MX2014012647A - Procesos mejorados para la preparacion de compuestos de 1-aril-5-alquil pirazol. - Google Patents

Abstract

Proceso mejorado para la preparación de compuestos de 1-aril pirazol de fórmula (I) y (IB): (ver Fórmulas) que están sustituidos en la posición 5 deI anillo pirazol con un grupo funcional unido a carbono. El proceso descrito es eficaz y con capacidad de escalado y no utiliza reactivos de haluro de sulfenilo peligrosos.

Description

PROCESOS MEJORADOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE 1- ARIL-5- ALQUIL PIRAZOL REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud invoca el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 61/635969, presentada el 20 de abril de 2012, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con procesos para la preparación de compuestos de 1 -aril pirazol, de fórmula general (I) y (IB): (I) (IB) en donde: R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, R1B, R2B, R3B, R4B, R5B R6B, R7B y W y n son como se definen más abajo. Los compuestos de fórmula (I) y (IB) son útiles para tratar y proteger animales contra ectoparásitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los animales, tales como mamíferos y aves, a menudo son susceptibles a infestaciones por parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como pulgas (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares), garrapatas (que incluyen Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. y similares), ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., y similares), y moscas (que incluyen Hematobia sp., Musca sp., Stomoxis sp., Dermatobia sp., Cochiiomyia sp., mosquitos (familia Culicidae) y similares). Los animales también pueden ser susceptibles a infección por endoparásitos tales como filaría y gusanos.

En el arte se conocen compuestos que exhiben un alto grado de actividad contra un rango amplio de ectoparásitos, entre los que se incluyen artrópodos e insectos . Una de dichas clases de compuestos es la de los arilpirazoles sobre los cuales se refiere, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. N° 5.122.530; 5.246.255; 5.576.429; 5.885.607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.685.954; EP 0 234 119 y EP 0 295 117 (Patentes de los EE.UU. N° 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191 ; 5.916.618 y 6.372.774); EP 0 352 944 (Patente de los EE.UU. N° 4.963.575); EP 0 780 378 (Patente de los EE.UU. N°. 5.817.688; 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 y 6.395.906); EP 0 846 686 (Patente de los EE.UU. No. 6.069.157); y WO 98/28278, todas incorporadas en la presente a modo de referencia.

Se conoce que los arilpirazoles poseen excelente actividad contra los ectoparásitos, tales como pulgas y garrapatas. En esta familia de compuestos, se ha encontrado que el fipronil, 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, es excepcionalmente potente contra insectos y acáridos. El fipronil es el principio activo en la conocida familia de productos Frontline® para el tratamiento y control de pulgas, garrapatas y piojos masticadores en gatos y perros. El fipronil se une a los receptores de ácido gamma aminobutírico (GABA) en las membranas celulares de neuronas de invertebrados, estabilizando funcionalmente la forma cerrada del canal, lo que resulta en la muerte. El fipronil tiene la siguiente estructura química: El fipronil se ha comercializado durante muchos años y se usa en el sector agrícola y para la protección de animales contra los ectoparásitos. En consecuencia, se conocen procesos eficaces para preparar fipronil a gran escala.

Recientemente se han dado a conocer derivados de 1 -aril-5-alquil pirazol que exhiben actividad excepcional contra ectoparásitos, entre los que se incluyen pulgas y garrapatas, en WO 2008/005489 y US 2008/0031902 (actualmente Patente de los EE.UU. N°. 7.759.381 B2) de Lee y col., que se incorpora en la presente a modo de referencia. Los compuestos de 1-aril-5-alquil pirazol difieren de fipronil, entre otras cosas, en que están sustituidos en la posición 5 del anillo pirazol con un grupo alquilo o haloalquilo en lugar de un grupo amino. Adicionalmente, ciertos compuestos de 1 -aril-5-alquilpirazol descritos en las publicaciones incluyen mezcla de sustitución con halógenos en el anillo fenilo y en el grupo 4-sulfinilo. Los procesos conocidos para la preparación de fipronil no son apropiados para la síntesis de los nuevos compuestos de 1 -arii-5-alquilpirazol.

WO 02/058690 y US 2004/0087627 se refieren a la síntesis de pirazoles que portan un sustituyente (2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etilo por reacción de una 1 ,3-dicetona y fenilhidrazina que porta el sustituyente 1-hidroxi-1-(trifluorometil)etilo (Esquema 4, página 11 , US 2004/0087627). Se menciona la síntesis de un compuesto especifico por este método, éster etílico de ácido 5-metil-1-[(1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil)fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (US 2004/0087627, páginas 23-24, Ejemplo 8 ). Sin embargo, allí parece no haber ejemplos en donde se prepare un pirazol 3,4,5-disustituido excepto en presencia de un grupo 5-amino o cuando las tres sustituciones son las mismas (metilo).

La síntesis de pirazoles 3-éster-4-no sustituidos también se refiere en US 2005/00020564 (página 10, Esquema 3).

WO 2008/005489 y US 2008/0031902 A1 describen la síntesis de compuestos de 1-aril-5-alquilpirazol por un proceso en donde se hacen derivados de 2-tio-1 ,3-dicetona por reacción de un reactivo haluro de sulfenilo con compuestos de 1 ,3-dicetona, que luego se hacen reaccionar con un compuesto arilhidrazina sustituido adecuadamente para producir un compuesto de 1 -aril-5-alquilpirazol, que se puede elaborar adicionalmente para producir los compuestos pirazol deseados. Sin embargo, el proceso descrito utiliza reactivos haluro de haloalquil sulfenilo (por ejemplo cloruro de trifluorometil sulfenilo y cloruro de diclorofluorometll sulfenilo), que son particularmente peligrosos y difíciles de conseguir. En consecuencia, hay una necesidad de contar con procesos mejorados para la preparación de compuestos de 1-aril pirazol que contengan un grupo unido a carbono en la posición 5 del anillo pirazol, que incluyen compuestos de 1-aril-5-alquilpirazol, que son eficaces en costos y que se pueden adaptar a gran escala.

Cualquiera de todos los documentos citados o referidos en la presente ("documentos citados en la presente"), y todos los documentos citados o referidos en los documentos citados en la presente, junto con las instrucciones de los fabricantes, descripciones, especificaciones de producto, y hojas de productos para cualquier producto mencionado en la presente o cualquier documento incorporado como referencia en la presente, se incorporan a modo de referencia , y pueden ser empleados en la práctica de la invención. La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no constituye un reconocimiento de que dicho documento sea parte del arte previo con respecto a presente invención.

OBJETOS Y COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención provee procesos mejorados para la preparación de compuestos 1-arilpirazol de las fórmulas (I) y (IB) mostrados a continuación donde las variables R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, R B, R2B, R3B, R4B, R5B, R6B, R7B y W y n se definen en la presente.

( (IB) En un primer aspecto de la invención, se provee un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) que comprende (i) hacer reaccionar un compuesto disulfuro de fórmula (II) con una arilhidrazina de fórmula (III) donde R1 y R3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo o haloalquiltio; alquilo o haloalquilo sulfinilo; alquilo o haloalquilo sulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I), para formar un disulfuro de pirazol de fórmula (IV) (IV) donde R1, R3 R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I); (¡i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) R2-LG (V) donde R2 es como se define precedentemente para el compuesto de fórmula (I) y LG es un grupo saliente para formar un compuesto de fórmula (VI): (VI) (iii) si en el compuesto de fórmula (VI) R1 o R3 son -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(0)R8 o -C(S)NH2; y (¡v) opcionalmente oxidar el grupo -SR2 para formar el compuesto de fórmula (I); donde la secuencia de pasos iii) y iv) puede intercambiarse.

En una forma de realización del proceso, el disulfuro de fórmula (II) se forma por reacción de la 1 ,3-dicetona de fórmula (VII) (VII) con un reactivo disulfuro dihaluro.

En otra forma de realización, en el paso ii) la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. En una forma de realización, el agente reductor es tetrakis(dimetilamino)etileno, borhidruro de sodio, ditionita de sodio, hidroximetansulfinato de sodio, hidroximetansulfoninato de zinc, ácido fórmico o formiato de sodio.

En otra forma de realización del proceso, se prepara un compuesto de fórmula (I) donde R2 es alquilo o haloalquilo; es -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10; y R3 es alquilo. En aun otra forma de realización del proceso, en el paso ii) el grupo saliente LG del compuesto de fórmula (V) es ioduro.

En un segundo aspecto de la invención, se provee un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (IB), que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB): (IIB) donde R , R , R , R , R , R y W son como se definen más adelante para el compuesto de fórmula (IB) y Q es iodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de fórmula (lie) o (lid): donde R, R1d, R2d y R30 son en forma independiente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano y -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2, BF3 o SnR'3; X es iodo, bromo o cloro; Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado glicol Y-(CR"R'")a-Y donde R" y R'" son en forma independiente hidrógeno y C C3alquilo y a es 2, 3 o 4; y R' es alquilo o haloalquilo; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIB) con R8 NH2, (R8b)2NH, R8bOH, R8 SH o un anión enolato R8bC(0)CH2\ donde R8b es como se define más adelante para el compuesto de fórmula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transición para formar el compuesto de fórmula (IB); (ii) donde si R1b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(0)OR8b o - C(O)NR9bR 0b, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8b o -C(O)NR9bR10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(0)R8 o -C(S)NH2, por conversión de grupo funcional donde R8b, R9b y R 0b son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB),; y (iii) en donde, si R2b es -S(0)mR11b, opcionalmente oxidar el grupo -S(0)mR11b donde R11b y m son como se definen más adelante para el compuesto de fórmula (IB), para formar el compuesto de fórmula (IB); donde la secuencia de pasos ii) y iii) puede intercambiarse.

En una forma de realización, el compuesto de fórmula (IIB) donde Q es I, Br o Cl se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIIB): (IIIB) donde R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen más adelante para el compuesto de fórmula (IB), con una fuente de Br, Cl o I en presencia de un compuesto nitrito T-ONO donde T es hidrógeno o alquilo, o una sal del mismo. En otra forma de realización, el catalizador de metal de transición del paso (i) es un catalizador de paladio.

En otra forma de realización del proceso, el compuesto de fómiula T-ONO a partir del compuesto de la fórmula (IIIB) es nitrito de sodio, nitrito de isopentilo, o nitrito de ferf-butilo.

En aun otra forma de realización, la variable Q en el compuesto de fórmula (IIB) es bromo.

En otra forma de realización, en el paso (i) del proceso, M en el compuesto de fórmula (lie) es ZnX o RZn. En otra forma de realización, M es BY2. En aun otra forma de realización, B es BY2 donde Y es hidroxi.

En otra forma de realización del proceso, en el paso (i) el compuesto de fórmula (IIB) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (lid). En aun otra forma de realización, el compuesto de fórmula (IIB) se hace reaccionar con trimetilboroxina. En otra forma de realización del proceso, en el paso (i) el compuesto de (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de (He) donde M es BY2 o un compuesto de fórmula (lid), y donde también se agrega una base a la mezcla de reacción. En una forma de realización, la base es un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino.

En una forma de realización del proceso, el catalizador de paladio en el paso (i) se selecciona entre (Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3 o (dppf)PdCI2.

En otra forma de realización, en el paso (i), el compuesto de fórmula (IIIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (lid) en presencia de Pd2(dba)3 y carbonato de potasio.

En aun otra forma de realización del proceso, el compuesto de fórmula (IIB) es fipronil y el compuesto de fórmula (lid) es trimetilboroxina.

En aun otra forma de realización del proceso, en la formación del compuesto de fórmula (IIB) a partir del compuesto de la fórmula (IIIB), T-ONO es nitrito de sodio y la fuente de Br es HBr.

Los procesos mejorados hacen posible, por ejemplo, la obtención de compuestos 1-aril-5-alquil~4-haloalquilsulfinilo o 1-aril-5-haloalquil-4-haloalquilsulfinilpirazol sin el uso de reactivos cloruro de haloalquilsulfenilo, que son conocidos por ser particularmente peligrosos y son muy difíciles de obtener. Además, los procesos mejorados son adaptables para aumentar la escala y proveer rendimientos y cantidades óptimas de los compuestos deseados 1-arilpirazol.

Se debe tener en cuenta que en esta divulgación y en las reivindicaciones, los términos tales como "comprende", "comprendía", "que comprende" y semejantes pueden tener el significado que se atribuye a los mismos bajo la Ley de Patentes de los EE.UU.; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluía", "incluyendo" y semejantes; y que los términos tales como "que consiste esencialmente de" y "consiste esencialmente de" tienen el significado que se atribuye a los mismos bajo la Ley de Patentes de los EE.UU., por ejemplo, permiten elementos no enumerados explícitamente, pero excluyen los elementos hallados en la técnica anterior o que afectan una característica básica o novedosa de la invención.

Adicionalmente se indica que la invención no tiene como intención abarcar en el alcance de la invención ningún compuesto, producto, proceso para hacer el producto o método para usar el producto previamente descrito, que cumpla con la descripción escrita y requisitos de habilitación de la Oficina de Patentes de los EE.UU. y Marcas (35 U.S.C. 112, primer párrafo) o la Oficina de Patentes Europeas (Artículo 83 de la EPC), tal que el o los solicitantes se reservan el derecho y describen de este modo una limitación de descargo de cualquier producto previamente descrito, método para hacer el producto o proceso para usar el producto. Por lo tanto la invención no tiene como intención abarcar explícitamente compuestos, productos, procesos para hacer productos o compuestos, o métodos para usar productos o compuestos que se describen explícitamente en el arte previo o cuya novedad se destruye por el arte previo, que incluye sin limitación cualquier arte previo mencionado en la presente, incluyendo sin limitación las Patentes de los EE.UU. N° 5.122.530; 5.246.255; 5.576.429; 5.885.607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.685.954; EP 0 234 119 y EP 0 295 117 (equivalente a las Patentes de los EE.UU. N° 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191 ; 5.916.618 y 6.372.774); EP 0 352 944 (equivalente a la Patente de los EE.UU. No. 4.963.575); EP 0 780 378 (equivalente a las Patentes de los EE.UU.

No. 5.817.688; 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 y 6.395.906); EP 0 846 686 (equivalente a la Patente de los EE.UU. No. 6.069.157); y WO 98/28278 (todas incorporadas en la presente a modo de referencia); y, el o los solicitantes se reservan explícitamente el derecho de introducir en cualquier reivindicación un descargo con respecto a cualquier compuesto, producto, proceso para hacer el producto o método para usar el producto previamente descrito.

