EA025905B1 - Усовершенствованные способы получения 1-арил-5-алкилпиразоловых соединений - Google Patents

Abstract

В изобретении описываются усовершенствованные способы получения 1-арилпиразоловых соединений формулы (IB)замещенных в положении 5 пиразолового кольца функциональной группой, связанной через атом углерода. Описанный способ является эффективным, легко масштабируется и в нем не используются опасные сульфенилгалогенидные реагенты.

Description

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам получения 1-арилпиразоловых соединений с общими формулами (I) и (ΙΒ)

где значения К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, Ζ, Κ^1Β, Κ^2Β, Κ^3Β, Κ^4Β, Κ^5Β, Κ^6Β, Κ^7Β и №, и η указаны ниже. Соединения формул (I) и (ΙΒ) могут использоваться для лечения и защиты животных от наружных паразитов.

Уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто восприимчивы к заражению паразитами. Эти паразиты могут быть наружными паразитами, такими как блохи (С1епосерйаНбек Рейс, Оепосерйайбек виды и тому подобные), иксодовые клещи (в том числе КЫрюерйДик виды, 1хобек виды, Иеттасейот виды, АтЫуотта виды и тому подобные), клещи (Иетобех виды, §агсор1ек виды, ОюбесЮк виды и тому подобные), вши (ТпсйобесЮк виды, Сйеу1ейе11а виды, ЬшодпаЛик виды и тому подобные) и мухи (включая Нета1оЫа виды, Микса виды, §1отохук виды, ЭегтаЮЫа виды, Сосййоту1а виды), комары (семейство Сийшйае) и тому подобные. Кроме того, животные могут быть восприимчивы к заражению эндопаразитами, такими как филярии и черви.

Соединения, которые демонстрируют высокую степень активности против широкого спектра наружных паразитов, в том числе членистоногих и насекомых, известны из уровня техники. Одним таким классом соединений являются арилпиразолы, которые упомянуты, например, в патентах США №№ 5122530; 5246255; 5576429; 5885607; 6010710; 6083519; 6096329;6685954; ЕР 0234119 и ЕР 0295117 (патенты США №№ 5232940; 5547974; 5608077; 5714191; 5916618 и 6372774); ЕР 0352944 (патент США № 4963575); ЕР 0780378 (патенты США №№ 5817688; 5922885; 5994386; 6124339; 6180798 и 6395906); ЕР 0846686 (патент США № 6069157) и \УО 98/28278, все из которых включены в настоящее изобретение посредством ссылки.

Известно, что арилпиразолы обладают отличной активностью против наружных паразитов, таких как блохи и иксодовые клещи. В указанном семействе соединений, как было установлено, фипронил (5амино-3 -циано-1 -(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол) является исключительно сильнодействующим средством против насекомых и акаридов. Фипронил является активным компонентом в хорошо известном семействе продуктов РтопШпе® для лечения и подавления блох, иксодовых клещей и головных вшей у кошек и собак. Фипронил присоединяется к рецепторам гаммааминомасляной кислоты (ΟΑΒΑ) в клеточных мембранах нейронов беспозвоночных, которые функционально стабилизируют закрытую форму канала, что приводит к гибели паразитов. Фипронил имеет следующую химическую структуру:

В течение нескольких лет было осуществлено промышленное внедрение фипронила с областью применения в агропромышленном комплексе, а также для защиты животных против наружных паразитов. Соответственно известны эффективные способы производства фипронила в промышленном масштабе.

Недавно в документах \УО 2008/005489 и И8 2008/0031902 (на данный момент уже патент США № 7759381 В2), включенных в настоящее изобретение посредством ссылки, Ьее и др. описали 1-арил-5алкилпиразоловые производные, которые демонстрируют исключительную активность против наружных

- 1 025905 паразитов, в том числе блох и иксодовых клещей. В числе прочего, соединения 1-арил-5-алкилпиразолов отличаются от фипронила в том, что они замещены в положении 5-пиразолового кольца алкильной или галоидалкильной группой, а не аминогруппой. Кроме того, некоторые 1-арил-5-алкилпиразоловые соединения, описанные в указанных публикациях, характеризуются смешанным замещением галогенами в фенильном кольце и в 4-сульфинильной группе. Известные способы получения фипронила не подходят для синтеза новых 1-арил-5-алкилпиразоловых соединений.

Документы АО 02/058690 и υδ 2004/0087627 относятся к синтезу пиразолов, имеющих (2,2,2трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил))этильный заместитель, путем взаимодействия 1,3-дикетона с фенилгидразином, имеющим 1-гидрокси-1-(трифторметил)этильный заместитель (схема 4, на с. 11, в документе И8 2004/0087627). Синтез указанным способом конкретного соединения - этилового эфира 5метил-1-[(1-гидрокси-1-(трифторметил)этил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты упомянут в документе υδ 2004/0087627 на с. 23-24, пример 8. Однако там отсутствуют примеры, в которых получали бы 3,4,5-дизамещенный пиразол, за исключением случая присутствия 5-аминогруппы или случая, когда все три заместителя являются одинаковыми (метильные группы).

Синтез 3-сложный эфир-4-незамещенных пиразолов также упоминается в документе υδ 2005/0020564 (с. 10, схема 3).

В документах АО 2008/005489 и υδ 2008/0031902 А1 описан синтез 1-арил-5-алкилпиразоловых соединений с помощью процесса, в котором производные 2-тио-1,3-дикетона получают путем взаимодействия сульфенилгалогенидного реагента с 1,3-дикетоновыми соединениями, которые в последующем взаимодействуют с соответствующим образом замещенным арилгидразиновым соединением с образованием 1-арил-5-алкилпиразолового соединения, которое может быть дополнительно преобразовано для получения желаемых пиразоловых соединений. Однако в описанном способе применяются галоидалкилсульфенилгалогенидные реагенты (например, трифторметилсульфенилхлорид и дихлорфторметилсульфенилхлорид), которые являются высокоопасными и труднодоступными. Следовательно, существует потребность в усовершенствованных способах получения 1-арилпиразоловых соединений, содержащих связанную через углерод группу в положении 5-пиразолового кольца, в том числе 1-арил-5алкилпиразоловых соединений, которые являлись бы экономически эффективными и легко масштабируемыми на крупное производство.

Любой и каждый из документов, процитированных или упомянутых в настоящем изобретении (процитированные здесь документы), а также все документы, процитированные или упомянутые в процитированных здесь документах, вместе с любыми инструкциями, описаниями, техническими условиями на продукты, и технологическими картами производителя для любых продуктов, упомянутых в изобретении или в любом документе, включенном в него посредством ссылки, тем самым включены в настоящий документ посредством ссылки, и могут быть использованы при практическом осуществлении изобретения. Цитирование или упоминание какого-либо документа в настоящем документе не означает, что такой документ был общедоступен как уровень техники для настоящего изобретения.

Цели изобретения и краткое изложение сути изобретения

Настоящее изобретение описывает усовершенствованные способы получения 1-арилпиразоловых соединений формул (I) и (1В), показанных ниже, где переменные К, К, К, К, К, К, К, Ζ, К , К , К ,

4В 5В 6В 7В

К, К, К, К и А, и η определены в настоящем документе.

В первом аспекте изобретения описывается способ получения соединения формулы (I), включающий:

(ί) взаимодействие дисульфидного соединения формулы (II) с арилгидразином формулы (III)

где каждый К¹ и К³ независимо представляет собой водород, гидроксиалкил, алкоксиалкил, амино- 2 025905 алкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкенил, алкинил, формил, арил, гетероциклил, гетероарил, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -С.’(О^К⁹К¹⁰ или -Ο(δ)ΝΗ₂, причем каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилом или галоидалкилтио; алкил- или галоидалкилсульфинил; алкил- или галоидалкилсульфонил; нитро, циано и -ί'.'(δ)ΝΗ₂; и заместители К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ являются такими, как определено ниже для соединения формулы (I), с образованием пиразолдисульфида формулы (IV)

где К¹, К³ К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I);

(ίί) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)

К²-ЬО (V), где К² является таким, как определено выше для соединения формулы (I), и ЬО является уходящей группой, с образованием соединения формулы (VI)

(ίίί) причем в соединении формулы (VI), если К¹ или К³ представляют собой -С(О)ОК⁸ или -С(О^К⁹К¹⁰, группу -С(О)ОК⁸ или -Ο^ΝΕ⁹^⁰ необязательно превращают в циано, гидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, формил, -С(О)К⁸ или -ί'.'(δ)ΝΗ₂;

(ίν) необязательное окисление -8К² группы с образованием соединения формулы (I); причем последовательность осуществления стадий ίίί) и ίν) может меняться.

В одном варианте осуществления способа дисульфид формулы (II) образуется путем взаимодействия бета-дикетона формулы (VII)

АА (VII) с дисульфидодигалогенидным реагентом.

В другом варианте осуществления на стадии ίί) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в присутствии восстанавливающего реагента. В одном варианте осуществления восстанавливающим реагентом является тетракис(диметиламино)этилен, борогидрид натрия, дитионит натрия, гидроксиметансульфинат натрия, гидроксиметансульфинат цинка, муравьиная кислота или формиат натрия.

В другом варианте осуществления способа получают соединение формулы (I), в котором К² пред1 8 9103 ставляет собой алкил или галоидалкил; К означает -С(О)ОК или -С(О)ИК К и К является алкилом.

В еще одном варианте осуществления способа на стадии ίί) уходящая группа ЬО из соединения формулы (V) представляет собой иодид.

Во втором аспекте изобретения описывается способ получения соединения формулы (ГВ), включающий:

(ί) взаимодействие соединения формулы (ПВ)

- 3 025905 где К¹⁶, К²⁶, К⁴⁶, К⁵⁶, К⁶⁶, К⁷⁶ и являются такими, как определено ниже для соединения формулы (ΙΒ), и О означает йод-, бром-, хлор- или галоидалкилсульфонатную группу;

с соединением формулы (11с) или (ΙΙ4) р14

В в

К.-М (Пс) (ΙΜ) где К, К¹⁴, К²⁴ и К³⁴ независимо представляют собой алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или гетероциклил, причем каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано и -Ο(8)ΝΗ₂ группами; М означает МдХ, ΖηΧ, ΒΖη. ΒΥ₂, ΒΡ₃ или 8ηΚ₃; X является йодом, бромом или хлором; Υ представляет собой ОН или алкокси или каждый Υ может быть алкоксигруппой, которая является частью производного гликоля Υ^ΟΡ^^Έ-Υ, где К и К' независимо представляют собой водород и С₁-С₃ алкил и а означает 2, 3 или 4; и К' является алкилом или галоидалкилом; или взаимодействие соединения формулы (ΙΙΒ) с К⁸⁶Ж2, (К⁸⁶)2NΗ, К⁸⁶ОН, К⁸⁶8Н или енолятным анионом К⁸⁶С(О)СН₂ ^-, причем К⁸⁶ является таким, как определено ниже для соединения формулы (ΙΒ);

в присутствии катализатора на основе переходного металла с образованием соединения формулы (ΙΒ);

(ίί) причем если К¹⁶ в соединении формулы (ΙΒ) представляет собой -С(О)ОК⁸⁶ или ^^Ν^⁹⁶^⁰⁶, то группу -С(О)ОК⁸⁶ или -С(О)NК⁹⁶К¹⁰⁶ необязательно превращают в циано, гидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, формил, -С(О)К⁸⁶ или -ί'.'(8)ΝΗ₂ путем превращения функциональных групп, где К⁸⁶, К⁹⁶ и К¹⁰⁶ являются такими, как определено ниже для соединения формулы (ΙΒ); и (ίίί) причем если К²⁶ представляет собой -8(О)тК¹¹⁶, то группу -8(О)тК¹¹⁶, в которой К¹¹⁶ является таким, как определено ниже для соединения формулы (ΙΒ), и т означает 0 или 1, необязательно окисляют с образованием соединения формулы (ΙΒ);

причем последовательность осуществления стадий ίί) и ίίί) может меняться.

В одном варианте осуществления соединение формулы (ΙΙΒ), в котором О означает Ι, Βτ или С1, получают путем взаимодействия соединения формулы (ΙΙΙΒ)

рбЬ (ШВ) где К¹⁶, К²⁶, К⁴⁶, К⁵⁶, К⁶⁶, К⁷⁶ и являются такими, как определено ниже для соединения формулы (ΙΒ), с источником Βτ, С1 или Ι, в присутствии нитритного соединения Τ-ОNО, в котором Т означает водород или алкил, или его соли.

В другом варианте осуществления катализатор на основе переходного металла на стадии (ί) представляет собой палладиевый катализатор.

В другом варианте осуществления способа соединение формулы Τ-ОNО представляет собой нитрит натрия, изопентилнитрит или трет-бутилнитрит.

В еще одном варианте осуществления переменная О в соединении формулы (ΙΙΒ) является атомом брома.

В другом варианте осуществления стадии (ί) способа М в соединении формулы (Пс) означает ΖηΧ или ΠΖη. В другом варианте осуществления М представляет собой ΒΥ₂. В еще одном варианте осуществления В представляет собой ΒΥ2, где Υ означает гидрокси.

В другом варианте осуществления способа на стадии (ί) соединение формулы (ΙΙΒ) взаимодействует с соединением формулы (ΙΙ4). В еще одном варианте осуществления соединение формулы (ΙΙΒ) взаимодействует с триметилбороксином.

В другом варианте осуществления способа на стадии (ί) соединение (ΙΙΒ) взаимодействует с соединением формулы (Пс), где М представляет собой ΒΥ₂, или с соединением формулы (ΙΙ4), причем в реакционную смесь, кроме того, добавляют основание. В одном варианте осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла или карбонат щелочного металла.

В одном варианте осуществления способа палладиевый катализатор на стадии (ί) выбирают из (РЬ₃Р)₄Р4, (Рй₃Р)₂Р4С1₂, (СН₃СЦ)₂Р4С1₂, Р4₂(46а)₃ (46а-дибензилиденацетон) или (дифенилфос- 4 025905 финоферроцен)Р6С1₂ ((6ррЦР6С1₂).

В другом варианте осуществления на стадии (ί) соединение формулы (ΙΙΙΒ) взаимодействует с соединением формулы (ΙΙ6) в присутствии Р6₂(6Ьа)₃ и карбоната калия.

В еще одном варианте осуществления способа соединение формулы (ΙΙΒ) является фипронилом и соединение формулы (ΙΙ6) представляет собой триметилбороксин.

В еще одном варианте осуществления способа при образовании соединения формулы (ΙΙΒ) из соединения формулы (ΙΙΙΒ) Τ-ΟΝΟ представляет собой нитрит натрия и источником Вг является НВг.

Усовершенствованные способы, в числе прочего, предоставляют доступ к 1-арил-5-алкил-4галоидалкилсульфинильным или 1-арил-5-галоидалкил-4-галоидалкилсульфинильным пиразоловым соединениям без использования галоидалкилсульфенил-хлоридных реагентов, которые, как известно, являются высокоопасными и весьма трудно доступными. Кроме того, данные усовершенствованные способы легко масштабируются на крупное производство и обеспечивают оптимальный выход и качество желаемых 1-арилпиразоловых соединений.

Отмечается, что в настоящем описании и в формуле изобретения такие выражения, как включает, включенный, включающий и тому подобные, могут иметь смысл, приписываемый им Патентным законодательством США; например, они могут означать включает, включенный, включая и тому подобные. Такие выражения, как состоящий, по существу, из и состоит, по существу, из имеют смысл, приписываемый им Патентным законодательством США, например они допускают присутствие элементов, которые явным образом не перечислены, но исключают присутствие элементов, которые характерны для уровня техники или которые затрагивают основную или новую характеристику изобретения.

Кроме того, отмечается, что авторы не предполагали включение в объем изобретения каких-либо ранее описанных соединений, продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов, что соответствует требованию письменного описания с полнотой, достаточной для осуществления, предъявляемому Ведомством по Патентам и Товарным Знакам США (35 И.8.С. 112, первый параграф) или Европейским Патентным Ведомством (статья 83 ЕРС), так что заявитель (заявители) сохраняет за собой право и, таким образом, объявляет об отказе от прав на любой ранее описанный продукт, способ получения продукта или способ применения продукта. Таким образом, настоящее изобретение создавалось с намерением не покрывать соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений, или способы применения продуктов или соединений, которые однозначно раскрыты в уровне техники, или новизна которых опорочена уровнем техники, в том числе, без ограничения, в любом уровне техники, упомянутом в описании, включая, без ограничения, патенты США №№ 5122530; 5246255; 5576429; 5885607; 6010710; 6083519; 6096329; 6685954; ЕР 0234119 и ЕР 0295117 (эквивалентны патентам США №№ 5232940; 5547974; 5608077; 5714191; 5916618 и 6372774); ЕР 0352944 (эквивалент патенту США № 4963575); ЕР 0780378 (эквивалент патенту США № 5817688; 5922885; 5994386; 6124339; 6180798 и 6395906); ЕР 0846686 (эквивалент патенту США № 6069157) и документ \ΥΟ 98/28278 (все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки); и заявитель (заявители) явным образом сохраняет за собой право вводить в любой пункт формулы изобретения исключения из охраны на любой ранее описанный продукт, способ получения продукта или способ применения продукта.

