CN101314590A - 一种奥卡西平的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥卡西平的化学合成方法，所述的方法为：在反应器中加入结构如式(III)所示的5－氰基－11－硝基－5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，控制温度在40℃～120℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数在20～36.5％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到式(I)所示的奥卡西平。反应方程式如下。本发明的合成路线具有工艺路线先进，操作简单安全，同时反应的产率和纯度较高，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。

Description

一种奥卡西平的化学合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种奥卡西平的化学合成方法。
(二)背景技术
奥卡西平是卡马西平的酮基衍生物，是近年开发的新型抗癫痫药，对癫痫病的疗效优于卡马西平，与其他抗癫痫药物合用也不发生交叉不良反应。过去几年中，国际上已有一些国家在临床上采用奥卡西平替代卡马西平，治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精神障碍，并取得了良好的治疗效果。在本发明给出之前，有关奥卡西平的化学合成方法主要为：1.以10-甲氧基-亚氨基芪为原料法，与氰酸钠(或氰酸)酰化、水解反应，得到奥卡西平(IN 2004MU00663，PCT2005092862)。该工艺存在的主要问题为使用了环保安全隐患很大的氰化物。2.以卡马西平为原料经氧化重排合成奥卡西平(JP2004175761)，该反应主要存在收率较低，不利于产业化生产。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好、基本无三废的“一锅法”合成奥卡西平的化学合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种结构如式(I)所示的奥卡西平的化学合成方法，所述的方法如下：在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，控制温度在40℃～120℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数为20～36.5％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到所述的奥卡西平。
在上述反应过程中，5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)先在雷尼镍催化下被氢气还原得到结构如式(II)所示的5-氰基-11-氨基-5H二苯并氮杂，5-氰基-11-氨基-5H二苯并氮杂(II)再用浓盐酸水解得到式(I)化合物即奥卡西平。反应方程式如下：
Figure A20081006283700061
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明中，所述的有机溶剂可选自下列之一：二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷。优选有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或2-甲基四氢呋喃。
所述的雷尼镍催化剂中镍含量一般在40～90％，优选RTH系列雷尼镍。雷尼镍催化剂的用量推荐为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.01～0.50倍，优选为0.05～0.30倍。
在本发明中生成的式(II)化合物需要加入质量分数为20～36.5％的盐酸进行水解，加入的盐酸的用量为：盐酸中的HCl与5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)的物质的量比为0.8～3.0∶1，优选为1.0～2.0∶1。
所述的有机溶剂质量用量推荐为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的2～20倍。
本发明中，所述的还原反应时间推荐为2～15小时。所述的水解反应条件为：在常温下反应为5～10小时。
进一步，充分水解后，可具体采用如下方法得到奥卡西平产品：反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂质量2倍的水，冷却至5℃～10℃，搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。
本发明使用的雷尼镍催化剂，可以是市售商品，也可以按照常规方法自行制备。
常规雷尼镍具体合成方法如下：在5L以上的反应器中，加入50g含镍30～50％的镍铝合金和500ml蒸馏水，在不断搅拌下，加入固体的氢氧化钠(不需要冷却)。在开始加入氢氧化钠时，约有0.5～1分钟诱导期(此时，不反应)，然后反应会变得非常激烈。加入氢氧化钠的速度及数量以维持反应激烈沸腾而不溢出容器为度。当加入氢氧化钠达80g左右，继续加入而不再反应时，停止加碱。静止10分钟，再于70℃的水浴上保温30分钟.海绵状镍沉于瓶底。倾去上清液，在振摇下，用倾析法洗涤2～3次，干燥后得产品。
具体推荐所述的合成反应按照如下步骤进行：
(1)在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，所述的雷尼镍催化剂中镍含量为40～90％，所述雷尼镍催化剂的用量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.05～0.30倍；以氮气置换空气三次后，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，升温到40℃～120℃反应2～15小时，反应完毕后过滤，滤液保留；
(2)所得滤液加质量分数为20～36.5％的盐酸水解，所加入的盐酸中HCl的物质的量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)的物质的量的1.0～2.0倍，在常温下反应为5小时后，反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量2倍的水，冷却至5℃～10℃，搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
a)本发明以5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂为起始原料，经氢气还原、浓盐酸水解制得奥卡西平产品，从原料上避免了一些可能导致环保安全隐患的物质的使用；
b)本发明采用一锅法操作，工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好。
综上，本发明所述的奥卡西平的合成方法工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好、基本无三废，适于工业化生产。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
下列实施例1-18使用的雷尼镍催化剂为诸暨市华能催化剂有限公司生产的RTH-2110型号的雷尼镍；实施例1-16使用的浓盐酸为质量分数36.5％的盐酸。
实施例1
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(下面简称原料III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为0.263g(为原料III质量的0.01倍)，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为5个大气压。
在500mL压力釜反应器中，投入以上的物料，置换空气三次，通氢气达到制定压力，升温到40℃，还原反应5小时，反应完毕后，过滤，滤渣用2倍于原料III质量的溶剂清洗，滤液合并，滴加浓盐酸的量为8.3mL(0.1mol)，保温反应5小时，减压浓缩至溶剂基本蒸完，加水50mL，冷却至5℃-10℃静置结晶，搅拌30分钟，抽滤，少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即奥卡西平，干燥即得成品22.1g，收率为87.6％，纯度为99.0％。
实施例2
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.02倍，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的2倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的0.8倍。
还原反应温度为回流温度，还原反应时间为4小时，水解反应时间为5小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.2g，产品收率92.0％，纯度99.1％。
实施例3
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.10倍，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为原料III质量的8倍，氢气压力为15个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.2倍。
还原反应温度为回流温度，还原反应时间为2小时，水解反应时间为5小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平21.6g，产品收率85.7％，纯度98.8％。
实施例4
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为乙酸乙酯，其用量为原料III质量的8倍，氢气压力为15个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为乙酸乙酯的回流温度，还原反应时间为10小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.7g，产品收率90.0％，纯度98.6％。
实施例5
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为四氢呋喃，其用量为原料III质量的8倍，氢气压力为15个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的2倍。
还原反应温度为四氢呋喃的回流温度，还原反应时间为10小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.4g，产品收率88.9％，纯度98.9％。
实施例6
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为原料III质量的20倍，氢气压力为20个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为2-甲基四氢呋喃的回流温度，还原反应时间为15小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.0g，产品收率87.3％，纯度99.0％。
实施例7
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为甲醇，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为甲醇的回流温度，还原反应时间为8小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.0g，产品收率91.2％，纯度99.1％。
实施例8
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为乙醇，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为乙醇的回流温度，还原反应时间为8小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.7g，产品收率90.0％，纯度99.0％。
实施例9
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为异丙醇，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为异丙醇的回流温度，还原反应时间为10小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.5g，产品收率89.20％，纯度98.7％。
实施例10
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为丙酮，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为丙酮的回流温度，还原反应时间为12小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.8g，产品收率90.4％，纯度99.2％。
实施例11
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为硝基甲烷，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.0倍。
还原反应温度为硝基甲烷的回流温度，还原反应时间为6小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.1g，产品收率91.6％，纯度99.0％。
实施例12
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为硝基，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为5个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的3.0倍。
还原反应温度为120℃，还原反应时间为6小时，水解反应时间为5小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.3g，产品收率88.4％，纯度98.6％。
实施例13
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的20倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的2.0倍。
还原反应温度为甲苯的回流温度，还原反应时间为12小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.0g，产品收率91.2％，纯度98.7％。
实施例14
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为5个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的3.0倍。
还原反应温度为40℃，还原反应时间为15小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平21.6g，产品收率85.7％，纯度98.5％。
实施例15
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.50倍，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为5个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的3.0倍。
还原反应温度为40℃，还原反应时间为15小时，水解反应时间为5小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平21.8g，产品收率86.5％，纯度98.6％。
实施例16
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.40倍，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的0.8倍。
还原反应温度为80℃，还原反应时间为15小时，水解反应时间为8小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平22.8g，产品收率90.4％，纯度98.9％。
实施例17
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.30倍，有机溶剂为甲醇，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为10个大气压，20％盐酸(质量分数)中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.2倍。
还原反应温度为回流温度，还原反应时间为10小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.6g，产品收率93.6％，纯度98.9％。
实施例18
投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为原料III质量的0.20倍，有机溶剂为甲醇，其用量为原料III质量的8倍，氢气压力为15个大气压，20％盐酸(质量分数)中的HCl的摩尔数为原料III摩尔数的1.5倍。
还原反应温度为回流温度，还原反应时间为12小时，水解反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得奥卡西平23.8g，产品收率94.4％，纯度99.0％。