Estas y otras formas de realización se describen en la descripción detallada más adelante o han de resultar evidentes a partir de ellas, y en cualquier caso han de quedar dentro de su alcance.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones A los efectos de esta solicitud, a menos que se defina de otra manera en la memoria descriptiva, los siguientes términos indican la terminología citada a continuación: (1 ) Alquilo hace referencia a cadenas de carbono lineales, ramificadas y grupos de hidrocarburos cíclicos. En una forma de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 1 y 20, en otras formas de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 1 y 12, entre 1 y 10 ó entre 1 y 8 átomos de carbono. En aún otra forma de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 1 y 6 ó entre 1 y 4 átomos de carbono. También se contemplan otros rangos de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación de la porción alquilo sobre la molécula; Los ejemplos de C C-m alquilo incluyen, a título enunciativo no taxativo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dímetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 3-metilperitilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo e isómeros de los mismos. Ci-C4-alquilo significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1 ,1-dimetiletilo.

Los grupos de alquilo cíclico, comprendidos dentro de los alquilos, se pueden denominar "cicloalquilo" e incluyen los que tienen entre 3 y 10 átomos de carbono con anillos simples o múltiples fusionados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, a título enunciativo no taxativo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y semejantes.

Los grupos alquilo y cicloalquilo que se describen en la presente pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosfoílo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea no protegidos, o protegidos según necesidad, como es de conocimiento por los especialistas en la técnica, por ejemplo, como se describe en Greene, y col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Cuarta Edición, 2007, incorporada en la presente a modo de referencia. (2) Alquenilo se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En una forma de realización de alquenilo, la cantidad de dobles enlaces es de 1-3, en otra forma de realización de alquenilo, la cantidad de dobles enlaces es uno. En una forma de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es de 2-20, en otras formas de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 2 y 12, entre 2 y 10 ó entre 2 y 8. En aún otra forma de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 2 y 4. También se contemplan otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación del grupo alquenilo sobre la molécula; Los grupos "C2-Cio-alquenilo" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, a título enunciativo no taxativo, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 ,1-d¡metil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 ,1-dimetil-2-butenilo, 1 ,1-dimetil-3-butenilo, 1 ,2-dimetil-1-butenilo, 1 ,2-dimetil-2-butenilo, 1 ,2-dimetil-3-butenilo, 1 ,3-dimetil-1-butenilo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 1 ,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo. (3) Alquinilo se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una forma de realización de alquinilo, la cantidad de enlaces triples es entre 1 y 3; en otra forma de realización de alquinilo, la cantidad de enlaces triples es uno. En una forma de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 2 y 20, en otras formas de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 2 y 12, entre 2 y 10 ó entre 2 y 8. En aún otra forma de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es entre 2 y 4. También se contemplan otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación del grupo alquenilo sobre la molécula; Por ejemplo, el término "C2-Cio-alquinilo" según se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4-llo, n-but-2-in-1-¡lo, n-pent-1-in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-1 -in-3-ilo, 3-metilbut-1 -in-4-ilo, n-hex-1-in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex-1-in-4-ilo, n-hex-1 -in-5-ilo, n-hex-1 -in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1-in-4-ilo, 3-metilpent-1-in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y semejantes. (4) Arilo se refiere a una estructura en anillo carbocíclica aromática de C6-Ci4 que tiene uno o múltiples anillos fusionados. En algunas formas de realización, el anillo arilo puede estar fusionado a un anillo no aromático, siempre que el punto de unión a la estructura central sea a través del anillo aromático. Los grupos arilo incluyen, a título enunciativo no taxativo, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas formas de realización arilo incluye tetrahidronaftilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino o SF5. En una forma de realización de arilo, el grupo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; en otra forma de realización de arilo, el grupo es fenilo. (5) Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió en (1 ); (6) Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=0)-0-alquilo, en donde alcoxi es como se definió en (5); (7) Ciclo, como un prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo), se refiere a una estructura en anillo cíclica saturada o insaturada que tiene entre tres y ocho átomos de carbono en el anillo, cuyo alcance pretende ser separado y distinto de la definición anterior de arilo. En una forma de realización de ciclo, el rango de tamaños de anillos es entre 4 y 7 átomos de carbono; en otra forma de realización de ciclo, el rango de tamaños de anillos es entre 3 y 4. También se contemplan otros rangos de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación de la porción ciclo sobre la molécula; (8) Halógeno significa átomos de flúor, cloro, bromo y iodo. La denominación de "halo" (por ejemplo, como se ilustra con el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sustitución individual hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, ilustrado con metilo como clorometilo (- CH2CI), diclorometilo (-CHCI2), triclorometilo (-CCI3)); (9) Los términos heterociclo, heterocíclico, heterociclilo o heterociclo se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o ¡nsaturados, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico se puede unir por cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillos. (10) Heteroarilo se refiere a un anillo aromático monovalente de entre 5 y 15 átomos, preferentemente entre 5 y 10 átomos, que contiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos o entre 1 y 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente. Dichos grupos heteroarilo pueden ser de un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos fusionados siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. Los anillos heteroarilo pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos como se describió previamente para arilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo o heterocíclico monocíclico también incluyen, a título enunciativo no taxativo, pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazoiidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinílo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetrahldro-1 ,1-dioxotienilo, triazolilo y semejantes. ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen, a título enunciativo no taxativo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolpiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y semejantes.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen, a título enunciativo no taxativo, carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y semejantes.

En un primer aspecto de la invención, se provee un proceso para la preparación de compuestos 1 -arilpirazol de fórmula (I), que evita el uso de reactivos halogenuro de sulfenilo peligrosos: (I) donde: R1 y R3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C02H, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo o haloalquiltio, alquilo o haloalquilsulfinilo, alquilo o haloalquilsulfonilo, nitro, ciano o -C(S)NH2; R2 es alquilo, haloalquilo alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R4, R5, R7 y R12 son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(0)R1 , -S(0)mR1 1 o SF5; 2 es nitrógeno o C-R12; R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R9 y R10 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R1 1 es alquilo o haloalquilo; y m y n son en forma independiente 0, 1 o 2; que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto disulfuro de fórmula (II) con una arilhidrazina de fórmula (III) (ll) (lil) donde R1 y R3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo o haloalquiltio, alquilo o haloalquilsulfinilo, alquilo o haloalquiisulfonilo, nitro, ciano o -C(S)NH2; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I), para formar un disulfuro de pirazol de fórmula (IV) (IV) donde R1 y R3 son como se describe para la fórmula (II) precedente; y , R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I); ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) R2-LG (V) donde R2 es como se define precedentemente para el compuesto de fórmula (I) y LG es un grupo saliente para formar un compuesto de fórmula (VI), donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (I) (VI) ¡ii) donde R1 o R3 en el compuesto de fórmula (VI) son -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(0)R8 o -C(S)NH2 por conversión de grupo funcional; y iv) opcionalmente oxidar el grupo -SR2 para formar el compuesto de fórmula (I); donde la secuencia de pasos iii) y iv) puede intercambiarse.

Los especialistas en la materia apreciarán queel orden de los pasos sintéticos de los procesos descritos en la presente puede variarse dependiendo, por ejemplo, de factores como la naturaleza de los otros grupos funcionales, la disponibilidad de intermediarios clave, y la estrategia de grupos protectors a utilizar, de ser necesario (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición)", eds. Greene & Wuts, Wiley-lnterscience, (1999)). Claramente, dichos factores también influyen en la elección de los reactivos a utilizar en los pasos sintéticos.

Además, se apreciará que ciertos compuestos preferidos de fórmula (I) pueden prepararse seleccionando apropiadamente los grupos R1 y R3 en el compuesto de fórmula (VII) y los grupos R4, R5, R6, R7 y Z en el compuesto de fórmula (III). Además, los especialistas en la materia comprenderán que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden prepararse elaborando adicionalmente los grupos funcionales presentes en los compuestos, por ejemplo, convirtiendo un éster -C(0)OR8 en la posición 3 o 5 del anillo pirazol a un ácido carboxílico, un grupo hidroximetilo, una amida y similares usando transformaciones de grupo funcional conocidas. Además, como se describe la Patente de los Estados Unidos Nro. 7,759,381 (que se incorpora a la presente por referencia), un grupo éster o grupo amida puede convertirse a un grupo ciano. Por ejemplo, un grupo éster puede someterse a hidrólisis para dar el ácido carboxílico, seguido por la formación de una amida y el tratamiento de la amida con un agente deshidratante como por ejemplo SOCI2 para formar el grupo ciano. El grupo -C(S)NH2 puede formarse a partir del grupo ciano correspondiente por tratamiento con sulfuro de hidrógeno, como se describe las Patentes de los Estados Unidos Nros. 6,265,430 y 6,518,296, ambas incorporadas a la presente a modo de referencia en su totalidad.

En una forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R3 es Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

En aun otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R3 es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3f etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -CF2CF3, o -CHFCF3.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R2 es C1-C3 alquilo o C1-C3 haloalquilo.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R2 es metilo, etilo, -CF3, -CCI2F o -CF2CI.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2; y R3 es C-pCe alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R5 y R7 son cada uno hidrógeno.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10; y R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno; R5 y R7 son cada uno hidrógeno; y R4 es halógeno.

En otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10; R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno; y R2 es C1-C3 alquilo o C1-C3 haloalquilo; R5 y R7 son cada uno hidrógeno; Z es C-R12; y R4 y R12 son cloro o flúor.

En aun otra forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2; R3 es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3, etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -CF2CF3l o -CHFCF3; y R2 es metilo, etilo, -CF3> -CCI2F o -CF2CI.

En una forma de realización preferida, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano, -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10; R3 es metilo; y R2 es CF3, -CCI2F o -CF2CI; R5 y R7 son cada uno hidrógeno; Z es C- R12; y R4 y R12 son cloro o flúor.

Los compuestos disulfuro de fórmula (II) pueden prepararse por la reacción de un compuesto 1 ,3-dicarbonilo de fórmula (VII): (VII) donde R1 y R3 son como se definen para el compuesto de fórmula (II), con un reactivo disulfuro con un grupo saliente en cada átomo de azufre, como en la fórmula LG-S-S-LG, donde LG es un grupo saliente. En una forma de realización, el reactivo disulfuro es un reactivo disulfuro dihaluro. En una forma de realización preferida, el reactivo disulfuro dihaluro es disulfuro dicloruro (CI-S-S-CI) o disulfuro dibromuro (Br-S-S-Br).

Los compuestos de 1 ,3-dicarbonilo de fórmula (VII) son bien conocidos en el arte para una variedad de diferentes grupos R1 y R3, que incluyen compuestos en donde R1 y/o R3 son alquilo, haloalquilo, heterociclilo, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10, alquenilo, alquinilo, arilo, y heteroarilo. Adicionalmente, los compuestos de 1 ,3-dicarbonilo sustituidos en la posición 2 son bien conocidos en el arte y han sido descritos, por ejemplo, en Chem. Ber. 1973, 106, 14 8-14-22; J. Org. Chem., 1973, 38, 2809-2813; J. Org. Chem. 1981 , 46, 153-157; J. Org. Chem. 1984, 49, 3494- 3498; y Patente de los EE.UU. No. 3.742.046, que se incorpora en la presente a modo de referencia. La Tabla 1 más abajo provee una encuesta muy limitada del vasto número de compuestos 1 ,3-dicetona de fórmula (VII) que son conocidos en el arte, referidos por sus números de Registro CAS.

Tabla 1. Com uestos no limitantes de fórmula Vil Adicionalmente, los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos descritos en la literatura química. Los métodos para la preparación de compuestos de fórmula (VII) son bien conocidos en el arte, y se puede obtener un gran número de compuestos con diferente patrón de sustitución (véase por ejemplo, Levine, R. y col., JACS, 1945, 67, pp. 1510-1512 y Fargeas, V. y col., Tetrahedron, 2004, 60, 10359-10364).

En algunas formas de realización, la reacción entre el compuesto de 1 ,3-dicarbonilo de fórmula (VII) y el reactivo disulfuro LG-S-S-LG, que incluye un reactivo disulfuro dihaluro, se puede realizar en presencia de una base. En otras formas de realización, la reacción entre los compuestos de 1 ,3-dicarbonilo de fórmula (VII) y el reactivo disulfuro LG-S-S-LG se puede realizar en presencia de un ácido de Lewis. Las bases adecuadas incluyen carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos y alcóxidos de metales alcalinos o de alcalino térreos; y bases de amina orgánica que incluyen, a título enunciativo no taxativo, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-3-eno (DBN); 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y similares; y bases amida de metales alcalinos que incluyen, a título enunciativo no taxativo, diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazano de sodio o litio, y similares.

Los ácidos de Lewis que se pueden usar en la reacción del compuesto de fórmula (VII) con un grupo LG-S-S-LG, que incluye un reactivo disulfuro dihaluro, incluyen sales de cobre que incluyen, a título enunciativo no taxativo, Cu(OAc)2, TiCI4, BF3-eterato, triflato de escandio III, ZnC , trifluorometanosulfonato de lantanio III, y similares. Un ácido de Lewis particularmente preferido es Cu(OAc)2. Otros ácidos de Lewis adecuados se pueden usar para efectuar la reacción.

La reacción puede realizarse en cualquier rango de temperaturas en el cual se obtiene una conversión de reacción adecuada sin formación excesiva de productos secundarios. Las temperaturas de reacción incluyen, a título enunciativo no taxativo, entre -78" C y el punto de ebullición del solvente usado, que incluye aproximadamente entre -78° C y aproximadamente 110° C; aproximadamente entre -78 y aproximadamente 80° C; aproximadamente entre -78° C y aproximadamente 50° C; aproximadamente entre -78° C y aproximadamente 30° C; aproximadamente entre -78° C y aproximadamente 20° C; o aproximadamente entre -78°C y aproximadamente 0°C. En otras formas de realización, la reacción se realiza a entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C; entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C; o entre aproximadamente °C y aproximadamente 20°C.

En ciertas formas de realización preferidas cuando se usa una base, la reacción se inicia a una temperatura más fría y luego se calienta hasta asegurar una reacción completa. En otras formas de realización, la temperatura de reacción se puede mantener constante durante un período de tiempo hasta que se obtiene una conversión de reacción adecuada. Una persona con experiencia en el arte podría tener la capacidad de determinar la temperatura de reacción óptima para alcanzar una velocidad de reacción adecuada a la vez que se mantiene la formación de impurezas al mínimo por monitoreo de la pureza de y conversión de la reacción.

Las reacciones pueden realizarse en presencia de un solvente que no interfiere ni reacciona con el compuesto de fórmula (VII) o el reactivo disulfuro, tal como un solvente orgánico no reactivo. Los solventes orgánicos no reactivos incluyen, a título enunciativo no taxativo solventes orgánicos apróticos que incluyen solventes aromáticos tales como tolueno, xileno, etilbenceno, anisol y similares; los solventes clorados tales como diclorometano y cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, éter metílico tert-butílico, y similares; solventes de éster que incluyen ésteres de alquilo tal como acetato de etilo, n-propilacetato, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, y similares. En algunas formas de realización, la reacción puede realizarse sin un solvente o usando la base como solvente y base.