Эти и другие варианты осуществления изобретения раскрываются в следующем Подробном описании или являются очевидными из него и полностью включены в него.

Подробное описание изобретения

Определения.

Для целей настоящего изобретения, если в описании не указано иное, следующие выражения имеют значения, приведенные ниже.

(1) Алкил относится к линейным, разветвленным углеродным цепям, а также к циклическим углеводородным группам. В одном варианте алкила число атомов углерода составляет 1-20, в других вариантах алкила число атомов углерода составляет 1-12, 1-10 или 1-8. В еще одном варианте алкила число атомов углерода составляет 1-6 или 1-4. Также возможны и другие диапазоны числа атомов углерода, в зависимости от положения алкильного фрагмента в молекуле.

Примеры Щ-Сю-алкила включают (но не ограничиваются указанным) метил, этил, пропил, 1метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил, и их изомеры. Например, Ц-С₄-алкил означает метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алкильные группы, охватываемые термином алкил, могут называться циклоалкил и включают группы от 3 до 10 атомов углерода, имеющие единственное кольцо или множество конденсированных колец. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные.

- 5 025905

Описанные в изобретении алкильные и циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоида, галоидалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамонила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, галогенида кислоты, ангидрида, оксима, гидразина, карбамата, фосфониевой кислоты, фосфата, фосфоната, или любой другой подходящей функциональной группы, которая не ингибирует биологическую активность соединений по изобретению, будь то незащищенными, или защищенными по мере необходимости, как известно специалистам в данной области техники, например, как описано в книге Огеепе и др., РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс δνηΐΗοδίο. ίοΐιη \УПсу & δοηδ, 4-е изд., 2007 (включена в описание посредством ссылки).

(2) Алкенил относится к линейным, а также разветвленным углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. В одном варианте алкенила число двойных связей составляет 1-3, в другом варианте алкенила число двойных связей составляет одну. В одном варианте алкенила, число атомов углерода составляет 2-20, в других вариантах алкенила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. В еще одном варианте алкенила число атомов углерода составляет 2-4. Также возможны и другие диапазоны числа углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода, в зависимости от положения алкенильного фрагмента в молекуле.

Группы С₂-С₁₀-алкенила могут включать больше одной двойной связи в цепи. Примеры включают (но не ограничиваются указанным) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил,

1- этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил- 1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил2- бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.

(3) Алкинил относится к линейным, а также разветвленным углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. В одном варианте алкинила число тройных связей составляет 1-3, в другом варианте алкинила число тройных связей составляет одну. В одном варианте алкинила число атомов углерода составляет 2-20, в других вариантах алкинила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. В еще одном варианте алкинила число атомов углерода составляет 2-4. Также возможны и другие диапазоны числа углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода, в зависимости от положения алкинильного фрагмента в молекуле.

Например, используемый в изобретении термин С₂-С1₀-алкинил относится к линейным или разветвленным ненасыщенным углеродным группам, имеющим от 2 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну тройную связь, таким как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и тому подобные.

(4) Арил относится к С₆-С1₄ ароматическим карбоциклическим кольцевым структурам, имеющим единственное кольцо или множество конденсированных колец. В некоторых вариантах осуществления арильное кольцо может быть конденсировано с неароматическим кольцом, при условии, что место присоединения к основной структуре находится в ароматическом кольце. Арильные группы включают (но не ограничиваются указанным) фенил, бифенил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления арил включает тетрагидронафтил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галоидалкила, галоидалкенила, галоидалкинила, галоидциклоалкила, галоидциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоидалкокси, галоидалкенилокси, галоидалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоидциклоалкокси, галоидциклоалкенилокси, алкилтио, галоидалкилтио, арилтио, циклоалкилтио, галоидциклоалкилтио, алкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, галоидалкилсульфинила, галоидалкенилсуль- 6 025905 финила, галоидалкинилсульфинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галоидалкилсульфонила, галоидалкенилсульфонила, галоидалкинилсульфонила, алкилкарбонила, галоидалкилкарбонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или §Р₅. В одном варианте арила этот фрагмент представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил; в другом варианте арила этот фрагмент означает фенил.

(5) Алкоксигруппа относится к -О-алкилу, где алкил является таким, как определено в (1).

(6) Алкоксикарбонил относится к -С(=О)-О-алкилу, где алкоксигруппа является такой, как определено в (5).

(7) Приставка цикло (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) относится к насыщенным или ненасыщенным циклическим кольцевым структурам, имеющим от трех до восьми атомов углерода в кольце, причем предполагается, что объем определения кольца обособлен и отличается от указанного выше определения арила. В одном варианте цикла диапазон размера кольца составляет 4-7 атомов углерода; в другом варианте осуществления цикла диапазон размера кольца составляет 3-4 атома углерода. Также рассматриваются другие диапазоны числа атомов углерода, в зависимости от положения цикло-фрагмента в молекуле.

(8) Термин галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Термин галоид (например, иллюстрируется в группе галоидалкил) относится ко всем степеням замещения от единственного заместителя до пергалоидного заместителя (например, иллюстрируется с метилом, как хлорметил (-СН₂С1), дихлорметил (-СНС1₂), трихлорметил (-СС1₃)).

(9) Термины гетероцикл, гетероциклический, гетероциклил или гетероцикло относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например 4-7-членным моноциклическим, 7-11членным бициклическим, или 10-15-членным трициклическим кольцевым системам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом в кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, причем гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатомы азота необязательно могут быть подвергнуты кватернизации. Гетероциклические группы могут быть присоединены к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы.

(10) Термин гетероарил относится к одновалентному ароматическому кольцу из 5-15 атомов, предпочтительно из 5-10 атомов, имеющему один или несколько гетероатомов кислорода, азота и серы в кольце, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены. Указанные гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридильное или фурильное) или множество конденсированных колец, при условии, что место присоединения приходится на атом гетероарильного кольца. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиенил, фурил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, которые описаны выше для арила.

Кроме того, примеры моноциклических гетероциклических или гетероарильных групп включают (но не ограничиваются указанным) пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиадиазолидинил, изотиадиазолидинил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил и тому подобные.

Иллюстративные бициклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным) индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (таких как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и тому подобные.

Иллюстративные трициклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным) карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобные.

- 7 025905

В первом аспекте изобретения описывается способ получения 1-арилпиразоловых соединений формулы (I), в котором исключается использование опасных сульфенилгалогенидных реагентов

где каждый К¹ и К³ независимо представляет собой водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкенил, алкинил, формил, арил, гетероарил, гетероццклил, -СО2Н, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -С(О)ЫК⁹К¹⁰ или -С(8)МН2, причем каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилом или галоидалкилтио-, алкил- или галоидалкилсульфинилом, алкил- или галоидалкилсульфонилом, нитро-, циано- или -С(8)МН₂;

К² представляет собой алкил, галоидалкил, алкенил, галоидалкенил, алкинил, галоидалкинил, циклоалкил или галоидциклоалкил;

каждый К⁴, К⁵, К⁷ и К¹² независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галоидалкил, циано или нитро;

К⁶ означает галоген, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, циано, нитро, -С(О)К^П, -§(О)тК^п или §Р5;

Ζ представляет собой азот или С-К¹²;

К⁸ означает алкил, галоидалкил, циклоалкил или галоидциклоалкил;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород, алкил, галоидалкил, гидрокси или алкокси;

К¹¹ представляет собой алкил или галоидалкил и т и п независимо означают 0, 1 или 2; который включает:

ί) взаимодействие дисульфидного соединения формулы (II) с арилгидразином формулы (III)

где каждый К¹ и К³ независимо представляет собой водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкенил, алкинил, формил, арил, гетероарил, гетероциклил, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -С(О)МК⁹К¹⁰ или -С(8)МН₂, причем каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил- или галоидалкилтио, алкил- или галоидалкилсульфинилом, алкил- или галоидалкилсульфонилом, нитро, циано или -С(8)МН₂; и К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I), с образованием пиразолдисульфида формулы (IV)

где К¹ и К³ являются такими, как описано выше для формулы (II); и К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I);

- 8 025905 ίί) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)

К²-ЬО (V), где К² является таким, как определено выше для соединения формулы (I), и ЬО является уходящей группой, с образованием соединения формулы (VI), в котором К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ являются такими, как определено выше для соединения формулы (I)

ίίί) причем, если К¹ или К³ в соединении формулы (VI) представляют собой -С(О)ОК⁸ или -С(О)ЫК⁹К¹⁰, группы -С(О)ОК⁸ или -С(О)ИК⁹К¹⁰ необязательно превращают в циано, гидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, формил, -С(О)К⁸ или -С(8)ИН₂ путем соответствующего преобразования функциональной группы;

ίν) необязательное окисление группы -8К² с образованием соединения формулы (I); причем последовательность осуществления стадий ίίί) и ίν) может меняться.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что порядок осуществления стадий синтеза в описанных в изобретении способах может быть изменен и, в числе прочего, будет зависеть от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности базовых промежуточных соединений и принятой стратегии защитных групп (если они имеются) (см., например, РгоЮсОус Огоирк ίη Отдашс §уи1йе818 (3-е изд.), редакторы Огеепе и ХУиК \УПеу[Шсгеаспсс. (1999)). Ясно, что такие факторы также будут влиять на выбор реагентов для использования в указанных стадиях синтеза.

Более того, понятно, что некоторые предпочтительные соединения формулы (I) могут быть получены путем соответствующего выбора групп К¹ и К³ в соединении формулы (VII) и групп К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и Ζ в соединении формулы (III). Кроме того, специалисты в данной области техники поймут, что некоторые соединения формулы (I) могут быть получены путем дальнейшей модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, например путем превращения сложноэфирной группы -С(О)ОК⁸ в положении 3- или 5-пиразолового кольца в группу карбоновой кислоты, гидроксиметильную, амидную и тому подобные группы с использованием хорошо известных методов превращения функциональных групп. Кроме того, как описано в патенте США № 7759381 (который включен в настоящее описание в качестве ссылки) сложноэфирная группа или амидная группа может быть превращена в цианогруппу. Например, сложноэфирную группу можно подвергнуть гидролизу с образованием карбоновой кислоты, с последующим превращением в амид и обработкой амида дегидратирующим реагентом, таким как 8ОС1₂, чтобы получить цианогруппу. Группа -С(8)ИН₂ может быть получена из соответствующей цианогруппы путем обработки сероводородом, как описано в патентах США №№ 6265430 и 6518296, оба из которых полностью включены в настоящее изобретение посредством ссылки.

В одном варианте осуществления способ согласно изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К¹ представляет собой циано, -С(О)ОК⁸, -С(О)ЫК⁹К¹⁰ или -С(8)ИН₂.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К³ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В еще одном варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К³ означает метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К³ представляет собой метил, -СН₂Р, -СНР₂, СР₃, этил, -СНРСН₃, -СР₂СН₃,

-СР₂СР₃ или -СНРСР₃.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К² означает С₁-С₃-алкил или С₁-С_3-галоидалкил.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К² представляет собой метил, этил, -СР₃, -СС1₂Р или -СР₂С1.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К¹ означает циано, -С(О)ОК⁸, -С(О)ИК⁹К¹⁰ или -С(8)ИН₂; К³ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; и каждый К⁵ и К⁷ означает водород.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К означает циано, -С(О)ОК или -С(О)ИК К ; К представляет собой метил

- 9 025905 или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена; каждый К⁵ и К⁷ означает водород; и К⁴ представляет собой галоген.

В другом варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К означает циано, -С(О)ОК или -С(О)МК К ; К представляет собой метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена; К² означает Ц-Сз-алкил или Ц-С₃галоидалкил; каждый К и К означает водород; Ζ представляет собой С-К и К и К являются хлором или фтором.

В еще одном варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К означает циано, -С(О)ОК , -С(О)МК К или -ί'.’(δ)ΝΗ₂; К представляет собой метил, -СН₂Р, -СНР₂, СР₃, этил, -СНРСН₃, -СР₂СН₃, -СР₂СР₃, или -СНРСР₃ и К² означает метил, этил, -СР₃, -СС1₂Р или -СР₂С1.

В предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (I), где К представляет собой циано, -С(О)ОК или -Ο^ΝΕ. К ; К означает метил и К² представляет собой СР₃, -СС1₂Р или -СР₂С1; каждый К⁵ и К⁷ означает водород; Ζ означает С-К¹² и К⁴ и К¹² представляют собой хлор или фтор.

Дисульфидные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия 1,3дикарбонильного соединения формулы (VII)

(VII) в котором К¹ и К³ являются такими, как определено для соединения формулы (II), с дисульфидным реагентом, имеющим уходящую группу на каждом атоме серы, как в формуле ΡΟ-δ-δ-ЬО, где ЬС является уходящей группой. В одном варианте осуществления дисульфидный реагент является дисульфиддигалогенидным реагентом. В предпочтительном варианте осуществления дисульфид-дигалогенидный реагент представляет собой дисульфид-дихлорид (С1^^-С1) или дисульфид-дибромид (Βτ-δ-δ-Вг).

1,3-Дикарбонильные соединения формулы (VII) с множеством различных К¹ и К³ групп хорошо известны из уровня техники, в том числе соединения, в которых К¹ и/или К³ представляют собой алкил, галоидалкил, -С(О)ОК⁸, -С(О)NК⁹К¹⁰, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил и гетероарил. Кроме того, из уровня техники также известны 1,3-дикарбонильные соединения, замещенные в положении 2, которые были описаны, например, в публикациях СЬет. Вег. 1973, 106, 1418-14-22; 1. Огд. СЬет., 1973, 38, 28092813; 1. Огд. СЬет. 1981, 46, 153-157; 1. Огд. СЬет. 1984, 49, 3494-3498; и в патенте США № 3742046, который включен в настоящее описание посредством ссылки. В табл. 1 ниже предоставлен весьма ограниченный обзор большого числа 1,3-дикетоновых соединений формулы (VII), которые известны из уровня техники, со ссылкой на их номера СЬетюа1 АЬЧгасШ (ί’Λδ №).

Таблица 1

Неограничивающий перечень соединений формулы (VII)

Е.1	к3	СА8№
СРз	метил	367-57-7
СР2СР3	метил	356-40-1
СО2Н	этил	4383-93-1
СО2Н	метил	5699-58-1
СО2Н	«-пропил	60415-20-5
СО2Ме	метил	20577-61-1
СО2Е1	этил	13246-52-1
ΟΟΝΤΤ	метил	725240-73-3
соцн2	РЬ	66287-48-4
€ΟΝΗ2	трет-бутл	362685-25-4
ί’ΟΝΗΡΗ	метил	503300-35-4
метил	-с=сн2	52204-69-0
метил	-С(СНз)=СН2	20583-46-4
метил	-сн2-сн=сн2	53754-66-8
метил	~~—н	92836-61-8
метил	—Ме	1259209-00-1
метил	т —рн	115546-08-2
метил	Бензимидазол-2-ил	106-971-56-6
СР3	Ч-мети.шмида?.ол-2-ил	942223-89-4
РН	Бензимидазол-2-ил	840523-77-5
циклопропил	Бензимидазол-2-ил	1284702-45-9
метил	3-пиридинил	3594.37.4
метил	Циклогексил	15972-15-3

Кроме того, соединения формулы (VII) могут быть получены с использованием или с усовершенствованием известных методов, описанных в химической литературе. Способы получения соединений

- 10 025905 формулы (VII) хорошо известны из уровня техники, причем доступно большое число соединений с заместителями различных типов (см., например, Ьеуше, К. и др., 1ЛС8, 1945, 67, с. 1510-1512 и Ратдеак, V. и др., Те1такейгои, 2004,60, 10359-10364).

В некоторых вариантах осуществления взаимодействие между 1,3-дикарбонильным соединением формулы (VII) и дисульфидным реагентом ЬО-8-8-ЬО, в том числе дисульфиддигалогенидным реагентом, может быть осуществлено в присутствии основания. В других вариантах осуществления взаимодействие между 1,3-дикарбонильными соединениями формулы (VII) и дисульфидным реагентом ЬО-8-8-ЬО может быть осуществлено в присутствии кислоты Льюиса. Подходящие основания включают карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды и алкоксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов; и основания-органические амины, включая (но без ограничения указанным) триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-3-ен (ΌΒΝ); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭЛВСО); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) и тому подобные и основания - амиды щелочных металлов, включая (но без ограничения указанным) диизопропиламид лития (ΡΌΆ), гексаметилдисилазан натрия или лития и тому подобные.

Кислоты Льюиса, которые могут быть использованы при взаимодействии соединения формулы (VII) с группой ЬО-8-8-ЬО, в том числе с дисульфиддигалогенидным реагентом, включают соли меди, включая (но без ограничения указанным) ацетат меди - Си(ОЛе)₂, Т1С1₄, эфират-ВР₃, трифлат скандия (III), ΖηΟ₂. трифторметан-сульфонат лантана(Ш) и тому подобные. Особенно предпочтительной кислотой Льюиса является Си(ОЛе)₂. Другие подходящие кислоты Льюиса также могут быть использованы для осуществления реакции.

