CN110452174A - 制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备式(I)和(IB)的1‑芳基吡唑化合物的改善的方法：

Description

制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
本申请是母案为中国发明专利申请201380027759.2的分案申请。
与有关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月20提交的U.S.临时申请No.61/635,969的优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。
发明领域
本发明涉及用于制备通式(I)和(IB)的1-芳基吡唑化合物的方法：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z，R1B，R2B，R3B，R4B，R5B，R6B，R7B和W和n如下文所定义。式(I)和(IB)化合物可用于治疗和保护动物防范外寄生物。
发明背景
动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭。这些寄生物可以是外寄生物，比如蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(包括扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，花蜱属(Amblyomma sp.)等)，螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，长颚虱属(Linognathus sp.)等)，和蝇(包括黑角蝇属(Hematobia sp.)，家蝇属(Muscasp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，肤蝇属(Dermatobia sp.)，锥蝇属(Cochliomyia sp.))，蚊(蚊科(Culicidae))等。动物还可以易受内寄生物比如丝虫和蠕虫感染的影响。
对宽范围外寄生物包括节肢动物和昆虫展示高度活性的化合物是本领域已知的。一类这种化合物是芳基吡唑，其在例如U.S.专利号5,122,530；5,246,255；5,576,429；5,885,607；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,685,954；EP 0 234 119和EP 0 295 117(U.S.专利号5,232,940；5,547,974；5,608,077；5,714,191；5,916,618和6,372,774)；EP 0352 944(U.S.专利号4,963,575)；EP 0 780 378(U.S.专利号5,817,688；5,922,885；5,994,386；6,124,339；6,180,798和6,395,906)；EP 0 846 686(U.S.专利号6,069,157)；和WO 98/28278中有所提及，通过援引将其全部并入本文。
芳基吡唑已知具有对外寄生物比如蚤和蜱的优异活性。在该类化合物中，氟虫腈，即5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟-甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，已发现对昆虫和螨类格外有效。氟虫腈是熟知的类产品中的活性成分，用于处理和防治猫和狗中的蚤、蜱和羽虱。氟虫腈结合至无脊椎动物神经元的细胞膜中的γ氨基丁酸(GABA)受体，功能上稳定化通道的封闭形式，引起死亡。氟虫腈具有下述化学结构：
氟虫腈已商业化数年，用于农业领域和用于保护动物对抗外寄生物。相应地，大规模制备氟虫腈的有效过程是已知。
最近，对外寄生物包括蚤和蜱展示突出活性的1-芳基-5-烷基吡唑衍生物报告于Lee等人的WO 2008/005489和US 2008/0031902中(目前是U.S.专利号7,759,381B2)，通过援引并入本文。1-芳基-5-烷基吡唑化合物不同于氟虫腈之处尤其在于它们在吡唑环5-位被烷基或卤代烷基而不是氨基基团取代。此外，描述于公开文献中的某些1-芳基-5-烷基吡唑化合物包括在苯基环和在4-亚磺酰基基团上的混合卤素取代。制备氟虫腈的已知过程并不适于合成新的1-芳基-5-烷基吡唑化合物。
WO 02/058690和US 2004/0087627提及合成带有(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基))乙基取代基的吡唑：将1,3-二酮和带有1-羟基-1-(三氟甲基)乙基取代基的苯肼反应(US 2004/0087627第11页，方案4)。通过该方法合成的特定化合物，5-甲基-1-[(1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯有所提及(US 2004/0087627，第23-24页，实施例8)。然而，除了在5-氨基基团存在下或在全部三个取代均相同(甲基)的情况下，似乎并无其中3,4,5-二取代的吡唑得以制备的实例。
3-酯-4-未经取代的吡唑的合成也在US 2005/0020564(第10页，方案3)中有提及。
WO 2008/005489和US 2008/0031902 A1描述通过下述过程合成1-芳基-5-烷基吡唑化合物：其中通过将硫基卤试剂与1,3-二酮化合物反应制备2-硫代-1,3-二酮衍生物，将其进一步与适宜取代的芳基肼化合物反应，产生1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其可以进一步处理以产生所希望的吡唑化合物。然而，所描述的方法使用卤代烷基硫基卤试剂(例如三氟甲基硫基氯和二氯氟甲基硫基氯)，其特别危险且难以获得。相应地，需要制备在吡唑环5-位含有碳-连接的基团的1-芳基吡唑化合物(包括1-芳基-5-烷基吡唑化合物)的改善的方法，该方法是成本有效的并且适于放大。
将本文引用或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献中引用或参考的全部文献，以及本文或通过援引加入本文中的任意文献中提及的任意产品的任意生产商指南、说明书、产品说明书和产品说明页，通过援引并入本文，并且可以用于实施本发明。对本申请中任意文献的引用或指明并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明目的和概要
本发明提供制备如下所示的式(I)和(IB)的1-芳基吡唑化合物的改善的方法，其中变量R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z，R1B，R2B，R3B，R4B，R5B，R6B，R7B和W和n如本文所定义。
在本发明的第一方面中，提供制备式(I)化合物的方法，其包括
(i)将式(II)二硫化物化合物与式(III)芳基肼反应
其中R1和R3各自独立地是氢，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，甲酰基，芳基，杂环基，杂芳基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或卤代烷硫基；烷基或卤代烷基亚磺酰基；烷基或卤代烷基磺酰基；硝基，氰基和-C(S)NH2；和R4，R5，R6，R7和Z如下对式(I)化合物所定义，以形成式(IV)吡唑二硫化物
其中R1，R3 R4，R5，R6，R7和Z如对式(I)化合物所定义；
(ii)将式(IV)化合物与式(V)化合物反应
R2-LG(V)
其中R2如前文对式(I)化合物所定义和LG是离去基团，以形成式(VI)化合物：
(iii)其中在式(VI)化合物中，如果R1或R3是-C(O)OR8或-C(O)NR9R10，则任选将-C(O)OR8或-C(O)NR9R10基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，甲酰基，-C(O)R8或-C(S)NH2；和
(iv)任选氧化-SR2基团以形成式(I)化合物；
其中步骤iii)和iv)的顺序可以互换。
在本发明方法的一种实施方式中，式(II)的二硫化物形成如下：将式(VII)的β-二酮
与二硫化物二卤化物试剂反应。
在又一实施方式中，在步骤ii)中式(IV)化合物与式(V)化合物的反应在还原剂存在下进行。在一种实施方式中，还原剂是四(二甲基氨基)乙烯，硼氢化钠，连二亚硫酸钠，羟基甲烷亚磺酸钠，羟基甲烷亚磺酸锌，甲酸或甲酸钠。
在本发明方法的又一实施方式中，式(I)化合物得以制备，其中R2是烷基或卤代烷基；R1是-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；和R3是烷基。
在本发明方法的又一实施方式中，在步骤ii)中式(V)化合物的离去基团LG是碘化物。
在本发明的第二方面中，提供制备式(IB)化合物的方法，其包括：
(i)将式(IIB)化合物：
其中R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W如下文对式(IB)化合物所定义，和Q是碘，溴，氯或卤代烷基磺酸酯基团；
与式(IIc)或(IId)化合物反应：
R-M(IIc)
其中R，R1d，R2d和R3d独立地是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基基团可以任选用下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和-C(S)NH2基团；M是MgX，ZnX，RZn，BY2，BF3或SnR’3；X是碘，溴或氯；Y是OH或烷氧基，或各Y可以是烷氧基基团，其是二醇衍生物Y-(CR”R”’)a-Y的一部分，其中R”和R”’独立地是氢和C1-C3烷基并且a是2，3或4；和R’是烷基或卤代烷基；
或者
在过渡金属催化剂存在下，将式(IIB)化合物与R8bNH2，(R8b)2NH，R8bOH，R8bSH或烯醇化物阴离子R8bC(O)CH2 -反应，其中R8b如下文对式(IB)化合物所定义；
以形成式(IB)化合物；
(ii)其中如果在式(IB)化合物中R1b是-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR10b，
任选经由官能团转化将-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR10b基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，甲酰基，-C(O)R8b或-C(S)NH2，其中R8b，R9b和R10b如下文对式(IB)化合物所定义；和
(iii)其中如果R2b是-S(O)mR11b，任选氧化基团-S(O)mR11b，其中R11b如下文对式(IB)化合物所定义和m是0或1，以形成式(IB)化合物；
其中步骤ii)和iii)的顺序可以互换。
在一种实施方式中，式(IIB)化合物，其中Q是I、Br或Cl，制备如下：在T是氢或烷基的亚硝酸化合物T-ONO或其盐存在下，将式(IIIB)化合物：
其中R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W如下文对式(IB)化合物所定义，与Br、Cl或I来源反应。
在又一实施方式中，步骤(i)的过渡金属催化剂是钯催化剂。
在本发明方法的又一实施方式中，式T-ONO化合物是亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯，或亚硝酸叔丁酯。
在又一实施方式中，式(IIB)化合物中的变量Q是溴。
在方法步骤(i)的又一实施方式中，式(IIc)化合物中的M是ZnX或RZn。在又一实施方式中，M是BY2。在又一实施方式中，B是BY2，其中Y是羟基。
在本发明方法的又一实施方式中，在步骤(i)中将式(IIB)化合物与式(IId)化合物反应。在又一实施方式中，将式(IIB)化合物与三甲基环硼氧烷反应。
在本发明方法的又一实施方式中，在步骤(i)中将(IIB)化合物与(IIc)化合物反应，其中M是BY2或式(IId)化合物，其中将碱进一步加至反应混合物。在一种实施方式中，碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
在本发明方法的一种实施方式中，步骤(i)中的钯催化剂选自(Ph3P)4Pd，(Ph3P)2PdCl2，(CH3CN)2PdCl2，Pd2(dba)3或(dppf)PdCl2。
在又一实施方式中，在步骤(i)中，在Pd2(dba)3和碳酸钾存在下将式(IIIB)化合物与式(IId)化合物反应。
在本发明方法的又一实施方式中，式(IIB)化合物是氟虫腈和式(IId)化合物是三甲基环硼氧烷。
在本发明方法的又一实施方式中，在从式(IIIB)化合物形成式(IIB)化合物过程中，T-ONO是亚硝酸钠和Br来源是HBr。
改善的方法尤其提供获得1-芳基-5-烷基-4-卤代烷基亚磺酰基或1-芳基-5-卤代烷基-4-卤代烷基亚磺酰基吡唑化合物的途径，而不使用已知特别危险的和很难获得的卤代烷基硫基氯试剂。此外，改善的方法适于放大和提供所希望的1-芳基吡唑化合物的最佳收率和品质。
应注意，在本公开和在权利要求中，术语比如“包含”，“包括”，“含有”等可以具有美国专利法赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”，“含有”，“包含”等；而术语比如“基本上由……组成”和“基本上由……构成”具有美国专利法赋予其的含义，例如，它们允许包含并未明确说明的元素，但是排除现有技术中存在的或影响本发明的基础或新特征的元素。
还应注意的是，本发明并不意图在本发明范围内涵盖符合没过专利商标局(35U.S.C.112，第一段)或欧洲专利局(EPC第83条)的书面说明和实施要求的任意预先公开的化合物、产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法，因此申请人保留权利并由此公开对任意预先描述的产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法的放弃权利声明。因此，本发明意在并不明确地涵盖明确公开于现有技术中的或新颖性被现有技术破坏的化合物、产品、制备产品或化合物的方法，或使用产品或化合物的方法，不受限制地包括本文提及的任何现有技术，不受限制地包括U.S.专利号5,122,530；5,246,255；5,576,429；5,885,607；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,685,954；EP 0 234 119和EP 0 295 117(相当于U.S.专利号5,232,940；5,547,974；5,608,077；5,714,191；5,916,618和6,372,774)；EP 0 352 944(相当于U.S.专利号4,963,575)；EP 0 780 378(相当于U.S.专利号5,817,688；5,922,885；5,994,386；6,124,339；6,180,798和6,395,906)；EP 0 846 686(相当于U.S.专利号6,069,157)；和WO 98/28278(通过援引全部并入本文)；并且申请人明确地保留向任何权利要求中排除任何在先公开的化合物、产品、制备产品的方法或使用产品的方法的权利。
这些和其它实施方式由下述详述得以公开或变得明显并且由其所涵盖。
发明详述
定义
对于本申请的意图，除非说明书中另有说明，下述术语具有下文所述的定义：
(1)烷基是指直链、支化的碳链和环状烃基团。在烷基的一种实施方式中，碳原子数是1-20个碳原子，在烷基的其它实施方式中，碳原子数是1-12，1-10或1-8个碳原子。在烷基的又一实施方式中，碳原子数是1-6或1-4个碳原子。取决于烷基部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