Los compuestos de fórmula (II) obtenidos a partir de la reacción del compuesto de fórmula (II) sin un reactivo disulfuro LG-S-S-LG, pueden ser aislados y purificados por métodos conocidos en el arte, o pueden ser usados directamente sin aislamiento y/o purificación. En una forma de realización, el compuesto de fórmula (II) se purifica por trituración o cristalización a partir de un solvente adecuado o por cromatografía.

Similarmente, los compuestos de fórmula (III) han sido descritos previamente en el arte. Por ejemplo, la preparación de compuestos de arilhidrazina de fórmula (III) ha sido descrita en las Patentes de los EE.UU. N° 4.909.832; 4.810.720; 4.127.575; 3.609.158; 5.256.364; en las Publicaciones de Patente del Reino Unido N° GB1469610 y GB2136427; y en J. Chem. Soc. C, 1971 , 167-174 (todas incorporadas en la presente a modo de referencia), entre otros lugares. Los compuestos de arilhidrazina de fórmula (III) pueden prepararse por adaptación de procesos conocidos (por ejemplo como los descritos en Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición de Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York).

La reacción del compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, con el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (IV) puede realizarse en un solvente orgánico a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 100°C. Típicamente, la reacción puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, o entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C. Más típicamente, la reacción puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 10°C, o entre 0°C y aproximadamente 10°C. En otras formas de realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C, o entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 30°C.

La reacción puede realizarse en una variedad de solventes orgánicos que incluyen, a título enunciativo no taxativo, solventes de alcohol de C1-C4 tales como as etanol, metanol o isopropanol; solventes halogenados tal como diclorometano, cloroformo y similares; solventes aromáticos tales como tolueno, xileno, etilbenceno, y similares, solventes de éter tales como tetrahidrofurano, éter etílico y similares; solventes de amida tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y similares.

En ciertas formas de realización, la reacción preferentemente se realiza en presencia de un catalizador ácido o un catalizador ácido de Lewis. Los ácidos adecuados incluyen, a título enunciativo no taxativo, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido benzoico, ácido fumárico y similares; ácidos minerales que incluye ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos sulfónicos que incluye ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los catalizadores ácido de Lewis adecuados incluyen, a título enunciativo no taxativo TiCU, BF3-eterato, Cu(OAc)2, triflato de escandio III, ZnCI2, trifluorometanosulfonato de lantanio III, y similares.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden aislar y purificar por técnicas estándares conocidas en el arte tal como cristalización a partir de solvente adecuado por cromatografía. En algunas formas de realización, dependiendo del patrón de sustitución de los compuestos de fórmula (II), la reacción puede generar compuestos regioisoméricos (por ejemplo si R ? R3). En estas circunstancias, típicamente resultará útil purificar el producto antes de llevar a cabo otras reacciones. Sin embargo, en ciertas otras formas de realización en donde la cantidad del isómero no deseado es aceptable, se puede preferir procesar los compuestos de fórmula (IV) adicionalmente al paso siguiente directamente para evitar pasos costosos de aislamiento y/o purificación. Adicionalmente, se pueden encontrar ciertos patrones de sustitución y condiciones que proveen un regioisómero del compuesto de fórmula (IV) como el producto principal.

Los compuestos de disulfuro de pirazol han sido descritos en, por ejemplo, Alabaster y col., Journal of the Chemical Society, 1965, pp. 4974-4978; Journal of the Chemical Society -C, 1970, pp. 78-81 ; y Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. 1 , 1976, pp. 428-433. Los compuestos de fórmula (IV) en donde R3 es -NH2 han sido descritos en el arte, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. N° 4.810.720; 4.804.675; 5.283.337; 5.232.940; 6.881 .848, todas incorporadas en la presente a modo de referencia, y Clavel y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, pp. 3371 -3375. Como se describió en estas publicaciones, los compuestos de fórmula (IV) en donde R3 es NH2 pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos 4-tiocianato-5-aminopirazol por reacción con ácido clorhídrico acuoso en un solvente tal como etanol. Los compuestos 4-tiocianato-5-aminopirazol son conocidos (véase por ejemplo Fármaco Ed. Sci. 1983, 38, 274-282) o se obtienen por reacción de los compuestos 4-no sustituido-5-aminopirazol con tiocinato de amonio en presencia de bromo y ácido acético a temperaturas de entre -20° C y 20° C.

Sin embargo, los solicitantes han encontrado que los compuestos disulfuro de fórmula (IV) en donde R3 en la posición 5 de anillo pirazol es un grupo unido a carbono (por ejemplo en donde el grupo R3 está unido al pirazol por un átomo de carbono) no son fáciles de obtener por métodos conocidos, particularmente cuando la posición 3 contiene un sustituyente carbonilo o ciano. Adicionalmente, los compuestos de 4-tiocianato pirazol que están sustituidos con un grupo unido a carbono en la posición 5, particularmente aquellos que tienen un grupo carbonilo o un grupo ciano en la posición 3, a partir de los cuales se preparan los correspondientes compuestos disulfuro de pirazol, tampoco son fáciles de preparar con las condiciones de reacción informadas en el arte. Por lo tanto, la preparación de los compuestos de fórmula (IV) de la invención no es sencilla, y el acceso a estos compuestos por métodos conocidos es problemático.

Los compuestos de fórmula (IV) en donde R3 es NH2 pueden ser convertidos al compuesto de fórmula (I) en donde R3 es NH2, R2 es perfluoroalquilo y n es 0 por reacción de los compuestos con un haluro de perfluoroalquilo en presencia de un agente reductor. Este proceso se describe, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. N° 4.810.720; 4.804.675; 5.283.337; 5.232.940; 6.881.848, todas incorporadas en la presente a modo de referencia, y Clavel y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, pp. 3371-3375. Sin embargo, los solicitantes han encontrado que la reacción de un compuesto de fórmula (IV) en donde R3 no es un grupo amino, particularmente compuestos en donde R1 es un grupo carbonilo o ciano, no procede usando las condiciones de reacción descritas en el arte previo para producir los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, el intermediario de los compuestos disulfuro de fórmula (IV) no proveen fácil acceso a compuestos de fórmula (I) cuando R3 no es un grupo amino. En consecuencia, el aspecto 1 de la presente invención provee procesos mejorados para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en donde R3 es un grupo funcional unido a carbono. Estos compuestos no son fáciles de obtener usando los procesos de síntesis conocidos en el arte para los compuestos de fenilpirazol.

Sin embargo, los solicitantes han encontrado sorprendentemente que los compuestos disulfuro de fórmula (IV) en donde R3 es un grupo funcional unido al anillo pirazol por un átomo de carbono proveen compuestos de fórmula (I) cuando la reacción se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (V) R2-LG, preferentemente en donde LG es un átomo halógeno, en presencia de tetrakis(dimetilamino)etileno (TDAE) como un agente reductor.

Un Segundo aspecto de la invención provee un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (IB) que evita el uso de reactivos halogenuro de sulfenilo peligrosos: donde: R1b es hidrógeno, ciano, halógeno, R8b, formilo, -C02H, -C(0)R8b, - C(0)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2; R2b es R8b o -S(0)mR11b; R3b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bNH, (R8b)2N, R8bO, R8bS o R8bC(0)CH2-, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; R4b, R5b, R7b y R13b son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6b es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, - C(0)R 2b, -S(0)nR12bo SF5; W es nitrógeno o C-R13b; R8b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; R9b y R10b son en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R11 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R12 es alquilo o haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB): (IIB) donde R b, R2b, R4b, R5 , R6b, R7b y W son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB) y Q es iodo, bromo, cloro o un grupo haloalquiisulfonato (-OS(0)2haloalquilo) incluyendo, sin que esto constituya limitación alguna, triflato (trifluorometansulfonato); con un compuesto de fórmula (lie) o (lid): donde R, R1d, R2d y R3d son en forma independiente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo heterociclilo o heteroarilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2, BF3 o SnR'3; X es iodo, bromo o cloro; Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado glicol Y-(CR"R'")a-Y donde R" y R"' son en forma independiente hidrógeno o C1-C3 alquilo y a es 2, 3 o 4; y R' es alquilo o haloalquilo; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIB) con R8bNH2, (R8b)2NH, R8bOH, R8bSH o un anión enolato R8bC(0)CH2", donde R8b es como se define para el compuesto de fórmula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transición para formar el compuesto de fórmula (IB); (ii) donde si R b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(O)OR8b o - C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8b o - C(O)NR9bR 0b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8b o -C(S)NH2, donde R8b, R9b y R 0b son como se definen precedentemente para la fórmula (IB), por conversión de grupo funcional; y (iii) en donde R2 es -S(O)mR11 opcionalmente oxidar el grupo - S(O)mR11b donde R11b y m son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), para formar el compuesto de fórmula (IB); donde la secuencia de pasos ii) y iii) puede intercambiarse.

Los compuestos de fórmula (IIB) donde Q es Br, Cl o I son conocidos en la especialidad, por ejemplo, en EP 0 295 117 y US 5,232,940, ambas incorporadas a la presente a modo de referencia. Además, estos compuestos pueden prepararse a partir de un compuesto arilpirazol 5-amino-sustituido de la fórmula (IIIB) que se muestra a continuación.

En una forma de realización del proceso, el compuesto de fórmula (IIB) donde Q es I, Br o Cl se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIIB) donde R , R , R , R , R , R y W son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), con una fuente de Br, Cl o I en presencia de un compuesto nitrito T-ONO donde T es hidrógeno o alquilo, o una sal del mismo. Los ejemplos de compuestos nitrito T-ONO incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, sales nitrito como por ejemplo NaN02 y nitrites de alquilo como por ejemplo nitrito de isopentilo, nitrito de íerf-butilo, y similares.

Una variedad de compuestos de 5-amino pirazol son conocidos en el arte, y la síntesis de estos compuestos ha sido ampliamente divulgada. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IIIB) pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (es decir métodos usados o descritos hasta el momento en la literatura química): generalmente la formación del anillo pirazol seguida cuando es necesario por cambio de sustituyentes; o métodos descritos en una o más Patentes de los EE.UU. N° 5.232.940; 5.618.945; 5.306.694; 4.772.312; 4.804.675; 4.614.533; 3.402.308; 6.620.943; EP 0 295 117 y WO 2009/077853, todas incorporadas en su totalidad a la presente a modo de referencia.

La conversión de un compuesto arilo sustituido con amino a un compuesto arilo sustituido con halógeno por medio de una sal diazonio intermediario es bien conocida en el arte. Un proceso bien conocido para esta transformación es la llamada reacción de Sandmeyer (véase, por ejemplo Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, por Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York; Butler, R.N., para diazotización de aminas véase Chemical Reviews, 1975, vol. 75(2), 241 -257). La reacción de Sandmeyer involucra el tratamiento de una sal de diazonio de arilo con cloruro cuproso para obtener el correspondiente cloruro de arilo. La conversión de un grupo diazonio a uno haluro también se pueden realizar sin cobre usando HBr o HCI y es llamada la reacción de Gatterman. Los bromuros de arilo y cloruros de arilo también se pueden preparar en un paso a partir de la correspondiente amina por diferentes métodos que incluyen el tratamiento de la amina con un reactivo nitrito y CuCI2 o CuBr2. Esto corresponde a la formación de diazonio a partir de la amina seguido por la conversión de la sal intermediaria al haluro de arilo deseado. Los ioduros de arilo también pueden prepararse a partir de la correspondiente sal de diazonio de arilo por reacción con una fuente de ioduro adecuada que incluye, a título enunciativo no taxativo, Kl, Nal, Lil y similares.

Algunas reacciones con compuestos de pirazol también se han descrito en la literatura. Por ejemplo, Colomer y col. describen la síntesis de pirazolo[3,4- ][1 ,2,3]triazin-4-onas por la diazotización de 5-amino-1 - -pirazol-4-carbonitrilos (Colomer y Moyano, Tett. Lett., 2011 , 52(14), 1561-1565). Yamamoto y col., describen la síntesis de compuestos de 5-cloropirazol a partir de los correspondientes compuestos de 5-aminopirazol (J. Heterocyclic Chemistry, 1991 , 28(6), 1545-1547). Gorja y col., describen la preparación de compuestos de ácido 5-iodo-pirazol-4-carboxílico a partir del correspondiente compuesto de 5- aminopirazol seguido por alquinilación catalizada por paladio (Gorja y col., Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2009, 5(64)). Sin embargo, los compuestos de pirazol descritos en estas publicaciones tienen diferentes patrones de sustitución para los compuestos de fenilpirazol de fórmula (IIIB).

La cantidad de compuesto de nitrito T-ONO usado en el proceso se puede variar para lograr la mejor conversión del compuesto de fórmula (IIIB) al compuesto de fórmula (IIIB). En una forma de realización, se pueden usar entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 5 equivalentes del compuesto de nitrito por mol del compuesto de fórmula (IIIB). En otra forma de realización, se pueden usar entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 4 equivalentes. En aún otras formas de realización, se pueden usar entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3,0 equivalentes del compuesto de nitrito. En aún otra forma de realización, se pueden usar aproximadamente 2,0 equivalentes del compuesto de nitrito.

En una forma de realización, la fuente de Br, Cl o I será HBr, HCI o Hl.

Cuando se usa un ácido halohídrico como la fuente de haluro, la cantidad de ácido se puede ajustar para obtener la mejor conversión del compuesto de fórmula (IIIB) al compuesto de fórmula (IIB). En una forma de realización, el ácido halohídrico usando será una solución acuosa del ácido. En otra forma de realización, la cantidad del ácido usada será entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 20 equivalentes por mol del compuesto de fórmula (IIIB). En otra forma de realización, se usará entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 10 equivalentes del ácido. En aún otras formas de realización, se usarán entre aproximadamente 2 equivalentes y aproximadamente 8 equivalentes del ácido. En aún otra forma de realización, se usarán entre aproximadamente 3 equivalentes y aproximadamente 7 equivalentes del ácido. En una forma de realización particular de la invención, se usarán aproximadamente 5 equivalentes del ácido.

En otra forma de realización, la fuente de Br, Cl o I será bromo, cloro o iodo. En otra forma de realización, la fuente de Br, Cl o I será una sal de metal alcalino del ácido tal como la sal de sodio, litio, cesio o potasio. En una forma de realización, se puede usar bromuro de sodio, litio, potasio o cesio. En otra forma de realización, se puede usar cloruro de sodio, litio, potasio o cesio. En aún otra forma de realización, se puede usar ioduro de sodio, litio, potasio o cesio. La cantidad de la sal de metal alcalino se puede variar. En una forma de realización, se puede usar entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 equivalentes de la sal por mol del compuesto de fórmula (IIIB). En otra forma de realización, se puede usar entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 equivalentes de la sal. En aún otra forma de realización, se puede usar entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3 equivalentes de una sal de metal alcalino. Por ejemplo, en una forma de realización de la invención, se encontró que el agregado de 1 ,2 equivalentes de KBr como fuente de bromo para la reacción de un compuesto de fórmula (IIIB) (1 eq.) con 3 equivalentes de NaNÜ2 y 5 eq. de HBr dio como resultado la formación de 86,5% de producto luego de 30 minutos a 0°C y 5 horas a 50°C.