Эта реакция может быть осуществлена при любой температуре в диапазоне, в котором достигается подходящая степень превращения без избыточного образования побочных продуктов. Температура реакции составляет (но не ограничиваются указанным) приблизительно от -78°С до точки кипения используемого растворителя, включая приблизительно от -78 до 110°С; приблизительно от -78 до 80°С; приблизительно от -78 до 50°С; приблизительно от -78 до 30°С; приблизительно от -78 до 20°С или приблизительно от -78 до 0°С. В других вариантах осуществления реакция проводится приблизительно при 0-50°С; приблизительно от 0 до 30°С или приблизительно от 0 до 20°С.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления с использованием основания реакция начинается при более низкой температуре, и затем смесь нагревается для обеспечения полного превращения. В других вариантах осуществления температура реакции может поддерживаться постоянной в течение периода времени, пока не будет достигнута подходящая степень превращения. Специалист в данной области техники сможет определить оптимальную температуру реакции, при которой достигается подходящая скорость реакции, при сохранении минимальной степени образования примесей, путем мониторинга чистоты и степени превращения реагентов.

Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии растворителя, который не служит помехой или не реагирует с соединением формулы (VII) или дисульфидным реагентом, такого как нереакционноспособный органический растворитель. Нереакционноспособные органические растворители включают, но не ограничиваются, апротонные органические растворители, в том числе ароматические растворители, такие как толуол, ксилол, этилбензол, анизол и тому подобные; хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2метилтетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и тому подобные; сложноэфирные растворители, в том числе алкиловые сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления, реакция может быть осуществлена без растворителя или с использованием основания как в качестве растворителя, так и в качестве основания.

Соединения формулы (II), полученные по реакции соединения формулы (VII) с дисульфидным реагентом ЬО-8-8-ЬО, могут быть выделены и очищены методами, известными из уровня техники, или могут быть использованы непосредственно, без выделения и/или очистки. В одном варианте осуществления соединение формулы (II) очищается путем растирания в порошок или кристаллизации из подходящего растворителя или путем хроматографии.

Аналогичным образом, соединения формулы (III) ранее были описаны в уровне техники. Например, получение арилгидразиновых соединений формулы (III) описано, среди прочего, в патентах США №№ 4909832; 4810720; 4127575; 3609158; 5256364; в патентах Соединенного Королевства №№ ОВ1469610 и ОВ2136427 и в 1. Скет. §ос. С, 1971, 167-174 (все из которых включены сюда посредством ссылки). Кроме того, арилгидразиновые соединения формулы (III) могут быть получены путем усовершенствования известных методов (например, которые описаны в книге Лйуаиеей Отдашс Скет181ту, 3-е изд. ку 1епу Магск, ^ПеуЛШегешеисе, №ν Уогк).

Взаимодействие соединения формулы (III) или его соли с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (IV) может быть осуществлено в органическом растворителе при температуре приблизительно между -20 и 100°С. Обычно реакция может быть осуществлена при температуре приблизительно между 0 и 70°С, приблизительно от 0 до 50°С, приблизительно от 0 до 30°С или приблизительно от 0 до 20°С. Более типично, реакция может быть осуществлена при температуре приблизительно от - 11 025905 до 5°С, приблизительно от -5 до 10°С или 0 до 10°С. В других вариантах осуществления реакция протекает при температуре приблизительно от 15 до 25°С или приблизительно от 20 до 30°С.

Реакция может быть осуществлена в разнообразных органических растворителях, включая (но без ограничения указанным) следующие растворители: С₁-С₄-спирты, такие как этанол, метанол или изопропанол; галоидированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и тому подобные; ароматические растворители, такие как толуол, ксилол, этилбензол и тому подобные, растворители простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и тому подобные; амидные растворители, такие как диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА) и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии кислотного катализатора или катализатора на основе кислоты Льюиса. Подходящие кислоты включают (но не ограничиваются указанным) карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота и тому подобные; минеральные кислоты, в том числе хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; сульфоновые кислоты, в том числе метансульфоновая кислота, трифторметан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобные. Подходящие катализаторы на основе кислот Льюиса включают (но не ограничиваются указанным) Т1С1₄, эфират-ВР₃, Си(ОАс)₂, трифлат скандия(Ш), ΖηΟ₂. трифторметан сульфонат лантана(Ш) и тому подобные.

Соединения формулы (IV) могут быть выделены и очищены с использованием стандартных приемов, известных из уровня техники, таких как кристаллизация из подходящего растворителя или путем хроматографии. В некоторых вариантах осуществления, в зависимости от характера заместителя в соединениях формулы (II), взаимодействие может приводить к региоизомерным соединениям (например, если К¹ Ψ К³). В указанных случаях, обычно может быть полезна очистка продукта до проведения дополнительных реакций. Однако в некоторых других вариантах осуществления, в которых количество нежелательного изомера является приемлемым, может быть предпочтительно направление соединений формулы (IV) на следующую стадию непосредственно, без проведения дорогостоящих операций выделения и/или очистки. Более того, могут быть найдены определенные мотивы замещения, а также условия, при которых в качестве основного продукта получается один региоизомер соединения формулы (IV).

Пиразоловые дисульфидные соединения были описаны, например, А1аЪаз1ет и др., 1оигпа1 о£ (Не СНетюа1 8оае1у, 1965, с. 4974-4978; 1оигпа1 о£ Фе СНетюа1 8ос1е1у -С, 1970, с. 78-81 и 1оигпа1 о£ Фе СНетюа1 8оае1у, Регкш Тгапз. 1, 1976, с. 428-433. Соединения формулы (IV), где К³ представляет собой группу -ΝΗ2, известны из уровня техники, например из патентов США №№ 4810720; 4804675; 5283337; 5232940; 6881848, которые все включены в настоящий документ посредством ссылки, и С1ауе1 и др., 1. СНет. §ос. Регкш Тгапз. 1, 1992, с. 3371-3375. Как описано в этих публикациях, соединения формулы (IV), где К³ представляет собой -ΝΗ2, могут быть получены из соответствующих 4-тиоцианато-5аминопиразоловых соединений путем взаимодействия с водной хлористо-водородной кислотой в растворителе, таком как этанол. 4-Тиоцианато-5-аминопиразоловые соединения известны (например, см. Рагтасо ЕД §ск 1983, 38, 274-282) или получаются путем взаимодействия 4-незамещенных-5аминопиразоловых соединений с тиоцианатом аммония, в присутствии брома и уксусной кислоты при температуре между -20 и 20°С.

Однако авторы изобретения обнаружили, что дисульфидные соединения формулы (IV), где К³ в положении 5-пиразолового кольца является связанной через углерод группой (например, где группа К³ соединяется с пиразоловым кольцом посредством атома углерода), трудно получить с помощью известных приемов, особенно когда в 3-положении имеется карбонильный или циано-заместитель. Кроме того, 4тиоцианато-пиразоловые соединения, которые замещены связанной через углерод группой в 5положении, особенно те, в которых карбонильная группа или цианогруппа находится в положении 3, из которых получают соответствующие пиразоловые дисульфидные соединения, также трудно получить в условиях взаимодействия, описанных в уровне техники. Таким образом, получение соединений формулы (IV) изобретения не является простой задачей, и доступ к указанным соединениям с помощью известных приемов является затруднительным.

Соединения формулы (IV), в которых К³ представляет собой группу -ΝΗ2, можно превратить в соединения формулы (I), где К³ означает -ΝΗ2, К² представляет собой перфторалкил и п означает 0, путем взаимодействия указанных соединений с перфторалкилгалогенидом в присутствии восстанавливающего реагента. Этот способ описан, например, в патентах США №№ 4810720; 4804675; 5283337; 5232940; 6881848 (которые все включены в изобретение как ссылки) и С1ауе1 и др., 1. СНет. §ос. Регкш Тгапз. 1, 1992, с. 3371-3375. Однако авторы изобретения обнаружили, что взаимодействие соединения формулы (IV), в котором К³ не является аминогруппой, особенно соединения, где К¹ является карбонильной или цианогруппой, не протекает с использованием условий реакции, описанных в уровне техники, с образованием соединений формулы (I). Таким образом, промежуточные дисульфидные соединения формулы (IV) не обеспечивают легкий доступ к соединениям формулы (I), когда К³ не является аминогруппой. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение раскрывает усовершенствованные способы синтеза соединений формулы (I), где К³ является связанной через углерод функциональной группой. Указанные соединения труднодоступны с использованием способов синтеза, известных из уровня техни- 12 025905 ки для фенилпиразоловых соединений.

Тем не менее, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что дисульфидные соединения формулы (IV), в которой К³ представляет собой функциональную группу, связанную с пиразоловым кольцом через атом углерода, позволяют получать соединения формулы (I), когда взаимодействие осуществляется с использованием соединения формулы (V) К²-ЬО, в котором ЬО предпочтительно представляет собой атом галогена, в присутствии тетракис(диметиламино)этилена (ТОЛЕ) в качестве восстанавливающего реагента.

Во втором аспекте изобретения разработан способ получения соединений формулы (ГВ), в котором исключается использование опасных сульфенилгалогенидных реагентов

где К¹⁶ означает водород, циано, галоген, К⁸⁶, формил, -СО2Н, -С(О)К⁸⁶, -С(О)ОК⁸⁶, -С(О)ЫК^9ЬК^10Ь или -Ο(δ)ΝΗ2;

К²⁶ представляет собой К⁸⁶ или ^(О)_тК^11Ь;

К³⁶ означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, гетероарил, ΥΝΗ, (К^81:)2К К⁸⁶О, Υδ или К⁸⁶С(О)СН2-, причем каждая алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, группами гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано или -ί'.'(δ)ΝΗ₂;

каждый К⁴⁶, К⁵⁶, К⁷⁶ и К¹³⁶ независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галоидалкил, циано или нитро;

К⁶⁶ представляет собой галоген, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, циано, нитро, -С(О)К¹²⁶, А(О)..К² или δΐ/;

А означает азота или С-К

К⁸⁶ представляет собой алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, гидроксиалкил, алкенил, галоидалкенил, алкинил, галоидалкинил, арил, гетероциклил или гетероарил;

К⁹⁶ и К¹⁰⁶ независимо означают водород, алкил, галоидалкил, гидрокси или алкокси;

К¹¹⁶ означает алкил, галоидалкил, алкенил, галоидалкенил, алкинил, галоидалкинил, циклоалкил или галоидциклоалкил;

К¹²⁶ представляет собой алкил или галоидалкил; т означает 0, 1 или 2 и η представляет собой 0, 1 или 2; который включает:

(ί) взаимодействие соединения формулы (ПВ)

136.

где К¹⁶, К²⁶, К⁴⁶,

К⁵⁶, К⁶⁶, К⁷⁶ и А являются такими, как определено выше для соединения формулы (ТВ), и О представляет собой йод, бром, хлор или галоидалкилсульфонатную группу (-Оδ(О)₂галоидалкил), в том числе (но без ограничения указанным) трифлат(трифторметансульфонат);

с соединением формулы (Не) или (Пй)

где К, К.^1,1' К^2й и К^3й независимо представляют собой алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил или гетероарил, причем каждый алкил, циклоалкил, алке- 13 025905 нил, алкинил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, группами гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано или -Ο(δ)ΝΗ₂; М означает МдХ, ΖηΧ, ΚΖη, ΒΥ₂, ΒΡ₃ или §пК'₃; X представляет собой йод, бром или хлор; Υ означает ОН или алкокси, или каждый Υ может быть алкоксигруппой, которая является частью производного гликоля Υ-(0ΚΚ')₃-Υ, где К и К' независимо представляют собой водород или С1-С₃-алкил и а представляет собой 2, 3 или 4; и К' является алкилом или галоидалкилом; или взаимодействие соединения формулы (ΙΙΒ) с Κ^8Ι:ιΝΗ2. (Κ^8Ι:ι)2ΝΗ. К⁸⁶ОН, К^8Ь§Н или с анионом енолята К⁸⁶С(О)СН₂ ^-, в котором К⁸⁶ является таким, как определено для соединения формулы (ΙΒ);

в присутствии катализатора на основе переходного металла с образованием соединения формулы (ΙΒ);

(ίί) причем, если К¹⁶ в соединении формулы (ΙΒ) представляет собой -С(О)ОК⁸⁶ или -С(О)МК^9ЬК^10Ь, группу -С(О)ОК⁸⁶ или -С(О)МК^9ЬК^10Ь необязательно превращают в циано, гидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, формил, -С(О)К⁸⁶ или -С(8)МН₂, где К⁸⁶, К⁹⁶ и К¹⁰⁶ являются такими, как определено выше для формулы (ΙΒ), путем превращения функциональной группы; и (ίίί) при этом, если К² означает -§(О)тК^11Ь, необязательно окисляют группу -§(О)тК^11Ь, в которой К¹¹⁶ является такой, как определено выше для соединения формулы (ΙΒ), и т представляет собой 0 или 1, с образованием соединения формулы (ΙΒ);

причем последовательность осуществления стадий ίί) и ίίί) может меняться.

Соединения формулы (ΙΙΒ), в которой О представляет собой Βγ, С1 или Ι, известны из уровня техники, например из патентов ЕР 0295117 и И8 5232940, которые оба включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Кроме того, указанные соединения могут быть получены из 5-аминозамещенных арилпиразоловых соединений формулы (ΙΙΙΒ), показанной ниже.

В одном варианте осуществления способа соединение формулы (ΙΙΒ), в которой О означает Ι, Βγ или С1, получают путем взаимодействия соединения формулы (ΙΙΙΒ)

рбЬ (ΠΙΒ) где К¹⁶, К²⁶, К⁴⁶, К⁵⁶, К⁶⁶, К⁷⁶ и ГС являются такими, как определено выше, для соединения формулы (ΙΒ), с источником Βγ, С1 или Ι в присутствии нитритного соединения Τ-ОNО, где Т представляет собой водород или алкил, или его соли. Примеры нитритных соединений Τ-ОNО включают (но не ограничиваются указанным) нитритные соли, такие как NаNО₂, и алкилнитриты, такие как изопентилнитрит, третбутилнитрит и тому подобные.

Из уровня техники известно множество 5-аминопиразоловых соединений, причем подробно описан синтез таких соединений. Например, соединения формулы (ΙΙΙΒ) могут быть получены с использованием известных методов или путем усовершенствования известных методов (то есть, методов, применяемых до сих пор или описанных в химической литературе): обычно с образованием пиразолового кольца и последующей заменой заместителей, если это необходимо; или способов, описанных в одном или нескольких патентов США №№ 5232940; 5618945; 5306694; 4772312; 4804675; 4614533; 3402308; 6620943; ЕР 0295117 и ГСО 2009/077853, которые все полностью включены в изобретение как ссылки.

Превращение аминозамещенного арилового соединения в галогензамещенное ариловое соединение через промежуточную соль диазония хорошо известно из уровня техники. Одним хорошо известным процессом для такого преобразования является так называемая реакция Зандмайера (см., например, Абуапсеб Огдашс СЬет181гу, 3-е изд., автор 1епу Магсй, ГСбеу-Шегзаепсе, Νον Уогк; для диазотирования аминов см. ΒιιΙΚγ К.Ы., Скет1са1 Кеу1ете, 1975, т. 75(2), 241-257). Реакция Зандмайера включает в себя обработку соли арилдиазония хлоридом медиД), с образованием соответствующего арилхлорида. Превращение диазониевой группы в галогенид также может быть осуществлено без меди, с использованием ΗΒγ или НС1, и называется реакцией Гаттермана. Кроме того, арилбромиды и арилхлориды можно получать в одну стадию из соответствующих аминов различными методами, которые включают обработку амина нитритным реагентом и СиС1₂ или ίτιΒιγ Это соответствует образованию диазония из амина, с последующим превращением промежуточной соли в желаемый арилгалогенид. Кроме того, арилиодиды можно получать из соответствующих арилдиазониевых солей путем взаимодействия с подходящим источником иодида, включая (но без ограничения указанным) ΚΙ, ΝαΙ, ЬИ и тому подобные.

Определенные реакции с пиразоловыми соединениями также описаны в литературе. Например, Со1отег и др. описали синтез пиразоло[3,4-б][1,2,3]триазин-4-онов путем диазотирования 5-амино-1Нпиразол-4-карбонитрилов (Со1отег и Моуапо, Тей. Ьей., 2011, 52(14), 1561-1565). Υататоΐо и др. описа- 14 025905 ли синтез 5-хлорпиразоловых соединений из соответствующих 5-аминопиразоловых соединений (1. Не1егосусНс СНстМгу. 1991, 28(6), 1545-1547). Сода и др. описали получение соединений 5-йодопиразол-4карбоновой кислоты из соответствующих 5-аминопиразоловых соединений с последующим алкинилированием, в присутствии палладиевого катализатора (Ооца и др., Ве1181еш 1оигиа1 οί Огдашс СНетМгу. 2009, 5(64)). Однако пиразоловые соединения, описанные в этих публикациях, имеют характеристики замещения, отличающиеся от фенилпиразоловых соединений формулы (ΙΙΙΒ).