C1-C10烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基，涵盖于术语"烷基"内，可以称为"环烷基"且包括具有3至10个碳原子的具有单个或多个稠环的那些。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基和环烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Fourth Edition,2007的教导，通过援引并入本文。
(2)烯基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在烯基的一种实施方式中，双键数是1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数是1。在烯基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在烯基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在烯基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围；
“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
(3)炔基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数是1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数是1。在炔基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在炔基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在炔基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围；
例如，术语“C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
(4)芳基是指具有单环或多个稠环的C6-C14芳族碳环结构。在某些实施方式中，芳族环可以稠合至非芳族环，只要至核心结构的连接点是经过芳族环。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，和萘基。在某些实施方式中，芳基包括四氢萘基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或SF5。在芳基的一种实施方式中，所述部分是苯基，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基；在芳基的又一实施方式中，所述部分是苯基。
(5)烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如(1)中所定义；
(6)烷氧羰基是指-C(＝O)-O-烷基，其中烷氧基如(5)中所定义；
(7)环作为前缀(例如环烷基，环烯基，环炔基)是指饱和的或不饱和的在环中具有三至八个碳原子的环状环结构，其范围期望区别并不同于上述芳基定义。在环的一种实施方式中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的又一实施方式中，环大小的范围是3-4。取决于环部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
(8)卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))；
(9)杂环，杂环，杂环基或杂环是指完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，4至7元单环，7至11元双环，或10至15元三环环系，其具有至少一个环中的杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选是氧化的而氮杂原子可以任选是季铵化的。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
(10)杂芳基是指5至15原子、优选5至10原子的一价芳族环，在环中具有一个或多个氧、氮，和硫杂原子，优选1至4个杂原子，或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点经由杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
示范性单环杂环或杂芳基也包括但不限于吡咯烷基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基砜，硫杂吗啉基亚砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，等。
示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。
示范性三环杂环基团包括，但不限于，咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
在本发明的第一方面中，提供制备式(I)的1-芳基吡唑化合物的方法，其避免使用危险的硫基卤试剂：
其中：
R1和R3各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烯基，炔基，甲酰基，芳基，杂芳基，杂环基，-CO2H，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或卤代烷硫基，烷基或卤代烷基亚磺酰基，烷基或卤代烷基磺酰基，硝基，氰基或-C(S)NH2；
R2是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基或卤代环烷基；
R4，R5，R7和R12各自独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；
R6是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R11，-S(O)mR11或SF5；
Z是氮或C-R12；
R8是烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R9和R10独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟基或烷氧基；
R11是烷基或卤代烷基；和
m和n独立地是0，1或2；
其包括：
i)将式(II)二硫化物化合物与式(III)芳基肼反应
其中R1和R3各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烯基，炔基，甲酰基，芳基，杂芳基，杂环基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或卤代烷硫基，烷基或卤代烷基亚磺酰基，烷基或卤代烷基磺酰基，硝基，氰基或-C(S)NH2；和R4，R5，R6，R7和Z如对式(I)化合物所定义，以形成式(IV)吡唑二硫化物
其中R1和R3如上文对式(II)所描述；和R4，R5，R6，R7和Z如对式(I)化合物所定义；
ii)将式(IV)化合物与式(V)化合物反应
R2-LG(V)
其中R2如前文对式(I)化合物所定义和LG是离去基团，以形成式(VI)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Z如前文对式(I)化合物所定义
iii)其中如果式(VI)化合物中的R1或R3是-C(O)OR8或-C(O)NR9R10，则任选经由官能团转化将-C(O)OR8或-C(O)NR9R10基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，甲酰基，-C(O)R8或-C(S)NH2；和
iv)任选氧化基团-SR2，以形成式(I)化合物；
其中步骤iii)和iv)的顺序可以互换。
本领域技术人员应认识到本文描述的方法的合成步骤的顺序可以变化并且尤其取决于比如下述因素：特定底物中的其它官能团的性质，关键中间体的可获得性，和采用的保护基团策略(如果任意)(参见例如"Protective Groups in Organic Synthesis(ThirdEdition)",eds.Greene and Wuts,Wiley-Interscience,(1999))。清楚地，所述因素也将影响合成步骤中所用的试剂的选择。
另外，应认识到某些优选的式(I)化合物可以通过适当选择式(VII)化合物中的基团R1和R3和式(III)化合物中的基团R4，R5，R6，R7和Z来制备。此外，对本领域技术人员明显的是，某些式(I)化合物可以制备如下：进一步处理化合物中存在的官能团，例如，用熟知的官能团转化将吡唑环3-或5-位的酯-C(O)OR8转化为羧酸、羟基甲基基团、酰胺等。另外，如U.S.专利号7,759,381(通过援引并入本文)的描述，酯基团或酰胺基团可以转化为氰基基团。例如，酯基团可以通过水解转化为羧酸，随后形成酰胺和用脱水剂比如SOCl2处理酰胺，以形成氰基基团。基团-C(S)NH2可以用硫化氢处理而形成自相应氰基基团，如U.S.专利号6,265,430和6,518,296的描述，通过援引将其两者均并入本文。
在一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R3是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R3是任选用1至5个卤素原子取代的甲基或乙基。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R3是甲基，-CH2F，-CHF2，CF3，乙基，-CHFCH3，-CF2CH3，-CF2CF3，或-CHFCF3。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R2是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R2是甲基，乙基，-CF3，-CCl2F或-CF2Cl。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；R3是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；和R5和R7各自是氢。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；R3是任选由1至5个卤素原子取代的甲基或乙基；R5和R7各自是氢；和R4是卤素。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；R3是任选由1至5个卤素原子取代的甲基或乙基；R2是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R5和R7各自是氢；Z是C-R12；和R4和R12是氯或氟。
在又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；R3是甲基，-CH2F，-CHF2，CF3，乙基，-CHFCH3，-CF2CH3，-CF2CF3，或-CHFCF3；和R2是甲基，乙基，-CF3，-CCl2F或-CF2Cl。
在优选的实施方式中，本发明方法可以用来制备式(I)化合物，其中R1是氰基，-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；R3是甲基；和R2是CF3，-CCl2F或-CF2Cl；R5和R7各自是氢；Z是C-R12；和R4和R12是氯或氟。
式(II)二硫化物化合物可以制备如下：将式(VII)的1,3-二羰基化合物：
其中R1和R3如对式(II)化合物所定义，与如式LG-S-S-LG的各硫原子上具有离去基团的二硫化物试剂反应，其中LG是离去基团。在一种实施方式中，二硫化物试剂是二硫化物二卤化物试剂。在优选的实施方式中，二硫化物二卤化物试剂是二硫化物二氯化物(Cl-S-S-Cl)或二硫化物二溴化物(Br-S-S-Br)。
式(VII)的1,3-二羰基化合物的各种不同R1和R3基团是本领域熟知的，包括化合物，其中R1和/或R3是烷基，卤代烷基，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10，烯基，炔基，芳基，杂环基和杂芳基。此外，在2-位取代的1,3-二羰基化合物也是本领域已知的和已描述于例如Chem.Ber.1973,106,1418-14-22；J.Org.Chem.,1973,38,2809-2813；J.Org.Chem.1981,46,153-157；J.Org.Chem.1984,49,3494-3498；和U.S.专利号3,742,046，通过援引将其并入本文。下述表1提供很有限的本领域已知的大量式(VII)1,3-二酮化合物的调查列表，参照其CAS登记号。
表1：非限制性式(VII)化合物
另外，式(VII)化合物可以通过应用或调整描述于化学文献的已知方法而制备。制备式(VII)化合物的方法是本领域熟知的，并且可获得具有不同取代模式的许多化合物(参见例如，Levine,R.et al.,JACS,1945,67,pp.1510-1512和Fargeas,V.et al.,Tetrahedron,2004,60,10359-10364)。
在某些实施方式中，式(VII)的1,3-二羰基化合物和二硫化物试剂LG-S-S-LG包括二硫化物二卤化物试剂之间的反应可以在碱存在下进行。在其它实施方式中，式(VII)的1,3-二羰基化合物和二硫化物试剂LG-S-S-LG之间的反应可以在路易斯酸存在下进行。适宜的碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物和醇盐；和有机胺碱，包括但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-3-烯(DBN)；1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)；1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等；和氨化碱金属碱，包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基二硅氮烷化钠或锂等。
可以用于式(VII)化合物与基团LG-S-S-LG包括二硫化物二卤化物试剂的反应中的路易斯酸包括铜盐，包括但不限于Cu(OAc)2，TiCl4，BF3-醚化物，三氟甲磺酸钪III，ZnCl2，三氟甲磺酸镧III等。特别优选的路易斯酸是Cu(OAc)2。其它适宜的路易斯酸也可以用来进行反应。
反应可以在获得适宜反应转化率而无过度副产物形成的任何温度范围进行。反应温度包括但不限于约-78℃至所用溶剂的沸点，包括约-78℃至约110℃；约-78至约80℃；约-78℃至约50℃；约-78℃至约30℃；约-78℃至约20℃；或约-78℃至约0℃。在其它实施方式中，反应在约0℃至约50℃；约0℃至约30℃；或约℃至约20℃进行。
在某些优选的实施方式中，在使用碱的情况下，反应在更冷的温度开始，然后温热以确保完成反应。在其它实施方式中，反应温度可以保持不变一定时间段，直至获得适宜反应转化率。通过监测反应的纯度和转化率，本领域技术人员将能够确定获得适宜反应速率同时保持杂质形成最小化的最佳反应温度。
反应可以在不干涉或不与式(VII)化合物或二硫化物试剂反应、比如非反应性有机溶剂存在下进行。非反应性有机溶剂包括但不限于非质子有机溶剂，包括芳族溶剂比如甲苯，二甲苯，乙基苯，茴香醚等；氯化的溶剂比如二氯甲烷和氯仿；醚比如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二噁烷，乙基醚，甲基叔丁基醚等；酯溶剂包括烷基酯比如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯等。在某些实施方式中，反应可以不加溶剂或用碱作为溶剂和碱而进行。
