethy1-4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-triazol [5-B i fenyl-4-yl- 4-(2-f1uorfeny1)-4H-1,2,4-tri azol-3-y1]methanol (1,81 g) se suspenduje v toluenu (25 ml) a přidá se thionylchlorid (1,5 ml) a chloroform (25 ml). Reakční směs se o
míchá po dobu pěti hodin při teplotě 60 Ca reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát a reakční roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ze zbytku se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se promyje směsí ehtylacetátu a hexanu. Získá se 1,54 g (81% výtěžek) 3-bifenyl-4-yl- 5-chlořmethy1-4-(2-fluorfeny1) - 4H-1,2,4- triazolu v podobě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti'· FAB-MS m/z: 364 (M++H) 1H-NMR (DMSO-de,) <5: 4,80 (lH,d,J= 13,0 Hz), 4,87 (lH,d, J =
13,0 Hz), 7,34 - 7,54 ( 7H, m) , 7,66-7,75 ( 5H, m) , 7,91 ( 1H, ddd,
J= 1,6, 6,2, 9,2 Hz) .
Příklad 16
4- ([5-Bi fenyl-4-yl-4- ( 2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yllmethyl )morf oli n
Morfolín (0,599 mol) se rozpustí v Ν,N-dimethylformamidu (6 ml), přidá se hydrid sodný (60%, 275 mg) za teploty ledu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při této teplotě. Za teploty ledu se do reakčního roztoku přidá 3-bifeny1-4-yl-5chlormethy1 - 4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-triazol (599 mg) a reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se • ·· · · · · 4« ·· ·· * ♦ · «4 » · 4 · 4 4 · · ·
44 · · · · · · «44 · 4 44· extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Ze zbytku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton, 3/2 až 1/1) a překrystalováním ze směsi n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 211 mg (74% výtěžek) 4-{[5-bifeny1 -4-y1 - 4-( 2-f1uorfeny 1)-4H-1,2,4-triazol-3-y1]methy1)morfolinu v podobě bílých krystalů. Fyzikální vlastnosti: teplota tání 129 až 131 °C.
1H-NMR (DMSO-dó) δ: 2,13-2,26 (4H,m), 3,29-3,34 (4H,m), 3,50 (lH,d, J= 14,2 Hz), 3,63 ( 1H, d, J= 14,2 Hz), 7,36 - 7,51 (7H, ra) , 7,60-7,70 (5H,m), 7,80-7,85 (lH,m).
Podobně se získají sloučeniny uvedené v tabulce II a III. V těchto tabulkách jsou uvedeny také strukturní vzorce a fyzikální a chemické vlastnosti připravených sloučenin. V tabulkách používané zkratky mají následující význam: Ex = příklad, biphenyl = bifenyl, morpholin = morfolin, ginolin = chinolin a ostatní zkratky mají význam uvedený u tabulky I.
(2)
Ex. A’ Ra DATA: MS m/z
17 biphenyl-4-yl /-Sí'3’' Me M*+H; 362 (FAB)
18 bipfoenyl-4-yl indan-2-yl E-. M'+H: 36.6 (FAB)
19 biphenyM-yl Crtex Eí M‘+H: 332 (FAB)
20 biphenyt-4-yi morpbolin-4-yl í hite 321 (FAB)
21 biphenyt-4-yl 1H-pyrazoi-3-yl Me 302 (FAB)
22 btohényM-yl 2-PSi-2H-pyrszot-3-yi | Et M>H: 382 (FAB)