Количество нитритного соединения Τ-ΟΝΟ, используемого в процессе, может меняться с целью достижения наилучшего превращения соединения формулы (ΙΙΙΒ) в соединение формулы (ΙΙΒ). В одном варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 0,8 до 5 экв. нитритного соединения на 1 моль соединения формулы (ΙΙΙΒ). В другом варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 1,0 до 4 экв. В других вариантах осуществления могут использоваться приблизительно от 1,0 до 3,0 экв. нитритного соединения. В еще одном варианте осуществления могут использоваться около 2,0 экв. нитритного соединения.

В одном варианте осуществления источником Вг, С1 или Ι может быть НВг, НС1 или ΗΙ. Когда гидрогалогенид кислоты используется в качестве источника галогенида, количество кислоты можно регулировать, чтобы получить наилучшую степень превращения соединения формулы (ΙΙΙΒ) в соединение формулы (ΙΙΒ). В одном варианте осуществления используемым гидрогалогенидом кислоты может быть водный раствор кислоты. В другом варианте осуществления количество используемой кислоты может составлять приблизительно от 1 до 20 экв. на 1 моль соединения формулы (ΙΙΙΒ). В другом варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 1 до 10 экв. кислоты. В других вариант осуществления могут использоваться приблизительно от 2 до 8 экв. кислоты. В еще одном варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 3 до 7 экв. кислоты. В одном конкретном варианте изобретения могут использоваться около 5 экв. кислоты.

В другом варианте осуществления источником Βγ, С1 или Ι может быть бром, хлор или йод.

В другом варианте осуществления источником Βγ, С1 или Ι может быть соль кислоты и щелочного металла, такая как соль натрия, лития, цезия или калия. В одном варианте осуществления может использоваться бромид натрия, лития, калия или цезия. В другом варианте осуществления может быть использован хлорид натрия, лития, калия или цезия. В еще одном варианте осуществления может быть использован иодид натрия, лития, калия или цезия. Количество используемой соли щелочного металла может варьироваться. В одном варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 0,5 до 10 экв. соли на 1 моль соединения формулы (ΙΙΙΒ). В другом варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 0,5 до 5 экв. соли. В еще одном варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 1,0 до 3 экв. соли щелочного металла. Например, в одном варианте осуществления изобретения было установлено, что добавление 1,2 экв. КВг в качестве источника бромида в реакционную смесь соединения формулы (ΙΙΙΒ) (1 экв.) с 3 экв. ΝΝΟ₂ и 5 экв. ΗΒγ приводят к образованию 86,5% продукта через 30 мин при 0°С и 5 ч при 50°С.

В еще одном варианте осуществления источником Βγ, С1 или Ι может быть хлорид, бромид или иодид медиД) или меди(П). Галогениды медиД) или (ΙΙ) могут быть использованы в каталитических количествах или в стехиометрических количествах на 1 моль соединения формулы (ΙΙΙΒ). В одном варианте осуществления могут использоваться приблизительно от 0,2 до 2 экв. галогенида меди. В другом варианте осуществления в процессе могут быть использованы приблизительно от 0,3 до 2 экв. или приблизительно от 0,3 до 1,5 экв. галогенида медиД) или меди(П). Например, было установлено, что 0,3 экв. СиΒ^ обеспечивают эффективное получение желательного продукта с 2 экв. NаNΟ₂ и 5 экв. ΗΒγ. Аналогично, было установлено, что 1 экв. СиΒ^ обеспечивает получение желательного продукта. В других вариантах осуществления было установлено, что использование 0,5 экв. (Ζ/γιΒγ или СиΒ^₂ обеспечивает эффективное превращение в желательный продукт.

В еще одном варианте осуществления источником Βγ, С1 или Ι может быть бромоформ, хлороформ или йодоформ.

В другом варианте осуществления процесс проводят с комбинацией различных источников Βγ, С1 или Ι. Например, процесс может быть осуществлен с солью - галогенидом медиД) или галогенидом меди(П) и галогенидом щелочного металла. В одном варианте осуществления превращение соединения формулы (ΙΙΙΒ) с получением соединения формулы (ΙΙΒ) осуществляют с ί’ιιΒιχ и/или СиΒ^ и КВг. В другом варианте осуществления процесс осуществляют с &ιΒγ₂ и/или СиΒ^ и Ν;·ιΒγ. В еще одном варианте осуществления процесс осуществляют с ί'ιιΒιχ и/или СиΒ^ и ЬЮг. В другом варианте осуществления процесс осуществляют с ί’ιιΒιχ и/или ί’ιιΒΓ и С8Β^.

В одном варианте осуществления превращение соединения формулы (ΙΙΙΒ) с получением соединения формулы (ΙΙΒ) осуществляют с СиС1₂ и/или СиС1 и КС1. В другом варианте осуществления процесс осуществляют с СиС1₂ и/или СиС1 и №С1. В еще одном варианте осуществления процесс осуществляют с СиС1₂ и/или СиС1 и ЫС1. В другом варианте осуществления процесс осуществляют с СиС1₂ и/или СиС1 и С§С1. Еще в одном варианте превращение соединения формулы (ΙΙΙΒ) с получением соединения формулы (ΙΙΒ) осуществляют с Си1₂ и/или Си! и ΚΙ. В другом варианте осуществления процесс осуществляют с Си1₂ и/или Си1 и NаI. В еще одном варианте осуществления процесс осуществляют с Сц1₂ и/или Сц1 и ЬП.

- 15 025905

В другом варианте осуществления процесс осуществляют с Си1₂ и/или Си1 и Ск1.

В одном варианте осуществления изобретения при превращении соединения формулы (ΙΙΙΒ) в соединение формулы (ΙΙΒ) можно использовать приблизительно от 2 до 5 экв. Τ-ΟΝΟ вместе с приблизительно 3-8 экв. гидрогалогенидной кислоты НХ (где X означает Βγ, С1 или Ι) на 1 моль соединения формулы (ΙΙΙΒ). В другом варианте осуществления в процессе можно использовать приблизительно от 3 до 5 экв. Τ-ΟΝΟ и приблизительно от 3 до 6 экв. НХ. В еще одном варианте осуществления в процессе можно использовать приблизительно 3 экв. Τ-ΟΝΟ и приблизительно 3 экв. НХ. В другом варианте осуществления в процессе можно использовать приблизительно 3 экв. Τ-ΟΝΟ и приблизительно 5 экв. НХ.

Процесс галоидирования-образования соли диазония может быть осуществлен при любой температуре в диапазоне, где достигается подходящая степень превращения без избыточного образования побочного продукта. Температура реакции составляет (но не ограничивается указанным) от -78°С до точки кипения используемого растворителя, включая приблизительно от -78 до 80°С, приблизительно от -20 до 80°С, приблизительно от -10 до 60°С или приблизительно от 0 до 50°С. В других вариантах осуществления процесс протекает при температуре приблизительно от 0 до 20°С, приблизительно от 0 до 30°С или приблизительно от 0 до 40°С. Еще в других вариантах процесс может протекать при температуре приблизительно от 20 до 80°С, приблизительно от 30 до 60°С или приблизительно от 40 до 60°С. В одном варианте осуществления процесс протекает приблизительно при 50°С.

Можно понять, что в некоторых вариантах осуществления будет выгодно начинать процесс при пониженной температуре, и затем смесь нагревают с целью достижения соответствующей скорости превращения. Например, может быть желательным добавление реагентов при низкой температуре, такой как приблизительно ниже температуры окружающей среды, в том числе приблизительно при 0°С, и затем реакционную смесь нагревают до температуры в подходящем диапазоне (в одном из таких, что указаны выше, включая приблизительно 50°С), чтобы повысить скорость превращения и достигнуть подходящую степень превращения.

Специалист в данной области техники сможет определить оптимальную температуру реакции для достижения подходящей скорости процесса при сохранении минимального образования примесей путем регистрации состава реакционной смеси и превращения реагентов по мере протекания реакции. Это может быть осуществлено с использованием стандартных хроматографических приемов, таких как жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД) и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления процесс может быть осуществлен в присутствии растворителя, который не препятствует реакции или не взаимодействует с исходными материалами, продуктом или реагентами. Удобные растворители включают нереакционноспособные и/или ненуклеофильные органические растворители, известные из уровня техники. Ненуклеофильные растворители включают (но не ограничиваются указанным) углеводородные растворители, ароматические растворители, простые эфиры, галоидированные растворители, сложноэфирные растворители, кетонные растворители, амидные растворители, нитрильные растворители и тому подобные. Углеводородные растворители включают гептан, циклогексан, метилциклогексан, изооктан и тому подобные. Ароматические растворители включают (но не ограничиваются указанным) толуол, ксилол, этилбензол, анизол и тому подобные. Простые эфиры включают (но не ограничиваются указанным) диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дибутиловый эфир и тому подобные. Сложноэфирные растворители включают алкильные сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат и тому подобные. Нитрильные растворители включают ацетонитрил и тому подобные. Кетонные растворители включают ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропил-кетон и другие. Амидные растворители включают диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и тому подобные.

В другом варианте осуществления соединения формулы (ΙΙΒ), в которой О представляет собой галоидалкилсульфонат, могут образоваться путем взаимодействия соединения формулы (ΙνΒ), приведенного ниже, с гидроксильной группой в положении 5, где переменные К¹⁶, К²⁶, К⁴⁶, К⁵⁶, К⁶⁶, К⁷⁶ и являются такими, как определено выше для соединения формулы (ΙΒ), с соединением формулы Ρ'δίΟχ-υ где К^Т является галоидалкильной группой и Ь является уходящей группой.

Фенилпиразоловые соединения, имеющие 5-гидроксильную группу в пиразоловом кольце, извест- 16 025905 ны из уровня техники, например в документах \УО 01/40195, ИЗ 6569886, ЕР 0385809 и И8 5047550, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, фенилпиразоловые соединения, имеющие гидроксильную группу в положении 5-пиразолового кольца, могут быть получены путем обработки промежуточной соли диазония водой в кислой среде (см. Абуаисеб Огдашс СНспиЦгу. 3-е изд., 1епу МатсЬ, ^йеу-1п1ег8С1еисе, №\ν Уотк, с. 601). Конечно, могут быть использованы другие способы получения 5-гидроксилзамещенных соединений.

В некоторых вариантах осуществления Ь может быть трифлатной группой -ОЗ(О)₂СР₃. Подходящие реагенты включают (но не ограничиваются указанным) ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, М-фенил-бис-(трифторметан)сульфонимид, М-(5-хлор-2-пиридил)-бис-(трифторметан)сульфонимид, 2-хлорпиридиний трифлат (в том числе на полимерном носителе) и Ы-(4-трет-бутилфенил)-бис(трифторметан сульфонимид и тому подобные.

Взаимодействие соединения формулы (1УВ) с К^Т8(О)₂-Ь может быть осуществлено в подходящем нереакционноспособном растворителе, включая нереакционноспособные углеводородные растворители, ароматические растворители, простые эфиры, галоидированные растворители, сложноэфирные растворители, кетонные растворители, амидные растворители, нитрильные растворители и тому подобные, указанные выше.

Процесс может быть осуществлен при подходящей температуре с целью достижения желательного превращения в продукт, в том числе (но без ограничения указанным) от -78°С до точки кипения растворителя. Подходящий диапазон температур может включать (но не ограничивается указанным) приблизительно от -78 до 100°С, приблизительно от -78 до 80°С, приблизительно от -78 до 50°С, приблизительно от -78 до 30°С, приблизительно от -78 до 20°С, приблизительно от -78 до 0°С, приблизительно от -78 до -20°С. В других вариантах осуществления процесс осуществляют приблизительно при температуре от -20 до 20°С, приблизительно от -20 до 10°С или приблизительно от -20 до 0°С. Как обсуждалось выше, специалистам будет понятно, что в некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительно начинать взаимодействие при пониженной температуре, и затем нагревать смесь для достижения соответствующей скорости превращения.

После завершения взаимодействия соединения формулы (ΙΙΙΒ) с образованием соединения формулы (ΙΙΒ) реакционная смесь может быть обработана таким образом, чтобы быстро охладить реагенты и выделить в чистом виде желательный продукт из реакционной смеси. Может быть использована любая известная из уровня техники подходящая процедура обработки для быстрого охлаждения и удаления избытка реагентов и выделения продуктов. Подходящие процедуры обработки для превращения арильного или гетероарильного амина в соответствующий галогенид известны из уровня техники, и специалист в данной области техники сможет выбрать подходящую методику.

В одном варианте осуществления реакционную смесь концентрируют, чтобы удалить избыток реакционного растворителя и/или заменить реакционный растворитель другим растворителем для очистки и выделения продукта. Например, может быть желательным заменить растворитель, который смешивается с водой, на не смешивающийся с водой растворитель для того, чтобы можно было экстрагировать смесь водой с целью удаления компонентов, растворимых в воде. Таким образом, в одном варианте осуществления реакционную смесь перегоняют с целью удаления части реакционного растворителя, и добавляют второй растворитель, не смешивающийся с водой. Растворители, не смешивающиеся с водой, хорошо известны из уровня техники и включают углеводородные растворители, простые эфиры, сложноэфирные растворители, ароматические растворители, хлорированные растворители и тому подобные. В одном варианте осуществления реакционный растворитель удаляется путем перегонки и заменяется простым эфиром, таким как метил-трет-бутиловый простой эфир.

Затем полученную смесь можно промывать водой, чтобы быстро охладить и удалить окислительные и кислотные компоненты из смеси. В одном варианте осуществления смесь можно промывать водным раствором тиосульфата натрия (Ыа₂8₂О₃), чтобы удалить окислительные побочные продукты, такие как бром. В другом варианте осуществления смесь можно промывать разбавленным водным раствором основания, чтобы удалить кислотные компоненты. Подходящие основания включают карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды и другие соединения щелочных металлов. В еще одном варианте осуществления смесь можно дополнительно промывать водой и раствором соли.

В другом варианте осуществления реакционную смесь можно обрабатывать путем фильтрации через подходящий фильтр для удаления твердого вещества, и продукт может быть очищен по методикам, известным из уровня техники.

В зависимости от масштаба полученный органический раствор можно концентрировать, чтобы получить твердое вещество, которое может быть дополнительно очищено путем хроматографии или перекристаллизации, или смесь можно обрабатывать с целью кристаллизации твердого вещества непосредственно из раствора.

В другом варианте осуществления реакционную смесь охлаждают и затем концентрируют путем отгонки части реакционного растворителя. Растворитель может быть заменен другим растворителем, из которого продукт будет кристаллизоваться при охлаждении. После замены растворителя смесь можно нагревать, чтобы растворить все твердое вещество, и затем смесь охлаждают, чтобы продукт кристалли- 17 025905 зовался. В одном варианте осуществления реакционный растворитель удаляют и заменяют изопропанолом. В одном варианте осуществления желательный продукт кристаллизуется из изопропанола при подходящей концентрации, когда смесь охлаждается до температуры окружающей среды или ниже. Процессы сочетания галоидзамещенных арильных или гетероарильных соединений с различными нуклеофильными агентами, катализируемые переходными металлами, с образованием замещенных арильных или гетероарильных соединений также хорошо известны из уровня техники (см., например: Ме1а1-Са1а1у/ей Сгозз СоирНпд Кеасйопз, издательство АПеуАСН, 1998, Ρ. ΌίοάΓίοΗ и Р.1. §1аид, глава 4, автор Τ.Ν. ΜίΙοΗοΙΙ; §1га1едю АррПсаПопз оГ №ппе0 Кеасйопз ш Огдатс 8уп1Ьез1з, ред. Ь. Кигй, В. С/ако, Е1зе\аег Асайепис Ргезс, 2005; διι/ιΛί и др., Тейакейгоп Ьейегз 20 (36): 3437-3440; Соти, К.1.Р. и Маззе, 1.Р., 1оигпа1 оГ 1ке СЬетка1 8ос1е1у, СЬетка1 Соттитсайопз 1972, (3): 144а; 8и7ик1, А. и др. СЬет. Кеу., 1995, 95, 2457; Китайа, Мако1о и др., 1. Ат. СЬет. §ос. 94 (12): 4374-4376; §й11е, 1.К. и др., 1. Ат. СЬет. §ос. 1978, 100, 3636; Ε-Σ. №д1зЫ и др., 1оигпа1 оГ 1йе СЬетюа1 8оае1у СЬетка1 Соттитсайопз 1977, (19): 683; Неск, К.Р. и др., 1. Огд. СЬет., 1972, 37 (14): 2320-2322; Неск, К.Р., Асс. СЬет. Кез. 1979, 12, 146; Неск, К.Р. СЬет. Кеу. 2000, 100, 3009; §оподазЫга, К., 1 ОгдапотеЕ СЬет., 2002, 653: 46-49; НайМд, Ι.Ρ., Риге Арр1. СЬет 1999, 71 (8): 1416-1423; Миск А.К.; ВисЬтеа1й, §.Ь. Торюз т Сшт. СЬет. 2002, 219: 131209; ВисЬтеа1й и др., Асс. СЬет. Кез., 1998, 31, 805-818; Наград, Асс. СЬет. Кез., 1998, 31, 852-860). В документах АО 2008/005489 и И8 2008/0031902 описано взаимодействие 5-бромзамещенного пиразолового соединения с трибутилвинилстаннаном в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия с образованием 5-винилзамещенного соединения, которое затем восстанавливается с получением 5этилзамещенного соединения. Тем не менее, указанная катализируемая металлом реакция не применялась для непосредственного одностадийного введения алкильных заместителей в положение 5пиразолового кольца.