得自式(VII)化合物与二硫化物试剂LG-S-S-LG的反应的式(II)化合物可以通过本领域已知的方法分离和纯化，或可以直接使用而不分离和/或纯化。在一种实施方式中，式(II)化合物通过研磨或结晶自适宜溶剂或通过色谱法而纯化。
类似地，式(III)化合物已预先描述于本领域中。例如，式(III)芳基肼化合物的制备已描述于尤其是U.S.专利号4,909,832；4,810,720；4,127,575；3,609,158；5,256,364；U.K.专利公开号GB1469610和GB2136427；和J.Chem.Soc.C,1971,167-174中(通过援引全部并入本文)。式(III)芳基肼化合物还可以通过调整已知过程制备(例如描述于AdvancedOrganic Chemistry,Third Edition by Jerry March,Wiley-Interscience,New York)。
将式(III)化合物或其盐与式(II)化合物反应以产生式(IV)化合物可以在有机溶剂中于约-20℃至约100℃的温度进行。一般地，反应可以在约0℃至约70℃，约0℃至约50℃，约0℃至约30℃，或约0℃至约20℃的温度进行。更一般地，反应可以在约-5℃至约5℃，约-5℃至约10℃，或0℃至约10℃的温度进行。在其它实施方式中，反应在约15℃至约25℃，或约20℃至约30℃的温度进行。
反应可以在各种有机溶剂中进行，包括但不限于C1-C4醇溶剂比如乙醇、甲醇或异丙醇；卤化的溶剂比如二氯甲烷、氯仿等；芳族溶剂比如甲苯、二甲苯、乙基苯等，醚溶剂比如四氢呋喃、乙基醚等；酰胺溶剂比如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等。
在某些实施方式中，反应优选在酸催化剂或路易斯酸催化剂存在下进行。适宜的酸包括但不限于羧酸比如甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，苯甲酸，富马酸等；无机酸包括盐酸，硫酸和磷酸；磺酸包括甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸等。适宜的路易斯酸催化剂包括但不限于TiCl4，BF3-醚化物，Cu(OAc)2，三氟甲磺酸钪III，ZnCl2，三氟甲磺酸镧III等。
式(IV)化合物可以通过本领域已知的标准技术比如自适宜溶剂结晶或通过色谱法分离和纯化。在某些实施方式中，取决于式(II)化合物的取代模式，反应可以产生区域异构的化合物(例如如果R1≠R3)。在这些环境中，一般地有用地在进行进一步反应之前纯化产品。然而，在不希望异构体的量可接受的某些其它实施方式中，可以优选将式(IV)化合物直接用于进一步的后续步骤以避免高成本的分离和/或纯化步骤。另外，可以发现某些取代模式和条件，其提供式(IV)化合物的一种区域异构体作为主要产物。
吡唑二硫化物化合物已描述于例如Alabaster et al.,Journal of theChemical Society,1965,pp.4974-4978；Journal of the Chemical Society-C,1970,pp.78-81；和Journal of the Chemical Society,Perkin Trans.1,1976,pp.428-433。式(IV)化合物，其中R3是-NH2已描述于本领域中，例如U.S.专利号4,810,720；4,804,675；5,283,337；5,232,940；6,881,848，通过援引全部并入本文，和Clavel et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,pp.3371-3375。如这些公开的描述，式(IV)化合物，其中R3是NH2可以通过与溶剂比如乙醇中的水性盐酸溶液反应而制备自相应4-氰硫基-5-氨基吡唑化合物。4-氰硫基-5-氨基吡唑化合物是已知的(参见例如Farmaco Ed.Sci.1983,38,274-282)或通过在溴和乙酸存在下于-20℃至20℃的温度将4-未经取代的-5-氨基吡唑化合物与硫氰酸铵反应而获得。
然而，申请人已发现式(IV)二硫化物化合物，其中吡唑环5-位的R3是碳-连接的基团(例如其中基团R3通过碳原子连接至吡唑)，并不容易通过已知方法获得，特别是在3-位含有羰基或氰基取代基的情况下。另外，由其制备相应吡唑二硫化物化合物的在5-位用碳-连接的基团取代的4-氰硫基吡唑化合物，特别是在3-位具有羰基基团或氰基基团的那些，也并不容易通过本领域中报告的反应条件制备。从而，本发明式(IV)化合物的制备并不直接，并且通过已知方法获得这些化合物也是有问题的。
通过在还原剂存在下将化合物与全氟烷基卤化物反应，式(IV)化合物，其中R3是NH2，可以转化为式(I)化合物，其中R3是NH2，R2是全氟烷基和n是0。该方法描述于例如U.S.专利号4,810,720；4,804,675；5,283,337；5,232,940；6,881,848，通过援引全部并入本文，和Clavel et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,pp.3371-3375。然而申请人已发现，在用描述于现有技术的反应条件来产生式(I)化合物的情况下，其中R3不是氨基的式(IV)化合物、特别是其中R1是羰基基团或氰基的化合物的反应并不进行。从而，在R3不是氨基基团的情况下，式(IV)二硫化物化合物的中间体作用并不使得式(I)化合物容易获得。相应地，本发明的方面1提供合成式(I)化合物的改善的方法，其中R3是碳-连接的官能团。用本领域已知用于苯基吡唑化合物的合成方法，这些化合物并不容易获得。
然而，申请人已令人惊讶地发现，在反应在四(二甲基氨基)乙烯(TDAE)作为还原剂存在下用式(V)化合物R2-LG(优选其中LG是卤素原子)进行的情况下，式(IV)二硫化物化合物，其中R3是通过碳原子连接至吡唑环的官能团，提供式(I)化合物。
本发明的第二方面提供制备式(IB)化合物的方法，其避免使用危险的硫基卤试剂：
其中：
R1b是氢，氰基，卤素，R8b，甲酰基，-CO2H，-C(O)R8b，-C(O)OR8b，-C(O)NR9bR10b或-C(S)NH2；
R2b是R8b或-S(O)mR11b；
R3b是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，杂芳基，R8bNH，(R8b)2N，R8bO，R8bS或R8bC(O)CH2-，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基或-C(S)NH2；
R4b，R5b，R7b和R13b各自独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；
R6b是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R12b，-S(O)nR12b或SF5；
W是氮或C-R13b；
R8b是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，芳基，杂环基或杂芳基；
R9b和R10b独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟基或烷氧基；
R11b是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基或卤代环烷基；
R12b是烷基或卤代烷基；
m是0，1或2；和
n是0，1或2；
其包括：
(i)将式(IIB)化合物：
其中R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W如前文对式(IB)化合物所定义和Q是碘，溴，氯或卤代烷基磺酸酯基团(-OS(O)2卤代烷基)，包括但不限于三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸的酯)；
与式(IIc)或(IId)化合物反应：
R-M(IIc)
其中R，R1d，R2d和R3d独立地是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，芳基杂环基或杂芳基，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基或-C(S)NH2；M是MgX，ZnX，RZn，BY2，BF3或SnR’3；X是碘，溴或氯；Y是OH或烷氧基，或各Y可以是烷氧基基团，其是二醇衍生物Y-(CR”R”’)a-Y的一部分，其中R”和R”’独立地是氢或C1-C3烷基和a是2，3或4；并且R’是烷基或卤代烷基；
或者
在过渡金属催化剂存在下，将式(IIB)化合物与R8bNH2，(R8b)2NH，R8bOH，R8bSH或烯醇化物阴离子R8bC(O)CH2 -反应，其中R8b如对式(IB)化合物所定义；
以形成式(IB)化合物；
(ii)其中如果式(IB)化合物中的R1b是-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR10b，则任选经由官能团转化将-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR10b基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，甲酰基，-C(O)R8b或-C(S)NH2，其中R8b，R9b和R10b如前文对式(IB)化合物所定义；和
(iii)其中如果R2b是-S(O)mR11b，则任选氧化基团-S(O)mR11b，其中R11b如前文对式(IB)化合物所定义和m是0或1，以形成式(IB)化合物；
其中步骤ii)和iii)的顺序可以互换。
式(IIB)化合物，其中Q是Br、Cl或I是本领域已知的，例如EP 0 295 117和US 5,232,940，均通过援引并入本文。此外，这些化合物可以如下所示制备自式(IIIB)5-氨基-取代的芳基吡唑化合物。
在本发明方法的一种实施方式中，式(IIB)化合物，其中Q是I、Br或Cl制备如下：在亚硝酸化合物T-ONO或其盐(其中T是氢或烷基)存在下，将式(IIIB)化合物：
其中R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W如前文对式(IB)化合物所定义，与Br、Cl或I来源反应。亚硝酸化合物T-ONO的实例包括但不限于亚硝酸盐比如NaNO2和亚硝酸烷基酯比如亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等。
各种5-氨基吡唑化合物是本领域已知的，并且这些化合物的合成已广为报告。例如，式(IIIB)化合物可以通过应用或调整已知方法(也即迄今所用或描述于化学文献的方法)来制备：一般地，形成吡唑环，随后视需要改变取代基；或通过U.S.专利号5,232,940；5,618,945；5,306,694；4,772,312；4,804,675；4,614,533；3,402,308；6,620,943；EP 0 295117和WO 2009/077853中一篇或多篇描述的方法(通过援引将其全部并入本文)来制备。
氨基-取代的芳基化合物经由中间体重氮盐向卤素-取代的芳基化合物的转化是本领域熟知的。用于该转化的一种熟知方法称为Sandmeyer反应(参见例如AdvancedOrganic Chemistry,Third Edition,by Jerry March,Wiley-Interscience,New York；Butler,R.N.，胺的重氮化参见Chemical Reviews,1975,vol.75(2),241-257)。Sandmeyer反应牵涉用氯化亚铜处理芳基重氮盐，获得相应芳基氯。重氮基团向卤化物的转化还能够不加铜而用HBr或HCl地进行，并且称为Gatterman反应。芳基溴和芳基氯还可以通过各种方法以一步制备自相应胺，包括用亚硝酸试剂和CuCl2或CuBr2处理胺。这相应于从胺形成重氮，随后将中间体盐转化为所希望的芳基卤。通过与适宜的碘化物来源包括但不限于KI、NaI、LiI等反应，芳基碘还可以制备自相应芳基重氮盐。
与吡唑化合物的某些反应也描述于文献中。例如，Colomer et al.描述通过5-氨基-1H-吡唑-4-腈的重氮化合成吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮(Colomer and Moyano,Tett.Lett.,2011,52(14),1561-1565)。Yamamoto et al.，描述从相应5-氨基吡唑化合物合成5-氯吡唑化合物(J.Heterocyclic Chemistry,1991,28(6),1545-1547)。Gorja etal.，描述从相应5-氨基吡唑化合物制备5-碘-吡唑-4-羧酸化合物，随后钯催化炔基化(Gorja et al.,Beilstein Journal of Organic Chemistry,2009,5(64))。然而，描述于这些公开的吡唑化合物具有不同于式(IIIB)苯基吡唑化合物的取代模式。
可以变化方法中所用亚硝酸化合物T-ONO的量以实现式(IIIB)化合物至式(IIB)化合物的最佳转化率。在一种实施方式中，可以使用约0.8至约5当量的亚硝酸化合物每摩尔式(IIIB)化合物。在又一实施方式中，可以使用约1.0至约4当量。在其它实施方式中，可以使用约1.0至约3.0当量的亚硝酸化合物。在又一实施方式中，可以使用约2.0当量的亚硝酸化合物。
在一种实施方式中，Br、Cl或I的来源是HBr、HCl或HI。在卤化氢酸用作卤化物来源的情况下，酸的量可以加以调节以获得式(IIIB)化合物至式(IIB)化合物的最佳转化率。在一种实施方式中，所用卤化氢酸是酸的水溶液。在又一实施方式中，所用酸的量是约1当量至约20当量每摩尔式(IIIB)化合物。在又一实施方式中，使用约1当量至约10当量的酸。在其它实施方式中，使用约2当量至约8当量的酸。在又一实施方式中，使用约3当量至约7当量的酸。在本发明的特定实施方式中，使用约5当量的酸。
在又一实施方式中，Br、Cl或I的来源是溴、氯或碘。
在又一实施方式中，Br、Cl或I的来源是酸的碱金属盐比如钠、锂、铯或钾盐。在一种实施方式中，可以使用溴化钠、溴化锂、溴化钾或溴化铯。在又一实施方式中，可以使用氯化钠、氯化锂、氯化钾或氯化铯。在又一实施方式中，可以使用碘化钠、碘化锂、碘化钾或碘化铯。所用的碱金属盐的量可以变化。在一种实施方式中，可以使用约0.5至约10当量的盐每摩尔式(IIIB)化合物。在又一实施方式中，可以使用约0.5至约5当量的盐。在又一实施方式中，可以使用约1.0至约3当量的碱金属盐。例如，在本发明的一种实施方式中发现，将1.2当量KBr作为溴化物来源加至式(IIIB)化合物(1当量)与3当量NaNO2和5当量HBr的反应，在0℃经30分钟之后和在50℃经5小时之后引起86.5％产物形成。
在又一实施方式中，Br、Cl或I的来源是铜(I)或铜(II)的氯化物、溴化物或碘化物。卤化铜(I)或卤化铜(II)可以以催化量或以化学计量的量每摩尔式(IIIB)化合物使用。在一种实施方式中，可以使用约0.2当量至约2当量的卤化铜。在又一实施方式中，在方法中可以使用约0.3至约2当量或约0.3至约1.5当量的卤化铜(I)或卤化铜(II)。例如，发现0.3当量CuBr与2当量NaNO2和5当量HBr有效地提供所希望的产品。类似地，发现1当量CuBr提供所希望的产品。在其它实施方式中，发现使用0.5当量CuBr或CuBr2提供形成所希望产品的有效转化率。
在又一实施方式中，Br、Cl或I的来源是溴仿、氯仿或碘仿。
在又一实施方式中，反应采用不同的Br、Cl或I来源的组合而进行。例如，反应可以用卤化铜(I)或卤化铜(II)和碱金属卤化物盐进行。在一种实施方式中，反应式(IIIB)化合物提供式(IIB)化合物用CuBr2和/或CuBr和KBr来进行。在又一实施方式中，反应用CuBr2和/或CuBr和NaBr进行。在又一实施方式中，反应用CuBr2和/或CuBr和LiBr进行。在又一实施方式中，反应用CuBr2和/或CuBr和CsBr进行。