En aún otra forma de realización, la fuente de Br, Cl o I será cloruro, bromuro o ioduro de cobre (I) o (II). El haluro de cobre (I) o (II) se puede usar en cantidades catalíticas o en cantidades estequiométricas por mol del compuesto de fórmula (IIIB). En una forma de realización, se pueden usar entre aproximadamente 0,2 equivalentes y aproximadamente 2 equivalentes de un haluro de cobre. En otra forma de realización, se puede usar entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 2 equivalentes o entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 ,5 equivalentes de haluro de cobre (I) o cobre (II) en el proceso. Por ejemplo, se encontró que 0,3 eq. de CuBr proveyó eficazmente el producto deseado con 2 eq. de NaN02 y 5 eq. de HBr. Similarmente, se encontró que 1 eq. de CuBr proveyó el producto deseado. En otras formas de realización, se encontró que el uso de 0,5 eq. de CuBr o CuBr2 proveyó una conversión eficaz al producto deseado.

En aún otra forma de realización, la fuente de Br, Cl o I será bromoformo, cloroformo o ¡odoformo.

En otra forma de realización, la reacción se realiza con una combinación de diferentes fuentes de Br, Cl o I. Por ejemplo, la reacción puede ser realizada con sal haluro de cobre (I) o haluro de cobre (II) y haluro de metal alcalino. En una forma de realización, la reacción del compuesto de fórmula (IIIB) para proveer el compuesto de fórmula (IIB) se realiza con CuBr2 y/o CuBr y KBr. En otra forma de realización, la reacción se realiza con CuBr2 y/o CuBr y NaBr. En apun otra forma de realización, la reacción se realiza con CuBr2 y/o CuBr y LiBr. En otra forma de realización, la reacción se realiza con CuBr2 y/o CuBr y CsBr.

En una forma de realización, la reacción del compuesto de fórmula (IIIB) para proveer el compuesto de fórmula (IIB) se realiza con CuCI2 y/o CuCI y KCI. En otra forma de realización, la reacción se realiza con CuCI2 y/o CuCI y NaCI. En apun otra forma de realización, la reacción se realiza con CuCI2 y/o CuCI y LiCI. En otra forma de realización, la reacción se realiza con CuCI2 y/o CuCI y CsCI. En aún una forma de realización, la reacción del compuesto de fórmula (IIIB) para proveer el compuesto de fórmula (IIB) se realiza con Cul2 y/o Cul y Kl. En otra forma de realización, la reacción se realiza con Cul2 y/o Cul y Nal. En aún otra forma de realización, la reacción se realiza con Cul2 y/o Cul y Lil. En otra forma de realización, la reacción se realiza con Cul2 y/o Cul y Csl.

En una forma de realización de la invención, la conversión del compuesto de fórmula (IIIB) al compuesto de fórmula (IIB) usará una combinación de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 equivalentes de T-ONO junto con entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8 equivalentes de un ácido haiohídrico HX (en donde X es Br, Cl o I) por mol del compuesto de fórmula (IIIB). En otra forma de realización, el proceso usará entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 equivalentes de T-ONO y entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes de HX. En aún otra forma de realización, el proceso usará aproximadamente 3 equivalentes de T-ONO y aproximadamente 3 equivalentes de HX. En otra forma de realización, el proceso usará aproximadamente 3 equivalentes de T-ONO y aproximadamente 5 equivalentes de HX.

La reacción de formación-halogenación de sal de diazonio se puede realizar en cualquier rango de temperatura en el cual se obtiene una conversión de reacción adecuada sin formación excesiva de producto secundario. Las temperaturas de reacción incluyen, a título enunciativo no taxativo, entre -78° C y el punto de ebullición del solvente usado, que incluye aproximadamente entre -78° C y 80° C, entre aproximadamente -20° C y aproximadamente 80° C, entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C o entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C. En otras formas de realización, la reacción se realiza a entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, o entre aproximadamente 0o C y aproximadamente 40°C. En aún otras formas de realización, la reacción se puede realizar a temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 80°C, entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C o entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C. En una forma de realización, la reacción se realiza a aproximadamente 50° C.

Se entenderá que puede resultar preferible en ciertas formas de realización iniciar la reacción a temperaturas menores y luego calentar la mezcla para alcanzar una velocidad de conversión razonable. Por ejemplo, puede ser deseable agregar los reactivos a bajas temperaturas, tal como menos de aproximadamente temperatura ambiente, que incluye aproximadamente 0°C, y luego calentar la mezcla de reacción a un rango de temperatura adecuado (una del rango de temperaturas anteriores, que incluye aproximadamente 50°C) para mejorar la velocidad de conversión y alcanzar una conversión de reacción adecuada.

Una persona con experiencia en el arte podría tener la capacidad para determinar la temperatura de reacción óptima para lograr una velocidad de reacción adecuada a la vez que mantiene la formación de impurezas a un mínimo por monitoreo de la composición de la mezcla de reacción y conversión de la reacción a medida que la reacción progresa. Esto se puede realizar usando técnicas cromatográficas estándares tal como cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y similares.

En algunas formas de realización, las reacciones se puede llevar a cabo en presencia de un solvente que no interfiere con la reacción o reacción con materiales de partida, producto o reactivos. Los solventes útiles incluyen solventes orgánicos no reactivos y/o no nucleofílicos conocidos en el arte. Los solventes no nucleofílicos incluyen, a título enunciativo no taxativo, solventes de hidrocarburo, solventes aromáticos, éteres, solventes halogenados, solventes éster, solventes cetona, solventes de amida, solventes nitrilo, y similares. Los solventes de hidrocarburo incluyen heptano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, y similares, Los solventes aromáticos incluyen, a título enunciativo no taxativo, tolueno, xileno, etilbenceno, anisol, y similares. Los éteres incluyen, a título enunciativo no taxativo, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter etílico, éter metílico te/ -butílico, butil éter, y similares. Los solventes de ésteres incluyen ésteres de alquilo tal como acetato de etilo, n-propilacetato, acetato de isopropilo, n-butilacetato, isobutllacetato, y similares. Los solventes de nitrilo incluyen acetonitrilo y similares. Los solventes de cetona incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, y otros. Los solventes de amida incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, y similares.

En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IIB) en donde Q es haloalquilsulfonato puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (IVB) mostrado más abajo que tiene, un grupo hidroxilo en la posición 5, en donde los R1b, R2b, R4b, R5 , R6b, R7b y W variables son como se definió anteriormente para el compuesto de fórmula (IB), con un compuesto de fórmula RTS (0)2-L, en donde RT es un grupo haloalquilo y L es un grupo saliente.

(IVB) Los compuestos de fenilpirazol que tienen un grupo 5-hidroxi en el anillo pirazol son conocidos en el arte, por ejemplo, en WO 01/40195, US 6.569.886, EP 0 385 809 y US 5.047.550, todas incorporadas en la presente a modo de referencia. Adicionalmente, los compuestos de fenilpirazol que tienen un grupo 5-hidroxilo en la posición 5 del anillo pirazol pueden prepararse por tratamiento de una sal de diazonio intermediaria con agua en un medio ácido (véase Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, de Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York, páginas 601 ). Por supuesto que se pueden usar otros métodos de preparación del compuesto de 5-hidroxil-sustituido.

En algunas formas de realización, L puede ser un grupo triflato -OS(0)2CF3.

Los reactivos adecuados incluyen, a título enunciativo no taxativo, anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico, A/-Fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, A/-(5-Cloro-2-p¡ridil)bis(trifluorometanosulfonimida, triflato de 2-cloropiridio (incluido en un soporte de resina) y A/-(4-ferí-Butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida, y similares.

La reacción del compuesto de fórmula (IVB) con RTS (0)2-L se puede realizar en un solvente no reactivo adecuado que incluye los solventes de hidrocarburo no reactivos, solventes aromáticos, éteres, solventes halogenados, solventes de ésteres, solventes de cetona, solventes de amida, solventes de nitrito, y similares, provistos más arriba.

La reacción puede realizarse a una temperatura adecuada para alcanzar la conversión deseada al producto que incluye, a título enunciativo no taxativo, entre -78° C y el punto de ebullición del solvente. Los rangos de temperatura adecuados pueden incluir, a título enunciativo no taxativo, entre aproximadamente -78°C y 100°C, entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 80° C, entre aproximadamente -78° C y aproximadamente 50°C, entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 30°C, entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 20°C, entre aproximadamente -78°C y 0°C, entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -20°C. En otras formas de realización, la reacción se realiza entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 20°C, entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 10°C o entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 0°C. Como se describe más arriba, se entenderá que puede ser preferible en ciertas formas de realización iniciar la reacción a temperaturas menores y luego calentar la mezcla para lacanzar una velocidad de conversión razonable.

Luego que se completa la reacción para el compuesto de fórmula (IIIB) para formar el compuesto de fórmula (IIB), la mezcla de reacción puede ser trabajada para extinguir los reactivos y purificar el producto deseado de la mezcla de reacción. Se puede usar cualquier procedimiento de trabajo adecuado conocido en el arte para extinguir y eliminar los reactivos en exceso y para aislar el producto. Los procedimientos de trabajo adecuados para las reacciones de una amina de arilo o heteroarilo para producir el correspondiente haluro son conocidos en el arte y una persona con experiencia en el arte tendrá la capacidad de determinar un procedimiento adecuado.

En una forma de realización, la mezcla de reacción se concentra para eliminar el solvente de reacción en exceso y/o reemplazar el solvente de reacción por otro solvente para la purificación y aislamiento del producto. Por ejemplo, puede ser deseable reemplazar un solvente que sea miscible con agua con un solvente no miscible de modo que la mezcla puede ser extraída con agua para eliminar los componentes solubles en agua. Por lo tanto, en una forma de realización la mezcla de reacción se destila para eliminar una porción del solvente de reacción y se agrega un segundo solvente no miscible con agua. Los solventes no miscibles con agua son bien conocidos en el arte e incluyen solventes de hidrocarburos, solventes de éter, solventes de éster, solventes aromáticos, solventes clorinados, y similares. En una forma de realización, el solvente de reacción se elimina por destilación y se reemplaza por un solvente de éter tal como éter metílico ferf-butílico.

La mezcla resultante puede ser luego lavada con lavados acuosos para extinguir y eliminar de la mezcla los componentes oxidantes y ácidos. En una forma de realización, la mezcla puede ser lavada con tiosulfato de sodio acuoso (Na2S2C>3) para eliminar los subproductos oxidantes tal como bromo. En otra forma de realización, la mezcla puede ser lavada con una solución acuosa básica diluida para eliminar los componentes ácidos. Las bases adecuadas incluyen carbonates y bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos y otros. En aún otra forma de realización, la mezcla puede ser lavada adicionalmente con agua y solución de cloruro de sodio.

En otra forma de realización, la mezcla de reacción puede ser trabajada por filtración de la mezcla a través de un filtro adecuado para eliminar el material sólido y el producto puede ser purificado por técnicas conocidas en el arte.

Dependiendo de la escala, la solución orgánica resultante puede ser concentrada para proveer el sólido, que puede ser purificado adicionalmente por cromatografía o recristalización, o la mezcla puede ser procesada para cristalizar en sólido directamente a partir de la solución.

En otra forma de realización, la mezcla de reacción se enfría y luego se concentra por destilación de una porción del solvente de reacción. El solvente puede ser remplazado por otro solvente a partir del cual el producto cristalizará con el enfriamiento. Una vez que el solvente se cambia, la mezcla puede ser calentada para disolver todo el sólido y luego se enfría para cristalizar el producto. En una forma de realización, el solvente de reacción se elimina y se reemplaza por isopropanol. En una forma de realización, el producto deseado cristaliza a partir de isopropanol a una concentración adecuada cuando la mezcla se enfria a temperatura ambiente o inferior.

Las reacciones catalizadas por metales de transición de compuestos arilo o heteroarilo sustituidos con halo con diferentes nucleófilos para producir compuestos arilo o heteroarilo sustituidos también son bien conocidos en el arte (véase por ejemplo: "Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", editores Wiley-VCH, 1998, F. Diedrich y P.J. Stang, capítulo 4 por T.N. Mítchell; "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", Eds. L. Kurti, B. Czako, Elsevier Academic Press, 2005; Suzuki y col., Tetrahedron Letters 20 (36): 3437-3440; Corriu, R. J. P. y Masse, J. P., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1972, (3): 44a; Suzuki, A. y col. Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Kumada, Makoto y col., J. Am. Chem. Soc. 94 (12): 4374-4376; Stille, J. K. y col., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636; E-I. Negishi y col., Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1977, (19): 683; Heck, R.F. y col., J. Org. Chem., 1972, 37 (14): 2320-2322; Heck, R.F., Acc. Chem. Res. 1979, 12, 146; Heck, R.F. Chem. Rev. 2000, 100, 3009; Sonogashira, K., J. Organomet. Chem., 2002, 653: 46-49; Hartwig, J.F., Puré Appl. Chem 1999, 71 (8): 1416-1423; Muci, A.R.; Buchwald, S.L. Topics in Curr. Chem. 2002, 219: 131-209; Buchwald y col., v4cc. Chem. Res., 1998, 31 , 805-818; Hartwig, Acc. Chem. Res., 1998, 31 , 852-860). WO 2008/005489 y US 2008/0031902 describen la reacción de un compuesto de 5-bromo sustituido con tributilvinil hidruro de estaño en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio para producir el compuesto de 5-vinil sustituido, que posteriormente es reducido para formar el compuesto de 5-etil sustituido. No obstante, esta reacción catalizada por metal no ha sido aplicada para introducir directamente en un paso sustituyentes alquilo en la posición 5 del anillo pirazol.

En una forma de realización, el catalizador de metal de transición en el paso (i) del proceso es un catalizador de paladio. En otra forma de realización, el catalizador de metal es un catalizador de cobre. En aún otra forma de realización, el catalizador de metal es un catalizador de níquel o radio. En aún otra forma de realización, el catalizador es un catalizador de manganeso que incluye, pero no se limita a, MnCb.

Los catalizadores de paladio son bien conocidos en el arte e incluyen fuentes de Pd(0) y P(ll). En una forma de realización, como catalizador se puede usar paladio sobre carbono. En otra forma de realización, se pueden usar especies de catalizador de paladio que típicamente incluirán uno o más ligandos unidos al metal paladio.