В одном варианте осуществления катализатор на основе переходного металла на стадии (ί) способа представляет собой палладиевый катализатор. В другом варианте осуществления металлическим катализатором является медный катализатор. В еще одном варианте осуществления металлический катализатор представляет собой никелевый или родиевый катализатор. В еще одном варианте осуществления катализатор является марганцевым катализатором, в том числе (но без ограничения указанным) МпС1₂.

Палладиевые катализаторы хорошо известны из уровня техники и включают источники Рй(0) и Р(П). В одном варианте осуществления в качестве катализатора может быть использован палладий на углероде. В другом варианте осуществления могут быть использованы частицы палладиевого катализатора, которые обычно включают один или несколько лигандов, связанных с металлическим палладием.

Из уровня техники известно большое множество лигандов, в том числе фосфиновые лиганды, которые обычно являются предпочтительными (см., например, С. АтаЮге и А. 1и1апй, Соогй. СЬет. Кеу. 1998, 178-180 и 511-528). Фосфиновые лиганды, применяемые в способе по изобретению, включают (но не ограничиваются указанным) трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин (СА§ № 6163-58-2), три(2фурил)фосфин (СА§ № 5518-52-5), 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (йрре, СА§ № 1663-45-2), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (йррЬ), 2,3-бис-(дифенилфосфино)бутан (СЫгарЬоз), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ХайрЬоз), 1,2-бис-(2,5-диметилфосфолано)бензол (Ме-ЭиРЬоз), дифенилфосфино)-ферроценил]этилдициклогексилфосфин (1оз1рЬоз), бис-(дифенилфосфино)метан (йррМ, СА§ № 2071-20-7), 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан (СА§ № 7688-25-7), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (йррр, СА§ № 6737-42-4), 1,2-бис-(дициклогексилфосфино)этан (йсре, СА§ № 23743-26-2), трициклогексилфосфин (СА§ № 2622-14-2), трибутилфосфин (СА§ № 998-40-3), три-третбутилфосфин (СА§ № 13716-12-6), трис-(пентафторфенилфосфин) (СА§ № 1259-35-4), трис-(2,4,6триметилфенил)фосфин (СА§ № 23897-15-6), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (Ыпар), (2бифенил)ди-трет-бутилфосфин (СА§ № 224311-51-7), (2-бифенил)дициклогексилфосфина (СА§ № 247940-06-3), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропилбифенил (трет-бутил ХРЬоз, СА§ № 564483-19-8), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (8рЬоз, СА§ № 657408-07-6), 2дициклогексилфосфино-2'-(^^диметиламино)бифенил (ОауеРЬоз, СА§ № 213697-53-1), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропилбифенил (ХрЬоз, СА§ № 564483-18-7) и тому подобные.

Кроме того, катализируемая палладием реакция сочетания может быть осуществлена с Νгетероциклическими карбеновыми лигандами (см., например, ШШег, А.С. и др., 1. ОгдапотеЕ СЬет. 2002, 69-82), включая (но без ограничения указанным) 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид (СА§ № 141556-45-8), 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорид (СА§ № 250285-32-6), 1,3бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолидиний тетрафторборат (СА§ № 282109-83-5), 1,3-бис-(2,4,6триметилфенил)имидазолидиний тетрафторборат (СА§ № 141556-45-8) и тому подобные.

Катализатор может быть произведен из заранее сформированного комплекса, такого как (РЬ₃Р)₄Рй, (РЬ₃Р)₂РйС1₂, (СН₃С№)₂РйС1₂, Рй₂(йЬа)₃, (йррГ)РйС1₂ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) дихлорид) и тому подобные, или катализатор может быть получен ш зйи из комбинации источников палладия, включая (но без ограничения указанным) РйС1₂, Рй(ОАс)₂, Рй(йЬа)₂ и тому подобные, и подходящего лиганда. В одном варианте осуществления катализатор представляет собой Рй₂(йЬа)₃. В другом варианте осуществления в реакционную смесь добавляют аминное основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин или тому подобное, чтобы стабилизировать катализатор.

- 18 025905

В другом варианте осуществления палладиевый катализатор может представлять собой палладий на древесном угле. Различные типы катализаторов палладий на древесном угле промышленно доступны в компании БоНпюп-МаИНеу и из других источников.

В другом варианте осуществления катализатор может быть нанесенным палладиевым катализатором. Указанные катализаторы включают металл, такой как палладий, нанесенный на полимерный носитель, который включает связывающие металл фрагменты. В одном варианте осуществления нанесенный на полимер катализатор представляет собой палладий на полимерных волокнах, включая (но без ограничения указанным) волокна на основе полиолефина, такие как волокна 8торех® на основе полиолефина от фирмы 1оЬи8Ои-МаРЬеу.

В другом варианте осуществления нанесенный катализатор представляет собой гомогенный катализатор, закрепленный на полимере, в котором металлический палладий является ковалентно связанным с полимерной цепью, которая может быть дополнительно соединена с инертным полиолефиновым волокном, не растворимым в обычных органических растворителях. Подходящие нанесенные катализаторы включают такие, которые продаются под торговой маркой ИЬгеСа)® от фирмы БоИпюп-МаПНеу, особенно 1000 серия ИЬгеСа)®, нанесенные полимеры, продаваемые фирмой БоНпюп-МаИНеу. Конечно, могут быть использованы и другие типы палладиевых катализаторов, нанесенных на полимерные носители, в том числе (но без ограничения указанным) нанесенные катализаторы на основе полистирола и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления желательно удалить кислород из растворителя и/или раствора, в котором находится катализатор, для того, чтобы избежать окисления лигандов и дестабилизации катализатора. Это можно осуществить любым способом, известным из уровня техники, таким как дегазирование смеси путем чередования вакуумирования смеси, с последующим введением азота или другого подходящего инертного газа. В альтернативном варианте азот или другой инертный газ можно барботировать через растворитель или раствор, содержащий катализатор.

В некоторых вариантах осуществления способа, когда на стадии (ί) проводится взаимодействие соединения формулы (11с), в которой М представляет собой ΒΥ₂, или соединения формулы (ΙΙά), может быть целесообразным добавление подходящего основания в реакционную смесь, в дополнение к катализатору. Подходящие основания включают (но не ограничиваются указанным) гидроксиды или алкоксиды щелочных металлов, такие как ЫаОН, ЫОН и КОН; гидроксиды или алкоксиды щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных металлов, в том числе карбонаты натрия, калия и цезия, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, ацетаты щелочных и щелочно-земельных металлов, и аминные основания, такие как триалкиламины, в том числе (но без ограничения указанным) триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ); 1,5-диазабицикло-[4.3.0]нон-3-ен (ΌΒΝ); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ИЛВСО) и тому подобные.

В одном варианте осуществления стадия (ί) способа включает в себя соединение формулы (ΙΙΒ), в котором О представляет собой бром или йод. В другом варианте осуществления стадия (ί) способа включает взаимодействие соединения формулы (ΙΙΒ), в которой О означает трифлат.

В другом варианте осуществления на стадии (ί) процесса проводится взаимодействие соединения формулы (ΙΙΒ), в которой О представляет собой бром, йод или трифлат, с соединением формулы (11с), в которой М означает ΖηΧ, ΚΖη или ΒΥ₂; X представляет собой бром или хлор; К означает метил или этил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена и Υ представляет собой ОН или алкоксигруппу.

В другом варианте осуществления на стадии (ί) процесса проводится взаимодействие соединения формулы (ΙΙΒ), в которой О представляет собой бром, йод или трифлат, с соединением формулы (ΙΙά), в которой К^10, К²⁰ и К³⁰ независимо означают О-С'У-алкил или Ц-Сз-галоидалкил.

Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что способ согласно изобретению может быть приспособлен для получения определенных арилпиразоловых соединений формулы (ΙΒ), имеющих определенные предпочтительные паттерны замещения, путем подбора соответствующих групп для переменных К^1Ь, К², К⁴, К⁵, К⁶, К^7Ь и У в соединениях формул (ΙΙΒ), (ΙΙΙΒ) или (ΙνΒ).

Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что в пределах описанных в изобретении способов порядок осуществляемых стадий синтеза может быть изменен и, в числе прочего, будет зависеть от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности базовых промежуточных соединений и принятой стратегии защитных групп (если они имеются) (см., например, РгоЮсИме Огоирк ίη Отдатс 8уп1Не:м5 (3-е изд.), редакторы Отееие и ХУиК ΧνίΚ.γ-Ιη^π,^ικχ, (1999)). Ясно, что такие факторы также будут влиять на выбор реагентов для использования в указанных стадиях синтеза.

Обычно катализируемая палладием реакция сочетания на стадии (ί) проводится в растворителе, который не мешает взаимодействию. Подходящие растворители включают (но не ограничиваются указанным) углеводородные растворители, ароматические растворители, простые эфиры, галоидированные растворители, сложноэфирные растворители, кетонные растворители, амидные растворители, нитриль- 19 025905 ные растворители и тому подобные. Углеводородные растворители включают гептан, циклогексан, метилциклогексан, изооктан и тому подобные. Ароматические растворители включают (но не ограничиваются указанным) толуол, ксилол, этилбензол, анизол и тому подобные. Простые эфиры включает (но не ограничиваются указанным) тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, дибутиловый эфир, диоксан и тому подобные. Сложноэфирные растворители включают алкильные сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат и тому подобные. Нитрильные растворители включают ацетонитрил и тому подобные. Кетонные растворители включают ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон, и другие. Амидные растворители включают диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления на стадии (ί) способа соединение формулы (Нс) будет присутствовать в количестве приблизительно от 0,8 до 5 мол.экв. в расчете на количество соединения формулы (ΙΙΒ). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Нс), используемое на стадии (ί) способа, будет присутствовать в молекулярном избытке относительно соединения формулы (ΙΙΒ) для получения наилучшего превращения реагентов и выхода продукта. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Нс) будет присутствовать в количестве приблизительно от 1,0 до 5, приблизительно от 1,0 до 3, приблизительно от 1,0 до 2 или приблизительно от 1,0 до 1,5 мол.экв. В еще одном варианте осуществления количество соединения формулы (Нс) может составлять приблизительно от 1,0 до 1,3 мол.экв.

В других вариантах осуществления на стадии (ί) способа соединение формулы (ΙΙ6) будет присутствовать в количестве приблизительно от 0,3 до 5 мол.экв. в расчете на количество соединения формулы (ΙΙΒ). В другом варианте осуществления соединение формулы (ΙΙ6) будет присутствовать в количестве приблизительно от 0,3 до 2 экв. В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы (ΙΙ6), используемое на стадии (ί) способа, будет составлять небольшой молярный избыток относительно соединения формулы (ΙΙΒ) для того, чтобы можно было получить наилучшее превращение реагентов и выход продукта. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (ΙΙ6) будет присутствовать в количестве приблизительно от 1,0 до 2 мол.экв., приблизительно от 1,0 до 1,5, приблизительно от 1,0 до 1,3 или приблизительно от 1,0 до 1,2 мол.экв.

В еще одном варианте осуществления соединение формулы (ΙΙ6) на стадии (ί) будет присутствовать в количестве меньше, чем 1 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ΙΙΒ), когда соединение формулы (ΙΙ6) содержит три метильные группы, которые могут принимать участие в процессе. В одном варианте осуществления соединение формулы (ΙΙ6) будет присутствовать в количестве приблизительно от 0,3 до 1,0 мол.экв. соединения формулы (ΙΙΒ). В другом варианте осуществления соединение формулы (ΙΙ6) будет присутствовать в количестве от 0,3 до 0,9, приблизительно от 0,5 до 0,9 или приблизительно от 0,7 до 0,9 мол.экв. соединения формулы (ΙΙΒ).

В некоторых вариантах осуществления количество катализатора, используемого на стадии (ί) способа, составляет приблизительно от 0,001 до 0,5 мол.экв. пиразолового соединения формулы (ΙΙΒ), приблизительно между 0,01 и 0,5, приблизительно от 0,01 до 0,25, приблизительно от 0,01 до 0,15 или приблизительно от 0,01 до 0,1 экв. В других вариантах осуществления количество используемого катализатора приблизительно составляет от 0,01 до 0,05, приблизительно от 0,01 до 0,025 или приблизительно от 0,025 до 0,075 экв. В одном варианте осуществления используется около 0,05 мол.экв. палладиевого катализатора.

В некоторых вариантах осуществления, где в реакционной смеси присутствует основание, может быть желательно использовать избыток основания. В некоторых вариантах осуществления количество используемого основания составляет приблизительно от 0,5 до 20 мол.экв. от пиразолового соединения формулы (ΙΙΒ). В других вариантах осуществления количество основания составляет приблизительно от 1 до 10, приблизительно от 1 до 8 или приблизительно от 1 до 5 экв. В других вариантах осуществления количество используемого основания составляет приблизительно от 2 до 8, приблизительно от 3 до 7 или приблизительно от 3 до 5 экв.

В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (ΙΒ) может быть получено из 5-аминного соединения формулы (ΙΙΙΒ), в одну стадию, без выделения или очистки любых промежуточных соединений. В одном варианте осуществления соединение формулы (ΙΙΙΒ) превращается в соль диазония, которая может участвовать в реакции сочетания с соединением формулы (Нс) или (ΙΙ6) в присутствии палладиевого катализатора. В другом варианте осуществления соединение формулы (ΙΙΒ) может образоваться из соединения формулы (ΙΙΙΒ) и взаимодействовать непосредственно с соединением формулы (Нс) или (ΙΙ6), без выделения.

После завершения реакции с образованием соединения формулы (ΙΒ) реакционную смесь можно обработать с целью удаления избытка реагентов из реакционной смеси и очистки желательного продукта. Может быть использована любая известная из уровня техники подходящая методика обработки для быстрого охлаждения и удаления избытка реагентов, и очищения и выделения продукта.

В одном варианте осуществления смесь можно добавлять к воде или водному раствору и перемешивать, чтобы экстрагировать нежелательные компоненты в водный слой. Слои можно разделять, и вод- 20 025905 ный слой снова экстрагировать органическим растворителем. Объединенные органические слои можно дополнительно промывать раствором соли.

В зависимости от масштаба, образовавшийся органический раствор можно концентрировать, чтобы получить твердое вещество, которое может быть дополнительно очищено с помощью хроматографии или перекристаллизации. В другом варианте осуществления обработанную смесь можно подвергнуть дополнительной кристаллизации, чтобы получить твердое вещество непосредственно из раствора.

В одном варианте осуществления реакционная смесь может быть обработана активированным углеродом, чтобы удалить примеси и палладиевый катализатор. Спустя подходящий период времени смесь можно фильтровать с целью удаления активированного углерода и примесей. В некоторых вариантах осуществления фильтрация может быть осуществлена через слой подходящей фильтрующей среды, такой как инфузорная земля (СеШе®), чтобы ускорить удаление активированного углерода и примесей.

В другом варианте осуществления фильтрат концентрируют путем отгонки части растворителя. Смесь можно нагреть, чтобы растворить твердое вещество, и затем раствор медленно охлаждают, чтобы вызвать кристаллизацию продукта из раствора. В другом варианте осуществления растворитель можно заменить другим растворителем, из которого продукт будет кристаллизоваться при охлаждении. Когда продукт смешивается с соответствующим растворителем при подходящей концентрации, смесь можно нагревать, чтобы растворить твердое вещество, и затем раствор медленно охлаждают, чтобы вызвать кристаллизацию продукта. В одном варианте осуществления желательный продукт кристаллизуется из изопропанола при подходящей концентрации, когда смесь охлаждается до температуры окружающей среды или ниже.

