CN105837535A - 一种取代的手性γ-丁内酯的合成方法 - Google Patents

一种取代的手性γ-丁内酯的合成方法 Download PDF

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闫革新
张辉
周立宏
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    • C07D307/32Oxygen atoms
    • C07D307/33Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Abstract

本发明涉及式I所示的手性γ‑丁内酯的合成方法,成本较低,对映选择性高,在重要生物活性化合物或关键药物中间体的合成中具有广泛的应用前景。R选自C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链烯烷基、C2‑C8直链或支链炔烷基、3‑8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n‑基团,其中,Ar代表芳基、杂芳基,n=1‑6。

Description

一种取代的手性γ - 丁内酯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机化学合成领域,具体涉及到作为具有特定生物活性的化合物或关 键药物中间体的取代的手性γ -丁内酯类化合物的合成方法。
背景技术
[0002] 在药物、医疗、有机化学等领域中,含有手性γ-丁内酯结构的化合物占据非常重 要的地位。这是因为含有手性γ-丁内酯的化合物常表现出较好的生物活性,比如用于治疗 原发性青光眼的药物毛果芸香碱、治疗疣体的药物鬼白毒素酊等都含有手性γ -丁内酯结 构。
Figure CN105837535AD00041
[0003] 另外,作为重要的药物中间体,手性γ-丁内酯类化合物在药物合成中也有着广泛 的应用。比如新一代抗癫痫药物1^;^13〇1:(131';^3抑〇6丨3111,布瓦西坦)的合成就用到了手性 γ-丁内酯类化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-_(Kenda,B.etal.,J.Med.Chem. 2004, 47, 530-549)。
Figure CN105837535AD00042
[0004] 又比如临床用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作的药物普 瑞巴林及其它一些γ -氨基丁酸(GABA)类活性化合物的合成中,也用到了手性γ -丁内酯类 化合物作为中间体(Belliotti, Τ. et al·,J. Med. Chem. 2005,48,2294-2307),通 式如下:
Figure CN105837535AD00051
[0005] 鉴于手性γ-丁内酯不仅是重要的活性基团,而且在药物的合成中也有着广泛的 应用,因此,研究手性γ-丁内酯类化合物I的合成方法就具有重要的意义,
Figure CN105837535AD00052
[0006] 综合查阅文献,发现手性γ-丁内酯化合物I的有代表性的合成方法主要有下列五 条路线: 文献Kosugi,H.et al ·,J.Chem. Soc .Perkin Trans· I · 1989,935-943介绍了化合物I的 合成方法,方法中用到了并未商业化的手性亚砜作为起始物料,反应中也用到了较为贵重 的铑催化剂以及较毒的锡试剂,所以这条路线较难实现工业化应用。
Figure CN105837535AD00053
[0007] 文献Chamberlin, R. et al.,J. Org. Chem. 1993,58,2725-2737报道了以手 性噁唑啉酮和溴乙酰氯为起始物料合成化合物I的路线,该路线步骤长,其中多步需低温条 件,比较繁琐且操作不易,整体收率也较低,最后一步还用到剧毒的汞试剂,环境不友好,不 适合放大生产。
Figure CN105837535AD00061
[0008] 文献Mukaiyama, T. et al ·,Chem Lett, 1980,645-638以手性氛基醇构建的七 元环为起始物料来合成手性γ -丁内酯i,还用到了几种罕用试剂参与反应,成本很高,不适 合于实际工业生产。 » :"
Figure CN105837535AD00062
s
[0009] 文献Hughes, G. et al.,J. Am. Chem. Soc. 2003,125,11253-11258介绍的 合成路线较短,通过不对称催化的方法构建手性碳,有机配体成本高,不对称催化在批量放 大时难于保持较高的ee值,同时由于用到重金属催化剂,产品中难免会有重金属残留,而作 为医药中间体时,需严格控制重金属杂质,也会增加合成工艺的开发难度。
Figure CN105837535AD00063
[0010] 文献Rudroff, F. et al.,Adv. Synth. Catal. 2007,349,1436 - 1444报道 的路线较为简洁,但要用到昂贵的生物酶催化剂,不适合于工业化生产。
Figure CN105837535AD00064
[0011]为了克服已报道路线中存在的问题,本发明人设计出新的手性γ-丁内酯合成工 艺路线,并通过实验验证了其可行性。新工艺路线具有起始物料易得、反应收率高、操作简 便、对映选择性好等优点,具有广泛的工业应用前景。
