CN109195955B - 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法 - Google Patents

用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109195955B
CN109195955B CN201780033192.8A CN201780033192A CN109195955B CN 109195955 B CN109195955 B CN 109195955B CN 201780033192 A CN201780033192 A CN 201780033192A CN 109195955 B CN109195955 B CN 109195955B
Authority
CN
China
Prior art keywords
another embodiment
formula
substituted
mixture
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780033192.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109195955A (zh
Inventor
杨纯华
L·P·勒伊德法洛斯
C·Q·孟
A·龙
R·J·高尔特德弗里斯
B·百灵
S·拉方丹
M·盖伊德圣米歇尔
S·科兹洛维奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Priority to CN202210256802.3A priority Critical patent/CN114805234A/zh
Publication of CN109195955A publication Critical patent/CN109195955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109195955B publication Critical patent/CN109195955B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及使用基于奎宁的手性相转移催化剂制备富集对映异构体的抗寄生物异噁唑啉化合物的方法。本发明也涉及新的基于奎宁的相转移催化剂和(S)‑afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物

Description

用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)- afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法
技术领域
本发明提供了一种用于制备富集对映异构体的异噁唑啉化合物的立体选择性方法。还提供了通过本发明的方法制备的(S)-afoxolaner的新结晶(crystalline)甲苯溶剂化物。本发明还提供了新的基于奎宁的手性相转移催化剂和制备所述新催化剂的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月6日提交的美国临时申请号62/319,207的优先权权益，其通过引用并入本文。
背景技术
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生物侵扰/感染。这些寄生物可以是外寄生物(ectoparasite)(诸如昆虫)和内寄生物(endoparasite)(诸如丝虫和其它蠕虫)。驯化的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生物侵扰：
-蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
-蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)等)；
-螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳疥螨属(Otodectes spp.)等)；
-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxysspp.)、皮蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。
蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还是动物和人类中的病原性因子的载体，诸如狗绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))。
类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原性因子的载体。由蜱造成的主要疾病包括疏螺旋体病(由布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(Babesiaspp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(也被称作洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
同样地，家畜也易受寄生物侵扰。例如，牛受大量寄生物影响。在家畜中非常流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)(牛蜱属(Boophilus))的蜱，特别是微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalus decoloratus)和具环扇头蜱(Rhipicephalus annulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))是特别难以防治的，因为它们生活在放牧家畜的牧场。
动物和人类也遭受内寄生物感染，包括例如蠕虫病，其最常见地由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的一组寄生物引起。这些寄生物不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响家养动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生物诸如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
近年来，已经证实含有异噁唑和异噁唑啉的化合物对危害动物的寄生物是有效的。例如，US 7,964,204和US 8,410,153(授权给DuPont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物是有活性的。
Figure BDA0001884171210000031
一种特别有活性的异噁唑啉化合物4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺通过非专有名afoxolaner已知。Afoxolaner具有以下化学结构：
Figure BDA0001884171210000032
已经发现对寄生昆虫和蛛形纲动物具有高活性的其它异噁唑啉化合物通过非专有名fluralaner(参见US 7,662,972，其通过引用并入本文)、sarolaner(参见US 8,466,15,通过引用并入本文)和lotilaner(参见，例如US 8,383,659,通过引用并入本文)已知。这些化合物的结构显示在下面：
Figure BDA0001884171210000033
Figure BDA0001884171210000041
另外，公开的专利申请号US 2010/0254960 A1、WO 2007/070606 A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US7951828和US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1和WO 2007/075459 A2和美国专利号7,951,828(都通过引用并入本文)描述了多种其它的杀寄生物的异噁唑啉化合物。
本领域中已知，具有手性季碳(quaternary carbon)原子(诸如邻近上述化合物的异噁唑啉环上的氧的碳原子)的异噁唑啉化合物具有至少两种彼此成镜像的光学异构体(对映异构体)。此外，它有时对于生物活性化合物也成立，其中一种对映异构体比另一种对映异构体更有活性。另外，它有时是这样：生物活性化合物的一种对映异构体的毒性低于另一种对映异构体。因此，对于光学活性化合物，合乎需要的是利用具有最高活性且更少毒性的对映异构体(优性异构体)。但是，从混合物分离最有活性的对映异构体可以是昂贵的，且导致多达一半制备的外消旋混合物的浪费。
已经描述了使用某些金鸡纳生物碱-衍生的相转移催化剂制备某些富集对映异构体的异噁唑啉化合物的方法。例如，US 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1、WO 2013/116236 A1和WO 2014/081800 A1(通过引用并入本文)描述了使用基于金鸡纳生物碱的手性相转移催化剂合成某些富集对映异构体的异噁唑啉活性剂。此外，Matoba等人,Angew.Chem.2010,122,5898-5902描述了某些杀虫的异噁唑啉活性剂的手性合成。但是，这些文件没有描述本文描述的方法和某些催化剂。
通过引用并入
任意前述申请和在它们中或在它们的申请过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)、以及在申请引用的文件中引用或参考的所有文件、和在本文中引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书、和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，特此通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
发明内容
本发明涉及用于制备对映异构地富集的抗寄生物异噁唑啉化合物的方法，并涉及可用于这些方法的新相转移催化剂。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备下面式(I)的异噁唑啉化合物(其富集一种对映异构体)的方法：
Figure BDA0001884171210000051
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如本文中定义，且其中星号代表该碳原子是手性季碳原子；
所述方法包括，在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000061