23 bfohenyM-yl 3-í.1e-pyrtoin-2->/! Me ΛΓ+Η: 327 (FAE)
biphenyM-yl pyriditv3-y( i| Me l M^H: 313 (FAB)
- Ó2 • ·
Ex, χ-χΚ® X><^ j i A’ Ra DATA: MS m&
25 hipíienyl-4-yl j 2-CJ-pyridín-3-y! tv1e ΜΓ+Η: 347 (FAB)
26 biphenyi-4-yi ; 6-C!-pyridin-3-yl Me 347 (FA3) (
2? biphenyl-4-y! r ΐ_ > Me ΜΓ+Η: 354 (FAB)
28 bipňenyM-y) quínolin-8-yl a Ί ίνΓ+Η: 377 (rAB)
29 2-F-Ph Me MXhí; 321 (FAB)
30 o~o™ 2-F-Ph Ms ÍJ M‘+H: 338 (FAB)
31 2-F-Ph Me M4+H: 351 (FAB)
32 ΎΚ>- 2-F-Ph Me fX+H: 351 (FAB)
33 CrO“ 2-F-Ph Me 1 fX+H: 331 (FAB)
34 €K> 2-F-Ph Me fcf+H: 331 (FAB)
35 biphenyM-yÍ J-^N, kX^j'0 a i M*+H: 368 (FAB)
36 biphenyj-4-yí M^CW- iX+H: 382 (FAB)
37 biphsr.yM-y: -- « Ε» (X+H: 384 (FAB)
38 biphenyM-yl io Et lX+H: 366 (FAB)
39 biphenyM-yl Et MUK: 380 (FAB)
49 bipbenyM-yi óo Et Mf+H: 378 (FAB)
41 bipbenyM-yt XX) a M+H: 376 (FAB)
42 biphanyl-4-yl ij UF Et řX-H4: 365 (FAB)
43 blphenyW-yi óc? Et M*+H: 379 (FAB)
44 biphenyl-4-y) Ja Et řX+H: 386 (FAB)
45 tňphenyl-4-yl O> í! Et j řX+H: 365 (FAB)
• · · · • · · «Μ • * · · · ·
Ex. 1 A' Ra DATA: MS m/z
46 biphenyl-4-yl H UJLZ Et M^+H: 366 (FAB)
47 biphenyl-1-yj ÓQ a M>H:366(FAB)
4β břphenyl-4-yi C Et M*+H: 366 (FAB)
49 biphercyl-4-yl ČO Et M*+H: 381(FAB)
50 btphetiyl-4-yl “JÓO Et WT+H: 391 (FAB)
51 fclphenyl-4-yl óx Et M*+H: 391 (FAB)
52 b$henyl-4-yl ÓO Et M*+H; 377 (FAB)
53 biphenyl-4-y! éo Et IVf+H; 377 (FAB)
54 biphenyf-4-yl óo Me(CH2)r Μ++Ή; 391 (FAB)
55 J ί biphe.';yt-4-yl 1 co MeOiCHAr- Mt-K: 421 (FAB)
56 biphenyt-4-yl Arx -^ΥΧ’ΐ-θ- Et M’+H: 393 (FAB)
57 biphenyl-4-yl OA Θ Wf+H:411(FAB)
58 biphenyW-y) óf» ci Et M*+H'. 411 (FAB)
59 biphenyPf-yl Cl Et M++H:411 (FAB)
SO biphenyM-yi CU^NM O Et M++H: 393 (FAB)
61 btphenyM-yl Et M*+H: 381 (FAB)
62 bípbenyM-yi ÓQum. Et Mf+H: 395 (FAB)
• · ··
99 9 99
9 9 9 « · · · · · • 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99 9 9 ··
Ex. x-xRe z— A’ Ra DATA: MS m/z
63 bipnenyl-é-y’ 00 ř»óH:391 (FAB)
84 biphenyV-4-yl ó? Et 377 (FAB)
.65 blphenyl-4-yl 00 Et M*+H: 377 (FAB)
68 bipheíiyl-4-yí ÓO Et P.f+tt 377 (FAB)
67 biphenyM-yl “ČO Et M*+H: 377 (FAB)
68 (X>- 2-F-Ph Et M*+H: 351 (FAB)
69 2-F-Ph Et ΝΓ+Η: 349 (FAB)
70 OO- 2-F-Ph Et M4+H: 361 (FAB)
71 2-F-Ph Et bf+H: 352 (FAB)
72 r'f- 2-F-Ph Et tr+H: 345 (FAB)
73 0-ΌΟ 2-F-Ph Et M*+H: 345 (FA8)
74 2-F-Ph MejCH- MF+H: 359 (FAB)
75 o-o 2-F-Ph MeCHC^h- M++H:389(FAB)
76 2-F-Ph fcte2N- M’+H; 360 (FAB)
77 0~γ}~ 2-F-Ph EtNH- M*+H:360(FAB)
78 0·“0~ 2-F-Ph MeO z- H M‘+H:3S0(FAB)
79 OA>- 2-F-Ph MsO . z-x V Me Mf+H:404(FA£)
80 2-F-Ph j Me* M*+H: 418 (FAB)
81 oo 2-F-Ph Μίθ, z-. z- ri* Me-^J HT+H:432(FAE)
82 o-o- 2-F-Ph ČTf M‘+H: 416 (FAB)
A A A «
A
A
A A A
Ex. A' Ra DATAlMSnVz
33 o~o~ 2-F-Ph On. V—5 K M’+Fi:416 (FAB)
84 2-F-Ph Q-. ..‘'♦x. v M++Fí: 416 {FAB}
85 o 2-F-Ph Et M+H: 361 (FAB)