В одном варианте осуществления способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (ΙΒ), в которой

К¹⁶ представляет собой водород, циано, галоген, К⁸⁶, формил, -СО2Н, -С(О)К⁸⁶, -С(О)ОК⁸⁶, -С(О^К⁹⁶К¹⁰⁶ или -С(8)ХН2;

К²⁶ представляет собой К⁸⁶ или -8(О)_тК¹¹⁶;

К³⁶ означает С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С1-С6-гидроксиалкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С8галоидциклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С6-арил, С3-С14-гетероарил, С5-С14-гетероциклил, Ρ^ΝΗ, (К⁸⁶)2Ы, К⁸⁶О, К⁸⁶8 или К⁸⁶С(О)СН₂-, причем каждый С₁-С₆-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С14арил, С3-С14-гетероциклил или С6-С14-гетероарил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, группами гидрокси, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкокси, амино, С₁-С₆-алкиламино, С₁-С₆-диалкиламино, нитро, циано или -С(8)ХН₂;

Каждый радикал К⁴⁶, К⁵⁶, К⁷⁶ и К¹³⁶ независимо означает водород, галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆галоидалкил, циано или нитро;

К⁶⁶ представляет собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6галоидалкокси, циано, нитро, -С(О)К¹²⁶, -8(О)пК¹²⁶ или 8Р₅;

означает азот или С-К¹³⁶;

К⁸⁶ представляет собой С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₃-С₈-циклоалкил, С3-С8-галоидциклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-галоидалкенил, С2-С6-алкинил, С2-С6-галоидалкинил, С₆-С₁₄-арил, С₃-С₁₄-гетероциклил или С₅-С₁₄-гетероарил;

К⁹⁶ и К¹⁰⁶ независимо представляют собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, гидрокси или С1-С6-алкокси;

К¹¹⁶ означает С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-галоидалкенил, С₂-С₆-алкинил, С2-С6-галоидалкинил, С3-С8-циклоалкил или С3-С8-галоидциклоалкил;

К¹²⁶ представляет собой С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галоидалкил; т означает 0, 1 или 2 и η представляет собой 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления способ может быть использован для получения соединений формулы (ΙΒ), в которой К¹⁶ означает циано, -С(О)ОК⁸⁶, -С(О)ХК⁹⁶К¹⁰⁶ или -С(8)ХН₂;

К²⁶ представляет собой -8(О)_тК¹¹⁶;

К³⁶ означает С₁-С₃-алкил или С₁-С₃-галоидалкил;

каждый радикал К⁴⁶, К⁵⁶, К⁷⁶ и К¹³⁶ независимо является водородом или галогеном;

К⁶⁶ представляет собой С₁-С₆-галоидалкил, С₁-С₆-галоидалкокси- или 8Р₅; означает С-К¹³⁶;

К⁸⁶ представляет собой С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галоидалкил;

каждый К⁹⁶ и К¹⁰⁶ независимо является водородом, С₁-С₆-алкилом или С₁-С₆-галоидалкилом;

К¹¹ означает С₁-С₃-галоидалкил;

К¹² представляет собой С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галоидалкил; т означает 0, 1 или 2 и η представляет собой 0, 1 или 2.

В еще одном варианте осуществления изобретения способ может быть использован для получения соединений формулы (ΙΒ), в которой К¹⁶ означает циано- или -С(8)ХН₂;

К²⁶ представляет собой -8(О)_тК¹¹⁶;

- 21 025905

К³⁶ представляет собой метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена; каждый радикал К⁴⁶, К⁵⁶, К⁷⁶ и К¹³⁶ независимо является водородом или галогеном;

К⁶⁶ означает С1-С₆-галоидалкил;

А представляет собой С-К¹³⁶;

К¹¹⁶ означает СР₃, СС1Р₂ или СС1₂Р; т представляет собой 0, 1 или 2 и η означает 0, 1 или 2.

В одном варианте второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (РВ), в которой К¹⁶ представляет собой циано-, -С(О)К⁸⁶, -С(О)ОК⁸⁶, -С(О)ЫК⁹⁶К¹⁰⁶ или -ϋ(δ)ΝΗ₂.

В другом варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (РВ), в которой К³ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В еще одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ДВ), в которой К³⁶ представляет собой метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ^В), в которой К²⁶ представляет собой ^(О)тК¹¹⁶, где К¹¹⁶ представляет собой С1-С3-алкил или С1-С₃-галоидалкил.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ^В), в которой К³⁶ представляет собой метил, -СН2Р, -СНР2, С?3, этил, -СНРСН3, -СР2СН3, -СР2СР3, или -СНРСР3; А представляет собой СК¹³⁶; К⁴⁶ и К¹³⁶ означают галоген; К⁵⁶ и К⁷⁶ означают водород и К⁶⁶ представляет собой СР3.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (ЕВ), в которой К²⁶ представляет собой ^(О)тК¹¹⁶, где К¹¹⁶ означает метил, этил, -СР3, -СС1₂Р или -СР₂С1.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ДВ), в которой К¹⁶ представляет собой циано-, -С(О)К⁸⁶, -С(О)ОК⁸⁶, -С(О^К⁹К¹⁰ или ^(δ)ΝΉ2 и К³⁶ означает С1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы (ВВ), в которой К¹⁶ представляет собой циано-, -С(О)ОК⁸ или -С(О)МК⁹К¹⁰ и К³ означает метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена.

В другом варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ДВ), в которой К¹⁶ представляет собой циано-; К³ означает метил или этил, необязательно замещенный одним-пятью атомами галогена; и К²⁶ представляет собой ^(О)тК¹¹⁶, где К¹¹⁶ означает С1-С₃-алкил или С₁-С₃-галоидалкил.

В одном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ДВ), в которой К¹ представляет собой циано; К³⁶ означает метил, -СН₂Р, -СНР₂, СР₃, этил, -СНРСН₃, -СР₂СН₃, -СР₂СР₃ или -СНРСР₃ и К²⁶ представляет собой ^(О)тК¹¹⁶, где К¹¹⁶ означает метил, этил, -СР3, -СС1₂Р или -СР₂С1.

В одном предпочтительном варианте второго аспекта изобретения способ по изобретению может быть использован для получения соединений формулы ДВ), в которой К¹⁶ представляет собой циано-; К³⁶ означает метил или этил и К²⁶ представляет собой ^(О)тК¹¹⁶, где К¹¹⁶ означает СР3, -СС1₂Р или -СР₂С1.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения формул (I) и ^В) могут быть получены путем дальнейшей модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, например путем превращения сложноэфирной группы -С(О)ОК⁸⁶ в положении 3- или 5-пиразолового кольца в группу карбоновой кислоты, гидроксиметильную, амидную и тому подобные группы с использованием хорошо известных методов превращения функциональных групп. Кроме того, как описано в патенте США № 7759381 (включен в настоящее описание посредством ссылки), сложноэфирная группа может быть превращена в цианогруппу путем гидролиза до карбоновой кислоты, образования амида и обработки амида дегидратирующим реагентом, таким как δОС1₂. Группа -^δ)ΝΉ₂ может образоваться из соответствующей цианогруппы путем обработки сероводородом, как описано в патентах США №№ 6265430 и 6518296, которые оба полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

В другом варианте осуществления изобретения соединения формул (I) и ДВ), в которой К³ и К³⁶ представляют собой галоидметил, получаются путем взаимодействия соответствующих соединений формул (I) и ДВ), в которых К³ и К³⁶ соответственно означают гидроксиметил, с галоидирующими реагентами, в том числе бромирующими реагентами, такими как смесь брома или Ν-бромсукцинимида и трифенилфосфина, с бромисто-водородной кислотой; или фторирующими реагентами, такими как трифторид диметиламиносеры, трифторид диэтиламиносеры (ΌΆδΤ™) или трифторид бис-(2- 22 025905 метоксиэтил)аминосеры (ЭеохоПиог™). Обычно взаимодействие проводят в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, и обычно при температуре между -100 и 40°С. Обзор указанных способов приведен в книге Сотргекепруе Огдапю ТгапкГогтаНопк, VСН РиЬ11ккетк, 1989, К.С. Ьагоск, с. 353-360.

Стадии модификации функциональных групп с целью преобразования функциональных групп в соединениях формул (I) и (ГВ) включают (но не ограничиваются указанным):

(a) гидролиз сложного эфира или амида в карбоновую кислоту -СО2Н;

(b) стадию декарбоксилирования;

(c) сочетание карбоновой кислоты с амином, чтобы получить амид;

(ά) превращение карбоновой кислоты в ацилгалогенид;

(е) (ί) восстановление фрагмента -СО₂Н в -СН₂ОН;

(ίί) стадия окисления с образованием группы -СНО;

(ίίί) взаимодействие формильной группы, сложноэфирной группы или амидной группы с алкил- или арилметаллическим нуклеофильным реагентом, таким как реагент Гриньяра (например, К⁸-Мд-галоген

8Ь 8 8Ь 8 или К -Мд-галоген) или литийорганическим реагентом (например, К -Ь1 или К -Мд-галоген, где К и К^8Ь являются такими, как определено выше для формулы (I) или (ГВ));

(ίν) дополнительная стадия окисления или (1а) взаимодействие -СО₂Н фрагмента с реагентом, чтобы получить соответствующий Ν-метокси-Ыметиламид (\Уеи1геЬ амид); и (Ра) взаимодействие с алкил- или арилметаллическим нуклеофильным реагентом, таким как реагент

8Ь 8 8Ь

Гриньяра (например, К⁸-Мд-галоген или К^8Ь-Мд-галоген, где К⁸ и К^8Ь являются такими, как определено выше для формулы (I) или (ГВ)), или литий органическим реагентом (например, К⁸-Ю или К^8Ь-Ю, где К⁸ и К^8Ь являются такими, как определено выше для формулы (I) или (ГВ)).

Общая реакция образования кетона из амида ХУеРпеЬ описана в книге Магск'к ЛруапсеР Огдапю СкеникЦу - КеасРопк, Мескашктк и 8Рис(иге (6-е изд.), ред. Мюкае1 В. 8тРк и 1еггу Магск, \УПеу !п1егкс1епсе (Рокп \УПеу & 8оп§, Юс.), с. 1448 (2007).

В одном варианте осуществления декарбоксилирование соединения формулы (I) или (ТВ), имеющего карбоксильную группу -СО₂Н в положении 3- и/или 5-пиразолового кольца, обеспечивает получение соединения, в котором в соответствующем положении находится водород.

В другом варианте осуществления изобретения стадия декарбоксилирования с последующей стадией галоидирования обеспечивает получение соединения формулы (I) или (ЕВ), в которой в соответствующем положении пиразолового кольца находится атом галогена. Пример общего процесса декарбоксилирования с последующим галоидированием описан МоРто(о и др. Синтез галоидсульфурон-метила путем селективного хлорирования в 3- и/или 5-положении пиразол-4-карбоксилатов, к Нек Скет., 34: 537-540 (1997).

В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или (кВ), имеющее заместитель карбоновой кислоты, взаимодействует с амином НNК⁹К¹⁰ или НNК^9ЬК^10Ь, где К⁹, К¹⁰, К^9Ь и К^10Ь являются такими, как определено выше для формул (I) и ^В), в присутствии сочетающих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид и тому подобные, с образованием соединения формулы (I), в которой К¹ и/или К³ представляют собой СОNК⁹К¹⁰; или соединения формулы (1В), где К^1Ь и/или К^3Ь означают СОNК^9ЬК^10Ь Общее описание указанного преобразования приведено в Магск'к АРуапсеР Отдашс СкеникРу - КеасРопк, Мескашктк и 8Рис(иге (6-е изд.), ред. М|скае1 В. 8тРк и 1еггу Магск, \УПеу Iиΐе^кс^еисе Докп \УПеу & 8опк, Рю.), с. 1430-1434 (16-74 - Ацилирование аминов карбоновыми кислотами - аминодегидроксилирование), (2007).

В другом варианте осуществления изобретения модификация функциональной группы включает в себя взаимодействие соединения формулы (I), в которой К¹ и/или К³ представляет собой С(О)NН2 или соединение формулы ^В), где К^1Ь означает С(О)NН2, с дегидратирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и тому подобные, с образованием соединения формулы (I), в которой К¹ и/или К³ представляет собой цианогруппу, или соединения формулы (1В), в которой К^1Ь означает циано. Общее описание такого преобразования приведено в Магск'к ЛруапсеР Огдапю СкетЮгу - КеасРопк, Мескашктк и 8Рис(иге (6-е изд.), ред. Мюкае1 В. 8тРк и 1еггу Магск, \УПеу РИегкаепсе (Рокп ХУПеу & 8опк, Юс.), с. 1549-1550 (17-30 - Дегидратация незамещенных амидов -Ν,Ν-дигидро-С-оксобиэлиминирование), (2007).

В другом варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает в себя взаимодействие соединения формулы (I), в которой К¹ и/или К³ означает амид -С(О)ИН2 или соединение формулы ^В), где К^1Ь представляет собой -ΟΌ)ΝΠ2, с 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4дисульфидом (известен как реагент Ьа^еккоп) и родственными реагентами, с получением тиоамида формулы (I), в которой К¹ и/или К³ означает С(8^Н2 или соединение формулы ^В), где К^1Ь представляет собой -С(8^Н2. Общее описание такого преобразования приведено в Магск'к ЛруапсеР Огдапю СкеннкРу - КеасРопк, Мескатктк и 8Рис(иге (6-е изд.), ред. Мюкае1 В. 8тРк и 1еггу Магск, \УПеу Ю(егкс1епсе (Юкп \УПеу & 8опк, Юс.), с. 1277-1278 (16-11- Присоединение Н₂8 и тиолов к карбонильным соединениям - О-гидро-С-меркапто-присоединение), (2007).

В другом варианте осуществления изобретения способ включает: (ί) восстановление -СО₂Н фраг- 23 025905 мента при пиразоловом кольце в группу -СН₂ОН; (ίί) окисление -СН₂ОН фрагмента с образованием СНО фрагмента; (ίίί) взаимодействие -СНО фрагмента с реагентом Гриньяра (например, К⁸-Мд-галоген или К^8Ь-Мд-галоген) или с литийорганическим реагентом (К⁸-Ы или К^8Ь-Ы) и (ίν) дополнительную стадию окисления.

В другом варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает: (ί) восстановление -СО₂Н фрагмента при пиразоловом кольце в группу -СН₂ОН; (ίί) окисление -СН₂ОН фрагмента с образованием -СНО фрагмента в соединении формулы (11а); (ίίί) взаимодействие с реагентом Гриньяра (например, К⁸-Мд-галоген или К^8Ь-Мд-галоген) или с литийорганическим реагентом (например, К⁸-Ы или К^8Ь-Ы); и (ίν) дополнительную стадию восстановления образовавшегося гидроксильного фрагмента с получением соединения формулы (I), в которой К¹ и/или К³ представляет собой К⁸, или соединение формулы (ΙΒ), где К^1Ь означает К^8Ь.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, где К¹ в соединении формулы (I) представляет собой -С(О)ОК⁸ или К^1Ь в соединении формулы (ΙΒ) представляет собой -С(О)ОК⁸, соединение подвергается дополнительной дериватизации для превращения сложноэфирной группы в СЫгруппу с помощью четырехстадийного процесса, в котором первая стадия включает гидролиз сложноэфирной группы с образованием карбоновой кислоты, вторая стадия включает взаимодействие карбоновой кислоты с галоидирующим реагентом, чтобы получить ацилгалогенид, третья стадия включает взаимодействие ацилгалогенида с аммиаком, с образованием незамещенной амидной группы -С(О)ЫН₂, и четвертая стадия включает взаимодействие соединения, содержащего незамещенную амидную группу, с дегидратирующим реагентом, таким как §ОС1₂, с образованием соединения формулы (I) или (ΙΒ), замещенного цианогруппой в 3-положении пиразолового кольца. Этот процесс описан в патенте США № 7,759,381 В2 (авт. Ьее и др.), который включен в изобретение как ссылка, и иллюстрируется для соединения формулы (I) приведенной ниже схемой, где ТНР - тетрагидрофуран, ЭСМ - дихлорметан и ЭМР диметилформамид:

Кислоты, основания и растворители, а также конкретные стадии процесса, такие как алкилирование, реакция с реагентом Гриньяра, галоидирование и окисление, которые используются в настоящем изобретении, будут очевидны специалистам в данной области техники (например, см. УодеГк Тех&оок οί Ргасйса1 Огдашс Скет1к1гу (5-е изд.), Ригшкк и др., Ьопдтап ЗаепйРк & Тескшса1 (1989); РгоЮсРус Огоирк ш Огдашс 8уп1кек1к (3-е изд.), Огеепе & \УШк, \УПеу Шегкаепсе (1999); Магск'к ЛЖапсеб Огдашс СкепикКу: Кеасйопк, МесЬашктк, апб §1гис1иге (6-е изд.), Магсй & διηίίίι, УПеу, (2007); ЛЖапсеб Огдашс Скет181гу (Рай А - §1гис1иге и МесЬашктк - 4-е изд.), Сагеу & 8ипбЬегд, §ргшдег §аепсе (2000); Αбνаηсеб Огдашс СЬет1к1гу (Рай В - Кеасйоп & 8уп1Ьек1К - 4-е изд.), Сагеу & 8ипбЬегд, §рйпдег §аепсе (2001); §йа1ед1с АррЬсайопк оР Ыатеб Кеасйопк ш Огдашс 8уйЬек1к, Кигй и С’/ако, Асабетк Ргекк (2005).

Кроме того, изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, которые дополнительно поясняют настоящее изобретение, причем они не предназначены и не должны рассматриваться с целью ограничения объема изобретения.

Примеры

Все температуры приведены в градусах стоградусной шкалы; комнатная температура означает 2025°С. Реагенты приобретены из промышленных источников или получены по методикам, описанным в литературе.