Una amplia variedad de ligandos son conocidos en el arte, que incluyen ligandos de fosfina, que típicamente son preferidos (véase, por ejemplo, C. Amatore y A. Jutand, Coord. Chem. Rev. 1998, 178-180 y 5 1-528). Los ligandos de fosfina útiles en el proceso incluyen, a título enunciativo no taxativo, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina (CAS # 6163-58-2), tri(2-furil)fosfina (CAS # 5518-52-5), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe, CAS # 1663-45-2), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano(dppb), 2,3-bis(difenilfosfino)butano(Chiraphos), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), ,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno (Me-DuPhos), difen¡lfosfino)ferrocen¡netild¡ciclohexilfosfina (Josiphos), bis(difenilfosfino)metano (dppm, CAS # 2071-20-7), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (CAS # 7688-25-7), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp, CAS # 6737-42-4), 1 ,2-b¡s(diciclohexilfosfino)etano (dcpe, CAS # 23743-26-2), triciclohexilfosfina (CAS # 2622-14-2), tributilfosfina (CAS # 998-40-3), tri-íerf-butilfosfina (CAS # 13716-12-6), tris(pentafluorofenilfosfina) (CAS # 1259-35-4), tris(2,4,6-trimetilfenil)fosfina (CAS # 23897-15-6), 2,2,-bis(difenilfosfino)-1 ,1 ,-binaftil (binap), (2-bifenil)di-terf-butilfosfina (CAS # 224311-51-7), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (CAS # 247940-06-3), 2-di-terí-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil ("tert-Butil XPhos", CAS # 564483-19-8), 2-diciclohexilfosfino^'.e'-dimetoxibifenilo ("Sphos", CAS # 657408-07-6), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo ("DavePhos",CAS # 213697-53-1 ), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo ("Xphos", CAS # 564483-18-7), y similares.

Adicionalmente, la reacción de acoplamiento de paladio se puede realizar con ligandos de carbeno N-heterocíclicos (véase por ejemplo, Hillier, A.C. y col., J. Organomet. Chem. 2002, 69-82) que incluyen, a título enunciativo no taxativo, cloruro de 1 ,3-Bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio (CAS # 141556-45-8), cloruro de 1 ,3-Bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio (CAS # 250285-32-6), tetrafluoroborato de 1 ,3-Bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolidinio (CAS # 282109-83-5), tetrafluoroborato de 1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidinio (CAS # 141556-45-8), y similares.

El catalizador puede derivarse de un complejo preformado, tal como (Ph3P)4Pcl, (Ph3P)2PdCI2, (CH3CN)2PdCI2, Pd2(dba)3l (dppf)PdCI2 ([1, 1'-Bis(difenilfosfino)ferrocene]palladium(ll) dicloruro) y similares, o el catalizador puede formarse in situ a partir de combinaciones de fuentes de paladio que incluyen, a título enunciativo no taxativo, PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, y similares, y un ligando adecuado. En una forma de realización, el catalizador es Pd2(dba)3. En otra forma de realización, una base amina tal como diisopropiietilamina, trietilamina o similares se agrega a la mezcla de reacción para estabilizar el catalizador.

En otra forma de realización, el catalizador de paladio puede ser paladio sobre carbono. Comercialmente se encuentran disponibles varios tipos de catalizadores de paladio sobre carbono de Johnson-Matthey y otras fuentes.

En otra forma de realización, el catalizador será un catalizador de paladio en soporte. Estos catalizadores incluyen el metal, tal como paladio, en soporte sobre un polímero que incluye grupo de unión a metales. En una forma de realización, el polímero en soporte es paladio sobre fibras básicas de polímero que incluyen, a título enunciativo no taxativo, fibras básicas de polioleofina tal como Smopex® fibras básicas de poliolefina de Johnson-Matthey.

En otra forma de realización, el catalizador en soporte es un catalizador homogéneo anclado a polímero en el cual el metal paladio se une covalentemente a una cadena de polímero que se puede unir adicionalmente a una fibra de poliolefina inerte, que es insoluble en solventes orgánicos comunes. Los catalizadores en soporte adecuados incluyen aquellos comercializados bajo el nombre comercial FibreCat® de Johnson-Matthey, particularmente los serie 1000 de los polímeros en soporte FibreCat® vendido por Johnson-Matthey. Por supuesto, que se pueden usar otros tipos de catalizadores de paladio en soporte sobre soportes poliméricos, que incluyen, a título enunciativo no taxativo, catalizadores en soporte basados en poliestireno y similares.

En algunas formas de realización, se desea eliminar el oxígeno del solvente y/o solución en donde el catalizador está presente para evitar la oxidación de los ligandos y la desestabilización del catalizador. Esto se puede hacer de cualquier modo conocido en el arte, tal como desgasear la mezcla como alternativa por aplicación de vacío a la mezcla seguido por introducción de nitrógeno u otro gas inerte adecuado. Como alternativa, se puede burbujear nitrógeno u otro gas inerte a través del solvente o solución que contiene el catalizador.

En algunas formas de realización del proceso cuando la reacción del paso (i) se realiza con el compuesto de fórmula (lie) en donde M es BY2 0 con fórmula (lid), puede ser necesario agregar una base adecuada a la mezcla de reacción además del catalizador. Las bases adecuadas incluyen, a título enunciativo no taxativo, un hidróxido o alcóxido de metales alcalinos tal como NaOH, LiOH y KOH; hidróxidos o alcóxidos de metales alcalinos térreos, carbonatas de metales alcalinos que incluyen carbonato de sodio, potasio, y cesio,, carbonatas de alcalino térreos, fosfatos de metales alcalinos y alcalino térreos, acetatos de metales alcalinos, acetatos de alcalino térreos, y bases amina tales como trialquilaminas que incluyen, a titulo enunciativo no taxativo, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-3-eno (DBN); 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y similares.

En una forma de realización, el paso (i) del proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIB) en donde Q es bromo o iodo. En otra forma de realización, el paso (i) del proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIB) en donde Q es triflato.

En otra forma de realización, el paso (i) del proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIB) en donde Q es bromo, iodo o triflato, con un compuesto de fórmula (lie) en donde M es ZnX RZn o BY2; X es bromo o cloro; R es metilo o etilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; e Y es OH o alquoxi.

En otra forma de realización, el paso (i) del proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIB) en donde Q es bromo, iodo o triflato, con un compuesto de fórmula (lid) en donde R1d, R2d y R3d son independientemente C-r C3alquilo o Ci-C-3haloalquilo.

Para una persona con experiencia en el arte resultará evidente que el proceso de la invención se puede adaptar para preparar ciertos compuestos de arilpirazol de fórmula (IB) que tienen ciertos patrones de sustitución preferidos por selección de grupos apropiados para R1 , R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W variables en los compuestos de fórmula (IIB), (IIIB) o (IVB).

Las personas con experiencia en el arte también apreciarán que, dentro del alcance de los procesos descritos en la presente el orden de los pasos de síntesis empleados puede variarse y dependerá entre otras cosas de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales en un sustrato particular, la disponibilidad de los intermediarlos clave, y la estrategia del grupo protector (si hay alguno) a ser adoptada (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera edición)", eds. Greene y Wuts, Wiley-lnterscience, (1999)). Claramente, dichos factores también influenciarán la elección de reactivos para usar en dichos pasos de síntesis.

La reacción de acoplamiento de paladio en el paso (i) típicamente se realiza en un solvente que no interfiere con la reacción. Los solventes útiles incluyen, a título enunciativo no taxativo, solventes de hidrocarburo, solventes aromáticos, éteres, solventes halogenados, solventes de ésteres, solventes de cetona, solventes de amida, solventes de nitrilo, y similares. Los solventes de hidrocarburo incluyen heptano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano y similares, Los solventes aromáticos incluyen, a título enunciativo no taxativo, tolueno, xileno, etilbenceno, anisol, y similares. Los éteres incluyen, a título enunciativo no taxativo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter etílico, éter metílico terf-butílico, butil éter, dioxano, y similares. Los solventes de ésteres incluyen ésteres de alquilo tales como acetato de etilo, n-propilacetato, acetato de isopropilo, n-butilacetato, isobutilacetato, y similares. Los solventes de nitrilo incluyen acetonitrilo y similares. Los solventes de cetona incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, y otros. Los solventes de amida incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, y similares.

En algunas formas de realización, en el paso (i) del proceso el compuesto de fórmula (lie) estará presente entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 5 equivalentes molares basado en la cantidad de compuesto de fórmula (IIB). En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto de fórmula (lie) usado en el paso (i) del proceso tendrá exceso molar en comparación con el compuesto de fórmula (IIB) de modo que se puede obtener la mejor conversión de reacción y rendimiento. En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula (lie) estará presente en una cantidad entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 5 equivalentes, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3 equivalentes, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 2 equivalentes molares o entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 1 ,5 equivalentes molares. En aún otra forma de realización, la cantidad de compuesto de fórmula (lie) será entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 1.3 equivalentes molares.

En otras formas de realización, en el paso (i) del proceso el compuesto de fórmula (lid) estará presente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 equivalentes molares basado en la cantidad de compuesto de fórmula (IIB). En otra forma de realización, el compuesto de fórmula (lid) estará presente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 2 equivalentes. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto de fórmula (lid) usado en el paso (i) del proceso estará levemente en exceso molar en comparación con el compuesto de fórmula (IIB) de modo que se obtenga la mejor conversión de reacción y rendimiento. En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula (lid) estará presente en una cantidad entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 2 equivalentes molares, aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 1 ,5 equivalentes, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 1 ,3 equivalentes molares o entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 1 ,2 equivalentes molares.

En aún otra forma de realización, la cantidad de compuesto de fórmula (lid) en el paso (i) estará presente en menos de 1 equivalente molar del compuesto basado en la fórmula (IIB), dado que el compuesto de fórmula (lid) contiene tres grupos metilo que posiblemente pueden participar en la reacción. En una forma de realización, el compuesto de fórmula (lid) estará presente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 ,0 equivalentes molares del compuesto de fórmula (IIB). En otra forma de realización, el compuesto de fórmula (lid) estará presente entre 0,3 y 0,9 equivalentes, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,9 equivalentes o entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 0,9 equivalentes molares del compuesto de fórmula (IIB).

En algunas formas de realización, la cantidad del catalizador usado para el paso (i) del proceso es, entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 0,5 equivalentes molares del compuesto pirazol de fórmula (IIB), entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,5 equivalentes, aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,25 equivalentes, aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,15 equivalentes o aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,1 equivalentes. En otras formas de realización, la cantidad de catalizador usado está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,05, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,025 equivalentes o entre aproximadamente 0,025 y aproximadamente 0,075 equivalentes. En una forma de realización, se usan aproximadamente 0,05 equivalentes molares del catalizador de paladio.

En algunas formas de realización cuando se usa una base en la mezcla de reacción, se puede desear el uso de un exceso de la base. En algunas formas de realización, la cantidad usada de la base está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 equivalentes molares del compuesto de pirazol de fórmula (IIB). En otras formas de realización, la cantidad de la base está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 equivalentes o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes. En otras formas de realización, la cantidad usada de la base está entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 equivalentes, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 equivalentes o entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 equivalentes.

En otra forma de realización de la invención, el compuesto de fórmula (IB) puede prepararse a partir del compuesto 5-amino de fórmula (IIIB) en un paso sin aislamiento o purificación de ningún intermediario. En una forma de realización, el compuesto de fórmula (IIIB) se convierte a una sal de diazonio que puede participar en una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (lie) o (lid) en presencia de un catalizador de paladio. En otra forma de realización, se puede formar un compuesto de fórmula (IIB) a partir del compuesto de fórmula (IIIB) y hecho reaccionar directamente con un compuesto de fórmula (lie) o (lid) sin aislamiento.

Luego que se completa de que la reacción para formar el compuesto de fórmula (IB), la mezcla de reacción puede ser trabajada para eliminar los reactivos en exceso y para purificar el producto deseado a partir de la mezcla de reacción. Cualquier procedimiento de trabajo adecuado conocido en el arte puede ser usado para extinguir y eliminar los reactivos en exceso y para purificar y aislar el producto.

En una forma de realización, la mezcla puede ser agregada a agua o una solución acuosa y mezclar para extraer los componentes no deseados en la capa acuosa. Las capas pueden ser separadas y la capa acuosa extraída nuevamente con un solvente orgánico. Las capas orgánicas combinadas pueden ser lavadas adicionalmente con solución de cloruro de sodio.

Dependiendo de la escala, la solución orgánica resultante puede ser concentrada para proveer el sólido, que puede ser purificado adicionalmente por cromatografía o recristalización. En otra forma de realización, la mezcla trabajada puede ser procesada adicionalmente para cristalizar el sólido directamente desde la solución.

En una forma de realización, la mezcla de reacción puede ser tratada con carbón activado para eliminar las impurezas y el catalizador de paladio. Luego de un período adecuado de tiempo, la mezcla se puede filtrar para eliminar el carbón activado e impurezas. En algunas formas de realización, la filtración puede ser realizada por medio de una torta del medio de filtrado adecuado tal como tierras de diatomeas (Celite®) para ayudar con la eliminación del carbón activado e impurezas.

En otra forma de realización, el filtrado se concentra por destilación de una porción del solvente. La mezcla puede ser calentada para disolver el sólido y luego enfriar lentamente para cristalizar el producto a partir de la solución. En otra forma de realización, el solvente puede ser reemplazado por otro solvente a partir del cual el producto cristalizará con el enfriamiento. Una vez que el producto se mezcla con el solvente apropiado a una concentración adecuada, la mezcla se puede calentar para disolver todos los sólidos y luego enfriar lentamente para cristalizar el producto. En una forma de realización, el producto deseado cristaliza desde ¡sopropanol a una concentración adecuada cuando la mezcla se enfría a temperatura ambiente o menor.

En una forma de realización, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es hidrógeno, ciano, halógeno, R8b, formilo, -C02H, -C(0)R8b, -C(0)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2; R2b es R8b o -S(0)mR 1b; R3b es Ci-C6alquilo, d-Cehaloalquilo, CrCehidroxialquilo, C3-C8cicloalquilo, C3-C8halocicloalquilo, C2-C6alquen¡lo, C2-C6alquinilo, Ce-C^arilo, Cs-C^heteroarilo, C5-Ci4heterociclilo, R8bNH, (R8 )2N, R8 O, R8bS o R8bC(0)CH2-, donde cada grupo C C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C6-Ci4arilo, C5-Ci4heterociclilo o Cs-C^heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, Ci-C6alcoxi, C Cealcoxi Ci-C6alcoxi, amino, d-Cealquilamino, C-i-Cedialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2 ; R4 , R5b, R7b y R 3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, Ci-C6alquilo, CrCehaloalquilo, ciano o nitro; R6b es halógeno, CrC6alquilo, d-Cehaloalquilo, CrC6alcoxi, C C6haloalcoxi, ciano, nitro, -C(0)R12b, -S(0)nR 2b o SF5; W es nitrógeno o C-R13b; R8b es CrC6alquilo, CrC6haloalquilo, C-i-C6hidroxialquilo, C3-C8cicloalquilo, C3-C8halocicloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2-C6haloalquinilo, Ce-C^arilo, C5-C14heterociclilo o Cs-C^heteroarilo; R9b y Riob son en forma independiente hidrógeno, C-i-Cealquilo, Cr Cehaloalquilo, hidroxi o CrC6alcoxi; R11 es d-Cealquilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2-C6haloalquinilo, C3-C8cicloalquilo o C3-C8halocicloalquilo; R12 es CrC6alquilo o CrC6haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.