发明内容
[0012] 本发明的技术方案和内容涉及一种下式I所示手性γ-丁内酯类化合物的合成方 法。
[0013] 本发明的手性γ-丁内酯类化合物,可以作为活性化合物,亦可以作为重要的药物 中间体,如式I所示:
Figure CN105837535AD00071
其中,*位所示构型为R型、S型; R选自Cl- C6直链或支链烷基、C2- C8直链或支链烯烷基、C2- C8直链或支链炔烷基、 3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n-基团,其中,Ar代表芳基、杂芳基,η = 1-6。
[0014] 上述手性γ -丁内酯类化合物的合成工艺如下:
Figure CN105837535AD00072
其中: *位所示构型为R型、S型; R选自Cl- C6直链或支链烷基、C2- C8直链或支链烯烷基、C2- C8直链或支链炔烷基、 3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n-基团,其中,Ar代表芳基、杂芳基,η = 1-6。
[0015] R1选自苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基。
[0016] 上述手性γ -丁内酯类化合物的合成,包括如下具体步骤: (1)中间体化合物III的制备
Figure CN105837535AD00073
将碱加入手性嚼唑啉酮与溶剂的反应混合物,再加入化合物Π ,反应完毕后经后处理 得到化合物III。
[0017] (2冲间体化合物IV的制备
Figure CN105837535AD00081
将碱加入化合物III与溶剂的反应混合物,再加入2-溴乙酸叔丁酯,反应完毕后经后处 理得到化合物IV。
[0018] (3)中间体化合物V的制备 .«\··
Figure CN105837535AD00082
V 用还原剂还原化合物IV,反应完毕后经后处理得到化合物V。
[0019] ⑷手性γ-丁内酯I的制备
Figure CN105837535AD00083
手性γ -羟基叔丁酯化合物v与酸或碱反应,叔丁酯水解为相应的羧酸,得手性γ -羟基 丁酸中间体化合物VI,化合物VI再在酸性或碱性条件下合适的溶剂中发生内酯化反应,得 手性γ -丁内酯I;或是化合物ν与酸或碱反应,直接生成手性γ -丁内酯I。
[0020] 在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中,所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、六 甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、六甲基二硅基胺基钠 (NaHMDS)、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。其中步骤(1)所 用碱优选叔丁基锂,步骤(2)所用碱优选六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)。
[0021] 在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中,所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、水。 其中步骤(1)和步骤(2)所用溶剂均优选四氢呋喃,步骤(4)所用溶剂优选二氯甲烷。
[0022] 在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中,步骤(3)所述还原剂选自硼氢化钠、 硼氢化锂、四氢铝锂、乙硼烷,优选硼氢化锂。
[0023]在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中,步骤(4)所述酸选自三氟乙酸、乙酸、 盐酸或稀盐酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸,优选三氟乙酸。 实施例
[0024] R丙基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备
Figure CN105837535AD00091
第一步:(R)-4-苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮
Figure CN105837535AD00092
氮气保护下,将(R)-4_苄基-噁唑啉-2-酮(10.0 g,56.4 mmol)溶于四氢呋喃(100 mL),冷却至-78 °C,向溶液中缓慢滴加叔丁基锂正己烷溶液(24.7 mL,59.2 mmol,2.4 Μ)。滴加完毕后,搅拌1 h。向溶液中滴加正戊酰氯(7.5 g,62 mmol),在低温下继续搅拌1 h。撤去冷浴,反应液自行升至室温并继续搅拌1 h,用饱和氯化铵水溶液(100 mL)淬灭反 应,乙酸乙酯(100 mL*3)萃取,合并有机相,经碳酸氢钠水溶液(100 mL)和饱和食盐水(100 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩除去有机相得(R)-4-苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮13.4 g(51.3 mmol, yield 91·0%)</Η 匪R (400 MHz, CDCl3):S7.4h7.17(m,5H),4.75- 4.61 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.88- 2.73 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 262.1。