86 Cl oú> 2-F-Pb Et WT+H: 379 (FAB)
87 O^-Q- Cl 2-F-Ph Et M*+H: 379 (FAB)
88 NWC- Q-& 2-F-Ph B bf+H: 388 (FAB)
89 CG^r~ 2-F-Ph Et bF+H: 421 (FAB)
90 2-CN-Pb Et bF+H: 352 (FAB)
i 31 \l/ 'ú—/ 2-CN-Ph MíhCH- bF+H; 366 (FAB)
92 o-a- 2-CN-Pb MeO(CH£lr bF+H: 396 (FAB)
i 92 /^\ /°λ Vr 2-CN-Ph Mč>>N- bF+H: 367 (FAB)
94 QSÍ>- 2-CN-Ph \—' hle bF+H: 437 (FAB)
95 CHJ- Ó'” Et bF+H: 388 (FAB)
96 0-Ό~ ά:„ MéjCH- bF+H: 400 (FAB)
97 ά: MeCHCHjJj- M++H:430{FAB)
98 N Jx - M * cx MesCH- t M*+H: 380 {FAB)
99 cn> ÓC EtNH- bP+H:3Bl (FAB)
100 Q<> é€ H bF+H: 411 (FAB)
101 oq- ÓC s Me bf+H:425(FAB)
Φ 4 • ·
Φ ·
Φ ·
Φ Φ Φ Φ Φ Φ ···
Εχ. Α' Ra DATA: MS míz
102 J. ΙΖ. £ Α CN V-1 H :‘ví LH: 437 (FAB) | i
103 Q-Q- M*>Av'W· Μ MtejCH- Nf+H: 369 (ESI)
104 V V ΧΓ MejCH- M+H: 409 (ESI)
105 €Η> Ά MeO(CH2)r i M*+H; 407 (FAB)
106 £Μ> A' Μ^+Η: 419 (FAB)
107 0-Ό~ FX Cc I fof+H: 433 (FAB)
108 €Κ> A B-N- J M‘+H: 350 (FAB)
109 /=\ /=\ //—* /}— Ν“' X CFjCFL j MM+.417 (FAB)
110 θ-0χ fuXf X CFjCFí- i ΜΗ-H: 453 (FAB)
111 ν)/ c / jq— X UJÍ CF3(CH2)z- í Μ'+Η: 431 (FAB)
112 0“fc>~ X MejCH- fcf+H: 411 (FAB)
113 F XF MsjCH- ML 334 (FAB)
114 0X0“ F MejCH- M*+H: 395 (FAB)
115 <Η> XF M<%CH- M+H:395(FAB)
; 116 ο-ο X MeOťCHs),- Ml+H: 413 (FAB)
117 ΟΟ~ X M^N- M*+H: 384 (FAB)
118 ckx X Et M+H; 378 (FAB)
119 Ο^Ο-“ X Me(CH2}r l M>H: 392 (FAB)
9
999 · 9
9
9« «9
9 9 9
9 9 *
9 9 9 ·
9 9 9 · 9 · «999
Ex. A' Ra | DATA; MS m/z
120 OM> ,1 MeCH- ( í NÚ-H: 332 (FAQ)
ί 21 O~O“ 1 MeO(CH2)3- MUH; 422 (FAB)
122 <čo MeNH- M++H: 379 (FAB)
123 ÓQ EtNH- KT+H; 393 (FAB)
í 1É4 óo. Me^l- M*+H; 393 (FAB)
125 H t/T+H: 423 (FAB)
126 CHD'- ÓCi NfeCk / - Uf Me Wf+H: 437 (FAB)
i 127 cSo <yv MUH: 449 (FAB)
(Rc}p
Ex P-a Rb’ (Rc)p ftď Ré DATA MS mfe
128 MeOCHr 2-F - H H fcf+H: 360 {FAB)
129 HQzCCHjN(Me)CHr 2F — H H M’+H: 417 (FAB)
130 MeOjCCHjNtMejCHr 24= — R H M*+H:431(FA»j
131 íuraR-2-yí 2-F - H H jVf+Η: 382 (FAB)
132 MeS- 2-DMe — R H tf+H: 374 (FAB)
133 EtS- 2-OMe H H WP+H: 368 (FAB)
134 MefCHUíS- 2-F — H H M*+H: 390 (FAB)
135 Me/CH^S- 2-F — H H M>H: 418{FAB)
136 M^CHUeS- 2-F — H H M*+H:446 (FAB)
137 CHí=CHCH7S- 2-F — H ! R M>H: 386 (FAE)
138 Čtí~CCH2S- 2-F — H H M*+H: 386 (FAB)
139 cHex-CHrS- 2-F — H R WT+H:444<FAB)
140 CPr-CH,-S- 2-F — H H M‘+H: 402 (FAB)
141 NCCWjS- 2-F — H H Μ’+Η: 387 (FAB)
142 PhCHjS- 2F — H H Nf+H: 438 (FAB)
• 9999 9 9 99 ·· • · 9 * » · 9 * * · • 9 ««99« • 99 9 9 9 9 9 9
999 9 9 999
999 99 999 «99 9» 9999
!Εχ Ra Rb' | (Rc)p Rď Rď DATA MS m/z
143 (2,6-diOI-PlvPh)CHs,S- 2-F H H MW: 508 (FAB)
144 (2-O(Vte-5-NÓ2- P1íCH?S- 2-F - H H MW: 513 (FAB)
145 (é-COAte-PhJCHzS- 2-F - rl H MW: 496 (FAB)
146 2-Py-ChU-S- 2-F - H H MW: 439 (FÁB)
147 3-Py-CHrS- 2-F - H \ H MW: 439 (FAB)
148 4-py-CHrS- 2-F - H H MW: 439 (FAB)