En otra forma de realización, el proceso puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano, -C(0)OR8b, -C(O)NR9bR10b o - C(S)NH2; R2b es-S(0)mR11b; R3b es CrC3alquilo o CrC3haloalquilo; R4b, R5b, R7b y R13b son en forma independiente entre sí hidrógeno o halógeno; R6b es CrCehaloalquilo, CrC6haloalcoxi o SF5; W es C-R13b; R8b es C C6alquilo o CrC6haloalquilo; R9b y Riob son en forma independiente hidrógeno, CrC6alquilo o Cr C6haloalquilo; R11b es CrC3haloalquilo; R12b es d-Cealquilo o CrCehaloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.

En aun otra forma de realización de la invención, el proceso puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano o -C(S)NH2; R2b es-S(0)mR11b; R3b es metilo o etilo, opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno; R4b, R5b, R7b y R13 son en forma independiente entre sí hidrógeno o halógeno; R6b es CrCehaloalquilo; W es C-R13b; R11b es CF3, CCIF2 o CCI2F; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano, -C(0)R8b, -C(0)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2.

En otra forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R3b es d-Ce alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

En aun otra forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R3b es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención se puede usar para preparar compuestos de fórmula (IB) en donde R2b es -S(0)mR11b en donde R1 b es CrC3 alquilo o C C3 haloalquilo.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R3b es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3l etilo, -CHFCH3, -CF2CH3> -CF2CF3, o -CHFCF3 W es CR13b; R4b y R13b son halógeno; R5 y R7b son hidrógeno; y R6b es CF3.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R2b es -S(0)mR11b donde R11b es metilo, etilo, -CF3, -CCI2F o -CF2CI.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano, -C(0)R8b, -C(0)OR8b, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2; y R3b es Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano, -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10; y R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno.

En otra forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano; R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de halógeno; y R2b es -S(0)mR11b donde R1 b es C1-C3 alquilo o Ci-C3 haloalquilo.

En una forma de realización del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R b es ciano; R3b es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3, etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -CF2CF3, o -CHFCF3; y R2b es -S(0)mR11 donde R11b es metilo, etilo, -CF3, -CCI2F o -CF2CI.

En una forma de realización preferida del segundo aspecto de la invención, el proceso de la invención puede usarse para preparar compuestos de fórmula (IB) donde R1b es ciano; R3b es metilo o etilo; y R2b es -S(0)mR11b donde R11b es CF3, -CCI2F o -CF2CI.

Resultará evidente para aquellas personas con experiencia en el arte, que ciertos compuestos de fórmula (I) y (IB) se pueden preparar por elaboración adicional de los grupos funcionales presentes en los compuestos, por ejemplo, por conversión de un éster -C(0)OR8 en la posición 3 o 5 del anillo pirazol a un ácido carboxílico, un grupo hidroximetilo, una amida y similares usando transformaciones de grupo bien conocidas. Adicionalmente, como se describe en la Patente de los EE.UU. No. 7.759.381 , un grupo éster puede convertirse a un grupo ciano por hidrólisis del ácido carboxílico, formación de una amida y tratamiento de la amida con un agente deshidratante tal como SOCI2. El grupo -C(S)NH2 puede formarse a partir del correspondiente grupo ciano por tratamiento con sulfuro de hidrógeno, como se describe en las Patentes de los EE.UU. N° 6.265.430 y 6.518.296, ambas incorporadas en la presente a modo de referencia en su totalidad.

En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) y (IB) en donde R3 y R3b son halometilo, se forman por reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (I) y (IB) en donde R3 y R3 , respectivamente, son hidroximetilo con reactivos halogenantes, que incluye reactivos brominantes tales como una mezcla de bromo o N-bromosuccinimida y trifenilfosfina, ácido bromhídrico; o reactivos fluorantes tal como trifluoruro de dimetilaminoazufre, trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST™) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxofluor™). La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo y generalmente a temperaturas entre -100°C y 40°C. En Comprehensive Organic Transformations, editores VCH, 1989, R.C. Larock, páginas 353-360, se encuentra un resumen de dichos métodos.

Los pasos de modificación de grupo funcional para modificar los grupos funcionales en los compuestos de fórmula (I) y (IB) incluyen, a título enunciativo no taxativo: (a) hidrólisis de un éster o amida a ácido carboxílico -CO2H; (b) un paso de descarboxilación; (c) acoplamiento del ácido carboxílico con una amina para formar una amida; (d) conversión de un ácido carboxílico a un haluro de acilo; (e) (i) reducción del grupo -CO2H a -CH2OH; (ii) un paso de oxidación para formar -CHO; (iii) reacción del grupo formilo, un grupo éster o un grupo amida con un nucleófilo de metal alquilo o arilo tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo R8- Mg-halógeno o R8 -Mg- halógeno) o un reactivo de órganolitio (por ejemplo R8-Li o R8b- g-halógeno, en donde R8y R8 son como se definieron anteriormente para las fórmulas (I) o (IB)); (iv) un paso de oxidación adicional; o (la), hacer reaccionar el grupo -C02H con un agente para formar la correspondiente A/-metoxi-A/-metil amida (amida de Weinreb); y (iia) reacción con un nucleófilo de metal alquilo o arilo tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo R8-Mg-halógeno o R8b-Mg-halógeno, en donde R8 y R8b son como se definieron anteriormente para las fórmulas (I) o (IB)) o un reactivo de órganolitio (por ejemplo R8-Li o R8 -Li, en donde R8 y R8b son como se definieron anteriormente para las fórmulas (I) o (IB)).

La formación de cetona general a partir de amidas de Weinreb se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6ta Edición), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), página 1448, (2007).

En una forma de realización, una descarboxilación de un compuesto de fórmula (I) o (IB) que tiene un grupo carboxilo-C02H sobre la posición 3 y/o 5 del anillo pirazol provee un compuesto en donde la correspondiente posición es hidrógeno.

En otra forma de realización de la invención, un paso de descarboxilación seguido por un paso de halogenación provee un compuesto de fórmula (I) o (IB) en donde la correspondiente posición en el anillo pirazol es un átomo halógeno. Un ejemplo de un proceso general para la descarboxilación seguida por halogenaciones es Morimoto y col, "Synthesis of Halosulfuron-methyl via Selective Chlorination at 3- y/o 5- position of Pirazole-4-carboxilates", J. Het. Chem., 34: 537-540 (1997).

En otra forma de realización de la invención, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (IB) que tiene un sustituyente ácido carboxílico con una amina HNR9R10 o HNR9bR10b, en donde R9, R10, R9b y R10b son como se definieron anteriormente para las fórmulas (I) y (IB), en presencia de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida y similares, para formar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 y/o R3 es CONR9R10; o un compuesto de fórmula (IB) en donde R1b y/o R3b es CONR9bR10b. Una descripción general de esta transformación se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6ta Edición), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), página 1430-1434 (16-74 - Acylation of Amines by Carboxylic Acids - Amino-de-hydroxylation), (2007).

En otra forma de realización de la invención, la modificación del grupo funcional comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 y/o R3 es C(0)NH2 o un compuesto de fórmula (IB) en donde R b es C(0)NH2 con un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares, para formar el compuesto de fórmula (I) en donde R1 y/o R3 es ciano o un compuesto de fórmula (IB) en donde R1b es ciano. Una descripción general de esta transformación se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6te Edición), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), página 1549-1550 (17-30 - Dehydration of Unsubstituted Amides - ?/,/V-dihydro-C-oxo-bielimination), (2007).

En otra forma de realización de la invención, el proceso además comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 y/o R3 es una amida-C(0)NH2 o un compuesto de fórmula (IB) en donde R1b es -C(0)NH2 con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (conocido como reactivo de Lawesson) y reactivos relacionados para formar la tioamida de fórmula (I) en donde R1 y/o R3 es C(S)NH2 o un compuesto de fórmula (IB) en donde R1 es C(S)NH2. Una descripción general de esta transformación se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6ta Edición), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), página 1277-1278 (16-11 - The Addition of H2S y Thiols to Carbonyl Compuestos -O-Hydro-C-mercapto-addition), (2007).

En otra forma de realización de la invención, el proceso comprende: (i) reducción de un grupo -C02H en el anillo pirazol a -CH2OH; (ii) oxidación del grupo -CH2OH para formar un grupo -CHO; (iii) reacción del grupo -CHO con un reactivo de Grignard (por ejemplo R8-Mg-halógeno o R8b-Mg-halógeno) o un reactivo de órganolitio (R8-Li o R8b-Li); y (iv) un paso de oxidación adicional.

En otra forma de realización de la invención, el proceso además comprende: (i) reducción de un grupo -CO2H en el anillo pirazol a -CH2OH; (ii) oxidación del grupo -CH2OH para formar un grupo -CHO en el compuesto de fórmula (lia); (¡ii) reacción con un reactivo de Grignard (por ejemplo R8-Mg-halógeno o R8b-Mg-halógeno) o un reactivo de órganolitio (por ejemplo R8-Li o R8b-Li); y (iv) pasos de reducción adicionales del grupo hidroxilo resultante para dar el compuesto de fórmula (I) en donde R y/o R3 es R8 o un compuesto de fórmula (IB) en donde R1b es R8b.

En una forma de realización preferida de la invención, en donde R1 en el compuesto de fórmula (I) es -C(O)OR8 o R b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(O)OR8, el compuesto se derivatiza adicionalmente para convertir el grupo éster a un grupo CN por medio de un proceso de cuatro pasos en donde el paso uno comprende hidrolizar el grupo éster para formar un ácido carboxílico, el paso dos comprende hacer reaccionar el ácido carboxílico con un agente halogenante para formar un haluro de acilo, el paso tres comprende hacer reacciona el haluro de acilo con amoníaco para formar un grupo amida no sustituido -C(O)NH2, y el paso cuatro comprende hacer reaccionar el compuesto que porta el grupo amida no sustituido con un agente deshidratante tal como SOCI2 para formar el compuesto de fórmula (I) o (IB) sustituido con un grupo ciano en la posición 3 del anillo pirazol. Este proceso se describe en la Patente de los EE.UU. No. 7.759.381 B2 por Lee y col., que se incorpora en la presente a modo de referencia, y se ilustra para el compuesto de fórmula (I) en el esquema a continuación: Los ácidos, bases y solventes y los pasos individuales del proceso tal como alquilación, reacción/reactivos de Grignard, halogenación y oxidación usados en la invención resultarán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en el arte (por ejemplo Vogel's Textbook of Practica! Organic Chemistry (Quinta edición), Furniss y col., Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera edición), Greene & Wuts, Wiley Interscience (1999); March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (6la Edición), March & Smith, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Parí A - Structure and Mechanisms - 4ta Edición), Carey & Sundberg, Springer Science (2000); Advanced Organic Chemistry (Part B - Reaction and Synthesis - 4ta Edición,), Carey & Sundberg, Springer Science (2001 ); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti y Czako, Academic Press (2005).

Adicionalmente, la invención se describe a través de los siguientes ejemplos no limitativos, donde se la ilustra con mayor detalle. No se los provee con el objeto de limitar el alcance de la invención, ni han de ser interpretados en este sentido.

EJEMPLOS Todas las temperaturas se dan en grados Centígrados; temperatura ambiente significa entre 20 y 25"C. Los reactivos se compraron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo a los procedimientos de la literatura.

A menos que se indique de otro modo, la purificación por cromatografía en columna se realizó por disolución del residuo en crudo en un volumen pequeño de un solvente apropiado, preferentemente un solvente usado en la purificación, y elusión de la mezcla a través de una columna empaquetada con gel de sílice. En algunos casos, los compuestos se purificaron por sistema de purificación por HPLC controlado por el programa de computación Chromeleon™ usando una columna de 50 mm Varían Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8. Las fracciones resultantes se analizaron, se combinaron apropiadamente, y luego se evaporaron para proveer el material purificado.

Los espectros de resonancia magnética de protones y flúor (respectivamente 1 H RMN y 19F RMN) se registraron en un espectrómetro de RMN Varían INOVA [400 MHz (1 H) y 377 MHz (19F)]. Todos los espectros se determinaron en los solventes indicados. Los desplazamientos químicos se informaron en ppm hacia abajo del tetrametilsilano (TMS), referido al al pico del protón residual del respectivo pico del solvente para 1 H RMN. Las constantes de acoplamiento entre protones se informan en Hertz (Hz). Los espectros de LC-MS se obtuvieron usando un instrumento Thermofínnigan AQA MS ESI, usando una columna de 50 x 4,60 mm Phenomenex Aqua de 5 micrones C18 125A y un gradiente lineal entre MeOH 55%:CH3CN 1 % en H20 y MeOH 100% durante 3 minutes. El MeOH 100% se mantuvo durante 2 minutos. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover y se dan sin corrección.

Ejemplo 1 : Preparación de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfiniM H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1 ) Se preparó el Compuesto 1 usando un proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invención como se ilustra en el Esquema 1 y se describe a continuación.

Esquema 1 Etiléster de ácido 3-(1-etoxioxalil-2-oxo-propildisulfanil)-2,4-dioxo-pentanoico (1-D A una solución agitada de dioxovalerato de etilo (20 g, 126 mmol) en tolueno (300 mL) se agregó acetato de cobre (II) (27,5 g, 151 mmol) a 7 °C y la mezcla resultante se agitó a 7 °C durante 1 ,5 h y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó monocloruro de sodio (9,4 g, 70 mmol) a la mezcla lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otras 2,5 h. Se agregó ácido clorhídrico acuoso (1 N, 350 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, las fases del material filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con etanol (1 10 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó con etanol para dar etiléster de ácido 3-(1-etoxioxalil-2-oxo-propildisulfanil)-2,4-dioxo-pentanoico como un sólido color verde (13,5 g, 36 mmol, 56%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,37 (t, J=7,1 Hz, 6H), 2,46 (s, 6H), 3,74 (m, 2H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 4H).

Disulfuro de fenilpirazol (1-2) A una solución de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenilhidrazina (7,3 g, 42 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó ácido trifluoroacético (18,6 g, 160 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se agregó etiléster de ácido 3-(1-etoxioxalil-2-oxo-propildisulfanil)-2,4-dioxo-pentanoico (7,2 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h antes de dejarse calentar a temperatura ambiente lentamente. Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, elución con heptanos/EtOAc, para dar el producto deseado (2) como un sólido amarillo pálido (7,5 g, 11 mmol, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,39 -1 ,43 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,37 - 4,50 (m, 4H), 7,47 (dd, =8,2, 1 ,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d ppm -113,8 (d, J=7,9 Hz, 1F), -113,5 (d, J=8,6 Hz, 1 F), -63,7 (s, 3F), -63,7 (s, 3F).