[0025] 第二步:(R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯
Figure CN105837535AD00093
氮气保护下,将(R)-4_苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮(13.4 g,51.3 mmol)溶于四氢呋喃 (150 mL),冷却至-78°C,向溶液中缓慢滴加 LiHMDS四氢呋喃溶液(28.2 mL,56.4 mmol, 2.0 M),滴加完毕后,搅拌2 h。向溶液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(7.5 g,62 mmol),在低温下 继续搅拌8 h。将溶液升至室温,用饱和氯化铵水溶液(200 mL)淬灭反应,乙酸乙酯(150 mL*3)萃取,合并有机相,经碳酸氢钠水溶液(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤,无水硫 酸钠干燥,减压浓缩除去有机相,粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化得 (R)-3-((R)_4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯16.0 g(42.6 mmol,yield 91.1%)。咕匪1?(400 1抱,〇0(:13)^7.41-7.11(111,5!1),4.72-4.61(111,1!〇,4.25- 4.06 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 1.81- 1.23 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 376.2。
[0026] 第三步:(R)-3_(羟甲基)己酸叔丁酯
Figure CN105837535AD00101
氮气保护下,将(R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯(15.0 g, 40.0 mmol)溶于甲基叔丁基醚(200 mL)中,冰水浴下向溶液中滴加硼氢化锂四氢呋喃溶液 (20 mL,40.0 mmol,2.0 M)和甲醇(2 mL),搅拌3 h,向反应液中加入氢氧化钠水溶液(200 mL,l M)和H2〇2(40 mL,33%),室温下继续搅拌1 h,加入饱和碳酸氢钠溶液(200 mL),乙酸乙 酯(200 mL*3)萃取。合并有机相,经饱和食盐水(200 mL*2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减 压浓缩除去有机溶剂,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得(R)-3-(羟甲基)己酸叔丁 酯 6.5 g(32.3 mmol, yield 80·7%)</Η NMR (400 MHz, CDC13): δ3·98 (dd, Ji= 9.2 Hz,j2 = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, Ji = 8.8 Hz,j2 = 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.80-1.28 (m, 13H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+ l-56)+ = 147.l〇
[0027] 第四步:(R)-4_丙基二氢呋喃-2(3H)_酮
Figure CN105837535AD00102
冰水浴下,将(R)-3_(羟甲基)己酸叔丁酯(6 g,30 mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)和三氟 乙酸(50 mL)的混合溶液中,反应液自行升至室温并搅拌过夜,减压浓缩除去溶剂,剩余物 在甲醇中重结晶得(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)_酮3.3 g(25.7 mmol,yield 85.6%,ee = 98.4%)。[0]。= +6.6 ° (c = 1.30,EtOH);[a]D = +6.9 ° (c = 1.30,EtOH);1!!匪R (400 MHz, CDC13):54.42 (dd, Ji = 8.8 Hz,J2= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, Ji = 8.8 Hz,J2 = 7.6 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 129.1。

Claims (6)

1. 一种下式I所示的手性丫 -下内醋的合成方法,
Figure CN105837535AC00021
其中,*位所示构型为R型、S型; R选自C1- C6直链或支链烷基、C2- C8直链或支链締烷基、C2- C8直链或支链烘烷基、 3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(C也)η-基团,其中,Ar代表芳基、杂芳基,η = 1-6。
2. 权利要求1所述的手性丫-下内醋的合成方法,其特征在于包括如下步骤: (1)中间体化合物ΠΙ的制备
Figure CN105837535AC00022
将碱加入手性嗯挫嘟酬与溶剂的反应混合物,再加入化合物II,反应完毕后经后处理 得到化合物III; (2 )中间体化合物IV的制备
Figure CN105837535AC00023
将碱加入化合物III与溶剂的反应混合物,再加入2-漠乙酸叔下醋,反应完毕后经后处 理得到化合物IV; (3) 中间体化合物V的制备
Figure CN105837535AC00024
用还原剂还原化合物IV,反应完毕后经后处理得到化合物V; (4) 手性丫 -下内醋I的制备
Figure CN105837535AC00031
手性丫 -¾基叔下醋化合物V与酸或碱反应,叔下醋水解为相应的簇酸,得手性丫 -¾基 下酸中间体化合物VI,化合物VI再在酸性或碱性条件下合适的溶剂中发生内醋化反应,得 手性丫 -下内醋I;或是化合物V与酸或碱反应,直接生成手性丫-下内醋I; 上面所有反应方程式中,Ri选自苄基、对甲氧基苄基、对漠苄基、苯基、对甲基苯基、对甲 氧基苯基。
3. 根据权利要求2所述的手性丫-下内醋的合成方法,其特征在于所述碱选自正下基 裡、叔下基裡、六甲基二娃基胺基裡化iHMDS)、六甲基二娃基胺基钢(化歷DS)、六甲基二娃 基胺基钟化HMDS)、叔下醇钢、甲醇钢、乙醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟。
4. 根据权利要求2所述的手性γ -下内醋的合成方法,其特征在于所述溶剂选自四氨巧 喃、乙腊、Ν,Ν-二甲基甲酯胺、Ν-甲基化咯烧酬、1,4-二氧六环、二氯甲烧、氯仿、甲基叔下基 酸、乙酸、水。
5. 根据权利要求2所述的手性丫-下内醋的合成方法,其特征在于步骤(3)所述还原剂 选自棚氨化钢、棚氨化钟、棚氨化裡、四氨侣裡、乙棚烧、棚烧络合物。
6. 根据权利要求2所述的手性丫 -下内醋的合成方法,其特征在于步骤(4)所述酸选自 Ξ氣乙酸、乙酸、盐酸或稀盐酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、对甲基苯横酸、苯横酸。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588831A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 上海博志研新药物技术有限公司 一种呋喃酮类化合物的制备方法
CN107652254A (zh) * 2017-11-14 2018-02-02 安徽华胜医药科技有限公司 一种制备丁内酯衍生物的方法
CN107663185A (zh) * 2017-11-14 2018-02-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的合成方法
CN107698543A (zh) * 2017-11-14 2018-02-16 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的制备方法
CN107759540A (zh) * 2017-11-14 2018-03-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的制法
CN107759539A (zh) * 2017-11-14 2018-03-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种新型制备丁内酯衍生物的方法
WO2018042393A1 (en) * 2016-09-05 2018-03-08 Micro Labs Limited Novel process for the preparation of brivaracetam
CN107827845A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 安徽华胜医药科技有限公司 一种新型合成丁内酯衍生物的方法
CN107827844A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 安徽华胜医药科技有限公司 一种合成丁内酯衍生物的方法
WO2018152949A1 (zh) * 2017-02-24 2018-08-30 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN109553595A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 上虞京新药业有限公司 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
WO2019242692A1 (zh) 2018-06-22 2019-12-26 福建海西新药创制有限公司 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031020A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
CN101250171A (zh) * 2008-04-02 2008-08-27 中国科学院上海有机化学研究所 手性γ-丁内酯及用手性膦化合物催化不对称烯丙基烷基化反应的制备方法
CN105175365A (zh) * 2015-09-01 2015-12-23 辽宁中医药大学 一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031020A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
CN101250171A (zh) * 2008-04-02 2008-08-27 中国科学院上海有机化学研究所 手性γ-丁内酯及用手性膦化合物催化不对称烯丙基烷基化反应的制备方法
CN105175365A (zh) * 2015-09-01 2015-12-23 辽宁中医药大学 一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHUHEI KAWAMURA,等: "Design and synthesis of the stabilized analogs of belactosin A with the unnatural cis-cyclopropane structure", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
THOMAS R. BELLIOTTI,等: "Structure-Activity Relationships of Pregabalin and Analogues That Target the α2-δ Protein", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018042393A1 (en) * 2016-09-05 2018-03-08 Micro Labs Limited Novel process for the preparation of brivaracetam
CN106588831B (zh) * 2016-11-16 2019-02-01 上海博志研新药物技术有限公司 一种呋喃酮类化合物的制备方法
CN106588831A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 上海博志研新药物技术有限公司 一种呋喃酮类化合物的制备方法
CN108503610B (zh) * 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108503610A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
WO2018152949A1 (zh) * 2017-02-24 2018-08-30 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
US10975050B2 (en) 2017-02-24 2021-04-13 Beijing Ablepharmtech Co., Ltd. Process for preparing optically pure (R)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3H)-one
CN109553595A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 上虞京新药业有限公司 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
CN107827845A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 安徽华胜医药科技有限公司 一种新型合成丁内酯衍生物的方法
CN107759539A (zh) * 2017-11-14 2018-03-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种新型制备丁内酯衍生物的方法
CN107759540A (zh) * 2017-11-14 2018-03-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的制法
CN107698543A (zh) * 2017-11-14 2018-02-16 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的制备方法
CN107663185A (zh) * 2017-11-14 2018-02-06 安徽华胜医药科技有限公司 一种丁内酯衍生物的合成方法
CN107652254A (zh) * 2017-11-14 2018-02-02 安徽华胜医药科技有限公司 一种制备丁内酯衍生物的方法
CN107827844A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 安徽华胜医药科技有限公司 一种合成丁内酯衍生物的方法
WO2019242692A1 (zh) 2018-06-22 2019-12-26 福建海西新药创制有限公司 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途

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