Если не указано другое, очистка с помощью хроматографической колонки проводится путем растворения неочищенного остатка в небольшом объеме подходящего растворителя, предпочтительно растворителя, использованного для очистки, и смесь элюируют через колонку с набивкой силикагеля. В некоторых случаях соединения очищают с помощью системы жидкостной хроматографии высокого давления (НРЬС), под управлением программного обеспечения СЬготе1еоп™ с использованием колонки 50 мм

- 24 025905

Уапап Эупатах ИРЬС 21,4 мм МкгокогЪ Сиагб-8 С8. Полученные фракции анализируют, объединяют соответствующим образом, и затем выпаривают, чтобы получить очищенный материал.

Спектры протонного и фторного магнитного резонанса (соответственно ¹Н ЯМР и ¹⁹Р ЯМР) регистрируют на спектрометре ЯМР Уапап ΙΝΟνΑ [400 МГц (¹Н) и 377 МГц (¹⁹Р)]. Все спектры записывали в указанных растворителях. Химические сдвиги указаны в м.д. в слабом поле относительно тетраметилсилана (ΤΜδ) относительно пика остаточного протона, соответствующего пику растворителя для ¹Н ЯМР. Константы межпротонного взаимодействия приведены в Герцах (Гц). Спектры хромасс (ЖХ-МС) получены с использованием прибора ТНсгтоПппщап АфА Μδ ΕδΙ, с колонкой РЬеиотеиех Адиа 5 мкм С18 125А 50x4,60 мм и линейным градиентом от 55% метанола: 1% ΟΗ₃ΟΝ в Н₂О до 100% метанола в течение 3 мин. Концентрацию метанола 100% поддерживают в течение 2 мин. Температуру плавления определяют с использованием прибора ТЬотак Нооуег для регистрации точки плавления в капилляре, без коррекции.

Пример 1. Получение 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбонитрил (соединение 1).

Соединение 1 получают, используя способ согласно первому аспекту изобретения, который изображен в схеме 1 и описан ниже.

Схема 1

Соед. 1

Этиловый эфир 3-(1-этоксиоксалил-2-оксопропилдисульфанил)-2,4-диоксопентановой кислоты (11).

К хорошо перемешиваемому раствору этилового эфира диоксовалериановой кислоты (20 г, 126 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляют ацетат меди(11) (27,5 г, 151 ммоль) при 7°С и полученную смесь перемешивают при 7°С в течение 1,5 ч, затем охлаждают до 0°С. В смесь медленно добавляют монохлорид серы (9.4 г, 70 ммоль) при 0°С и перемешивают при 0°С еще в течение 2,5 ч. В реакционную смесь добавляют водную хлористо-водородную кислоту (1н., 350 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этанолом (110 мл). Полученный осадок собирают путем вакуумфильтрации и промывают этанолом, чтобы получить этиловый эфир 3-(1-этоксиоксалил-2-оксопропилдисульфанил)-2,4-диоксопентановой кислоты в виде зеленого твердого вещества (13,5 г, 36 ммоль, 56%). Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,37 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,46 (с, 6Н), 3,74 (м, 2Н), 4,33 (кв., 1=7,1 Гц, 4Н).

Дисульфид фенилпиразола (1-2).

К раствору 2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенилгидразина (7,3 г, 42 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (18,6 г, 160 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, и добавляют этиловый эфир 3-(1-этоксиоксалил-2-оксопропилдисульфанил)2,4-диоксопентановой кислоты (7,2 г, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, элюируемой смесью гептан/этилацетат, чтобы получить желательный продукт (2) в виде светло-желтого твердого вещества (7,5 г, 11 ммоль, 62%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,39-1,43 (м, 6Н), 2,06 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 4,37-4,50 (м, 4Н), 7,47 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 2Н), 7,67 (с, 2Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СЭС1₃) δ м.д. -113,8 (д, 1=7,9 Гц, 1Р), -113,5 (д, 1=8,6 Гц, 1Р), -63,7 (с, 3Р), -63,7 (с, 3Р).

Этиловый эфир 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметилсульфанил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1-3).

К хорошо перемешиваемому раствору дисульфида 1-2 (3,9 г, 5,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют тетрадиметиламиноэтилен (2,1 г, 10,5 ммоль) при -60°С и затем йодотрифторметан (5,0 г, 25.5 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до -5°С. Реакционную колбу переносят в ванну со льдом и пе- 25 025905 ремешивают при 0°С еще в течение 1 ч. Реакцию прерывают, добавляя эфир и воду. Реакционную смесь разбавляют эфиром и слои разделяют. Органический слой сушат (Μ§δΟ₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, элюируемой смесью гептан/этилацетат, чтобы получить этиловый эфир 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4трифторметилсульфанил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (3,6 г, 8,0 ммоль, 77%). ΊI ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,43 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 4,47 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7.52 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ м.д. -113,3 (д, 1=7,9 Гц, 1Р), -63,8 (с, 3Р), -44,4 (с, 3Р).

Этиловый эфир 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметан-сульфинил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1-4).

К раствору этилового эфира 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4трифторметилсульфанил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,4 мл) при 0°С. В реакционную смесь добавляют водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 0,9 г, 8,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч. Реакцию прерывают, добавляя раствор бисульфита натрия (0,8 г) в воде (12 мл). Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, которую элюируют смесью гептан/этилацетат, чтобы получить этиловый эфир 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,2 г, 2,6 ммоль, 99%). ^!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,42 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2.51 (с, 3Н), 4,36-4.55 (м, 2Н), 7.54 (дд, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ м.д. -113.2 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Р), -112,8 (д, 1=9.2 Гц, 0,5Р), -74,0 (с, 1,5Р), -73,8 (с, 1,5Р), -63,8 (с, 3Р).

Амид 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (1-5).

а. 1-(2-Хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3карбоновая кислота.

К раствору этилового эфира 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,6 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и воде (2.5 мл) добавляют гидроксид лития (0,2 г, 8,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют водную хлористо-водородную кислоту (37 мас.%, 0,9 мл) и воду (7 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Μ§δΟ₄) и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 1-(2-хлор-6-фтор-4трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту в виде грязно-белого твердого вещества (1,1 г). Этот материал используют без очистки на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 7,56 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ м.д. -113,4 (д, 1=8,6 Гц, 0,5Р), -112,9 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Р), -73,9 (с, 1,5Р), -73,7 (с, 1,5Р), -63,8 (с, 3Р).

б. Амид 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1 Н-пиразол3-карбоновой кислоты (1-5).

К раствору 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1,07 г) в толуоле (5,4 мл) добавляют ДМФ (0,03 мл) и затем тионилхлорид (0,49 г, 4,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь добавляют по каплям в водный раствор гидроксида аммония (20%, 3,5 мл) при 0°С. Полученную смесь после разбавления водой экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Μ§δΟ₄ и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить амид 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (1,17 г). Указанный материал используют без очистки на следующей стадии. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 5,89 (широкий с, 1Н), 6,72 (широкий с, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ м.д. -113,4 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Р), -113,1 (д, 1=8,6 Гц, 0,5Р), -74,0(с, 1,5Р), -73,8 (с, 1,5Р), -63,8 (д, 1=1,3 Гц, 3Р).

1-(2-Хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбонитрил (соединение 1).

К раствору амида 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметан- сульфинил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,98 г) в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (0,63 г, 6,2 ммоль) и после этого ангидрид трифторуксусной кислоты (0,89 г, 4,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч, и прерывают, добавляя воду (2,0 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и после этого экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (Nа₂δΟ₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, которую элюируют смесью гептан/этилацетат, чтобы получить 1-(2-хлор-6-фтор-4трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинил-1Н-пиразол-3-карбонитрил в виде белого твер- 26 025905 дого вещества (0,85 г, 2,0 ммоль, выход 99% в трех стадиях). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 2,45 (с, 3Н), 7,55-7,63 (м, 1Η), 7,76 (с, 1Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ м.д. -113,3 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Р), -113,0 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Р), -73,9 (с, 1,5Р), -73,8 (с, 1,5Р), -63,9 (с, 3Р).

Пример 2. Получение 1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметансульфинилШ-пиразол-3-карбонитрила (соединение 1) согласно второму аспекту изобретения.

Соединение 1 получают с использованием способа согласно второму аспекту изобретения, как показано на схеме 2 и описано ниже. Как показано на схеме 2, соединение 1, в котором имеются смешанные хлор- и фтор- заместители в фенильном кольце, синтезируют на шести стадиях, исходя из карбоновой кислоты 2-1. Однако специалист в данной области техники может понять, что процесс можно начинать, используя любое легкодоступное 5-аминофенилпиразоловое соединение формулы (ШВ), такое как фипронил, 5-галоид-1-арилпиразоловое или 5-галоидалкилсульфонатное соединение формулы (ПВ) или другие подходящие фенилпиразоловые соединения.

Карбоновая кислота 2-1 превращается в анилин 2-2 путем перегруппировки Курциуса. Затем при хлорировании соединения 2-2 Ν-хлорсукцинимидом (ΝΟδ) получают анилин 2-3. Циклоконденсация анилина 2-3 с этиловым эфиром 2,3-дицианопропионовой кислоты и последующее декарбоксилирование дает пиразол 2-4. При сульфинилировании пиразола 2-4 с использованием СРЯОС1 получают 2-5. Превращение аминогруппы 2-5 под действием брома дает 2-6. Катализируемое палладием перекрестное сочетание 2-6 с Ме^п обеспечивает получение желательного метилированного продукта - соединение 1.

К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1 кг, 4,805 моль, 1,00 экв.) и СиС1 (14,26 г, 0,144 моль, 0,03 экв.) в трет-бутаноле (11,7 л) по каплям добавляют триэтиламин (ТЕА, 533,8 г, 5,286 моль, 1,10 экв.) при комнатной температуре. Затем раствор нагревают до 50°С и по каплям добавляют к раствору дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ, 1393 г, 5,045 моль, 1,05 экв.) при 50-60°С. После нагревания при 80~85°С в течение ночи раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Н₂О и фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают с помощью Ыа^О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (ТБМЭ) и барботируют ИС1 (газ) в течение 2 ч. Фильтрат охлаждают и растворяют в воде, и подщелачивают 2 М раствором ШОИ. Раствор экстрагируют эфиром - ТБМЭ. Органические слои высушивают и концентрируют в вакууме, чтобы получить 2-фтор-4-(трифторметил)анилин (498 г, 58%) в виде красного масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,27 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Η), 4,05 (широкий с, 2Н). МС: т^^рМ®^.

Стадия 2. Синтез 2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)анилина

К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)анилина (498 г, 2,783 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (5 л) добавляют Ν-хлорсукцинимид (408 г, 3,06 ммоль, 1,1 экв.). Затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрируют в вакууме, разбавляют петролейным эфиром (ПЭ 1 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить красное масло. Маслянистый продукт очищают путем перегонки в вакууме, чтобы получить 2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)анилин в виде желтой жидкости (420 г, 71%).

- 27 025905

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7,37 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=10,5 Гц, 1=1,5 Гц, 1Η), 4,43 (Ьс, 2Η).

¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СОС1₃): -63,24 (с, 3Р), -111,04 (с, 1Р). МС: т//=214 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила

В концентрированную Н₂§О₄ (473 мл) при перемешивании добавляют №^О₃ (81,63 г, 1,18 моль, 1,20 экв.) при 0~5°С в несколько порций. Затем смесь нагревают до 45~50°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Эту смесь кислот охлаждают до 0°С и сохраняют для использования на следующей стадии.

К раствору 2-хлор-6-фтор-4-трифторметиланилина (210 г, 985,9 ммоль) в уксусной кислоте (1,05 л) добавляют концентрированную Н₂§О₄ (44,45 мл) при комнатной температуре. Затем этот раствор по каплям добавляют в указанную выше смесь Н₂§О₄. ЫаМО₂ при 0°С. Затем смесь нагревают до 50°С. После перемешивания в течение 1 ч, эту реакционную смесь добавляют к суспензии 1,2-дициано-3гидроксипроп-2-ена (224 г, 1,48 моль, 1,5 экв.) и безводного ацетата натрия (1,68 кг, 20,4 моль, 13,78 экв.) в Н₂О (1,05 л) при 5-10°С. После перемешивания в течение 1 ч, эту реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (ЭСМ). Органические слои интенсивно перемешивают с 30% раствором гидроксида аммония в течение ночи. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить желтое твердое вещество. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из этилацетата (ЭА), чтобы получить 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (220 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7,72 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1=1,5 Гц, 1=7,2 Гц, 1Η), 6,08 (с, 1Η), 3,83 (с, 2Н). МС: т//=305 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)1Н-пиразол-3 -карбонитрила

К раствору 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила (140 г, 459,6 ммоль, 1,00 экв.) и тозилата диметиламина (151,8 г, 698,6 ммоль, 1,52 экв.) в толуоле (840 мл) добавляют СР₃8ОС1 (89,7 г, 588,3 ммоль, 1,28 экв.). После перемешивания смеси при 40°С в течение 16 ч, через раствор барботируют азот и раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь выливают в 2 л воды со льдом и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Осадок твердого вещества выделяют путем фильтрации и сушат в вакууме. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из толуола, чтобы получить 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)-1Н-пиразол-3карбонитрил (125 г, 64%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,77 (с, 1Η), 7,61 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н). ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СИСЬ) δ 63,40 (с, 3Р), -74,71 (д, 1=42,86 Гц, 3Р), -110,96 (с, 1Р). МС: т//=421 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез 5-бром-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)1Н-пиразол-3 -карбонитрила

К раствору 5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)-1Нпиразол-3-карбонитрила (130 г, 310,3 ммоль, 1,00 экв.) в ί'ΉΒγ (520 мл) добавляют по каплям изоамилнитрит (109 г, 930,8 ммоль, 3,00 экв.) при 55~60°С. После добавления всего изоамилнитрита раствор пе- 28 025905 ремешивают при 60°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить красное твердое вещество. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта, чтобы получить 5-бром-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)-1Н-пиразол-3карбонитрил (110 г, 73%) в виде желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,78 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н). МС: т/ζ 484 [М+Н]+.

Стадия 6. 1-(2-Хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-4-(трифторметилсульфинил)-1Нпиразол-3-карбонитрил (соединение 1)

В раствор 5-бром-1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(трифторметилсульфинил)-1Нпиразол-3-карбонитрила (210 г, 432 моль, 1,00 экв.) в дегазированном ТГФ (600 мл) добавляют Рй(РРк₃)₂С1₂ (15,18 г, 21,63 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь продувают азотом. Затем к раствору добавляют Ме^и (1,2 М в толуоле) (300 мл, 360 ммоль, 0,83 экв.) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нагревают до 40~45°С в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат, концентрируют в вакууме и очищают с помощью силикагеля (ПЭ:ЭА=20:1~10:1), чтобы получить 115 г желтого твердого вещества. Указанное твердое вещество подвергают перекристаллизации из этанола, чтобы получить 1-(2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-4-(трифторметилсульфинил)1Н-пиразол-3-карбонитрил (99 г, 54%) в виде белого твердого вещества.

' Н ЯМР (300 МГц, δ 2,45 (с, 3Н), 7,59 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) и 7,76 (с, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (282 МГц, δ 63,40 (д, 1=29,61 Гц, 3Р), -73,47 (дд, 1=6,77 Гц, 1=27,64 Гц, 3Р), -112,60 (д, 1=79,8 Гц, 1Р). МС: т/ζ 420 [М+Н]+.

Пример 3. Получение 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметилсульфинил1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 2) согласно второму аспекту изобретения.

Соединение 2 получают с использованием способа по второму аспекту изобретения, как показано на схеме 3 и описано ниже. Исходный материал для процесса, показанного на схеме 3, представляет собой фипронил, хорошо известное и промышленно доступное 5-аминопиразоловое соединение (см., например, ЕР 0295117). Соединение 2 получают из фипронила с общим выходом 65%, используя всего две стадии.

Стадия 1. 5-Бром-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-3-1Н-пиразол-3карбонитрил (соединение 3-1).

Бромоформ (1160 г, 20 экв.) заливают в реакционный сосуд в атмосфере азота и затем добавляют 100 г фипронила (1 экв.). Затем смесь нагревают до 50-60°С и добавляют 1344 г трет-бутилнитрита (2,0 экв.). Смесь выдерживают в течение 3 ч при 55-60°С, и после этого в смеси остается менее 1% исходного материала. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме при 70-80°С до единичного объема. Концентрированную смесь разбавляют 5 об. изопропилового спирта и затем нагревают до кипения со скоростью 10°С за 10 мин и выдерживают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0±5°С со скоростью 10°С за 10 мин и выдерживают в течение 30 мин при этой температуре до фильтрации твердого вещества. Это твердое вещество промывают изопропиловым спиртом и сушат приблизительно при 40±5°С в вакууме, чтобы получить 92 г желательного продукта в виде желтого твердого вещества (выход 80%, чистота 98%).

Стадия 2. 1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметилсульфинил-1Н-пиразол-3карбонитрил (соединение 2).