140 PbtCHj)^ 2-F — H H !WH:452(FAB,!
150 R^1C(O)CH,S- 2-F — H H MW: 405 (FAB)
151 E&N(CH2)aS- 2-F — H H MW; 447 (FAB)
152 Me^CHS- 2-F - H H MW: 390 (FAB)
153 MeC(O)CHjS- 2-F - H K MW 404 (FAB)
154 HOjCH^S- 2-F - H H MW:40Š(FAB)
155 Et?NC(O)GH2S- 2-F -- H H MW:461 (FAB)
156 2Om-OH2-S 2-F — H H M*+H:489(FAB)
i 157 HO2CCH2N{MeXCHi)3S- 2-F H H............ MW: 477 (FAB)
Ex. Ra i Rb' ,» (Rc)p { Rď i Re' | DATA: MS mfe
158 Me a-HOiCCHjNíMeXCH^O-J — H |H MW: 457 (FAB)
159 Me : 2-CFj l — H H MW: 360 (FAB)
160 Me I 2-OCFa j - H H MW: 396 (FAB)
161 Me 2-CO3H t — I H H MW: 356 (FAB)
162 Me 2-CONHí ] - H i H MW: 355 (FAB)
163 Mé 2-CONMe2 — H H MW:3S3(FAB)
164 Me 2-pyrrol-1-y] H H MW: 377 (FAB)
165 Me 2-imldazoH-y] — H H MW; 378 (FAB)
166 i Me 2-(1H-tetrazol-5-yl) — H H MW:330(FAB)
167 Me 2-S(O)Me — H H MW: 374 (FAB)
168 ; Ma 2-SOjMe — H H MW: 390 (FAB)
169 Me 2-SQjPh — H H MW: 452 (FAB)
170 Me 2-OMe — H 3-F MW; 360 (ESI)
171 Me 2-OMe — H 4-F MW: 360 (ESI)
172 Me 2-OMe — H 2-C1 MWt 376 (ESI)
173 Me 2-ΟΜθ — H 3-CI MW: 376 (ESI)
174 Me 2-OMe — H 4-CJ M W 376 (ESI)
175 Me 2-OMe — H 2-OMe MUK 372 (ESI)
176 Me 2-OMe — H 3-OMe MW: 372 (ESI)
177 Me j 2-OMe — H 3-OEt MW; 386 (ESI)
Ϊ78 Me 2-OMe — H 4-QMe MW: 372 (ESI)
179 Me 2-OMe — H 4-CF3 MW 410 (ESI)
180 Me 2-OMe - H 4-OCF3 MW: 426 (ESI)
161 Me (2-OMe — H 3-NHAc MW 399 (ESI)
99 99
9· 9 9 9
9 · *
9 9 · ♦
9 9 9
9 99 9999 ·*
9··9 • 9 9 ··
CX. Ra . Rb‘ (Rc)p Rď Re' DATA; MS nVz
162 MeO(CHžh’ 2-F - H H M+ťH: 374 (FAB)
163 MeO(CHib- 2-F - H H ΓνΧΗ: 388 (FAB)
164 HO/Cř-ttr 2-F H H M’+H: 360 (FAB)
185 HO{Cb2)a- 2-F — H i H 374 (FAB)
166 HO2CCH2N(Ms}(CH2)2- 2-F — H H M‘+H: 431 (FAB) ;
187 HOjCCHjNCMeXCHj}^ 2-F - H H Μ'+Η: 445 (FAB) ;
168 MeO^X<< NU kltf 2-F - H H M>H:402(FAS) !
169 Me kle 2-F - H H Wf+H: 388 (FAB)
190 NCCHr 2-F — H H M*+H: 355 (FAB)
191 NCfCH^- 2-F — H H M>H:369(FAB)
192 2-F - H H iM‘+H: 367{FAB)
193 Ph-NH-CH2- 2-F - H H M‘+H: 421 (FAB)
194 Ph-N(Me)-Ch‘2- 2-F I - H H fof+H: 435 (FAB)
195 3-Py-OCHz- 2-F - H H M*+H: 423 (FAB)
196 irnfctezol-í-y]-CH2- 2-F - H H M‘+H:396(FAB)
197 Εζ,ΝΟΗ:- 2-F - H H M*+H:401 (FAB)
198 X 2-F j - H H MVH: 413 (FAB)
199 X 2-F - H H M*+H: 415 (FAB)
2OÓ 2-F - H H MůH: 461 (FAB)
201 ox 2-F — H H M/+H:461 (FAB)
202 ox 2-F - H H tól+tt 467 (FAB)
203 X 2-F — H H IyF+H;4íI4 (FAB)
204 o- 2-F — H H M*+H: 386 (FAB)
205 cx 2-F — H H NT+W: 469 (FAB)
206 Ό, 2-F — H H Μ'Χ; 399 (FAB)
207 HjN- 2-F — H H M*+H; 331 (FAB)
208 MeNH- 2-F — • H H M*+H:345(FAB)
209 EtNH- 2-F — H H M*+H: 359 (FAB)
210 toe{CH2SNH- 2-F — H H M*+H: 373 (FAB)
211 Me(CH2)3NH- 2-F - H J 5» Π ! 287 (FAB)
212 MejCHNH- 2-F • — H H fvf+H:373(FAB)
213 T i hW B 2-F H H M*+H: 387 (FAB)
214 X 2-F - H H M*+H: 385 (FAB)
215 X 2-F — H H j M*+H: 399 (FAB)
000 0 *· 0
0 0 0 0
0 0 *00 «· ♦ 0
00 • 0
0
0
000 000
0 ·0
0 0 « 0 · *00 0 0 0 0
0000
Ex, Ra Rb’ (Řc)p Rď Re' DATA MS rrtó
216 h Hf 2F - H H IVT+H: 413{FAB)
217 F.v= N Ή 2F — H H ' Nť+H: 402 (FAB)
216 H 2F — H H M*+H:405(FAB)
219 H 2-F — H H PuF+H: 375 (FAB)
220 MeOx--—w H 2-F — H H Μ*+·Η: 389 (FAB) ’
221 « > Me H 2-F - H H M**H:403(FAB)
222 M c 0 I * Me' H 2-F - H H MW 417 (FAB)
