CN105837535A

CN105837535A - 一种取代的手性γ-丁内酯的合成方法

Info

Publication number: CN105837535A
Application number: CN201610208465.5A
Authority: CN
Inventors: 闫革新; 张辉; 周立宏
Original assignee: Chengdu Nasheng Technology Co Ltd
Current assignee: Chengdu Nasheng Technology Co Ltd
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2016-04-06
Publication date: 2016-08-10

Abstract

本发明涉及式I所示的手性γ‑丁内酯的合成方法，成本较低，对映选择性高，在重要生物活性化合物或关键药物中间体的合成中具有广泛的应用前景。R选自C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链烯烷基、C2‑C8直链或支链炔烷基、3‑8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH₂)n‑基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n=1‑6。

Description

一种取代的手性γ-丁内酯的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及到作为具有特定生物活性的化合物或关键药物中间体的取代的手性γ-丁内酯类化合物的合成方法。

背景技术

在药物、医疗、有机化学等领域中，含有手性γ-丁内酯结构的化合物占据非常重要的地位。这是因为含有手性γ-丁内酯的化合物常表现出较好的生物活性，比如用于治疗原发性青光眼的药物毛果芸香碱、治疗疣体的药物鬼臼毒素酊等都含有手性γ-丁内酯结构。

另外，作为重要的药物中间体，手性γ-丁内酯类化合物在药物合成中也有着广泛的应用。比如新一代抗癫痫药物Briviact（Brivaracetam，布瓦西坦）的合成就用到了手性γ-丁内酯类化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮（Kenda, B. et al., J. Med. Chem.2004, 47, 530-549）。

又比如临床用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作的药物普瑞巴林及其它一些γ-氨基丁酸（GABA）类活性化合物的合成中，也用到了手性γ-丁内酯类化合物作为中间体（Belliotti, T. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2294-2307），通式如下：

。

鉴于手性γ-丁内酯不仅是重要的活性基团，而且在药物的合成中也有着广泛的应用，因此，研究手性γ-丁内酯类化合物I的合成方法就具有重要的意义，

。

综合查阅文献，发现手性γ-丁内酯化合物I的有代表性的合成方法主要有下列五条路线：

文献Kosugi,H.et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1989,935-943介绍了化合物I的合成方法，方法中用到了并未商业化的手性亚砜作为起始物料，反应中也用到了较为贵重的铑催化剂以及较毒的锡试剂，所以这条路线较难实现工业化应用。

文献Chamberlin, R. et al.，J. Org. Chem. 1993, 58, 2725-2737报道了以手性噁唑啉酮和溴乙酰氯为起始物料合成化合物I的路线，该路线步骤长，其中多步需低温条件，比较繁琐且操作不易，整体收率也较低，最后一步还用到剧毒的汞试剂，环境不友好，不适合放大生产。

文献Mukaiyama, T. et al.，Chem Lett, 1980, 645-638以手性氨基醇构建的七元环为起始物料来合成手性γ-丁内酯I，还用到了几种罕用试剂参与反应，成本很高，不适合于实际工业生产。

文献Hughes, G. et al.，J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11253-11258介绍的合成路线较短，通过不对称催化的方法构建手性碳，有机配体成本高，不对称催化在批量放大时难于保持较高的ee值，同时由于用到重金属催化剂，产品中难免会有重金属残留，而作为医药中间体时，需严格控制重金属杂质，也会增加合成工艺的开发难度。

文献Rudroff, F. et al.，Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1436 – 1444报道的路线较为简洁，但要用到昂贵的生物酶催化剂，不适合于工业化生产。

为了克服已报道路线中存在的问题，本发明人设计出新的手性γ-丁内酯合成工艺路线，并通过实验验证了其可行性。新工艺路线具有起始物料易得、反应收率高、操作简便、对映选择性好等优点，具有广泛的工业应用前景。

发明内容

本发明的技术方案和内容涉及一种下式I所示手性γ-丁内酯类化合物的合成方法。

本发明的手性γ-丁内酯类化合物，可以作为活性化合物，亦可以作为重要的药物中间体，如式I所示：

其中，*位所示构型为R型、S型；

R选自C1- C6直链或支链烷基、C2- C8直链或支链烯烷基、 C2- C8直链或支链炔烷基、3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH₂)n-基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n = 1-6。

上述手性γ-丁内酯类化合物的合成工艺如下：

其中：

*位所示构型为R型、S型；

R¹选自苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基。

上述手性γ-丁内酯类化合物的合成，包括如下具体步骤：

（1）中间体化合物III的制备

将碱加入手性噁唑啉酮与溶剂的反应混合物，再加入化合物II，反应完毕后经后处理得到化合物III。

（2）中间体化合物IV的制备

将碱加入化合物III与溶剂的反应混合物，再加入2-溴乙酸叔丁酯，反应完毕后经后处理得到化合物IV。

（3）中间体化合物V的制备

用还原剂还原化合物IV，反应完毕后经后处理得到化合物V。

（4）手性γ-丁内酯I的制备

手性γ-羟基叔丁酯化合物V与酸或碱反应，叔丁酯水解为相应的羧酸，得手性γ-羟基丁酸中间体化合物VI，化合物VI再在酸性或碱性条件下合适的溶剂中发生内酯化反应，得手性γ-丁内酯I；或是化合物V与酸或碱反应，直接生成手性γ-丁内酯I。