Etiléster de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fen¡l)-5-metil-4-trifluoromet¡lsulfanil-1H-pirazol-3-carboxílico (1-3) A una solución agitada del disulfuro 2 (3,9 g, 5,9 mmol) en DMF (20 mL) se agregó tetradimetilaminoetileno (2,1 g, 10,5 mmol) a -60 °C, seguido por iodotrifluorometano (5,0 g, 25,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a -5 °C. El recipiente de la reacción se transfirió a un baño de hielo y se agitó a 0 °C durante otra hora. La reacción se detuvo con éter y agua. La mezcla de reacción se diluyó con éter y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, elución con heptanos/EtOAc, para dar etiléster de ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfanil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blancuzco (3,6 g, 8,0 mmol, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,52 (dd, J=8,3, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz. CDCI3) d ppm -113,3 (d, J=7,9 Hz, 1 F), -63,8 (s, 3F), -44,4 (s, 3F) Etiléster de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1-4) A una solución de etiléster de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoromet¡l-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfanil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1 ,2 g, 2,7 mmol) en diclorometano (6 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2,4 mL) a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 % en peso, 0,9 g, 8,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 6 h. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio (0,8 g) en agua (12 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, elución con heptanos/EtOAc, para dar etiléster de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (1 ,2 g, 2,6 mmol, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,42 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,36 - 4,55 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H). 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d ppm -113,2 (d, J=7,9 Hz, 0.5F), -112,8 (d, J=9,2 Hz, 0,5F), -74,0 (s, 1 ,5F), -73,8 (s, 1.5F), -63,8 (s, 3F).

Amida de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1-5) a. ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil- H-pirazol-3-carboxílico A una solución de etiléster de ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1 ,2 g, 2,6 mmol) en isopropanol (10 mL) y agua (2,5 mL) se agregó hidróxido de litio (0,2 g, 8,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico acuoso (37 % en peso, 0,9 mL) y agua (7 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco opaco (1 ,1 g). Este material se usó sin purificación para el siguiente paso. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2,52 (s, 3H), 7,56 (dd, J=8,3, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H). 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d ppm -113,4 (d, J=8,6 Hz, 0,5F), -112,9 (d, J=7,9 Hz, 0.5F), -73,9 (s, 1.5F), -73,7 (s, 1,5F), -63,8 (s, 3F). b. amida de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1-5) A una solución de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4- rifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico ( 1 ,07 g) en tolueno (5,4 mL) se agregó DMF (0,03 mL) y luego cloruro de tionilo (0,49 g, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó por goteo a hidróxido de amonio acuoso (20%, 3,5 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc después de diluirse con agua. La fase orgánica se secó sobre (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar amida de ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco opaco (1 ,17 g). Este material se usó sin purificación para el siguiente paso 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2,49 (s, 3H), 5,89 (br. s., 1 H), 6,72 (br. s., 1 H), 7,57 (dd, J=8,3, 1 ,4 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d ppm -1 13,4 (d, J=7,9 Hz, 0,5F), -113,1 (d, J=8,6 Hz, 0,5F), -74,0 (s, 1 ,5F), -73,8 (s, 1.5F), -63,8 (d, J=1 ,3 Hz, 3F) 1 -(2-cloro-6-f luoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1) A una solución de amida de ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carboxílico (0,98 g) en diclorometano (5 mL) se agregó trietilamina (0,63 g, 6,2 mmol) seguida por anhídrido trifluoroacético (0,89 g, 4,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y se detuvo mediante la adición de agua (2,0 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano después de calentarse a temperatura ambiente. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, elución con heptanos/EtOAc, para dar 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfinil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo como un sólido blanco (0,85 g, 2,0 mmol, 99% en tres pasos). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2,45 (s, 3H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d ppm -113,3 (d, J=7,9 Hz, 0.5F), -1 13,0 (d, J=7,9 Hz, 0.5F), -73,9 (s, 1.5F), -73,8 (s, 1.5F), -63,9 (s, 3F).

Ejemplo 2: Preparación de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometansulfínil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1) de acuerdo con el segundo aspecto de la invención El Compuesto 1 se preparó usando un proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invención como se ilustra en el Esquema 2 y se describe a continuación. Como se muestra en el Esquema 2, el Compuesto 1 , que posee una sustitución mixta cloro-fluoro en el anillo fenilo, se sintetizó en seis pasos comenzando a partir de ácido carboxílico 2-1. Sin embargo, los especialistas en la materia apreciarán que el proceso puede comenzar con cualquier compuesto 5-aminofenilpirazol fácilmente disponible de la fórmula (IIIB) como por ejemplo fipronil, un compuesto 5-halo-1-arilpirazol o 5-haloalquilsulfonato de fórmula (IIB) u otros compuestos fenilpirazol adecuados.

El ácido carboxílico 2-1 se convirtió a la anilina 2-2 por reordenamiento de Curtius. Luego la clonación de 2-2 con NCS dio la anilina 2-3. La ciclocondensación de la anilina 2-3 con 2,3-dicianopropanoato de etilo seguida por decarboxilation dio el pirazol 2-4. La sulfinilación del pirazol 2-4 con CF3SOCI dio 2-5. La conversión del grupo amino de 2-5 a bromo dio 2-6. El acoplamiento cruzado acoplado a paladio de 2-6 con Me2Zn dio el producto metilado deseado, el Compuesto 1.

Esquema 2 , H2S04, AcOH , HzO, panoato de etilo 2O, DCM 73% .CF3 0-S JwC (vj*N CIvJk.F L V J CF3 Comp. 1 Paso 1 Síntesis de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina A la solución de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (1 kg, 4,805 mol, 1 ,00 equivalente "eq.") y CuCI (14,26 g, 0,144 mol, 0,03 eq.) en f-BuOH (11 ,7 L) se agregó trietilamina (TEA, 533,8 g, 5,286 mol, 1 ,10 eq.) por goteo a temperatura ambiente (rt). Luego la solución se calentó a 50°C y se agregó azida de difenilfosforilo (DPPA, 1393 g, 5,045 mol, 1 ,05 eq.) por goteo a la solución a 50-60°C. Luego de calentar a 80~85°C durante la noche la solución se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en H2O y se filtró. El material filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en éter te/t-butílico metílico (TBME) y se burbujeó HCI (gas) durante 2 horas. El material filtrado se recogió y se disolvió en agua y se basificó con NaOH 2 M. La solución se extrajo con TBME. Las fases orgánicas se secaron y se concentró bajo vacío para dar 2-fluoro-4-(trifluorometilo) anilina (498 g, 58%) como un aceite color rojo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,27 (m, 2H), 6,82 (m, 1 H), 4,05 (bs, 2H) MS: m/z = 180 [M+H]+ Paso 2 Síntesis de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anil¡na A una solución de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (498 g, 2,783 mmol, 1 ,00 eq.) en acetonitrilo (5 L) se agregó N-clorosuccinimida (NCS, 408 g, 3,06 mmol, 1 ,1 eq.). Luego la solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas y luego se concentró bajo vacío, se diluyó con éter de petróleo (PE 1 L) y se filtró. El material filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite color rojo. El producto oleoso se purificó por destilación al vacío para dar 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina como un líquido color amarillo (420 g, 71 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó" 7,37 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 10,5 Hz, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 4,43 (bs, 2H) 9F RMN (282 MHz, CDCI3): -63,24 (s, 3F), -111 ,04 (s, 1F) MS: m/z = 214 [M+H]+ Paso 3 Síntesis de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil)-1 y-pirazol-3-carbonitrilo A H2SO4 concentrado (473 mL) se agregó NaN02 (81 ,63 g, 1 ,18 mol, 1 ,20 eq.) a 0~5°C en varias porciones. Luego la mezcla se calentó a 45~50°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Esta mezcla ácida se enfrió a 0°C y se reservó para usarse en el siguiente paso.

A una solución de 2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometilanilina (210 g, 985,9 mmol) en ácido acético (1 ,05 L) se agregó H2S04 concentrado (44,45 mL) a temperatura ambiente. Luego la solución se agregó por goteo a dicha mezcla de H2S04-NaN02 a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 50°C. Luego de agitar durante 1 hora, esta mezcla de reacción se agregó a una suspensión de 1 ,2-diciano-3-hidroxiprop-2-eno (224 g, 1 ,48 mol, 1 ,5 eq.) y acetato de sodio anhidro (1 ,68 kg, 20,4 mol, 13,78 eq.) en H20 (1 ,05 L) a 5~10°C. Luego de agitar durante 1 hora, esta mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (DCM). Las fases orgánicas se agitaron enérgicamente con 30% solución de hidróxido de amonio durante la noche. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar sólido amarillo. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo (EA) para dar 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (220 g, 73%). 6,08 (s, 1 H), 3,83 (s, 2H) MS: m/z = 305 [M+Hf Paso 4 Síntesis de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l)-4-(trifluoromet¡lsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo A una solución de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo) -1H-pirazol-3-carbonitrilo (140 g, 459,6 mmol, 1 ,00 eq.) y tosilato de dimetilamina (151 ,8 g, 698,6 mmol, 1 ,52 eq.) en tolueno (840 mL) se agregó CF3SOCI (89,7 g, 588,3 mmol, 1 ,28 eq.). Después de agitar la mezcla a 40°C durante 16 h, se burbujeó nitrógeno a través de la solución y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Luego la mezcla se volcó sobre 2 L de hielo/agua y se agitó a 0°C durante 1 h. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y se secó bajo vacío. El sólido se recristalizó con tolueno para dar 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1 /-/-pirazol-3-carbonitrilo (125 g, 64%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó" 7,77 (s, 1H), 7,61 (m, 1 H), 5,26 (s, 2H) 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d - 63,40 (s, 3F), -74,71 (d, J = 42,86 Hz, 3F), -110,96 (s, 1 F) MS: m/z = 421 [M+H]+ Paso 5 Síntesis de 5-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo A una solución de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (130 g, 310,3 mmol, 1 ,00 eq.) en CHBr3 (520 mL) se agregó por goteo nitrito de isoamilo (109 g, 930,8 mmol, 3,00 eq.) a 55 - 60°C. Después de haber agregado todo el nitrito de isoamilo, la solución se agitó a 60°C durante 30 min. Luego la mezcla se concentró bajo vacío para dar un sólido rojo. El sólido se recristalizó con alcohol isopropílico para dar 5-bromo-H2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometi carbonitrilo (110 g, 73% ) como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1 H).

MS: m/z = 484 [M+H]+ Paso 6: 1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1) A una solución de 5-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4- (trif I uo rom eti I su Ifin ¡I )- 1 H- p i razo l-3-ca rbo n itri lo (210 g, 432 mol, 1 ,00 eq.) en THF desgasificado (600 mL) se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (15,18 g, 21 ,63 mmol, 0,05 eq.) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. Luego se agregó ?ß2?? (1 ,2 M en tolueno) (300 mL, 360 mmol, 0,83 eq.) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 40~45°C durante 5 horas. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente y se volcó sobre hielo/H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron, se concentró bajo vacío y se purificó mediante gel de sílice (PE: EA =20:1-10:1 ) para dar 115 g de sólido amarillo. Este sólido se recristalizó con EtOH para dar 1 -(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4-(trifluorometilsulfinil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (99 g, 54%) como un sólido blanco.

H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2,45 (s, 3 H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1 H) y 7,76 (s, 1 H). 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d - 63,40 (d, J = 29,61 Hz, 3F), -73,47 (dd, J = 6,77 Hz, J = 27,64 Hz, 3F), -112,60 (d, J = 79,8 Hz, 1 F) MS: m/z = 420 [M+H]+.

Ejemplo 3: Preparación de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 2) de acuerdo con el segundo aspecto de la invención El Compuesto 2 se preparó usando un proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invención como se ilustra en el Esquema 3 y se describe a continuación. El material de partida para el proceso descrito en el Esquema 3 es fipronil, un compuesto 5-aminopirazol conocido y disponible comercialmente (véase por ejemplo, EP 0 295 117). El Compuesto 2 se preparó en sólo dos pasos a partir de fipronil con un rendimiento total de 65%.

Esquema 3 fipronil 3-1 Comp.2 Paso 1 : 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfen¡l)-4 rifluorometilsulfin¡l-3--1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 3-1).

Se cargaron 1160 gramos (20 eq.) de bromoformo al recipiente de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno seguido por 100 gramos de fipronil (1 eq.). Luego se calentó la mezcla a entre 50 y 60°C y se agregaron 1344 gramos de terf-Butil nitrito (2.0 eq.). Se envejeció la mezcla durante 3 horas a entre 55 y 60° C, tiempo en el cual hubo menos de 1% de material de partida. Después de este tiempo, se concentró la mezcla de reacción bajo vacío a entre 70 y 80°C a un volumen. Se diluyó la mezcla concentrada con 5 volúmenes de alcohol isopropílico y luego se calentó a reflujo a una tasa de 10°C por cada 10 minutos y se añejó durante 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla a aproximadamente 0°C ± 5°C a una tasa de 10°C por cada 10 minutos y se añejó durante media hora a esta temperatura antes de separar el sólido por filtración. Se lavó el sólido con alcohol isopropílico y se secó a aproximadamente 40°C ± 5°C bajo vacío para dar 92 g del producto deseado como sólido amarillo (80% de rendimiento, pureza 98%).

Paso 2: 1-(2,6-dícioro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 2).

Se cargaron 600 mililitros (3,0 volúmenes) de tetrahidrofurano al recipiente de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por 200 g de Compuesto 3-1 (1 ,0 eq.)- Se desgaseó la mezcla durante 30 minutos mediante introducción de nitrógeno a la reacción. Luego, se agregaron 43 gramos de Pd(Ph3P)2Cl2 (0,018 eq.) al recipiente y se entibió la mezcla a entre 25 y 30°C. Esto se siguió con agregado de 320 mi de una solución 1 M de dimetilzinc en tolueno en forma de gotas a entre 25 y 35° C. Se calentó la mezcla resultante a entre 35 y 45°C y se añejó durante 16 horas, tiempo en el cual había presente menos de 1 % del material de partida. Después de que se confirmó que la reacción estaba completa, la misma se enfrió a entre 20 y 25°C y luego se agregó lentamente sobre agua (1 ,5 L). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces y se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salina (dos veces). Luego se agitó la capa orgánica con carbón activado durante 30 minutos a entre 20 y 25°C y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío a entre 40 y 45°C a 1 volumen y se agregaron siete volúmenes de alcohol isopropílico. Se calentó la mezcla diluida a reflujo durante una hora y luego se enfrió a entre 10 y 15°C, se añejó durante 5 horas y se filtró. Se lavó el sólido con alcohol isopropílico y secó a 35°C bajo vacío para producir 105 gramos de un sólido amarillo (pureza de 98%, rendimiento de 60%).