223 Me 2-F - H H Wf+H: 403 (FA8)
224 ΜίΟχ.^-χΝ^ >4» 2-F — H H WF+H: 417 (FAB)
225 MeO^^ Me^J 2-F — H H M*+H: 431 (FAB)
226 H 2-F — H H NT+H:403(FAS)
227 >A=. Λ / i ' rř Mr H 2F — H H M*+H: 417 (FAB)
228 EiOOC^HH Me 2-F — H i-1 M*+H:431 (FAB)
229 Ηοοσ^Ύ* Me 2-F H H M*+H: 403 (FAB)
230 Λ 2-F - H H M*+H:417(FAB)
231 ΜβΟ'^^^'Ν'' Η 2-F - H H M*+H: 403 (FAB)
232 ν'-} ' N Η 2-F - H H 1ýT+H:401 (FAB)
233 enr 2-F *· H H Lf+H: 415 (FAB)
234 enr 2F — H H M*+H:415(FAB)
235 ČTf 2F — H H i IVÚ+H: 415 (FAB)
236 Ιστ 2-F H H MT+H:429 (FAB)
237 o.r 2-F - H H M+H;415(FAB)
238. *7 a:· K 2-F - H H M*+H:443(FAB)
• 4 9·
4 9
9 »
4 4
4 4
4444 •
• 9» »· • »···
9« ·
9
4 4
9 4 • 9 · 44
4
9
Ex. Ra Rb' (Rc)p | Rď Re' DATA: MS m/z
239 Gn 2-F - j H H MNH:422(FAB)
240 ODr 2-F. - H H Μ+-?·Η: 422 (FAB)
241 Me2N- 2-F — H H M*+H:359(FÁB)
242 Et-N- 2-F - ' H H MRR387 (FAB)
243 IZfe—x Me 2-F í H H M*+H: 373 (FAB)
244 C \— 2-F — H H MRH: 401 (FAB)
245 O- 2-F - H H MRH:382 (FAB)
245 I 4 2 2-F - H H MRR 396 (FAB)
247 CHaCONH- 2-F — H H MRH: 373 (FAB)
248 CHaSQiNH- 2-F - H H MRH:4O9(FAB)
249 Med- 2-F - H H MRH: 34$ (FAB)
250 EtO- 2-F - H H MRH:36O<FAB)
251 MeS- 2-F - H H MRR382 (FAB)
252 EtS- 2-F — H 5 H MRH:37S(FAB)
253 MeSO^- 2-F - H H MRR3S4(FAB)
254 ΪΜΪΘ 3-CFj - H H MRR 380 (FAB)
255 Et 3-CFs H H MRR394(FAB)
256 Me 2-NOa - H H MRH:357(FAB) :
257 Me 2-NHOH - H H MRH: 343 (FAB)
258 Me 2-NHCOMe - H H M4+H:369(FAB)
259 Me 2-NHCOPh -- H H MRH: 431 (FAB)
260 Me Ž-NHSOjMe — H H MRR4O5(FAB)
261 Me 2-NHSO2Ph - H H. MRR467(FAB)
262 Me 2-CO2M© — H H MRH: 370 (FAB)
263 MeaCH- 2ΌΟ^Μβ — H H MRR 398 (FAB)
264 Me 2-Sr — H H MRR 463 (FAB)
265 crr V—J Ή 2-Sf - H H MRR-475 (FAB)
266 Me 2-CN -- H H WF+H: 337 (FAB)
267 Et 2-CN — H H MRR 351 (FAB)
268 Me3N- 2-CN — H H M‘+R 366 (FAB)
269 1 Me 2-CN — H H MRH: 410 (FAB)
270 Et 3-CN — H H MRH: 351 (FAB)
271 Et 3-NHCOMe 2-Me H H MRH: 397 (FAB)
272 Et 3-COOMe 2-Me H H fcf+R 398 (FAB)
273 Et 3-CONHí 2-Me H H fcf+H: 383 (FAB)
274 Et ; 3-CHrOH 2-Me H H MRR 370 (FAB)
275 Et 3-CHsOMe 2-Me H H MRH: 384 (FAB)
276 & 3-CRNMtej 2-Me H H MRH: 397 (FAB)
277 | Et 3-ČHrCN 2-Me H H MRH: 379 (FAB)
99 » 9 ·
9 9
9 9
9 9
9999 « · *
• •
·· · »♦<· ♦
♦ • » « · ♦ # • 9
999 999
Ex, Ra Rb' (Kcfo Rď Re' DATA: MS m/z
278 Et 3-CONH2 2-CI H H Mf+H; 403 (FAB) :
279 Et 2-(3-Py-O-) — H Γη M”+H:419 (FAB)
280 Et 2-(2-Py-O-) — H H M*+H;418 (FAB)
291 Et- 2-F - 2-OMe H Μ*+H: 374 (FAB) .
282 Et- 2-F — 2-OH H Wť+H: 360 (FAB)
233 Et- 2-F — 3OMe H 374 (FAB) :
284 Et- 2-F — 3-OH H M‘+H: 360 (FAB) i
285 CFr 2-F — H H WT+H: 384 (FAB)
286 CFr 2-F - 2-OMe H M‘+H;414(FAB)
287 CFr 2-F — 3-Me H Μ’+Η: 398 (FAB)
288 CFaCHj- 2-F H H W+H; 398 (FAB) S
Drogy podle vynálezu inhibují glycinovou přenosovou aktivitu a aktivují fukci NMDA receptoru. Jsou proto užitečné pro ošetřování demence, schizofrenie, zhoršeného rozpoznávání, zhoršeného rozpoznávání spojeného s Alzhei měrovou nemocí, s Park inzonovou nemocí a s Huntingtonovou nemocí a pro ošetřování spasmu doprovázejícího neurálni a cerebrovaskulární nemoci. Jsou zvláště užitečné ke zlepšení poruch učení, jako je demence.
Průmyslová využitelnost
Derivát triazolu, který je vhodný jako inhibitor glycinové přenašečové aktivity a aktivátor fukce NMDA receptoru pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování demence, schizofrenie, zhoršeného rozpoznávání a spasmu doprovázejícího neurální a cerebrovaskulární nemoci.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    • »<·· • ♦ 44 44 • 0 * 44 4 4 * 0 · 4 4 • 4 4 » * • 4 * 4 0 4 4 • · • · * • 4 4 4 4 44· 44 04 4 • 4 4 44 444 4
    1. Leči vo mající obsahující jako účinnou inhibiční účinek na glycinový přenašeč látku derivát triazolu obecného vzorce kde znamená
    A (1) aromatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě subst i tuovanou, (2) alifatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě substituovanou nebo kondenzovanou s benzenovou skupinou nebo s heterocyk1 ickou skupinou, (3) pětičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou mající jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, (4) šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou mající jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, kruh B a kruh D aromatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě substituovanou stejnou nebo odlišnou skupinou, alifatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu popřípadě substituovanou nebo heterocyklickou skupinu popřípadě subst i tuovanou, atom vodíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, a-- φφ φ ♦ · φ · * φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ φ • φ φ φ φ • φ φ φφφ φφ φ rylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou nebo skupinu vzorce -ÍAlkl]» - X - (Alk2]n - Y - R1,
    R1 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou nebo nižší alkoxyskupi nu,
    X vazbu, atom kyslíku, skupinu -S(O)-q nebo -N(R2)-,
    Y vazbu, skupinu -C(0)-, -C( 0) - N-( R3) - , -Z1-Alk3- nebo
    -N-(R3)-Alk3-C(O)-, přičemž R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu v případě, kdy Y znamená vazbu,
    Alkl a Alk2 na sobě nezávisle skupinu nižší alkylenovou, nižší alkenylenovou nebo nižší alkinylenovou, man na sobě nezávisle O nebo 1, přičemž m + η = 1 v případě, že X znamená vazbu,
    Z1 skupinu -S(0)q-, -N-(R3)-, -C(0)- nebo -C(0)-N-(R3)-,
    Alk3 nižší alkylenovou skupinu,
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,
    O, 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl
  2. 2.
    Léčivo podle nároku 1 pro zlepšení poruch učení.
    φ · φφ φφ Φ · » φφ φ φ • « φ • * • Φ ♦ · φ • * · φ • φ φ · φ Φφφ • φ φ φ Φ φφφ ΦΦ φφφ φφφ φφ • φφφ
    kde znamená
    A'(1) skupinu obecného vzorce
    J-Rb (Ήο)ρ (2) nafta lenovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, (3) alifatickou uhlovodíkovou cyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou nebo s heterocyklickou skupinou, (4) pěticlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf, mající jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, (5) šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Rf mající jeden atom dusíku jako heteroatom kruhu, jeden atom kyslíku nebo síry jakožto další heteroatom a popřípadě kondenzovanou s benzenovou skupinou, kruh B' benzenovou skupinu nebo dusík obsahující monocyklickou heterocyklickou skupinu, kruh D' benzenovou skupinu nebo dusík obsahující monocyk1 ickou heterocyklickou skupinu, přičemž současně A' , B' a D’ neznamenají bezenovou skupinu,
    0 0 0« 00
    0« 00 0 0 0 • 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0
    000 000 00 0000
    0 ·*♦·
    00 *
    0 ·
    0 0 • · ·
    000 00
    Ra halogenovanou nižší alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkýlovou skupinu popřípadě substituovanou nebo skupinu vzorce -CAlkllm - X - ÍAlk21n - Y - R1,
    R1 atom vodíku, skupinu hydroxy1ovou, kyanoskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou, cykloalkýlovou skupinu popřípadě substituovanou nebo nižší alkoxyskupi nu,
    X vazbu, atom kyslíku, skupinu -S(O)-ci nebo -N(R2)-,
    Y vazbu, skupinu -C(0)-, -C( O) - N - (R3) - , -Z*-Alk3- nebo
    -N-(R3)-Alk3-C(0) - , přičemž R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu v případě, kdy Y znamená vazbu,
    Alkl a Alk2 na sobě nezávisle skupinu nižší alkylenovou, nižší alkenylenovou nebo nižší alkinylenovou, man na sobě nezávisle 0 nebo 1, přičemž m + η = 1 v případě, že X znamená vazbu,
    Z1 skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(O)- nebo -C( O)-N-(R3)-,
    Alk3 nižší alkylenovou skupinu,
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,
    Rb atom halogenu, nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou níže uvedenými skupinami, nižší alkinylovou skupinu, nižší halogenovanou alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu (vázanou prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu), skupinu heterocyk1 ickou -O-, kyano, nitro, halogenovanou nižší alkyl -0-, nižší alkoxy, < ·9·9 *
    9« 9 »9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 •99 99 *9· 9
    9« 99
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 *99
    99 999·
    -O-nižší alkylen-Ν(R3)-nižší alkylen-C(O)0-R6, Z2-R6 nebo Z3-R7, přičemž substituenty nižší alkylové skupiny jsou skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižší alkoxyskupina nebo aminoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou,
    Z2 skupinu -S(0)<3, -N(R3)-, -C(0)-, -C(O)-N(R3)-N(R3)-C(0) - , -C(0)-S(0)q-, N(R3)-S(O)q nebo -C(0)0-,
    Z3
    R6 skupinu -N(R3)- nebo -N(R3)-C(O), atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    R7 hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
    O nebo 1,
    O, 1 nebo 2,
    Rc nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
    Rd a Re na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou, halogenovanou alkylovou, fenylovou, halogenovanou nižší alkyl-O- nebo skupinu vzorce
    -N(RS)-C(O)-R9,
    Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    Rf skupiny jako Rb, oxoskupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž Rd má shora uvedený význam kromě atomu vodíku v případě kdy B' znamená benzenovou skupinu, když A' znamená benzenovou skupinu substituovanou nižší alko444 4 • 4 4-4 4
    44 4 4 • 4
    44 4 0
    4 « · • 4 ·
    0 0 4 • 40 •4 0444 xyskup i nou, a jeho sol i.
    4.
    Der i vát triazolu obecného vzorce lb ( lb) kde Ra, Rc a znamená
    P maj i význam uvedený u obecného vzorce Ia a kde
    Rb’ atom halogenu, nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou níže uvedenými skupinami, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu (vázanou prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu), skupinu heterocyk1 ickou-O-, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogenovanou nižší alkyl-O-skupinu, nižší alkoxyskupinu, -O-nižší alkylen-N(R3)-nižší a1ky1en-C(O)O-R6skupinu, skupinu -N(R3)-R7, Z2-R6 nebo Z3-R7, přičemž substituenty nižší alkylové skupiny jsou skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižší alkoxyskupina nebo aminoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou,
    Z2' skupinu -S(O)g, -C(0)-, -C( 0) - N( R3) - , -N( R3)-C(O)-,
    -C(O)-S(0)<,-, N(R3)-S(0)q nebo -C(0)0-,
    R3, Z3 , Ró, R7 a g mají význam uvedený u obecného vzorce Ia a kde znamená
    Rd' atom vodíku, nižší a1koxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, ·· ..
    • · · « * · ·« »···
    Re’ atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkyl-O-skupinu nebo skupinu vzorce - N( Rs) - C( O)-R9 ,
    Rs a R9 maj í význam uvedený u obecného vzorce Ia, př i čemž (1) jestliže znamená Ra nižší alkylovou skupinu, p nulu a Rb’ buď nižší alkylovou skupinu, nižší a1koxyskupinu nebo atom halogenu, alespoň jeden ze symbolů Rd’ a Re' má shora uvedený význam kromě atomu vodíku a Rd’ má shora uvedený význam kromě nižší alkylové skupiny v případě, že Re' znamená atom vodíku, (2) jestliže Ra znamená cf-styrylovou skupinu, Rd’ a Re' atom vodíku a p nulu, Rb’ má shora uvedený význam kromě nižší alkylové skupiny a nižší alkoxyskupiny a (3) jestliže Ra znamená 2-furylovou skupinu, Rd’ a Re’ atom vodíku a p nulu, Rb' má shora uvedený význam kromě nižší alkylové skupiny.
    5. Derivát triazolu podle nároku 3 obecného vzorce Ia nebo jeho sůl, kde znamená kruh B’ dusík obsahující monocyklickou heteroskupinu, kruh D' benzenovou skupinu a Rf atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší a1koxyskupinu, arylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo oxoskupinu.
    6.
    Následující sloučeniny a jejich soli
    5 - [4-(2,6-difluorfeny1)-5-isopropyl-1,2,4-4H-tr iazol-3-y13 -2- feny1pyr i d i η,
    4-[3- i sopropyl-5-(6-fenylpyr idin-3-yl)-4H-ί , 2, 4-tr i azol-4-yl]-2,1,3-benzoxadiazol,
  3. 3-[3-(3-methoxypropy1)- 5-(6-fenylpyrídi n-3-y1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-methylbenzoni tri 1 ,
    3-[3-ethyl - 5-(6 - fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl]-280 • *·« ·· « ·· · • » φ φ φφφ φφφ φ φ*« φφ φφφ φ *· < φ φ φ φ φ φ φ ·· ·« φ
    φ φφφφ
    - methylbenzonitri 1 ,
    2-(3-[Ν-(2-methoxyethy 1) - Ν - methylam i no]-5-(6-feny1pyridin-3-yl) 4 4H-1,2,4-triazol-4-yllbenzonitri 1 a
  4. 4- ( 2, 1,3-benzoxadi azol-4-yl)- N - (2-methoxyethy1)-N-methy1-
  5. 5- (
  6. 6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylamin.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku derivát triazolu podle nároku 3 nebo 4.