Claims (10)

1、一种结构如式(I)所示的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的方法为：在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，控制温度在40℃～120℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数为20～36.5％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到所述的奥卡西平；
Figure A2008100628370002C1
2、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一：二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷。
3、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的雷尼镍催化剂的用量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.01～0.50倍。
4、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的盐酸中的HCl与5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)的物质的量比为0.8～3.0∶1。
5、如权利要求2所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂质量用量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的2～20倍。
6、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的还原反应时间为2～15小时。
7、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的水解反应条件为：在常温下反应5～10小时。
8、如权利要求1所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的雷尼镍催化剂中镍含量在40～90％。
9、如权利要求1～8之一所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于充分水解后，反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量2倍的水，冷却至5℃-10℃，搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。
10、如权利要求5所述的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的合成反应按照如下步骤进行：
(1)在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，所述的雷尼镍催化剂中镍含量为40～90％，所述雷尼镍催化剂的用量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.05～0.30倍；以氮气置换空气三次后，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，升温到40℃～120℃反应2～15小时，反应完毕后过滤，滤液保留；
(2)所得滤液加质量分数在20～36.5％的盐酸水解，所加入的盐酸中HCl的物质的量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)的物质的量的1.0～2.0倍，在常温下反应为5小时后，反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量2倍的水，冷却至5℃～10℃，搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。
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