Тетрагидрофуран (600 мл, 3,0 об.) заливают в реакционный сосуд в атмосфере азота, и затем добавляют 200 г Соединения 3-1 (1,0 экв.). Смесь дегазируют в течение 30 мин, пропуская азот в раствор. Затем в сосуд добавляют 43 г Рй(Рк₃Р)₂С1₂ (0,018 экв.) и смесь нагревают до 25-30°С. После этого добавля- 29 025905 ют по каплям 320 мл 1 М раствора диметилцинка в толуоле при 25-35°С. Полученную смесь нагревают до 35-45°С и выдерживают в течение 16 ч, и после этого в смеси остается менее 1% исходного материала. После подтверждения, что реакция завершена, смесь охлаждают до 20-25°С и затем медленно добавляют в 1,5 л воды. Смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом и объединенные органические слои промывают раствором соли (два раза). Затем органический слой перемешивают с активированным углеродом в течение 30 мин при 20-25°С и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при 40-45°С до единичного объема и добавляют 7 об. изопропилового спирта. Разбавленную смесь нагревают до кипения в течение 1 ч и затем охлаждают до 10-15°С, выдерживают в течение 5 ч и фильтруют. Твердое вещество промывают изопропиловым спиртом и сушат при 35°С в вакууме, чтобы получить 105 г желтого твердого вещества (чистота 98%, выход 60%).

Пример 4. Получение 5-бром-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-1Нпиразол-3-карбонитрила (соединение 3-1).

Соединение 3-1 получают с использованием другого варианта осуществления второго аспекта изобретения, как описано ниже.

Фипронил (60 г, 137 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 60 мл ацетонитрила при 20°С в реакционном сосуде с перемешиванием. После этого в течение 30 мин добавляют 78 мл 48% раствора НВ₂ в воде (686 ммоль, 5 экв.). Полученную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 28 г NаNО₂ (412 ммоль, 3,0 экв.) в 180 мл воды. Выдерживают 30 мин при 0°С, затем реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 50 мин и выдерживают еще в течение 1 ч при 50°С, и после этого в смеси остается менее 1% фипронила. Смесь концентрируют, чтобы удалить ацетонитрил при 50°С, при этом продукт начинает кристаллизоваться. Затем смесь охлаждают до 20°С. Добавляют изопропиловый спирт (10 мл, 0,2 об.) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Полученную смесь фильтруют при 20°С и твердое вещество промывают водой (3x50 мл). Твердое вещество высушивают при 50°С в вакууме, чтобы получить 72,2 г желательного продукта. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из изопропилового спирта (2,0 об.), нагревая смесь до кипения, с последующим охлаждением до 20°С, фильтрацией продукта и промывки твердого вещества изопропиловым спиртом (2x0,5 об.). Выделенное твердое вещество высушивают при 50°С в вакууме, чтобы получить 37,66 г продукта с выходом 61,0% (чистота 97,4%).

Пример 5. Получение 5-бром-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-4-трифторметилсульфинил-1Нпиразол-3-карбонитрила (соединение 3-1).

Соединение 3-1 получают с использованием другого варианта осуществления второго аспекта изобретения, как описано ниже.

В атмосфере азота добавляют 102,2 г СиВг₂ (2,5 экв.) в 200 мл (2,5 об.ч.) ацетонитрила. После этого добавляют 28,31 г трет-бутилнитрита (1,5 экв.) и дополнительно 40 мл (0,5 об.ч.) ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до 60°С и добавляют фипронил (80 г, 1 экв.) в 400 мл (5 об.ч.) при перемешивании в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрируют до 3 об.ч., удаляя ацетонитрил путем дистилляции (5 об.ч.), и затем смесь охлаждают до 25°С. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (400 мл, 5 об.ч.), воду (80 мл, 2 об.ч.) и 1 N НС1 (140 мл, 3 об.ч.) и смесь перемешивают. Фазам дают отстояться и кислотный водный слой удаляют. Затем органический слой последовательно промывают 20% раствором гидроксида аммония (400 мл, 5 об.ч.) и раствором соли (400 мл, 5 об.ч.). Полученный органический слой концентрируют до 2 об.ч. путем дистилляции. Дистилляцию растворителя продолжают с одновременным добавлением 5 об. (400 мл) изопропилового спирта, который заменяет ацетонитрил. Смесь нагревают до 80°С и затем медленно охлаждают до 20°С, чтобы кристаллизовался продукт. Образовавшуюся смесь фильтруют, и осадок на фильтре промывают 2 раза 0,5 об. изопропанола. Продукт высушивают при 45°С в вакууме, чтобы получить 72,15 г желательного продукта (выход 78,7%, чистота 83%). Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из 2 об. изопропанола путем нагревания до 80°С с последующим медленным охлаждением до 20°С. Выделенное твердое вещество высушивают при 45°С в вакууме, чтобы получить 63,06 г (выход 68,8%, чистота 89,3%).

Пример 6. 1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметилсульфинил-1Н-пиразол-3карбонитрил (соединение 2).

Соединение 2 получают из соединения 3-1 с использованием другого варианта осуществления второго аспекта изобретения, как описано ниже.

Соединение 3-1 (37 г, 0,07 моль, 1,0 экв.), 40,82 г карбоната калия (0,30 моль, 4 экв.), 3,38 г Рф(йЪа)₃ (0,05 экв.) и 7,42 г триметилбороксина (0,06 моль, 0,8 экв.) добавляют в реакционный сосуд, содержащий 370 мл (10 об.ч.) н-бутилацетата. Затем смесь нагревают до 120°С в течение 1 ч и 40 мин и выдерживают еще в течение 2,5 ч, после этого в смеси остается менее 1% исходного материала. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С. Охлажденную реакционную смесь добавляют в отдельный сосуд с последующей промывкой 50 мл (1,35 об.ч.) н-бутилацетата и перемешивают в течение 30 мин при 20°С с 1,85 г активированного углерода. Затем образовавшуюся смесь фильтруют через инфузорную землю (СеШе® 545) и осадок на фильтре промывают 50 мл н-бутилацетата. Воду (150 мл, 4 об.ч.) добавляют к фильтрату и смесь перемешивают в течение 5 мин при 20°С. Слоям дают отстояться, и водный слой удаляют. Образовавшийся органический слой концентрируют в вакууме, чтобы получить 31,2 г продукта (выход

- 30 025905

97,0%, чистота 76,6%). Сырой продукт очищают путем кристаллизации из изопропилового спирта, чтобы получить желательный продукт с выходом 77,2% и чистотой 94,8%.

Пример 7. 1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4-трифторметилсульфинил-1Н-пиразол-3карбонитрил (соединение 2).

Соединение 2 получают из соединения 3-1 с использованием другого варианта осуществления второго аспекта изобретения, как описано ниже.

Исследуется взаимодействие соединения 3-1 с 0,8 экв. триметилбороксина с использованием различных катализаторов, нанесенных на полимер. Испытанные катализаторы продаются с торговым наименованием ИЬтеСа!® фирмой 1оЬи5Ои-Ма11Ьеу. Активный металлический палладий ковалентно связан с полимерной цепью, причем активный полимер дополнительно связан с инертным полиолефиновым волокном, которое нерастворимо в реакционном растворителе. Таким образом, соединение 3-1 смешивают с 0,8 экв. триметилбороксина, 4 экв. К₂СО₃ и 0,2 экв. подходящего гомогенного палладиевого катализатора, нанесенного на полимер, в н-бутилацетате и нагревают до 100°С.

Ниже в таблице приведены результаты процесса с использованием трех различных катализаторов ИЬтеСа!®. Продукт может быть выделен путем простой фильтрации реакционной смеси и дальнейшей обработки фильтрата, чтобы удалить растворитель, или продукт кристаллизуется из раствора.

Катализатор	Время реакции, ч (100°С)	% Соединение 3-1 (НРБС)	% Соединение 2 (НРБС)	Оценка выхода (анализ НРБС)
ИЪгеСаГ® 1001	2	6	55	62
ОЪгеСа!® 1001	15	н/о	54	62
ПЬгеСа!® 1007	2	24	35	23
ИЬгеСа!® 1007	15	0,7	32	23
ИЪгеСа(® 1032	2	30	44	45
Рй>геСа1® 1032	15	н/о	50	45

н/о - Не обнаружено.

Этот пример демонстрирует, что второй аспект изобретения может быть осуществлен с использованием палладиевого катализатора, нанесенного на полимер.

Таким образом, имея подробное описание вариантов настоящего изобретения, специалист поймет, что изобретение, определенное в описании выше, не следует ограничивать конкретными деталями, изложенными в описании, поскольку возможны многочисленные очевидные вариации этих деталей, не отклоняющиеся от существа и объема настоящего изобретения.

Claims (25)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения 1-арил-5-алкилпиразолового соединения формулы (ΙΒ) _К6Ь (ΙΒ) в котором К^1Ь представляет собой водород, циано, галоген, К^8Ь, формил, -СО₂Н, -С(О)К^8Ь, С(О)ОК^8Ь, -С(О)\КК' или -С(8)\Н·;

   К^2Ь означает -8(О)_тК^11Ь;

   К^3Ь представляет собой С₁-С₆-алкил, галоид-С1-С₆-алкил, гидрокси-С1-С₆-алкил, С₄-С₇-циклоалкил, галоид-С₄-С₇-циклоалкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С1₄-арил, С₅-С1₄-гетероциклил, С5-С14гетероарил, где каждый С1-С₆-алкил, С₄-С₇-циклоалкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С1₄-арил, С₅С14-гетероциклил или С5-С14-гетероарил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, диС₁-С₆-алкиламино, нитро, циано или -С(8)МН₂;

   каждый К^4Ь, К^5Ь, К^7Ь и К^13Ь независимо представляет собой водород, галоген, С1-С₆-алкил, галоидС₁-С₆-алкил, циано или нитро;

   К^6Ь означает галоген, С1-С₆-алкил, галоид-С1-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, галоид-С1-С₆-алкокси, циано, нитро, -С(О)К^12Ь, -8(О)иК^12Ь или 8Р5;

   V представляет собой азот или С-К^13Ь;

   К^8Ь означает С₁-С₆-алкил, галоид-С₁-С₆-алкил, гидрокси-С₁-С₆-алкил, С₄-С₇-циклоалкил, галоид-С₄С₇-циклоалкил, С₂-С₆-алкенил, галоид-С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, галоид-С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₄-арил, С₅-С₁₄-гетероциклил или С₅-С₁₄-гетероарил;

   К^9Ь и К^10Ь независимо означают водород, С₁-С₆-алкил, галоид-С₁-С₆-алкил, гидрокси или С₁-С₆- 31 025905 алкокси;

   К^11Ь представляет собой С1-С₆-алкил, галоид-С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, галоид-С₂-С₆-алкенил, С₂С₆-алкинил, галоид-С₂-С₆-алкинил, С₄-С₇-циклоалкил или галоид-С₄-С₇-циклоалкил;

   К^12Ь является С1-С₆-алкилом или галоид-С1-С₆-алкилом; т представляет собой 0, 1 или 2 и η означает 0, 1 или 2;

   включающий стадии, на которых:

   (ί) соединение формулы (ΙΙΒ) в которой К^1Ь, К^2Ь, К^4Ь, К^5Ь, К^6Ь, К^7Ь и являются такими, как определено выше для соединения формулы (ΙΒ), и О представляет собой йод, бром, хлор или галоид-С1-С₆-алкилсульфонатную группу;

   вводят в реакцию с соединением формулы (Нс) или (ΙΙ6) _р1с1

   I

   К-М (Нс) (116) где К, Κ^1ά, К²⁰ и К³⁰ независимо представляют собой С1-С₆-алкил, галоид-С1-С₆-алкил, С₄-С₇циклоалкил, галоид-С4-С7-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С14-арил, С5-С14-гетероарил или С5-С14-гетероциклил, где каждый С1-С6-алкил, С4-С7-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С14арил, С5-С14-гетероарил или С5-С14-гетероциклил необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкокси, амино, С1-С6алкиламино, ди-С1-С₆-алкиламино, нитро, циано или -ί'.'(8)ΝΗ₂ группами;

   М представляет собой МдХ, ΖηΧ, ΚΖη, ΒΥ₂, ΒΡ₃ или δηΚ'₃;

   X означает йод, бром или хлор;

   Υ представляет собой ОН или С1-С6-алкокси или каждый Υ может быть С1-С6-алкоксигруппой, которая является частью производного гликоля Υ-(ΟΚΚ')_α-Υ, где К и К' независимо означают водород или С1-С₃-алкил и а представляет собой 2, 3 или 4; и К' означает С1-С₆-алкил или галоид-С1-С₆-алкил;

   в присутствии катализатора на основе переходного металла с образованием соединения формулы (ΙΒ);

   (ίί) причем если К^1Ь в соединении формулы (ΙΒ) представляет собой -С(О)ОК^8Ь или то группу -С(О)ОК^8Ь или ^^ΝΕ^Έ¹⁰¹’ необязательно превращают в циано, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-СгС6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, формил, -С(О)К^8Ь или -ί’(8)ΝΗ2. где К^8Ь, К^9Ь и К^10Ь являются такими, как определено выше для соединения формулы (ΙΒ), путем модификации функциональной группы; и (ίίί) если К^2Ь представляет собой -§(О)тК^11Ь, то группу -§(О)тК^11Ь, где т означает 0 или 1, необязательно окисляют с образованием соединения формулы (ΙΒ);

   причем последовательность осуществления стадий ίί) и ίίί) может меняться.
2. 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (ΙΙΒ), в которой О представляет собой Ι, Βγ или С1, получают путем взаимодействия соединения формулы (ΙΙΙΒ) (ШВ) где К^1Ь, К^2Ь, К^4Ь, К^5Ь, К⁶⁶, К^7Ь и являются такими, как определено в п.1 для соединения формулы (ΙΒ), с источником Βγ, С1 или Ι и нитритным соединением Τ-ΟNΟ, где Т означает водород или С1-С₆алкил, или его солью.

   - 32 025905
3. 3. Способ по п.1, в котором катализатор на основе переходного металла является палладиевым катализатором.
4. 4. Способ по п.2, в котором Т-ОЫО представляет собой нитрит натрия, изопентилнитрит или третбутилнитрит.
5. 5. Способ по п.1, в котором О означает бром.
6. 6. Способ по п.1, в котором М представляет собой ΖπΧ или ΕΖη
7. 7. Способ по п.1, в котором М означает ВУ₂.
8. 8. Способ по п.7, в котором Υ представляет собой гидрокси.
9. 9. Способ по п.1, в котором соединение формулы (ПВ) вводят в реакцию с соединением формулы (Πά).
10. 10. Способ по п.9, в котором соединение формулы (Πά) представляет собой триметилбороксин и К^3Ь представляет собой метил.
11. 11. Способ по п.1, в котором на стадии (ί) соединение (ПВ) вводят в реакцию с соединением формулы (Нс), в которой М означает ВΥ₂, или с соединением формулы (Πά), причем способ дополнительно включает добавление основания в реакционную смесь.
12. 12. Способ по п.11, в котором основание представляет собой гидроксид щелочного металла или карбонат щелочного металла.
13. 13. Способ по п.3, в котором палладиевый катализатор выбирают из (ΡΗ₃Ρ)₄Ρά, (РН₃Р)₂Р4С1₂, (СЩСЫ^РйСЦ Р4₂(4Ьа)₃, (ПррГ)РПС1₂ или катализатор на основе металлического палладия, ковалентно связанного с полимерной цепью.
14. 14. Способ по п.1, в котором на стадии (ί) соединение формулы (ПВ) вводят в реакцию с соединением формулы (Πά) в присутствии Р0₂(0Ьа)₃ и карбоната калия.
15. 15. Способ по п.2, в котором соединение формулы (ШВ) представляет собой фипронил.
16. 16. Способ по п.4, в котором Т-ОЫО означает нитрит натрия, а источник Вг представляет собой

    1Шг.
17. 17. Способ по п.13, в котором катализатор на основе металлического палладия ковалентно связан с полимерной цепью РФгеСа!®.
18. 18. Способ по п.13, в котором катализатор на основе металлического палладия ковалентно связан с полимерной цепью, выбранной из группы РФгеСа!® 1001, РФгеСаГ' 1007 и РФгеСаГ' 1032.
19. 19. Способ по п.1, в котором на стадии (ί) соединение формулы (ПВ) вводят в реакцию с соединением (Πά) в присутствии карбоната калия.
20. 20. Способ по п.1, в котором на стадии (ί) соединение формулы (ПВ) вводят в реакцию с соединением (Πά) в присутствии н-бутилацетата.
21. 21. Способ по п.1, в котором К^4Ь представляет собой галоген, гало-С1-С₆-алкил, циано или нитро.
22. 22. Способ по п.1, в котором представляет собой С-К^13Ь
23. 23. Способ по п.1, в котором представляет собой С-К^13Ь и К^13Ь представляет собой галоген, галоС1-С₆-алкил, циано или нитро.
24. 24. Способ по п.1, в котором К^4Ь представляет собой галоген, представляет собой С-К^13Ь и К^13Ь представляет собой галоген.
25. 25. Способ по п.1, в котором К^4Ь представляет собой галоген, представляет собой С-К^13Ь, К^13Ь представляет собой галоген и К⁶⁶ представляет собой гало-С1-С₆-алкил.