在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。其中步骤（1）所用碱优选叔丁基锂，步骤（2）所用碱优选六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）。

在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、水。其中步骤（1）和步骤（2）所用溶剂均优选四氢呋喃，步骤（4）所用溶剂优选二氯甲烷。

在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中，步骤（3）所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、乙硼烷，优选硼氢化锂。

在本发明所述手性γ-丁内酯的合成路线中，步骤（4）所述酸选自三氟乙酸、乙酸、盐酸或稀盐酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸，优选三氟乙酸。

实施例

R丙基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备

第一步：(R)-4-苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮

氮气保护下，将(R)-4-苄基-噁唑啉-2-酮（10.0 g，56.4 mmol）溶于四氢呋喃（100mL），冷却至 -78 ℃，向溶液中缓慢滴加叔丁基锂正己烷溶液（24.7 mL，59.2 mmol，2.4M）。滴加完毕后，搅拌1 h。向溶液中滴加正戊酰氯（7.5 g，62 mmol），在低温下继续搅拌1h。撤去冷浴，反应液自行升至室温并继续搅拌1 h，用饱和氯化铵水溶液（100 mL）淬灭反应，乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，合并有机相，经碳酸氢钠水溶液（100 mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机相得(R)-4-苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮13.4g（51.3 mmol， yield 91.0%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ7.41-7.17 (m, 5H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H);MS (M+1)⁺ = 262.1。

第二步：(R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯

氮气保护下，将(R)-4-苄基-3-戊酰基噁唑啉-2-酮（13.4 g，51.3 mmol）溶于四氢呋喃（150 mL），冷却至 -78℃，向溶液中缓慢滴加LiHMDS四氢呋喃溶液（28.2 mL，56.4 mmol，2.0 M），滴加完毕后，搅拌2 h。向溶液中滴加2-溴乙酸叔丁酯（7.5 g，62 mmol），在低温下继续搅拌8 h。将溶液升至室温，用饱和氯化铵水溶液（200 mL）淬灭反应，乙酸乙酯（150mL*3）萃取，合并有机相，经碳酸氢钠水溶液（200 mL）和饱和食盐水（200 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机相，粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）纯化得(R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯16.0 g（42.6 mmol， yield91.1%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.41-7.11 (m, 5H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 1.81-1.23 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+1)⁺ = 376.2。

第三步：(R)-3-(羟甲基)己酸叔丁酯

氮气保护下，将(R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基)己酸叔丁酯（15.0 g，40.0 mmol）溶于甲基叔丁基醚（200 mL）中，冰水浴下向溶液中滴加硼氢化锂四氢呋喃溶液（20 mL，40.0 mmol，2.0 M）和甲醇（2 mL），搅拌3 h，向反应液中加入氢氧化钠水溶液（200mL，1 M）和H₂O₂（40 mL，33%），室温下继续搅拌1 h，加入饱和碳酸氢钠溶液（200 mL），乙酸乙酯（200 mL*3）萃取。合并有机相，经饱和食盐水（200 mL*2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得(R)-3-(羟甲基)己酸叔丁酯 6.5 g（32.3 mmol， yield 80.7%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.98 (dd, J₁= 9.2Hz，J₂ = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J₁ = 8.8 Hz，J₂ = 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m,2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.80-1.28 (m, 13H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+1-56)⁺ = 147.1。

第四步：(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮

冰水浴下，将(R)-3-(羟甲基)己酸叔丁酯（6 g，30 mmol）溶于二氯甲烷（50 mL）和三氟乙酸（50 mL）的混合溶液中，反应液自行升至室温并搅拌过夜，减压浓缩除去溶剂，剩余物在甲醇中重结晶得(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮 3.3 g（25.7 mmol，yield 85.6%, ee =98.4%）。[α]_D = +6.6 ° (c = 1.30, EtOH)；[α]_D = +6.9 ° (c = 1.30, EtOH)；¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ4.42 (dd, J₁ = 8.8 Hz，J₂= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J₁ = 8.8Hz，J₂ = 7.6 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 4H),0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+1)⁺ = 129.1。

Claims

1.一种下式I所示的手性γ-丁内酯的合成方法，

其中，*位所示构型为R型、S型；

2.权利要求1所述的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）中间体化合物III的制备

将碱加入手性噁唑啉酮与溶剂的反应混合物，再加入化合物II，反应完毕后经后处理得到化合物III；

（2）中间体化合物IV的制备

将碱加入化合物III与溶剂的反应混合物，再加入2-溴乙酸叔丁酯，反应完毕后经后处理得到化合物IV；

（3）中间体化合物V的制备

用还原剂还原化合物IV，反应完毕后经后处理得到化合物V；

（4）手性γ-丁内酯I的制备

手性γ-羟基叔丁酯化合物V与酸或碱反应，叔丁酯水解为相应的羧酸，得手性γ-羟基丁酸中间体化合物VI，化合物VI再在酸性或碱性条件下合适的溶剂中发生内酯化反应，得手性γ-丁内酯I；或是化合物V与酸或碱反应，直接生成手性γ-丁内酯I；

上面所有反应方程式中，R¹选自苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基。

3.根据权利要求2所述的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）、六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。

4.根据权利要求2所述的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、水。

5.根据权利要求2所述的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于步骤（3）所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、乙硼烷、硼烷络合物。

6.根据权利要求2所述的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于步骤（4）所述酸选自三氟乙酸、乙酸、盐酸或稀盐酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸。