CN106045906A - 一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法 Download PDF

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本发明属有机化学技术领域，具体为一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明方法是在有机溶剂中使用碘化钠、苯甲酸作为添加剂，在500~600W Hg灯照射下，N‑甲基‑N‑(2‑(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺与Togni三氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程，最终获得三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。本发明方法反应简便，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。

Description

一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法。
背景技术
二氢喹啉酮类化合物是一类很重要的化合物，它具有多种生物活性，若将其环上引入一些其他的基团可产生不同的药理活性，例如，阿立哌唑(Aripoprazole)是由日本Otsuka公司和美国Bristol-Myers Squibb公司联合开发的一个非典型抗精神病药；西洛他唑(Cilostazol)是最早在日本上市具有抗血小板活性的二氢喹啉酮类衍生物，用于防治心血管疾病。另外，含氟化合物在医药和农业领域具有重要的应用，是一类重要的化合物，据统计，目前20%的医药和40%的农药化学品中至少含有一个氟原子。将三氟甲基引入众多化合物中能够修饰其生物活性，因此，含有三氟甲基的化合物在医药和农药领域存在巨大的应用价值。例如，Rhone-poulene公司曾经开发的用于水稻的杀虫剂Fipronil(Reagent)和同类的新型广谱杀虫杀螨剂Evaluation（Vaniliprole）等。现有技术公开了其中一些典型的实例带有三氟甲基的二氢喹啉酮类化合物，包括：含有三氟甲基取代的苯并[j]菲啶(F.Gao, C. Yang, N. Ma, G.-L.Gao, D. Li, W. Xia，Org. Lett. 2016, 18, 600.)；三氟甲基化的phenalenone类化合物(Y. Zhao, L. Zhang, Asian J. Chem.2015,27,765.)等。由于二氢喹啉酮类化合物具有广普的生物活性和潜在应用，化学家不断努力开发基于二氢喹啉酮骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在紫外光照射下产生自由基，利用自由基加成，再串联分子内自由基环化反应，提供一种合成三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应简便，条件温和，成本较低的三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法。
本发明提供的三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法，是在紫外光作用下碳卤键断裂形成三氟甲基自由基的基础上，再进行分子间的自由基加成反应，随后再串联分子内的环化反应，最终合成三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。
具体而言，本发明方法是在有机溶剂（1,2-二氯乙烷）中，以碘化钠、苯甲酸作为添加剂，在500~600W Hg灯照射下，N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺与Togni三氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程最终制得三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物，其反应式为：
其中，R1为 H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是烷基、烷氧基；吸电子基团是氯、溴、氟、三氟甲基、氰基等。
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环以及烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对氟苯基或对乙酰氧基苯基等；芳香性杂环是噻吩环；烷基为环丙基、正丁基、叔丁基等。
本发明方法的具体步骤如下：
（1）在石英反应管中加入反应底物N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺、Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在500~600W Hg等照射下反应10~15小时，至TLC检测完全反应；
（2）反应完全后，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。
上述反应产率在65-95%。
该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。
本发明中，步骤（1）中，反应体系所使用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷;
本发明中,基于N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺为1.0当量，Togni三氟甲基试剂的用量为1.0~2.0当量。
本发明中，基于N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺为1.0当量，反应体系中所使用的碘化钠为0.8~1.5当量。
本发明中，基于基于N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺为1.0当量，反应体系中所使用的苯甲酸用量为0.8~1.2当量。
本发明中，反应体系在500~600W Hg灯照射下进行；反应时间为10~15小时。
本发明方法反应简便，副反应少，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
实施例1
在石英反应管中加入反应底物N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺、Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600W Hg等照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物1a。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.14-2.23(m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.26-7.34 (m, 5H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ21.3, 30.9, 41.0 (q, J = 27.3), 48.2, 101.2, 114.2, 123.0,127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.3, 130.0, 130.3, 132.3, 138.0, 139.1,146.4, 169.8; 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -59.7 (t, J = 10.1 Hz); HRMS calcd forC20H17F3INO (M++Na): 494.0199, found: 494.0156。
实施例2
在石英反应管中加入反应底物N -甲基-N -(4-氟-2-(苯乙炔基))苯基甲基丙烯酰胺、Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600WHg等照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物1b。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.16-2.22(m, 1H), 3.39 (s, 3H), 6.99 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 4.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m,1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.61 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ21.3, 31.2, 41.0 (q, J = 27.3), 48.1, 102.3, 115.6 (d, 3 J CF = 8.0Hz), 116.5 (d, 2 J CF = 22.8 Hz), 119.3 (d, 2 J CF = 24.4 Hz), 124.3, 127.1, 127.4,128.1, 128.3, 131.7, 134.3, 138.2, 146.1, 157.0, 159.5, 169.5; 19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -59.7 (t, J = 10.4 Hz), -118.7 (td, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 4.9 Hz);HRMS calcd for C20H16F4INO (M++H): 490.0285, found: 490.0281。
实施例3
在石英反应管中加入反应底物N-甲基-N-(4-甲基-2-(苯乙炔基))苯基甲基丙烯酰胺、Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600WHg等照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物1c。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m,6H), 7.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.7, 21.3, 30.9, 41.0 (q, J =27.1), 48.1, 100.9, 114.1, 124.4, 127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.1, 128.3,130.0, 130.4, 132.6, 132.7, 135.6, 139.3, 146.5, 169.7;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -59.7 (t, J = 10.5 Hz); HRMS calcd forC21H19F3INO (M++H): 486.0536, found:486.0534。

Claims (3)

1.一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于是在有机溶剂中以碘化钠、苯甲酸作为添加剂，在500~600W Hg灯照射下，N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺与Togni三氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程最终制得三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物，其反应式为：
其中，R1为 H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是烷基或烷氧基；吸电子基团是氯、溴、氟、三氟甲基或氰基；
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环以及烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对氟苯基或对乙酰氧基苯基等；芳香性杂环是噻吩；烷基为环丙基、正丁基、叔丁基等。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）在石英反应管中加入反应底物N -甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺、Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在500~600W Hg等照射下反应10~15小时，至TLC检测完全反应；
（2）反应完全后，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷；以N-甲基-N -(2-(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺为1.0当量计，Togni三氟甲基试剂的用量为1.0~2.0当量，碘化钠用量为0.8~1.5当量，苯甲酸用量为0.8~1.2当量。
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