CZ20023763A 2000-05-19 2001-05-17 Derivát triazolu CZ20023763A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000148419 2000-05-19
JP2001047921 2001-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023763A3 true CZ20023763A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26592238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023763A CZ20023763A3 (cs) 2000-05-19 2001-05-17 Derivát triazolu

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7084164B2 (cs)
EP (1) EP1293503A4 (cs)
JP (1) JP3873746B2 (cs)
KR (1) KR100776119B1 (cs)
CN (1) CN1237055C (cs)
AR (1) AR030933A1 (cs)
AU (1) AU2001256769A1 (cs)
BR (1) BR0110961A (cs)
CA (1) CA2409819C (cs)
CZ (1) CZ20023763A3 (cs)
HU (1) HUP0302415A2 (cs)
MX (1) MXPA02011373A (cs)
NO (1) NO20025517L (cs)
PL (1) PL359340A1 (cs)
RU (1) RU2002133666A (cs)
SK (1) SK16242002A3 (cs)
WO (1) WO2001087855A1 (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032653A1 (es) 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
DE10149370A1 (de) * 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
MY133406A (en) * 2001-11-28 2007-11-30 Ipsen Pharma Sas 5-sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use as a medicament
JPWO2003104265A1 (ja) * 2002-05-13 2005-10-06 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害活性を有する化合物
GB0224919D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
JP4654035B2 (ja) 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
CA2523585A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CA2539297C (en) * 2003-09-22 2010-07-20 Alan Daniel Brown Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
KR100854872B1 (ko) * 2003-12-22 2008-08-28 화이자 인코포레이티드 바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
GB0400700D0 (en) * 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2005079808A1 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
CA2558224A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
US7563905B2 (en) 2004-03-12 2009-07-21 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat HIV infections
NZ555158A (en) 2004-11-18 2010-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
AP2007004047A0 (en) * 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
ES2313626T3 (es) * 2005-03-21 2009-03-01 Pfizer Limited Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CA2605899C (en) * 2005-04-26 2011-02-08 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2007022947A2 (de) 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
TW200811160A (en) 2006-07-14 2008-03-01 Astellas Pharma Inc Crystal of benzoxadiazole derivative
CN104370834B (zh) * 2007-05-17 2017-04-19 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
CA2736955C (en) * 2008-09-22 2016-02-16 Gregory W. Endres Multiheteroaryl compounds as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EP2942346B1 (en) 2009-02-17 2020-05-06 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as cxcr2 modulators
US8779149B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US9598395B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Premature-termination-codons readthrough compounds
US10481488B2 (en) * 2012-12-27 2019-11-19 Hoya Corporation Mask blank substrate processing device, mask blank substrate processing method, mask blank substrate fabrication method, mask blank fabrication method, and transfer mask fabrication method
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
PE20180529A1 (es) 2015-05-20 2018-03-19 Amgen Inc Agonistas de triazol del receptor apj
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541802A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
EP3788037A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CN110467579B (zh) * 2019-07-30 2020-08-25 浙江理工大学 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113004250B (zh) * 2019-12-19 2022-07-26 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3808283A1 (de) * 1988-03-12 1989-09-21 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4h-1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB9605027D0 (en) * 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
AP982A (en) * 1997-02-27 2001-07-16 Pfizer Quinoxalinediones.
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
AU2000223275A1 (en) 2000-02-08 2001-08-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Novel triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02011373A (es) 2003-06-26
US20060025461A1 (en) 2006-02-02
SK16242002A3 (sk) 2003-04-01
CA2409819C (en) 2009-09-15
HUP0302415A2 (hu) 2003-11-28
AR030933A1 (es) 2003-09-03
JP3873746B2 (ja) 2007-01-24
EP1293503A1 (en) 2003-03-19
BR0110961A (pt) 2004-06-29
NO20025517D0 (no) 2002-11-18
CN1429215A (zh) 2003-07-09
RU2002133666A (ru) 2007-05-10
KR20030019386A (ko) 2003-03-06
PL359340A1 (en) 2004-08-23
CA2409819A1 (en) 2002-11-18
EP1293503A4 (en) 2008-04-02
KR100776119B1 (ko) 2007-11-16
US7084164B2 (en) 2006-08-01
WO2001087855A1 (fr) 2001-11-22
NO20025517L (no) 2002-11-18
AU2001256769A1 (en) 2001-11-26
CN1237055C (zh) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023763A3 (cs) Derivát triazolu
JP6047563B2 (ja) 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
TW200456B (cs)
TWI288136B (en) Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
EA037257B1 (ru) Новые агонисты рецептора апелина и способы применения
CA3008630A1 (en) Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
TW200911255A (en) Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2004020393A1 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
WO2004037248A2 (en) Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
JP2017048211A (ja) キノリノン誘導体
JP2014510154A (ja) 神経変性疾患の治療方法及び治療用組成物
BR112015016911B1 (pt) Tiadiazol, seus análogos, seus usos, e composição farmacêutica
WO2013082345A9 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
WO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
EA019793B1 (ru) 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90
CA2756250A1 (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole compounds and their pharmaceutical uses
CA3047812A1 (en) Tetrazole containing compounds
US20040214818A1 (en) Triazole derivative
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
CA3038624A1 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
JP2018502896A (ja) 二機能性化合物および尿酸レベルを低下させるための使用
JP2022163241A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2023545677A (ja) Ｆｘｒ小分子アゴニストとその調製方法および用途
JP5872591B2 (ja) ピラゾール化合物