在一种实施方式中，反应式(IIIB)化合物提供式(IIB)化合物用CuCl2和/或CuCl和KCl进行。在又一实施方式中，反应用CuCl2和/或CuCl和NaCl进行。在又一实施方式中，反应用CuCl2和/或CuCl和LiCl进行。在又一实施方式中，反应用CuCl2和/或CuCl和CsCl进行。在又一实施方式中，反应式(IIIB)化合物提供式(IIB)化合物用CuI2和/或CuI和KI进行。在又一实施方式中，反应用CuI2和/或CuI和NaI进行。在又一实施方式中，反应用CuI2和/或CuI和LiI进行。在又一实施方式中，反应用CuI2和/或CuI和CsI进行。
在本发明的一种实施方式中，式(IIIB)化合物至式(IIB)化合物的转化将使用约2至约5当量的T-ONO和约3至约8当量的卤化氢酸HX(其中X是Br、Cl或I)每摩尔式(IIIB)化合物的组合。在又一实施方式中，所述方法将使用约3至约5当量的T-ONO和约3至约6当量的HX。在又一实施方式中，所述方法将使用约3当量T-ONO和约3当量HX。在又一实施方式中，所述方法将使用约3当量T-ONO和约5当量HX。
重氮盐形成-卤化反应可以在获得适宜反应转化率而无过度副产物形成的任何温度范围进行。反应温度包括但不限于，-78℃至所用溶剂的沸点，包括约-78℃至80℃，约-20℃至约80℃，约-10℃至约60℃或约0℃至约50℃。在其它实施方式中，反应在约0℃至约20℃，约0℃至约30℃，或约0℃至约40℃进行。在其它实施方式中，反应可以在约20℃至约80℃，约30℃至约60℃或约40℃至约60℃的温度进行。在一种实施方式中，反应在约50℃进行。
应理解，在某些实施方式中可以优选在较低温度开始反应，然后温热混合物以实现合理的转化率。例如，可以希望在低的温度、比如小于约环境温度、包括约0℃添加试剂，然后温热反应混合物至适宜的温度范围(比如上文的温度范围之一，包括约50℃)以改善转化率和实现适宜的反应转化。
通过监测反应混合物的组成和反应随反应进程的转化率，本领域技术人员能够确定最佳反应温度以获得适宜反应速率同时保持杂质形成最小化。这可以用标准色谱技术比如高压液体色谱法(HPLC)等来完成。
在某些实施方式中，反应可以在不干扰反应或不与原料、产品或试剂反应的溶剂存在下进行。有用溶剂包括本领域已知的非反应性和/或非亲核的有机溶剂。非亲核的溶剂包括但不限于烃溶剂，芳族溶剂，醚，卤化的溶剂，酯溶剂，酮溶剂，酰胺溶剂，腈溶剂等。烃溶剂包括庚烷，环己烷，甲基环己烷，异辛烷等；芳族溶剂包括但不限于甲苯，二甲苯，乙基苯，茴香醚等。醚包括但不限于二噁烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙基醚，甲基叔丁基醚，丁基醚等。酯溶剂包括烷基酯比如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯等。腈溶剂包括乙腈等。酮溶剂包括丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，甲基异丙基酮等。酰胺溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等。
在又一实施方式中，式(IIB)化合物，其中Q是卤代烷基磺酸酯，可以形成如下：将如下所示的式(IVB)化合物，其在5-位具有羟基基团，其中变量R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W如前文对式(IB)化合物所定义，与式RTS(O)2-L化合物反应，其中RT是卤代烷基和L是离去基团。
具有吡唑环上的5-羟基基团的苯基吡唑化合物是本领域已知的，例如在WO 01/40195，US 6,569,886，EP 0 385 809和US 5,047,550中，通过援引全部并入本文。另外，具有吡唑环5-位的5-羟基基团的苯基吡唑化合物可以制备如下：在酸性介质中，用水处理中间体重氮盐(参见Advanced Organic Chemistry,Third Edition,by Jerry March,Wiley-Interscience,New York,pp.601)。当然，可以使用制备5-羟基-取代的化合物的其它方法。
在某些实施方式中，L可以是三氟甲磺酸酯基团-OS(O)2CF3。适宜的试剂包括但不限于三氟甲磺酸酸酐，N-苯基-二(三氟甲烷)磺酰亚胺，N-(5-氯-2-吡啶基)二(三氟甲烷)磺酰亚胺，2-吡啶鎓三氟甲磺酸盐(包括在树脂载体上)和N-(4-叔-丁基苯基)二(三氟甲烷磺酰亚胺等。
式(IVB)化合物与RTS(O)2-L的反应可以在适宜的非反应性溶剂中进行，所述溶剂包括非反应性烃溶剂，芳族溶剂，醚，卤化的溶剂，酯溶剂，酮溶剂，酰胺溶剂，腈溶剂等，如上文所提供。
反应可以在适宜温度进行以实现所希望产物转化，所述温度包括但不限于-78℃至溶剂沸点。适宜的温度范围可以包括但不限于约-78℃至100℃，约-78℃至约80℃，约-78℃至约50℃，约-78℃至约30℃，约-78℃至约20℃，约-78℃至0℃，约-78℃至约-20℃。在其它实施方式中，反应在约-20℃至约20℃，约-20℃至约10℃或约-20℃至约0℃进行。如上文所讨论，应理解，在某些实施方式中可以优选在较低温度开始反应，然后温热混合物以实现合理的转化率。
在反应式(IIIB)化合物以形成式(IIB)化合物完成之后，反应混合物可以加以处理以猝灭试剂和自反应混合物纯化所希望的产物。可以使用本领域已知的任何适宜的后处理程序来除去猝灭和除去过量试剂和分离产物。用于芳基或杂芳基胺产生相应卤化物的反应的适宜后处理程序是本领域已知的，并且本领域技术人员能够确定适宜的程序。
在一种实施方式中，浓缩反应混合物以除去过量反应溶剂和/或用又一溶剂替换反应溶剂以纯化和分离产物。例如，可以希望用非可混合的溶剂替换可与水混合的溶剂，使得混合物能够用水萃取以除去水可溶的组分。从而，在一种实施方式中，蒸馏反应混合物以除去反应溶剂的一部分和加入第二非水可混合的溶剂。非水可混合的溶剂是本领域熟知的和包括烃溶剂，醚溶剂，酯溶剂，芳族溶剂，氯化的溶剂等。在一种实施方式中，蒸馏除去反应溶剂和用醚溶剂比如甲基叔丁基醚替换。
然后，所得混合物可以用含水洗涤物洗涤以猝灭和从混合物除去氧化和酸性组分。在一种实施方式中，混合物可以用含水硫代硫酸钠(Na2S2O3)洗涤以除去氧化性副产物比如溴。在又一实施方式中，混合物可以用稀碱性水溶液洗涤以除去酸性组分。适宜的碱包括碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，氢氧化物等。在又一实施方式中，混合物可以进一步用水和盐水洗涤。
在又一实施方式中，反应混合物可以通过将混合物过滤通过适宜滤器以除去固体物质进行后处理，并且产物可以通过本领域已知技术纯化。
取决于规模，可以浓缩所得有机溶液以提供固体，其可以通过色谱法或重结晶进一步纯化，或混合物可以加以处理以直接从溶液结晶出固体。
在又一实施方式中，冷却反应混合物，然后蒸馏出一部分反应溶剂而浓缩。溶剂可以用产品在冷却时从其结晶的又一溶剂替换。一旦替换溶剂，可以加热混合物以溶解全部固体然后冷却以结晶出产品。在一种实施方式中，除去反应溶剂和用异丙醇替换。在一种实施方式中，在将混合物冷却至环境温度或更低的情况下于适宜浓度，所希望的产品从异丙醇结晶。本领域也熟知卤代-取代的芳基或杂芳基化合物与各种亲核物质产生取代的芳基或杂芳基化合物的过渡金属催化的偶联反应(参见例如："Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions",Wiley-VCH publishers,1998,F.Diedrich and P.J.Stang,chapter 4by T.N.Mitchell；"Strategic Applications of Named Reactions inOrganic Synthesis",Eds.L.Kurti,B.Czako,Elsevier Academic Press,2005；Suzuki etal.,Tetrahedron Letters 20(36):3437-3440；Corriu,R.J.P.and Masse,J.P.,Journalof the Chemical Society,Chemical Communications 1972,(3):144a；Suzuki,A.etal.Chem.Rev.,1995,95,2457；Kumada,Makoto et al.,J.Am.Chem.Soc.94(12):4374-4376；Stille,J.K.et al.,J.Am.Chem.Soc.1978,100,3636；E-I.Negishi et al.,Journalof the Chemical Society Chemical Communications 1977,(19):683；Heck,R.F.etal.,J.Org.Chem.,1972,37(14):2320-2322；Heck,R.F.,Acc.Chem.Res.1979,12,146；Heck,R.F.Chem.Rev.2000,100,3009；Sonogashira,K.,J.Organomet.Chem.,2002,653:46-49；Hartwig,J.F.,Pure Appl.Chem 1999,71(8):1416-1423；Muci,A.R.；Buchwald,S.L.Topics in Curr.Chem.2002,219:131-209；Buchwald et al.,Acc.Chem.Res.,1998,31,805-818；Hartwig,Acc.Chem.Res.,1998,31,852-860)。WO 2008/005489和US 2008/0031902描述，在四(三苯基膦)钯存在下5-溴取代的吡唑化合物与三丁基乙烯基锡烷反应产生5-乙烯基取代的化合物，随后将其还原以形成5-乙基取代的化合物。仍然，该金属-催化的反应并未用于直接在一个步骤中在吡唑环5-位引入烷基取代基。
在一种实施方式中，方法的步骤(i)中的过渡金属催化剂是钯催化剂。在又一实施方式中，金属催化剂是铜催化剂。在又一实施方式中，金属催化剂是镍或铑催化剂。在又一实施方式中，催化剂是锰催化剂包括但不限于MnCl2。
钯催化剂是本领域熟知的和包括Pd(0)和P(II)来源。在一种实施方式中，钯/碳可以用作催化剂。在又一实施方式中，可以使用钯催化剂种类，其一般包括一个或多个结合至钯金属的配体。
各式各样的配体是本领域已知的，包括一般优选的膦配体(参见，例如，C.Amatoreand A.Jutand,Coord.Chem.Rev.1998,178-180和511-528)。用于本发明方法的膦配体包括但不限于三苯基膦，三(邻-甲苯基)膦(CAS#6163-58-2)，三(2-呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)，1,2-二(二苯基膦基)乙烷(dppe，CAS#1663-45-2)，1,4-二(二苯基膦基)丁烷(dppb)，2,3-二(二苯基膦基)丁烷(Chiraphos)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，1,2-二(2,5-二甲基磷杂环戊烷基)苯(Me-DuPhos)，二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(Josiphos)，二(二苯基膦基)甲烷(dppm，CAS#2071-20-7)，1,4-二(二苯基膦基)丁烷(CAS#7688-25-7)，1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp，CAS#6737-42-4)，1,2-二(二环己基膦基)乙烷(dcpe，CAS#23743-26-2)，三环己基膦(CAS#2622-14-2)，三丁基膦(CAS#998-40-3)，三叔丁基膦(CAS#13716-12-6)，三(五氟苯基膦)(CAS#1259-35-4)，三(2,4,6-三甲基苯基)膦(CAS#23897-15-6)，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(binap)，(2-联苯)二-叔丁基膦(CAS#224311-51-7)，(2-联苯)二环己基膦(CAS#247940-06-3)，2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯("叔丁基XPhos"，CAS#564483-19-8)，2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯("Sphos"，CAS#657408-07-6)，2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯("DavePhos"，CAS#213697-53-1)，2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯("Xphos"，CAS#564483-18-7)，等。
此外，钯偶联反应可以用N-杂环卡宾配体(参见例如，Hillier,A.C.et al.,J.Organomet.Chem.2002,69-82)进行，包括但不限于1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物(CAS#141556-45-8)，1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(CAS#250285-32-6)，1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑烷鎓四氟硼酸盐(CAS#282109-83-5)，1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷鎓四氟硼酸盐(CAS#141556-45-8)等。
催化剂可以衍生自预先形成的配合物，比如(Ph3P)4Pd，(Ph3P)2PdCl2，(CH3CN)2PdCl2，Pd2(dba)3，(dppf)PdCl2([1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物)等，或者催化剂可以从包括但不限于PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(dba)2等的钯来源和适宜配体的组合原位形成。在一种实施方式中，催化剂是Pd2(dba)3。在又一实施方式中，将胺碱比如二异丙基乙胺、三乙胺等加至反应混合物以稳定化催化剂。
在又一实施方式中，钯催化剂可以是钯/炭。各种类型的钯/炭催化剂可商购自Johnson-Matthey和其它来源。
在又一实施方式中，催化剂是负载型钯催化剂。这些催化剂包括金属比如钯，其负载于包括金属结合部分的聚合物载体上。在一种实施方式中，负载型聚合物是聚合物基底纤维上的钯，所述聚合物基底纤维包括但不限于聚烯烃基底纤维比如来自Johnson-Matthey的聚烯烃基底纤维。
在又一实施方式中，负载型催化剂是聚合物-固定的均质催化剂，其中钯金属共价结合至聚合物链，后者可以进一步连接至在普通有机溶剂中不溶的惰性聚烯烃纤维。适宜的负载型催化剂包括Johnson-Matthey以商品名销售的那些，特别是Johnson-Matthey销售的负载型聚合物1000系列。当然，可以使用其它类型的负载于聚合物载体上的钯催化剂，包括但不限于基于聚苯乙烯的负载型催化剂等。
在某些实施方式中，希望从溶剂和/或含催化剂的溶液中除去氧以避免配体氧化和催化剂的去稳定化。这可以以本领域已知的任何方式完成，比如通过交替地向混合物应用真空、随后引入氮或又一适宜惰性气体使得混合物脱气。另选地，氮或又一惰性气体可以鼓泡通过溶剂或含催化剂的溶液。
在方法的某些实施方式中，在步骤(i)的反应用其中M是BY2的式(IIc)化合物或用式(IId)进行的情况下，除了催化剂之外，还可以需要向反应混合物添加适宜的碱。适宜的碱包括但不限于碱金属氢氧化物或醇盐比如NaOH、LiOH和KOH；碱土金属氢氧化物或醇盐，碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱土金属碳酸盐，碱金属和碱土金属磷酸盐，碱金属乙酸盐，碱土金属乙酸盐，和胺碱比如三烷基胺，包括但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)；1,5-二氮杂二环[4.3.0]非3-烯(DBN)；1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
在一种实施方式中，方法的步骤(i)包括式(IIB)化合物的反应，其中Q是溴或碘。在又一实施方式中，方法的步骤(i)包括式(IIB)化合物的反应，其中Q是三氟甲磺酸酯。
在又一实施方式中，方法的步骤(i)包括式(IIB)化合物，其中Q是溴、碘或三氟甲磺酸酯，与式(IIc)化合物的反应，其中M是ZnX RZn或BY2；X是溴或氯；R是任选由一个或多个卤素原子取代的甲基或乙基；和Y是OH或烷氧基。
在又一实施方式中，方法的步骤(i)包括式(IIB)化合物，其中Q是溴、碘或三氟甲磺酸酯，与式(IId)化合物的反应，其中R1d、R2d和R3d独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
对本领域技术人员明显的是，通过选择式(IIB)、(IIIB)或(IVB)化合物中的变量R1b，R2b，R4b，R5b，R6b，R7b和W的适当基团，本发明方法可以适于制备具有某些优选取代模式的某些式(IB)芳基吡唑化合物。
本领域技术人员也应认识到，在本文描述的方法的范围中，所用合成步骤的顺序可以变化并且尤其取决于比如下述的因素：特定底物上存在的其它官能团的性质，关键中间体的可获得性，和待采用的保护基团策略(如果任意)(参见例如"Protective Groups inOrganic Synthesis(Third Edition)",eds.Greene and Wuts,Wiley-Interscience,(1999))。清楚地，所述因素也将影响所述合成步骤中所用的试剂的选择。
步骤(i)中的钯偶联反应一般在不干扰反应的溶剂中进行。有用溶剂包括但不限于烃溶剂，芳族溶剂，醚，卤化的溶剂，酯溶剂，酮溶剂，酰胺溶剂，腈溶剂等。烃溶剂包括庚烷，环己烷，甲基环己烷，异辛烷等；芳族溶剂包括但不限于甲苯，二甲苯，乙基苯，茴香醚等。醚包括但不限于四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙基醚，甲基叔丁基醚，丁基醚，二噁烷等。酯溶剂包括烷基酯比如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，等。腈溶剂包括乙腈等。酮溶剂包括丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，甲基异丙基酮等。酰胺溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等。
在某些实施方式中，方法的步骤(i)中式(IIc)化合物以约0.8至约5摩尔当量存在，基于式(IIB)化合物的量。在某些实施方式中，方法的步骤(i)中所用的式(IIc)化合物的量是与式(IIB)化合物相比摩尔过量的，从而可以获得最佳反应转化和收率。在某些实施方式中，式(IIc)化合物以约1.0至约5摩尔当量，约1.0至约3当量，约1.0至约2当量或约1.0至约1.5摩尔当量的量存在。在又一实施方式中，式(IIc)化合物的量是约1.0至约1.3摩尔当量。
在其它实施方式中，在方法的步骤(i)中式(IId)化合物以约0.3至约5摩尔当量存在，基于式(IIB)化合物的量。在又一实施方式中，式(IId)化合物以约0.3至约2当量存在。在某些实施方式中，方法的步骤(i)中所用的式(IId)化合物的量是与式(IIB)化合物相比稍摩尔过量的，从而可以获得最佳反应转化和收率。在某些实施方式中，式(IId)化合物以约1.0至约2摩尔当量，约1.0至约1.5当量，约1.0至约1.3摩尔当量或约1.0至约1.2摩尔当量的量存在。
在又一实施方式中，步骤(i)中式(IId)化合物的量基于式(IIB)化合物以小于1摩尔当量存在，原因在于式(IId)化合物含有可能参与反应的三个甲基基团。在一种实施方式中，式(IId)化合物以式(IIB)化合物的约0.3至约1.0摩尔当量存在。在又一实施方式中，式(IId)化合物以式(IIB)化合物的0.3至0.9当量，约0.5至约0.9当量或约0.7至约0.9摩尔当量存在。
在某些实施方式中，用于方法步骤(i)的催化剂的量是式(IIB)吡唑化合物的约0.001至约0.5摩尔当量，约0.01至约0.5当量，约0.01至约0.25当量，约0.01至约0.15当量或约0.01至约0.1当量。在其它实施方式中，所用催化剂的量是约0.01至约0.05，约0.01至约0.025当量或约0.025至约0.075当量。在一种实施方式中，使用约0.05摩尔当量的钯催化剂。
在碱用于反应混合物的某些实施方式中，可以希望使用过量的碱。在某些实施方式中，所用的碱的量是式(IIB)吡唑化合物的约0.5至约20摩尔当量。在其它实施方式中，碱的量是约1至约10当量，约1至约8当量或约1至约5当量。在其它实施方式中，所用碱的量是约2至约8当量，约3至约7当量或约3至约5当量。
在本发明的又一实施方式中，式(IB)化合物可以在一个步骤中制备自式(IIIB)的5-氨基化合物而不分离或纯化任意中间体。在一种实施方式中，将式(IIIB)化合物转化为重氮盐，后者可以在钯催化剂存在下参加与式(IIc)或(IId)化合物的偶联反应。在又一实施方式中，式(IIB)化合物可以从式(IIIB)化合物形成并且直接与式(IIc)或(IId)化合物反应而不分离。
在反应形成式(IB)化合物完成之后，反应混合物可以后处理以除去过量试剂和从反应混合物纯化所希望的产物。本领域已知的任意适宜的后处理程序可以用来猝灭和除去过量试剂并且纯化和分离产品。
在一种实施方式中，混合物可以加至水或水溶液中，并混合以将不希望组分萃取入水层中。各层可以分离，水层用有机溶剂反萃取。经合并的有机层可以进一步用盐水洗涤。
取决于规模，所得有机溶液可以浓缩以提供固体，其可以进一步通过色谱法或重结晶纯化。在又一实施方式中，后处理的混合物可以进一步处理以直接从溶液结晶出固体。
在一种实施方式中，反应混合物可以用活性碳处理除去杂质和钯催化剂。在适宜的时间段之后，可以过滤混合物以除去活性碳和杂质。在某些实施方式中，过滤可以通过适宜过滤介质比如硅藻土(C)的圆饼进行，以帮助除去活性碳和杂质。
在又一实施方式中，蒸馏出部分溶剂以浓缩滤液。可以加热混合物以溶解固体，然后缓慢冷却以从溶液结晶产品。在又一实施方式中，溶剂可以用产品在冷却时从其结晶的又一溶剂替换。一旦产品与适当溶剂以适宜浓度混合，可以加热混合物以溶解全部固体，然后缓慢冷却以结晶出产物。在一种实施方式中，在混合物冷却至环境温度或更低的情况下，所希望的产品于适宜浓度自异丙醇结晶。
在一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氢，氰基，卤素，R8b，甲酰基，-CO2H，-C(O)R8b，-C(O)OR8b，-C(O)NR9bR10b或-C(S)NH2；
R2b是R8b或-S(O)mR11b；
R3b是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C3-C8环烷基，C3-C8卤代环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C5-C14杂环基，R8bNH，(R8b)2N，R8bO，R8bS或R8bC(O)CH2-，其中各C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C14芳基，C5-C14杂环基或C5-C14杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，硝基，氰基或-C(S)NH2；
R4b，R5b，R7b和R13b各自独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，氰基或硝基；
R6b是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R12b，-S(O)nR12b或SF5；
W是氮或C-R13b；
R8b是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C3-C8环烷基，C3-C8卤代环烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C6-C14芳基，C5-C14杂环基或C5-C14杂芳基；
R9b和R10b独立地是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，羟基或C1-C6烷氧基；
R11b是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C3-C8环烷基或C3-C8卤代环烷基；
R12b是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m是0，1或2；和
n是0，1或2。
在又一实施方式中，该方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基，-C(O)OR8b，-C(O)NR9bR10b或-C(S)NH2；
R2b是-S(O)mR11b；
R3b是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4b，R5b，R7b和R13b各自独立地是氢或卤素；
R6b是C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基或SF5；
W是C-R13b；
R8b是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9b和R10b独立地是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R11b是C1-C3卤代烷基；
R12b是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m是0，1或2；和
n是0，1或2。
在本发明的又一实施方式中，方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基或-C(S)NH2；
R2b是-S(O)mR11b；
R3b是任选用1至5个卤素原子取代的甲基或乙基；
R4b，R5b，R7b和R13b各自独立地是氢或卤素；
R6b是C1-C6卤代烷基；
W是C-R13b；
R11b是CF3，CClF2或CCl2F；
m是0，1或2；和
n是0，1或2。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基，-C(O)R8b，-C(O)OR8b，-C(O)NR9bR10b或-C(S)NH2。
在本发明第二方面的又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R3b是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基。
在本发明第二方面的又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R3b是任选用1至5个卤素原子取代的甲基或乙基。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R2b是-S(O)mR11b，其中R11b是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R3b是甲基，-CH2F，-CHF2，CF3，乙基，-CHFCH3，-CF2CH3，-CF2CF3，或-CHFCF3；W是CR13b；R4b和R13b是卤素；R5b和R7b是氢；和R6b是CF3。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R2b是-S(O)mR11b，其中R11b是甲基，乙基，-CF3，-CCl2F或-CF2Cl。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基，-C(O)R8b，-C(O)OR8b，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；和R3b是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基，-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；和R3是任选由1至5个卤素原子取代的甲基或乙基。
在本发明第二方面的又一实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基；R3是任选由1至5个卤素原子取代的甲基或乙基；和R2b是-S(O)mR11b，其中R11b是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在本发明第二方面的一种实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基；R3b是甲基，-CH2F，-CHF2，CF3，乙基，-CHFCH3，-CF2CH3，-CF2CF3，或-CHFCF3；和R2b是-S(O)mR11b，其中R11b是甲基，乙基，-CF3，-CCl2F或-CF2Cl。
在本发明第二方面的一种优选实施方式中，本发明方法可以用来制备式(IB)化合物，其中R1b是氰基；R3b是甲基或乙基；和R2b是-S(O)mR11b，其中R11b是CF3，-CCl2F或-CF2Cl。
对本领域技术人员明显的是，某些式(I)和(IB)化合物可以通过进一步加工化合物中存在的官能团制备，例如，用熟知官能团转化将吡唑环3-或5-位的酯-C(O)OR8b转化为羧酸，羟基甲基基团，酰胺等。另外，如U.S.专利号7,759,381的描述，酯基团可以如下转化为氰基基团：水解为羧酸，形成酰胺和用脱水剂比如SOCl2处理酰胺。基团-C(S)NH2可以通过用硫化氢处理形成自相应氰基基团，如U.S.专利号6,265,430和6,518,296的描述，通过援引将两者均全部并入本文。
在本发明的又一实施方式中，式(I)和(IB)化合物，其中R3和R3b是卤代甲基形成如下：将相应式(I)和(IB)化合物，其中R3和R3b分别是羟基甲基，与卤化剂反应，所述卤化剂包括溴化试剂比如溴或N-溴代琥珀酰亚胺和三苯基膦的混合物，氢溴酸；或氟化试剂比如二甲基氨基硫三氟化物，二乙基氨基硫三氟化物(DASTTM)或二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(DeoxofluorTM)。反应通常在溶剂比如二氯甲烷、氯仿中和一般于-100℃至40℃的温度进行。所述方法的概要可参见Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989，R.C.Larock，pp.353-360。
修饰式(I)和(IB)化合物中的官能团的官能团修饰步骤包括但不限于：
(a)将酯或酰胺水解为羧酸-CO2H；
(b)脱羧步骤；
(c)将羧酸与胺偶联以形成酰胺；
(d)将羧酸转化为酰卤；
(e)(i)将-CO2H部分还原为-CH2OH；
(ii)形成-CHO的氧化步骤；
(iii)甲酰基基团、酯基团或酰胺基团与烷基或芳基金属亲核物质反应，比如格氏试剂(例如R8-Mg-卤素或R8b-Mg-卤素)或有机锂试剂(例如R8-Li或R8b-Mg-卤素，其中R8和R8b如前文对式(I)或(IB)所定义)；
(iv)额外的氧化步骤；或
(ia)将-CO2H部分与试剂反应以形成相应N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)；和
(iia)与烷基或芳基金属亲核物质反应，比如格氏试剂(例如R8-Mg-卤素或R8b-Mg-卤素，其中R8和R8b如前文对式(I)或(IB)所定义)或有机锂试剂(例如R8-Li或R8b-Li，其中R8和R8b如前文对式(I)或(IB)所定义)。
从Weinreb酰胺的一般的酮形成描述于March’s Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(6th Edition),ed.Michael B.Smith and JerryMarch,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),page 1448,(2007)。
在一种实施方式中，在吡唑环3-和/或5-位具有羧基基团-CO2H的式(I)或(IB)化合物的脱羧提供化合物，其中相应位置是氢。
在本发明的又一实施方式中，脱羧步骤随后进行卤化步骤，提供式(I)或(IB)化合物，其中吡唑环上的相应位置是卤素原子。脱羧随后卤化的一般过程的实例是Morimoto etal,"Synthesis of Halosulfuron-methyl via Selective Chlorination at 3-and/or5-position of Pyrazole-4-carboxylates",J.Het.Chem.,34:537-540(1997)。
在本发明的又一实施方式中，在偶联试剂比如二环己基碳二亚胺等存在下，将具有羧酸取代基式(I)或(IB)化合物与胺HNR9R10或HNR9bR10b反应，其中R9，R10，R9b和R10b如前文对式(I)和(IB)所定义，以形成式(I)化合物，其中R1和/或R3是CONR9R10；或式(IB)化合物，其中R1b和/或R3b是CONR9bR10b。该转化的一般描述描述于March’s Advanced OrganicChemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(6th Edition),ed.Michael B.Smithand Jerry March,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),page 1430-1434(16-74-Acylation of Amines by Carboxylic Acids–Amino-de-hydroxylation),(2007)。
在本发明的又一实施方式中，官能团修饰包含将式(I)化合物，其中R1和/或R3是C(O)NH2或式(IB)化合物，其中R1b是C(O)NH2与脱水剂比如亚硫酰氯、草酰氯等反应，以形成式(I)化合物，其中R1和/或R3是氰基或式(IB)化合物，其中R1b是氰基。该转化的一般描述描述于March’s Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(6thEdition),ed.Michael B.Smith and Jerry March,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),page 1549-1550(17-30-Dehydration of Unsubstituted Amides-N,N-dihydro-C-oxo-bielimination),(2007)。
在本发明的又一实施方式中，方法还包括将式(I)化合物，其中R1和/或R3是酰胺-C(O)NH2或式(IB)化合物，其中R1b是-C(O)NH2与2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(称为Lawesson试剂)和有关试剂反应，以形成式(I)硫代酰胺，其中R1和/或R3是C(S)NH2或式(IB)化合物，其中R1b是C(S)NH2。该转化的一般描述描述于March’s Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(6thEdition),ed.Michael B.Smith and Jerry March,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),page 1277-1278(16-11-The Addition of H2S and Thiols to CarbonylCompounds-O-Hydro-C-mercapto-addition),(2007)。
在本发明的又一实施方式中，方法包括：(i)将吡唑环上的-CO2H部分还原为-CH2OH；(ii)氧化-CH2OH部分以形成-CHO部分；(iii)将-CHO部分与格氏试剂(例如R8-Mg-卤素或R8b-Mg-卤素)或有机锂试剂(R8-Li或R8b-Li)反应；和(iv)额外的氧化步骤。
在本发明的又一实施方式中，方法还包括：(i)将吡唑环上的-CO2H部分还原为-CH2OH；(ii)氧化-CH2OH部分以形成式(IIa)化合物中的-CHO部分；(iii)与格氏试剂(例如R8-Mg-卤素或R8b-Mg-卤素)或有机锂试剂(例如R8-Li或R8b-Li)反应；和(iv)所得羟基部分的额外还原步骤，产生式(I)化合物，其中R1和/或R3是R8或式(IB)化合物，其中R1b是R8b。
在本发明的一种优选实施方式中，其中式(I)化合物中的R1是-C(O)OR8或式(IB)化合物中的R1b是-C(O)OR8，将化合物进一步衍生化以经由四步方法将酯基团转化为CN基团，其中第一步包括水解酯基团以形成羧酸，第二步包括将羧酸与卤化剂反应以形成酰卤，第三步包括将酰卤与氨反应以形成未经取代的酰胺基团-C(O)NH2，和第四步包括将带有未经取代的酰胺基团的化合物与脱水剂比如SOCl2反应以形成在吡唑环3-位用氰基取代的式(I)或(IB)化合物。该方法描述于Lee等人的U.S.专利号7,759,381 B2，通过援引并入本文，和对式(I)化合物的说明如下述方案：
本发明中所用的酸、碱和溶剂和单独方法步骤比如烷基化、格氏反应/试剂、卤化和氧化都对本领域普通技术人员是明显的(例如Vogel’s Textbook of PracticalOrganic Chemistry(Fifth Edition),Furniss et al.,Longman Scientific&Technical(1989)；Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition),Greene&Wuts,Wiley Interscience(1999)；March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(6th Edition),March&Smith,Wiley,(2007)；AdvancedOrganic Chemistry(Part A-Structure and Mechanisms-4th Edition),Carey&Sundberg,Springer Science(2000)；Advanced Organic Chemistry(Part B-Reaction andSynthesis-4th Edition),Carey&Sundberg,Springer Science(2001)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis,Kurti and Czako,AcademicPress(2005)。
本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应理解为限制本发明的范围。
实施例
全部温度表示摄氏度；室温意指20至25℃。试剂购自商业来源或按照文献程序制备。
除非另有指出，通过柱色谱法的纯化进行如下：将粗制残余物溶于小体积的适当溶剂、优选用于纯化中的溶剂中，和通过填充硅胶的柱洗脱混合物。在某些情况下，化合物通过ChromeleonTM软件管理的HPLC纯化系统纯化，使用50mm Varian Dynamax HPLC21.4mm Microsorb Guard-8 C8柱。分析、视需要合并、然后蒸发所得级分，提供纯化物质。
质子和氟磁共振(分别1H NMR和19F NMR)谱记录于Varian INOVA NMR光谱仪上[400MHz(1H)和377MHz(19F)]。全部谱图在指出的溶剂中测定。化学位移按四甲基硅烷(TMS)的ppm低场报告，参照各自1H NMR溶剂峰的残余质子峰。质子间偶合常数按赫兹(Hz)报告。LC-MS谱图获得如下：用Thermofinnigan AQA MS ESI设备，用Phenomenex Aqua 5微米C18 125A 50x 4.60mm柱和55％MeOH:1％CH3CN/H2O在3分钟内至100％MeOH的线性梯度。100％MeOH保持2分钟。熔点用Thomas Hoover毛细管熔点设备测定，并且未加校正。
实施例1：制备1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物1)
化合物1用根据本发明第一方面的方法制备，描述于下述方案1。
方案1
3-(1-乙氧基草酰-2-氧代-丙基二硫烷基)-2,4-二氧代-戊酸乙基酯(1-1)
在7℃，向充分搅拌的二氧代戊酸乙酯(20g，126mmol)的甲苯(300mL)溶液加入乙酸铜(II)(27.5g，151mmol)，所得混合物在7℃搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。在0℃将一氯化硫(9.4g，70mmol)缓慢地加至混合物，在0℃搅拌反应混合物额外的2.5小时。将含水盐酸(1N，350mL)加至反应混合物，所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，分离滤液层，水层用甲苯萃取。减压浓缩经合并的有机层。残余物用乙醇(110mL)稀释。抽吸过滤收集所得沉淀和用乙醇洗涤，提供3-(1-乙氧基草酰-2-氧代-丙基二硫烷基)-2,4-二氧代-戊酸乙基酯，是绿色固体(13.5g，36mmol，56％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝7.1Hz，6H)，2.46(s，6H)，3.74(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，4H)。
苯基吡唑二硫化物(1-2)
在0℃，向2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基肼(7.3g，42mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三氟乙酸(18.6g，160mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，加入3-(1-乙氧基草酰-2-氧代-丙基二硫烷基)-2,4-二氧代-戊酸乙基酯(7.2g，19mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后让其缓慢地温热至室温。减压蒸发挥发物。残余物通过柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，提供所希望的产物(2)，是淡黄色固体(7.5g，11mmol，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.39-1.43(m，6H)，2.06(s，3H)，2.08(s，3H)，4.37-4.50(m，4H)，7.47(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H)，7.67(s，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.8(d，J＝7.9Hz，1F)，-113.5(d，J＝8.6Hz，1F)，-63.7(s，3F)，-63.7(s，3F)。
1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基硫烷基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1-3)
在-60℃，向充分搅拌的二硫化物2(3.9g，5.9mmol)的DMF(20mL)溶液加入四二甲基氨基乙烯(2.1g，10.5mmol)，随后是碘三氟甲烷(5.0g，25.5mmol)。将反应混合物缓慢温热至-5℃。将反应烧瓶转移至冰浴，在0℃搅拌额外的1小时。反应用乙醚和水淬灭。反应混合物用乙醚稀释，分层。干燥(MgSO4)有机层和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基硫烷基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯，是米色固体(3.6g，8.0mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.3(d，J＝7.9Hz，1F)，-63.8(s，3F)，-44.4(s，3F)
1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1-4)
在0℃，向1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基硫烷基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1.2g，2.7mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(2.4mL)。在0℃，向反应混合物加入过氧化氢水溶液(30重量％，0.9g，8.3mmol)。在0℃搅拌反应混合物6小时。加入亚硫酸氢钠(0.8g)的水(12mL)溶液猝灭反应。所得混合物用二氯甲烷萃取次。干燥(Na2SO4)有机层和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯，是白色固体(1.2g，2.6mmol，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，2.51(s，3H)，4.36-4.55(m，2H)，7.54(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.2(d，J＝7.9Hz，0.5F)，-112.8(d，J＝9.2Hz，0.5F)，-74.0(s，1.5F)，-73.8(s，1.5F)，-63.8(s，3F)。
1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(1-5)
a.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸
在0℃，向1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1.2g，2.6mmol)的异丙醇(10mL)和水(2.5mL)溶液加入氢氧化锂(0.2g，8.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。向反应混合物加入盐酸水溶液(37重量％，0.9mL)和水(7mL)。所得混合物用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸，是灰白固体(1.1g)。不加纯化地将该物质用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.52(s，3H)，7.56(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.73(s，1H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.4(d，J＝8.6Hz，0.5F)，-112.9(d，J＝7.9Hz，0.5F)，-73.9(s，1.5F)，-73.7(s，1.5F)，-63.8(s，3F)。
b.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(1-5)
在室温下，向1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸(1.07g)的甲苯(5.4mL)溶液加入DMF(0.03mL)然后是亚硫酰氯(0.49g，4.1mmol)。在60℃加热反应混合物2小时。在将反应混合物冷却至室温之后，在0℃将其滴加至含水氢氧化铵(20％，3.5mL)。在用水稀释之后，所得混合物用EtOAc萃取。有机层在(MgSO4)上干燥，减压浓缩，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺，是米色固体(1.17g)。将该物质不加纯化地用于后续步骤1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.49(s，3H)，5.89(br.s.，1H)，6.72(br.s.，1H)，7.57(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.74(s，1H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.4(d，J＝7.9Hz，0.5F)，-113.1(d，J＝8.6Hz，0.5F)，-74.0(s，1.5F)，-73.8(s，1.5F)，-63.8(d，J＝1.3Hz，3F)
1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物1)
在0℃，向1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(0.98g)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙胺(0.63g，6.2mmol)随后是三氟乙酸酐(0.89g，4.2mmol)。在0℃搅拌反应混合物3小时，加水(2.0mL)在0℃猝灭。在温热至室温之后，所得混合物用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)有机层和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈，是白色固体(0.85g，2.0mmol，三步99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.45(s，3H)，7.55-7.63(m，1H)，7.76(s，1H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-113.3(d，J＝7.9Hz，0.5F)，-113.0(d，J＝7.9Hz，0.5F)，-73.9(s，1.5F)，-73.8(s，1.5F)，-63.9(s，3F)。
实施例2：根据本发明的第二方面制备1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲烷亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物1)
化合物1用本发明第二方面的方法制备，描述于下文方案2。如方案2中所示，起始自羧酸2-1以六步合成苯基环上具有混合氯-氟取代的化合物1。然而，本领域技术人员应认识到，该方法可以用任何容易获得的式(IIIB)的5-氨基苯基吡唑化合物比如氟虫腈，式(IIB)的5-卤代-1-芳基吡唑或5-卤代烷基磺酸酯化合物或其它适宜的苯基吡唑化合物开始。
羧酸2-1经由Curtius重排转化为苯胺2-2。然后，用NCS氯化2-2，提供苯胺2-3。苯胺2-3与2,3-二氰基丙酸乙酯进行环缩合、然后脱羧提供吡唑2-4。用CF3SOCl亚磺酰基化吡唑2-4，提供2-5。将2-5的氨基转化为溴，提供2-6。2-6与Me2Zn的钯偶联的交联提供所希望的甲基化的产物化合物1。
方案2
步骤1合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺
在室温下(rt)逐滴向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1kg，4.805mol，1.00当量"eq.")和CuCl(14.26g，0.144mol，0.03当量)的叔-BuOH(11.7L)溶液加入三乙胺(TEA，533.8g，5.286mol，1.10当量)。然后，将溶液加热至50℃，于50-60℃，将叠氮化磷酸二苯酯(DPPA，1393g，5.045mol，1.05当量)滴加至溶液。在于80～85℃加热过夜之后，减压浓缩溶液。残余物溶于H2O，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于叔丁基甲基醚(TBME)，鼓泡HCl(气体)2小时。收集滤液，溶于水，用2M NaOH碱化。溶液用TBME萃取。干燥有机层，减压浓缩，提供2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(498g，58％)，是红色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，6.82(m，1H)，4.05(bs，2H)
MS：m/z＝180[M+H]+
步骤2合成2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(498g，2.783mmol，1.00当量)的乙腈(5L)溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，408g，3.06mmol，1.1当量)。然后，在回流下加热溶液3小时，然后减压浓缩，用石油醚(PE 1L)稀释，过滤。减压浓缩滤液，提供红色油状物。减压蒸馏纯化油状产物，提供2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺，是黄色液体(420g，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.20(dd，J＝10.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，4.43(bs，2H)
19F NMR(282MHz，CDCl3)：-63.24(s，3F)，-111.04(s，1F)
MS：m/z＝214[M+H]+
步骤3合成5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈
于0～5℃，分数批向搅拌的浓H2SO4(473mL)加入NaNO2(81.63g，1.18mol，1.20当量)。然后，将混合物加热至45～50℃，在该温度搅拌1小时。将该酸混合物冷却至0℃，保存以用于后续步骤。
在室温，向2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯胺(210g，985.9mmol)的乙酸(1.05L)溶液加入浓H2SO4(44.45mL)。然后，于0℃将溶液滴加至上述H2SO4-NaNO2混合物。然后，将混合物加热至50℃。在搅拌1小时之后，于5～10℃将该反应混合物加至1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯(224g，1.48mol，1.5当量)和无水乙酸钠(1.68kg，20.4mol，13.78当量)在H2O(1.05L)中的悬浮液。在搅拌1小时之后，将该反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(DCM)萃取。用30％氢氧化铵溶液激烈地搅拌有机层过夜。分离有机相，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供黄色固体。从乙酸乙酯(EA)重结晶固体，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)-苯基)-1H-吡唑-3-腈，是黄色固体(220g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.53(dd，J＝1.5Hz，J＝7.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.83(s，2H)
MS：m/z＝305[M+H]+
步骤4合成5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈
向5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈(140g，459.6mmol，1.00当量)和二甲胺甲苯磺酸盐(151.8g，698.6mmol，1.52当量)的甲苯(840mL)溶液加入CF3SOCl(89.7g，588.3mmol，1.28当量)。在40℃搅拌混合物16小时之后，将氮鼓泡通过溶液，将溶液冷却至室温。然后，将混合物倾至2L冰/水中，于0℃搅拌1h。沉淀的固体通过过滤分离，减压干燥。固体用甲苯重结晶，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(125g，64％)，是黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.61(m，1H)，5.26(s，2H)
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-63.40(s，3F)，-74.71(d，J＝42.86Hz，3F)，-110.96(s，1F)
MS：m/z＝421[M+H]+
步骤5：合成5-溴-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈
于55～60℃，向5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(130g，310.3mmol，1.00当量)的CHBr3(520mL)溶液滴加亚硝酸异戊酯(109g，930.8mmol，3.00当量)。在加入全部亚硝酸异戊酯之后，于60℃搅拌溶液30分钟。然后，减压浓缩混合物，提供红色固体。固体用异丙醇重结晶，提供5-溴-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(110g，73％)，是黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.61(m，1H)。
MS：m/z＝484[M+H]+
步骤6：1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(化合物1)
在氮下，向5-溴-1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(210g，432mol，1.00当量)的脱气THF(600mL)溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(15.18g，21.63mmol，0.05当量)。反应混合物用氮冲洗。然后，在室温将Me2Zn(1.2M，在甲苯中)(300mL，360mmol，0.83当量)加至溶液。将所得混合物加热至40～45℃持续5小时。然后，将溶液冷却至室温，倾至冰/H2O中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，减压浓缩，通过硅胶(PE：EA＝20:1～10:1)纯化，提供115g黄色固体。该固体用EtOH重结晶，提供1-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(99g，54％)，是白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)和7.76(s，1H)。19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-63.40(d，J＝29.61Hz，3F)，-73.47(dd，J＝6.77Hz，J＝27.64Hz，3F)，-112.60(d，J＝79.8Hz，1F)
MS：m/z＝420[M+H]+。
实施例3：根据本发明第二方面制备1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物2)
化合物2用根据本发明第二方面的方法制备，如下文方案3的描述。用于方案3所述方法的原料是氟虫腈，其是熟知的和可商购的5-氨基吡唑化合物(参见例如，EP 0 295117)。化合物2以仅两个步骤制备自氟虫腈，总收率为65％。
方案3
步骤1：5-溴-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-3--1H-吡唑-3-腈(化合物3-1)。
在氮气氛下，将1160克(20当量)溴仿加至反应容器，随后是100克氟虫腈(1当量)。然后，将混合物加热至50-60℃，加入1344克亚硝酸叔丁酯(2.0当量)。于55-60℃陈化混合物3小时，此时存在小于1％原料。在该时间之后，在70-80℃减压浓缩反应混合物至1体积。浓缩的混合物用5体积异丙醇稀释，然后以10℃每10分钟加热至回流，陈化30分钟。然后，以10℃每10分钟将混合物冷却至约0℃±5℃，在该温度陈化半小时，随后滤除固体。固体用异丙醇洗涤，在约40℃±5℃减压干燥，产生92g所希望的产物，是黄色固体(80％收率，纯度98％)。
步骤2：1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物2)。
在氮气氛下，将600毫升(3.0体积)四氢呋喃加至反应容器，随后是200g的化合物3-1(1.0当量)。通过将氮引至溶液，将混合物脱气30分钟。然后，将43克Pd(Ph3P)2Cl2(0.018当量)加至容器，将混合物温热至25-30℃。随后于25-35℃逐滴加入320ml的1M二甲基锌的甲苯溶液。所得混合物加热至35-45℃，陈化16小时，此时存在<1％的原料。在反应确认完成之后，将其冷却至20-25℃，然后缓慢加至水(1.5L)中。混合物用乙酸乙酯萃取两次，经合并的有机层用盐水洗涤(2次)。然后，在20-25℃有机层与活性碳搅拌30分钟，过滤。在40-45℃减压浓缩滤液至1体积，加入7体积异丙醇。将稀释混合物加热至回流持续1小时，然后冷却至10-15℃，陈化5小时，过滤。固体用异丙醇洗涤，在35℃减压干燥，产生105克的黄色固体(纯度98％，收率60％)。
实施例4：制备5-溴-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物3-1)
化合物3-1用本发明第二方面的又一实施方式制备，描述如下。
在20℃，在反应容器中于搅拌下，将60克氟虫腈(137毫摩尔，1.0当量)溶于60ml乙腈。此后，在30分钟内加入78ml的48％HBr水溶液(686毫摩尔，5当量)。将所得混合物冷却至0℃，加入28克NaNO2(412毫摩尔，3.0当量)在180ml水中的溶液。在0℃30分钟之后，在50分钟内将反应混合物加热至50℃，在50℃陈化额外1小时，此时氟虫腈的量小于1％。在50℃浓缩混合物除去乙腈，在此期间产物开始结晶。然后，将混合物冷却至20℃。加入异丙醇(10ml，0.2体积)，在20℃搅拌混合物30分钟。在20℃过滤所得混合物，固体用水(3x 50ml)洗涤。固体在50℃减压干燥，提供72.2克的所希望产物。粗制产物通过从异丙醇(2.0体积)重结晶纯化如下：将混合物加热至回流，随后冷却至20℃，过滤产物，用异丙醇(2x 0.5体积)洗涤固体。在50℃减压干燥分离的固体，提供37.66克的产物，61.0％收率(97.4％纯度)。
实施例5：制备5-溴-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物3-1)
化合物3-1用本发明第二方面的又一实施方式制备，描述如下。
在氮气氛下，将102.2克CuBr2(2.5当量)加至200ml(2.5体积)乙腈。此后，加入28.31g的亚硝酸叔丁酯(1.5当量)和额外的40ml(0.5体积)乙腈。加热所得混合物至60℃，在搅拌下在30分钟内加入400ml(5体积)中的氟虫腈(80g，1当量)。然后，通过蒸馏除去乙腈(5体积)将反应混合物浓缩至3体积，然后冷却混合物至25℃。加入甲基叔丁基醚(400ml，5体积)，水(80ml，2体积)和1N HCl(140ml，3体积)，搅动混合物。让各相沉淀，除去酸性水层。然后，将有机层按顺序用20％氢氧化铵(400ml，5体积)和盐水(400ml，5体积)洗涤。通过蒸馏将所得有机层浓缩至2体积。继续溶剂蒸馏，同时加入5体积(400ml)异丙醇以替换乙腈。将混合物加热至80℃，然后缓慢地冷却至20℃，使得产物结晶。过滤所得混合物，滤饼用0.5体积异丙醇洗涤两次。产物在45℃减压干燥，提供72.15g的所希望产物(78.7％收率，83％纯度)。粗制产物纯化如下：加热至80℃，然后缓慢冷却至20℃，从2体积异丙醇重结晶。分离的固体在45℃减压干燥，产生63.06g(68.8％收率，纯度89.3％)。
实施例6：1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物2)。
化合物2用本发明第二方面的又一实施方式制备自化合物3-1，描述如下。
将37克化合物3-1(0.07mol，1.0当量)，40.82克碳酸钾(0.30mol，4当量)，3.38克Pd2(dba)3(0.05当量)和7.42g三甲基环硼氧烷(0.06mol，0.8当量)加至含有370ml(10体积)乙酸正丁酯的反应容器。然后，将混合物加热至120℃持续1小时40分钟，陈化额外的2.5小时，此时存在<1％的原料。然后，将反应混合物冷却至20℃。将冷却的反应混合物加至分开的容器，随后用50ml(1.35体积)乙酸正丁酯冲洗，在20℃与1.85克活性碳搅拌30分钟。然后，将所得混合物过滤通过硅藻土(C545)，滤饼用50ml乙酸正丁酯洗涤。加水(150ml，4体积)至滤液，在20℃搅拌混合物5分钟。让各层分开，除去水层。减压浓缩所得有机层，提供31.2克产物(97.0％收率，76.6％纯度)。粗制产物通过从异丙醇结晶而纯化，提供希望的产物，收率77.2％，纯度94.8％。
实施例7：1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-腈(化合物2)。
化合物2用本发明第二方面的又一实施方式制备自化合物3-1，描述如下。
用各种聚合物-负载型催化剂来测试化合物3-1与0.8当量三甲基环硼氧烷的反应。所测试的催化剂由Johnson-Matthey以商品名销售。活性的钯金属共价连接至聚合物链，而活性聚合物进一步连接至在反应溶剂中不溶的惰性聚烯烃纤维。从而，在乙酸正丁酯中，将化合物3-1与0.8当量三甲基环硼氧烷，4当量K2CO3和0.2当量适当的均质聚合物-负载的钯催化剂混合，加热至100℃。
下表显示用3种不同催化剂反应的结果。产物可以通过简单过滤反应混合物和进一步处理滤液除去溶剂或从溶液结晶产物而分离。
Nd＝未检测
该实施例展示本发明第二方面可以用聚合物-负载的钯催化剂来进行。
*＊*
虽然已如上详细描述了本发明的各种实施方式，应理解通过上述段落定义的本发明并不局限于上文描述中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而不背离本发明的主旨或范围。

Claims (6)

1.制备式(I)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
其中：
R1和R3各自独立地是氢，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，甲酰基，芳基，杂环基，杂芳基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或卤代烷硫基；烷基或卤代烷基亚磺酰基；烷基或卤代烷基磺酰基；硝基，氰基和-C(S)NH2；
R2是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基或卤代环烷基；
R4，R5，R7和R12各自独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；
R6是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R11，-S(O)mR11或SF5；
Z是氮或C-R12；
R8是烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R9和R10独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟基或烷氧基；
R11是烷基或卤代烷基；
n是0，1或2；和
m是0，1或2；
其包括：
(i)将式(II)二硫化物化合物与式(III)芳基肼反应
其中R1和R3各自独立地是氢，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，甲酰基，芳基，杂芳基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或卤代烷硫基；烷基或卤代烷基亚磺酰基；烷基或卤代烷基磺酰基；硝基，氰基和-C(S)NH2；和R4，R5，R6，R7和Z如对式(I)化合物所定义，以形成式(IV)吡唑二硫化物
其中R1，R3R4，R5，R6，R7和Z如对式(I)化合物所定义；
(ii)将式(IV)化合物与式(V)化合物反应
R2-LG(V)
其中R2如前文对式(I)化合物所定义和LG是离去基团，以形成式(VI)化合物
(iii)其中如果在式(VI)化合物中，R1或R3是-C(O)OR8或-C(O)NR9R10，任选将式(VI)化合物中的-C(O)OR8或-C(O)NR9R10基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，甲酰基，-C(O)R8或-C(S)NH2；和
(iv)任选氧化-SR2以形成式(I)化合物；
其中步骤iii)和iv)的顺序可以互换。
2.权利要求1的方法，其中式(II)的二硫化物形成如下：将式(VII)的β-二酮
与二硫化物二卤化物试剂反应。
3.权利要求1的方法，其中在步骤ii)中式(IV)化合物与式(V)化合物的反应在还原剂存在下进行。
4.权利要求3的方法，其中所述还原剂是四(二甲基氨基)乙烯，硼氢化钠，连二亚硫酸钠，羟基甲烷亚磺酸钠，羟基甲烷亚磺酸锌，甲酸或甲酸钠。
5.权利要求1的方法，其中R2是烷基或卤代烷基；
R1是-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；和
R3是烷基。
6.权利要求1的方法，其中在步骤ii)中离去基团LG是碘化物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110997654B (zh) 2017-07-28 2023-08-15 诺华股份有限公司 吲哚衍生物及其用途
CN111094278B (zh) 2017-09-13 2023-07-14 诺华股份有限公司 二苯基衍生物及其用途
CN115124471B (zh) * 2021-03-24 2024-02-13 中国工程物理研究院化工材料研究所 一类具有高能和低熔点特性的吡唑环类炸药及其合成方法
CN115353490A (zh) * 2022-09-26 2022-11-18 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟虫腈的纯化工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257479A1 (de) * 1986-08-26 1988-03-02 Bayer Ag Substituierte 1-Aryl-3-tert.-butyl-pyrazole
WO2006000311A1 (en) * 2004-06-26 2006-01-05 Merial Ltd. 1-arylpyrazole derivatives pesticidal agents
CN1845903A (zh) * 2003-09-04 2006-10-11 拜尔农科股份有限公司 农药
CN101511795A (zh) * 2006-07-05 2009-08-19 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716453B1 (fr) 1994-02-22 1996-03-29 Rhone Poulenc Agrochimie Procédé de sulfinylation de composés hétérocycliques.
US3402308A (en) 1965-01-19 1968-09-17 Superior Electric Co Rotary actuated linear motor
US3609158A (en) 1969-03-17 1971-09-28 Dow Chemical Co Certain substituted (pyridyl)-oxy acetic acid derivatives
US3742046A (en) 1970-08-05 1973-06-26 Chemagro Corp {60 -(dichlorovinylthio)-acetophenone
IN140318B (zh) 1974-12-27 1976-10-16 Dow Chemical Co
US4127575A (en) 1976-10-20 1978-11-28 The Dow Chemical Company Preparation of chloro substituted pyridines
GB2136427B (en) 1983-03-09 1986-07-09 May & Baker Ltd Herbicidal n-pyridylpyrazole derivatives
DE3402308A1 (de) 1984-01-24 1985-08-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide mittel auf basis von pyrazolderivaten
DE3602728A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von pyrazolderivaten
DE3520330A1 (de) 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-amino-1-pyridyl-pyrazole
DE3617977A1 (de) 1985-12-05 1987-06-11 Bayer Ag 5-dichloracetamido-4-nitro-1-aryl-pyrazole
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
DE3600287A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag 1-arylpyrazole
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2004776C (fr) 1988-12-13 2000-04-25 Claude Wakselman Procede de preparation de perfluoroalkylthioethers
US4918085A (en) 1989-03-02 1990-04-17 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 3-cyano-5-alkoxy-1-arylpyrazoles, compositions and use
DE4003371A1 (de) 1990-02-05 1991-08-08 Richard Herbst Verfahren zum entformen eines formteils sowie vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens
CA2036147A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4343832A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Substituierte 1-Arylpyrazole
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
BR9707473A (pt) * 1996-01-30 1999-07-27 Takeda Chemical Industries Ltd Composto uso e processo para produção do mesmo e composição agroquímica
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
US6350771B1 (en) * 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
US6620943B1 (en) * 1999-10-22 2003-09-16 Bayer Cropscience Sa Process for preparing 4-trifluoromethylsulfinylpyrazole derivative
BR0015945A (pt) 1999-12-02 2002-11-12 Aventis Cropscience Sa Controle de artrópodos em animais
AU8395501A (en) * 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JP4503232B2 (ja) 2001-01-26 2010-07-14 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤を用いた疾患の治療法
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DE602008005582D1 (de) * 2007-05-10 2011-04-28 Glaxo Group Ltd Pyrazolderivate als p2x7-modulatoren
FR2925493B1 (fr) 2007-12-19 2011-09-30 Vetoquinol Procede de preparation du fipronil et d'analogues de celui-ci.
ES2500643T3 (es) * 2009-04-03 2014-09-30 Verastem, Inc. Compuestos de purina sustituidos con pirimidina como inhibidores de las cinasas

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257479A1 (de) * 1986-08-26 1988-03-02 Bayer Ag Substituierte 1-Aryl-3-tert.-butyl-pyrazole
CN1845903A (zh) * 2003-09-04 2006-10-11 拜尔农科股份有限公司 农药
WO2006000311A1 (en) * 2004-06-26 2006-01-05 Merial Ltd. 1-arylpyrazole derivatives pesticidal agents
US20070282112A1 (en) * 2004-06-26 2007-12-06 David Chou 1-arylpyrazole derivatives pesticidal agents
CN101511795A (zh) * 2006-07-05 2009-08-19 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法

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