Ejemplo 4: Preparación de 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 3-1) Se preparó el Compuesto 3-1 , usando otra forma de realización del segundo aspecto de la invención como se describe más adelante.

Se disolvieron sesenta gramos de fipronil (137 mmoles, 1 ,0 eq.) en 60 mi de acetonitrilo a 20°C en un recipiente de reacción con agitación. Esto se siguió por agregado en 30 minutos de 78 mi de una solución al 48% de HBr en agua (686 mmoles, 5 eq.). Se enfrió la mezcla resultante a 0°C y se agregaron 28 gramos de NaNÜ2 (412 mmoles, 3,0 eq.) en 180 mi de agua. Después de 30 minutos a 0°C, se calentó la mezcla de reacción a 50°C en 50 minutos y se añejó durante una hora adicional a 50°C, tiempo en el cual la cantidad de fipronil fue menos de 1 %. Se concentró la mezcla para eliminar el acetonitrilo a 50°C, durante lo cual comenzó a cristalizar el producto. Luego se enfrió la mezcla a 20°C. Se agregó alcohol isopropílico (10 mi, 0,2 volúmenes) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 20°C. Se filtró la mezcla resultante a 20°C y se lavó el sólido con agua (3 x 50 mi). Se secó el sólido a 50°C bajo vacío para dar 72,2 gramos del producto deseado. Se purificó el producto crudo por recristalización a partir de alcohol isopropílico (2,0 volúmenes) calentando la mezcla a reflujo seguido por enfriamiento a 20°C, filtrando el producto y lavando el sólido con alcohol isopropílico (2 x 0,5 volúmenes). Se secó el sólido aislado a 50°C bajo vacío para dar 37,66 gramos del producto en 61 ,0 % de rendimiento (97,4% de pureza).

Ejemplo 5: Preparación de 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazo!-3-carbonitrilo (Compuesto 3-1) Se preparó el Compuesto 3-1 , usando otra forma de realización del segundo aspecto de la invención como se describe más adelante.

Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron 102,2 gramos de CuBr2 (2,5 eq.) a 200 mi (2,5 volúmenes) de acetonitrilo. Esto fue seguido por agregado de 28,31 g de nitrito de fe/í-Butilo (1 ,5 eq.) y un adicional de 40 mi (0,5 volúmenes) de acetonitrilo. Se calentó la mezcla resultante a 60°C y se agregó fipronil (80 g, 1 eq.) en 400 mi (5 volúmenes) con agitación en 30 minutos. Luego se concentró la mezcla de reacción a 3 volúmenes mediante eliminación del acetonitrilo por destilación (5 volúmenes) y luego se enfrió la mezcla a 25°C. Se agregaron metil terf-Butil éter (400 mi, 5 volúmenes), agua (80 mi, 2 volúmenes) y HC1 1 N (140 mi, 3 volúmenes) y se agitó la mezcla. Se dejaron sedimentar las fases y se eliminó la fase acuosa ácida. Luego se lavó secuencialmente la fase orgánica con 20% de hidróxido de amonio (400 mi, 5 volúmenes) y solución salina (400 mi, 5 volúmenes). Se concentró la capa orgánica resultante a 2 volúmenes por destilación. Se continuó la destilación del solvente con agregado concomitante de 5 volúmenes (400 mi) de alcohol isopropílico para reemplazar el acetonitrilo. Se calentó la mezcla a 80°C y luego se enfrió a 20°C lentamente para cristalizar el producto. Se filtró la mezcla resultante y se lavó la torta con 0,5 volúmenes de isopropanol dos veces. Se secó el producto a 45°C bajo vacío para dar 72, 15 g del producto deseado (78,7% de rendimiento, 83% de pureza). Se purificó el producto crudo por recristalización a partir de dos volúmenes de isopropanol por calentamiento a 80°C luego enfriando lentamente a 20°C. El sólido aislado se secó a 45°C bajo vacío para dar 63,06 g (68,8% de rendimiento, pureza de 89,3%).

Ejemplo 6: 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 2).

El Compuesto 2, se preparó a partir del Compuesto 3-1 usando otra forma de realización del segundo aspecto de la invención como se describe más adelante.

Se agregaron treinta y siete gramos de Compuesto 3-1 (0,07 mol, 1 ,0 eq.), 40,82 gramos de carbonato de potasio (0,30 mol, 4 eq.), 3,38 gramos de Pd2(dba)3 (0,05 eq.) y 7,42 g de trimetilboroxina (0,06 mol, 0,8 eq.) a una recipiente de reacción conteniendo 370 mi (10 volúmenes) de acetato de n-butilo. Luego se calentó la mezcla a 120°C en 1 hora y 40 minutos y se añejó durante 2,5 horas adicionales, tiempo en el cual hubo presente menos de 1 % del material de partida. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 20°C. La mezcla de reacción enfriada se agregó en un recipiente separado seguido por enjuague con 50 mi (1 ,35 volúmenes) de acetato de n-Butilo y se agitó durante 30 minutos a 20°C con 1 ,85 gramos de carbón activado. Luego se filtró la mezcla resultante a través de tierra de diatomea (Celite® 545) y se lavó la torta con 50 mi de acetato de n-Butilo. Se agregó agua (150 mi, 4 volúmenes) al filtrado y se agitó la mezcla durante 5 minutos a 20°C. Se dejaron separar las capas y se eliminó la fase acuosa. Se concentró la fase orgánica resultante bajo vacío para proveer 31 ,2 gramos del producto (97,0% de rendimiento, 76,6% de pureza). Se purificó el producto crudo por cristalización a partir de alcohol isopropílico para proveer el producto deseado en 77,2% de rendimiento a una pureza de 94,8%.

Ejemplo 7: 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 2).

El Compuesto 2, se preparó a partir del Compuesto 3-1 usando otra forma de realización del segundo aspecto de la invención como se describe más adelante.

Se examinó la reacción del Compuesto 3-1 con 0,8 equivalentes de trimetilboroxina usando diferentes catalizadores soportados sobre polímeros. Los catalizadores que se probaron se venden con el nombre comercial de FibreCat® de Johnson-Matthey. El metal de paladio activo se une covalentemente a una cadena de polímero y el polímero activo se une además a una fibra de poliolefina inerte que es insoluble en el solvente de reacción. Por consiguiente, se mezcló el Compuesto 3-1 con 0,8 equivalentes de trimetilboroxina, 4 equivalentes de K2C03 y 0,2 equivalentes del catalizador homogéneo apropiado de paladio soportado sobre polímero en acetato de n-butilo y se calentó a 100°C.

La tabla a continuación muestra los resultados de la reacción usando tres catalizadores FibreCat® diferentes. El producto se puede aislar mediante filtración simple de la mezcla de reacción y procesamiento adicional del filtrado para eliminar el solvente o para cristalizar el producto a partir de la solución.

Nd = no detectado El ejemplo demuestra que el segundo aspecto de la invención se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio soportado sobre polímero.

Se han descripto en detalle diversas formas de realización de la presente invención, pero ha de comprenderse que la invención, como se la definió en los párrafos anteriores, no se limita a los detalles particulares que se proveen en la descripción anterior, ya que es posible realizar diversas variaciones evidentes sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso CARACTERIZADO PORQUE es para preparar un compuesto 1- aril-5-alquilpirazol de fórmula (IB): 2. (IB) donde: R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, R8 , formilo, -CO2H, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2; R2b es R8b o -S(O)mR11b; R3b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bNH, (R8b)2N, R8bO, R8 S o R8bC(O)CH2- donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2 ; R4b, R5b, R7b y R13b son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; Rbb es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R12 , -S(O)nR12bo SF5; W es nitrógeno o C-R ,13b. R es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arílo, heterociclilo o heteroarilo; R9b y R10b son en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R11b es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R12b es alquilo o haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I IB): donde R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB) y Q es iodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de fórmula (lie) o (lid): donde R, R1d, R2d y R3d son en forma independiente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, aiqueniio, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, aiqueniio, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2, BF3 o SnR'3; X es iodo, bromo o cloro; Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado glicol Y-(CR*'R"')a-Y donde R" y R'" son en forma independiente hidrógeno o d-C3alquilo y a es 2, 3 o 4; y R' es alquilo o haloalquilo; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIB) con R NH2, (R )2NH, R8bOH, R8bSH o un anión enolato R8bC(O)CH2", donde R8b es como se define precedentemente para el compuesto de fórmula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transición para formar el compuesto de fórmula (IB); (ii) donde R1b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(O)OR8b o - C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8b o - C(O)NR9bR10b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8D o -C(S)NH2> donde R , R9b y R1ÜD son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), por modificación de grupo funcional; y (iii) en donde si R2b es -S(O)mR 11b , opcionalmente oxidar el grupo - S(O)mR11b donde R11b y m son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), para formar el compuesto de fórmula (IB); donde la secuencia de pasos ii) y iii) puede intercambiarse. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el compuesto de fórmula (IIB) donde Q es I, Br o Cl se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIIB): (IIIB) donde R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto de fórmula (IB), con una fuente de Br, Cl o I y un compuesto nitrito T-ONO donde T es hidrógeno o alquilo, o una sal del mismo. 4. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio. 5. El proceso de la reivindicación 2, CARACTERIZADO PORQUE T-ONO es nitrito de sodio, nitrito de isopentilo, o nitrito de íerf-butilo. 6. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE Q es bromo. 7. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE M es ZnX o RZn. 8. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE M es BY2. 9. El proceso de la reivindicación 7, CARACTERIZADO PORQUE Y es hidroxi. 10. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el compuesto de fórmula (IIB) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (lid). 11. El proceso de la reivindicación 9, CARACTERIZADO PORQUE el compuesto de fórmula (lid) es trimetilboroxina. 12. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE en el paso (i) el compuesto de fórmula (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de (lie) donde M es BY2 o un compuesto de fórmula (lid), y donde el proceso comprende además la adición de una base a la mezcla de reacción. 13. El proceso de la reivindicación 11 , CARACTERIZADO PORQUE la base es un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino. 14. El proceso de la reivindicación 3, CARACTERIZADO PORQUE el catalizador de paladio se selecciona entre (Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCI2l Pd2(dba)3 o (dppf)PdCI2. 15. El proceso de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE en el paso (i), el compuesto de fórmula (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (lid) en presencia de Pd2(dba)3 y carbonato de potasio. 16. El proceso de la reivindicación 14, CARACTERIZADO PORQUE el compuesto de fórmula (IIIB) es flpronil. 17. El proceso de la reivindicación 4, CARACTERIZADO PORQUE T-ONO es nitrito de sodio y la fuente de Br es HBr. 18. Un proceso CARACTERIZADO PORQUE es para preparar un compuesto 1- aril-5-alquilpirazol de fórmula (I): (l) donde: R y R son en forma independiente entre sí hidrógeno, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arílo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo o haloalquiltio; alquilo o haloalquilo sulfinilo; alquilo o haloalquilo sulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2; R2 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R4, R5, R7 y R12 son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, - Z es nitrógeno o C-R 2; R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R9 y R10 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R11 es alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2; y m es 0, 1 ó 2. que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto disulfuro de fórmula (II) con una arilhidrazina de fórmula (III) (II) (III) donde R1 y R3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -C(S)NH2, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo o haloalquiltio; alquilo o haloalquilo sulfinilo; alquilo o haloalquilo sulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I), para formar un disulfuro de pirazol de fórmula (IV) (IV) donde R1, R3 R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula (I); (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) R2-LG (V) donde R2 es como se define precedentemente para el compuesto de fórmula (I) y LG es un grupo saliente para formar un compuesto de fórmula (VI) (iii) si en el compuesto de fórmula (VI) R1 o R3 son -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8 o -C(0)NR9R10 en el compuesto de fórmula (VI) a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(0)R8 o -C(S)NH2; y (iv) opcionalmente oxidar el-SR2 para formar el compuesto de fórmula (I); donde la secuencia de pasos iii) y iv) puede intercambiarse. 19. El proceso de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE el disulfuro de fórmula (II) se forma por reacción de la 1 ,3-dicetona de fórmula (VII) (VII) con un reactivo disulfuro dihaluro. 20. El proceso de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE en el paso ii) la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. 21. El proceso de la reivindicación 19, CARACTERIZADO PORQUE el agente reductor es tetrakis(dimetilamino)etileno, borhidruro de sodio, ditionita de sodio, hidroximetansulfinato de sodio, hidroximetansulfoninato de zinc, ácido fórmico o formiato de sodio. 22. El proceso de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE R2 es alquilo o haloalquilo; Ri es -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; y R3 es alquilo. 23. El proceso de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE en el paso ¡i) el grupo saliente LG es ioduro. 24. Un proceso CARACTERIZADO PORQUE es para preparar un compuesto 1- aril-5-alquilpirazol de fórmula (IB): donde: R1b es hidrógeno, ciano, halógeno, R8b, formilo, -C02H, -C(0)R8b, -C(0)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2; R2b es R8b 0 -S(O)mR11b; R3b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bNH, (R8 )2N, R8bO, R8 S o R8bC(0)CH2- donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2 ; R4 , R5b, R7b y R 3b son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6b es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, - C(0)R12b, -S(O)nR12b 0 SF5; W es nitrógeno o C-R13b; R8b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; R9b y R10b son en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R1 b es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R12b es alquilo o haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB): (IIB) donde R1 , R2b, R b, R5 , R6 , R7 y W son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB) y Q es iodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de fórmula (lie) o (lid): donde R, R1d, R2d y R3d son en forma independiente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o - C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2, BF3 o SnR'3; X es iodo, bromo o cloro; Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado glicol Y-(CR"R"')a-Y donde R" y R'" son en forma independiente hidrógeno o Cr C3alquilo y a es 2, 3 o 4; y R' es alquilo o haloalquilo; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIB) con R8bNH2, (R8b)2NH, R8bOH, R8bSH o un anión enolato R8bC(0)CH2", donde R8b es como se define precedentemente para el compuesto de fórmula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transición para formar el compuesto de fórmula (IB); (ii) donde R b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(0)OR8b o - C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(0)OR8b o - C(O)NR9bR10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(0)R8b o -C(S)NH2l donde R8b, R9b y R10b son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), por modificación de grupo funcional; y (iii) en donde si R2b es -S(0)mR1 b, opcionalmente oxidar el grupo - S(0)mR11b donde R11 y m son como se definen precedentemente para el compuesto de fórmula (IB), para formar el compuesto de fórmula (IB); donde la secuencia de pasos ii) y iii) puede intercambiarse. RESUMEN Proceso mejorado para la preparación de compuestos de 1-aril pirazol de fórmula (I) y (IB): (I) (IB) que están sustituidos en la posición 5 del anillo pirazol con un grupo funcional unido a carbono. El proceso descrito es eficaz y con capacidad de escalado y no utiliza reactivos de haluro de sulfenilo peligrosos.