CN111285805A - 一种奥卡西平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种奥卡西平的制备方法，该方法是将10，11‑双氢卡马西平在氯化钌，氯化铜和相转移催化剂的共同作用下，用次氯酸钠氧化得奥卡西平。
Description
技术领域
本发明公开了一种奥卡西平的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
奥卡西平(oxcarb azepine)化学名为10，11-二氢-10-氧代-H -二苯[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，由瑞士 Novartis公司研发， 1990 年首次在丹麦上市，现已在多国上市。奥卡西平是卡马西平的酮基衍生物，是近年开发的新型抗癫痫药，对癫痫病的疗效优于卡马西平，是治疗癫痫的一线药物，与其他抗癫痫药物合用也不发生交叉不良反应。过去几年中，国际上已有一些国家在临床上采用奥卡西平替代卡马西平，治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精神障碍，并取得了良好的治疗效果。在本发明给出之前，有关奥卡西平的化学合成方法主要为：1.以10-曱氧基-亚氨基芪为原料法，与氰酸钠(或氰酸)酰化、水解反应，得到奥卡西平(IN2004MU00663, PCT2005092862 )。该工艺存在的主要问题为使用了环保安全隐患很大的氰化物；2.以卡马西平为原料经氧化重排合成奥卡西平(JP2004175761)，该反应主要存在收率较低，不利于产业化生产；3文献中也有报道用10，11-双氢卡马西平氧化得到奥卡西平（1.European journal of organic chemistry，2003，#3，P578-586。2.US6355842）但都存在收率低，纯度差的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好、基本无三废的"一锅法"合成奥卡西平的化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下：在反应器中加入结构如式(b)所示的10，11-双氢卡马西平，氯化钌催化剂，氯化铜，相转移催化剂和有机溶剂，滴入次氯酸钠，控制温度在30-40℃进行氧化反应，充分反应后过滤，后处理后得奥卡西平结构如式(a)，反应方程式如下：
下面对本发明的技术方案作具体说明。
有机溶剂可选自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和醋酸中的一种，优选有机溶剂为氯仿，推荐用量为10，11-双氢卡马西平质量的2~20倍；
本发明中所述的氯化钌催化剂的用量推荐为10，11-双氢卡马西平质量的0.01倍到0.1倍，优选0.05倍；
本发明中所述的氯化铜催化剂的用量推荐为10，11-双氢卡马西平质量的0.01倍到0.1倍，优选0.05倍；
本发明中所述的次氯酸钠溶液为新鲜的10%-13%的溶液，次氯酸钠溶液的用量为10，11-双氢卡马西平质量的3.0~3.5倍；
本发明中所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，用量为10，11-双氢卡马西平的0.02~0.05倍。
本发明中，所述的还原反应时间推荐为2~15小时。
具体实施例
实施例1
在100L的反应釜中加入四丁基氯化铵0.2kg、10，11-双氢卡马西平10kg、氯化铜0.5kg，氯化钌0.5kg和氯仿50kg，搅拌控温到30-35℃。滴加次氯酸钠溶液35L，滴加速度使反应液的温度维持在30-40℃为准。滴加完毕后，保温反应5小时。反应完成后将反应液转移到250L的反应釜中，加入10L的浓盐酸和100L水，搅拌静置分层，水层弃去。有机层用50L水洗涤一次，用10kg硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，加入40L的乙醇搅拌结晶，在30-35℃搅拌结晶5小时，抽滤，减压50-60℃干燥12小时，得淡黄色结晶7.23kg，熔点220-223℃。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ：3.85（d，1H，J=14Hz,CH）, 4.46(d,1H,J=14Hz，CH),5.04(s,2H,NH3),7.33-7.42（m,4H,ArH）,7.5（t，1H，J=4.4 Hz，ArH），7.59（t，1H，J=7.2HZ，ArH），7.66（d，1H,J=7.6Hz,ArH）,8.10(d,1H,J=7.6Hz,Arh)。IR(KBr):3468, 3340cm-1,1686 cm-1 (C=O), 1654 cm-1(C=O,酰胺), 1595，1563 cm-1(N-H，弯曲振动)，1409 cm-1（C-N酰胺），772 cm-1（苯环上的邻位二取代）。MS（m/z）:253(M+1)
实施例2
在100L的反应釜中加入四丁基氯化铵0.5kg、10，11-双氢卡马西平10kg、氯化铜0.3kg，氯化钌0.2kg和氯仿40kg，搅拌控温到30-4℃。滴加次氯酸钠溶液35L，滴加速度使反应液的温度维持在30-40℃为准。滴加完毕后，保温反应5小时。反应完成后将反应液转移到250L的反应釜中，加入10L的浓盐酸和100L水，搅拌静置分层，水层弃去。有机层用50L水洗涤一次，用10kg硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，加入40L的乙醇搅拌结晶，在30-35℃搅拌结晶5小时，抽滤，减压50-60℃干燥12小时，得淡黄色结晶6.22kg，熔点220-223℃。
实施例3
在100L的反应釜中加入四丁基溴化铵0.5kg、10，11-双氢卡马西平10kg、氯化铜0.3kg，氯化钌0.2kg和氯仿40kg，搅拌控温到30-4℃。滴加次氯酸钠溶液35L，滴加速度使反应液的温度维持在30-40℃为准。滴加完毕后，保温反应5小时。反应完成后将反应液转移到250L的反应釜中，加入10L的浓盐酸和100L水，搅拌静置分层，水层弃去。有机层用50L水洗涤一次，用10kg硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，加入40L的乙醇搅拌结晶，在30-35℃搅拌结晶5小时，抽滤，减压50-60℃干燥12小时，得淡黄色结晶6.01kg，熔点220-223℃。
实施例4
在100L的反应釜中加入四丁基氯化铵1kg、10，11-双氢卡马西平10kg、氯化铜0.8kg，氯化钌0.4kg和氯仿60kg，搅拌控温到30-4℃。滴加次氯酸钠溶液40L，滴加速度使反应液的温度维持在30-40℃为准。滴加完毕后，保温反应5小时。反应完成后将反应液转移到250L的反应釜中，加入10L的浓盐酸和100L水，搅拌静置分层，水层弃去。有机层用50L水洗涤一次，用10kg硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，加入40L的乙醇搅拌结晶，在30-35℃搅拌结晶5小时，抽滤，减压50-60℃干燥12小时，得淡黄色结晶6.5kg，熔点220-223℃。
Claims (6)
1.一种合成奥卡西平的新方法，该方法以10,11-双氢卡马西平为原料，在有机溶剂中用氯化钌，氯化铜和相转移催化剂的组合的共同作用下，用次氯酸钠氧化剂，氧化得到奥卡西平的方法。
2.权利要求1中所述制备方法，其特征在于所用的有机溶剂可选自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和醋酸中的一种，用量为10，11-双氢卡马西平质量的2～20倍。
3.权利要求1中所述制备方法，其特征在于氯化钌催化剂的用量为10，11-双氢卡马西平质量的0.01～0.1倍。
4.权利要求1中所述制备方法，其特征在于氯化铜催化剂的用量为10，11-双氢卡马西平质量的0.01～0.1倍。
5.权利要求1中所述制备方法，其特征在于所使用的次氯酸钠溶液为新鲜的10%-13%的溶液，次氯酸钠溶液的用量为10，11-双氢卡马西平质量的3.0～3.5倍。
6.权利要求1中所述制备方法，其特征在于相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，用量为10，11-双氢卡马西平质量的0.02～0.05倍。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200616 |
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