CN108101844A - 10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂*-5-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂*-5-甲酰胺的制备方法 Download PDF

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韦幸红
王志超
袁志伟
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Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
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Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种10,11‑二氢‑10氧代‑5H‑二苯并[b,f]氮杂䓬‑5‑甲酰胺的制备方法，其特征为将10,11‑二氢‑10‑甲氧基‑5H‑二苯并[b,f]氮杂䓬‑5‑甲酰胺溶于混合溶剂中后通过计量泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1～2小时，管内反应温度为40～100℃，收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后0~10℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得成品10,11‑二氢‑10氧代‑5H‑二苯并[b,f]氮杂䓬‑5‑甲酰胺。本发明所具有的优点为能提高成品纯度的、易于工业化生产、低成本及环保。

Description

10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的制备方法，尤其涉及一种高效合成10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的方法。
背景技术
10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺既可以做原料药，也可以做化工原料或者中间体，已经有很成熟的工艺。目前比较成熟的生产工艺路线主要以10-甲氧基亚氨基芪为原料 ,通过氯甲酰化、氨解、酸水解得到 10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺，方程式如下：
但文献报道的最后一步水解成品收率普遍不高。
世界专利 WO 2005/092862A1报道，最后一步用稀盐酸水解，N,N-二甲基乙酰胺和乙醇重结晶，收率70%。
世界专利 WO 2005/096709报道，最后一步用硫酸水解，N,N-二甲基甲酰胺和甲苯重结晶，收率65%。
《中国医药工业杂志》2006, 37（7）文献报道，用甲磺酸，甲醇，水混合溶液水解，1，4．二噁烷重结晶，收率61.5%。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种能提高成品纯度、易于工业化生产、低成本及环保的10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的合成方法。
本发明的技术内容为，一种10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的制备方法，其特征为将10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺溶于混合溶剂中后通过计量泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1～2小时，管内反应温度为40～100℃，收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后0~10℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得成品10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺；其中混合溶剂由有机溶剂、水与浓盐酸组成，浓盐酸的重量为混合溶剂总重量的5％，混合溶剂中水与有机溶剂的重量比为1:1～1:10；10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺与混合溶剂的重量比为1:3～1:20；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
在上述10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的制备方法中蒸馏出的溶剂和水混合液可直接套用。
按照各文献报道方法重复现有的生产工艺，研究发现收率偏低的原因是反应水解不完全，原料10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺残留2%~5%；而且性质跟产物接近，不易精制除去，所以精制收率偏低，故本发明采用管式反应器进行反应，管式反应器材质为搪玻璃管、衬石墨管或衬四氟管。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：
反应器占地面积小，可连续操作，生产能力大。反应转化率高，杂质小，产品纯度高，不需要精制，使生产成本和原料成本都低于现有工艺技术；本发明的原料残留为0.1～0.3重量%，产品纯度≥99.5%，收率≥93%。
具体实施方式
在下述实施例中，管式反应器的材质为衬四氟管，管内径15mm，总管长100cm。
例1、将100克10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺溶于由500克乙醇、70克水与30克浓盐酸组成的混合溶剂中，用微型可调水泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1.3小时后收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后5℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得类白色成品10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺90.3克，原料残留0.25%，产品纯度99.64%，收率95.7%。
实例2、将100克10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺溶于由350克N,N-二甲基甲酰胺、125克水与25克浓盐酸组成的混合溶剂中，用微型可调水泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1.6小时后收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后5℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得类白色成品10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺89.83克，原料残留0.11%，产品纯度99.72%，收率94.8%。
实例3、将100克10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺溶于由750克四氢呋喃、105克水与45克浓盐酸组成的混合溶剂中，用微型可调水泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1.3小时后收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后5℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得类白色成品10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺88.93克，原料残留0.18%，产品纯度99.65%，收率94.2%。

Claims (1)

1.一种10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺的制备方法，其特征为将10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺溶于混合溶剂中后通过计量泵打入管式反应器，在管式反应器内停留时间为1～2小时，管内反应温度为40～100℃，收集反应液进行蒸馏浓缩以去掉部分溶剂和水，然后0~10℃冷却析出产品，再经过滤、水洗与烘干即得成品10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺；其中混合溶剂由有机溶剂、水与浓盐酸组成，浓盐酸的重量为混合溶剂总重量的5％，混合溶剂中水与有机溶剂的重量比为1:1～1:10；10,11-二氢-10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺与混合溶剂的重量比为1:3～1:20；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
CN201810211012.7A 2018-03-14 2018-03-14 10,11-二氢-10氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂*-5-甲酰胺的制备方法 Withdrawn CN108101844A (zh)

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