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是抗衡离子，包括卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根(brosylate)、壬酸根、三氟乙基磺酸根(tresylate)等，
使式(II)的化合物与羟胺反应：
Figure BDA0001884171210000062
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义。
已经证实式(I)的抗寄生物化合物的(S)-对映异构体对外寄生物(例如蚤和蜱)的活性高于(R)-对映异构体。当使用式(IIIa)的相转移催化剂时生成所述化合物的(S)-对映异构体作为主要产物，且当使用(IIIb)时，生成(R)-对映异构体作为主要产物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基：
Figure BDA0001884171210000071
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000072
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000073
其中X1、X2和X3具有上面关于式IA描述的含义。
在其它实施方案中，本发明提供了使用式(IIIa)的手性相转移催化剂制备下述富集(S)-对映异构体的化合物的方法，
Figure BDA0001884171210000081
Figure BDA0001884171210000091
在本发明的另一个实施方案中，将使用式(IIIa)的手性相转移催化剂制备的富集(S)-对映异构体的式(I)的异噁唑啉化合物纯化，并通过使用芳族溶剂结晶而进一步富集(S)-对映异构体，所述芳族溶剂包括、但不限于甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚和均三甲苯(mesitylene)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物形式，其通过从甲苯或含有甲苯的溶剂混合物结晶所述化合物而制备。也包括本发明的式(I)的异噁唑啉化合物的(S)-对映异构体与芳族溶剂(诸如乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚和均三甲苯)的其它溶剂化物。
在其它实施方案中，本发明提供了包含富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的杀寄生物兽医组合物以及所述化合物和组合物用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰或感染的方法和用途。还包括包含富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的农业组合物、其用于战斗(combatting)动物害虫以及保护作物和植物免于这些害虫的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa-13-1)、式(IIIa-13-2)、式(IIIa-13-3)或式(IIIa-13-4)的新的且创造性的相转移催化剂或这些催化剂中的任一种的混合物：
Figure BDA0001884171210000101
Figure BDA0001884171210000111
其中X-是抗衡离子。在式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)的一个实施方案中，X-是卤素抗衡离子诸如氯离子(chloride)。
在另一个实施方案中，本发明提供了新的且创造性的制备本文描述的手性相转移催化剂的方法。
本发明的一个目的是，在本发明内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前已知的产品、工艺或方法的权利，并特此公开。进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括不满足USPTO(美国法典第35篇第112条，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前描述的产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法的权利，并特此公开。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
附图说明
下述详细描述(作为实施例给出，但是无意将本发明仅限于描述的具体实施方案)可以结合附图得到最好的理解，在附图中：
图1是在实施例1中制备的手性相转移催化剂(IIIa-13-1)的1H NMR谱。
图2是在实施例1中制备的手性相转移催化剂(IIIa-13-1)的LCMS(HPLC-质谱图)波谱。
图3是在DMSO-d6中的在实施例7中制备的(S)-afoxolaner-甲苯溶剂化物的1H NMR谱。
图4是在DMSO-d6中的afoxolaner(外消旋的)的1H NMR谱。
图5是使用在实施例3中描述的HPLC方法的afoxolaner的手性HPLC色谱图。
图6是使用在实施例3中描述的HPLC方法的在实施例7中制备的(S)-afoxolaner的手性HPLC色谱图。
图7显示了在实施例12中描述的结晶(S)-afoxolaner甲苯溶剂化物的组合TGA和DSC特性(profile)。
图8显示了在实施例12中描述的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱。
图9显示了结晶(S)-afoxolaner甲苯溶剂化物的X-射线单晶结构。
图10显示了使用Cerius 2软件确定的(S)-afoxolaner的分子结构。
发明详述
在第一方面，本发明提供了一种用于制备富集一种对映异构体的下面式(I)的异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210000121
其中：
B1、B2、B3各自独立地是C-R或N；
每个R独立地是H、卤素、氰基、-NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基羰基；
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Y是任选地被取代的亚苯基、亚萘基、亚茚满基、5-或6-元亚杂芳基或8-10元稠合的亚杂二环基，其中所述任选的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN或-NO2和NH2-C(＝S)-；
Q是T-NR2R3、基团(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、巯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、或任选地被取代的5-或6-元碳环基、杂环基或杂芳基环；
T是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；
R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者
R2和R3与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基；
每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者
R8和R9与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基；
Q1是苯环、5-或6-元杂环、或8-、9-或10-元稠合的二环环系(其任选地含有1-3个杂原子)，所述杂原子选自至多1个O、至多1个S和至多3个N，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R5；
Q2独立地是苯环或5-或6-元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
Q3是苯环或5-或6-元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；且
n是1、2或3；
其中星号代表，所述碳原子是季碳原子；
所述方法包括，在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000141
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000151
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义。在上面所示的(IIIa)和(IIIb)的结构中，为了清楚起见显示了立体化学。在一个实施方案中，X-是卤素抗衡离子。在另一个实施方案中，X-是氯离子或溴离子(bromide)。在另一个实施方案中，X-是甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根(nosylate)或三氟乙基磺酸根抗衡离子等。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集一种对映异构体的上面显示的式(I)的异噁唑啉化合物的方法，所述方法包括：在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下使上面定义的式(II)的化合物与羟胺反应；和通过结晶而分离所述产物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集一种对映异构体的上面显示的式(I)的异噁唑啉化合物的方法，所述方法包括：在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下使上面定义的式(II)的化合物与羟胺反应；和通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集一种对映异构体的上面显示的式(I)的异噁唑啉化合物的方法，所述方法包括：在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下使上面定义的式(II)的化合物与羟胺反应；和通过从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或它们的组合、或包含这些溶剂中的一种或多种的溶剂混合物结晶而分离所述产物。
在所述方法中使用的式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移对于实现期望的对映异构体的最佳可能富集而言是非常重要的因素。已经令人惊讶地发现，当式(IIIa)或(IIIb)中的R是被取代的芳基基团(包括苯基)时，取代基的类型和取代的程度对反应的立体选择性具有显著影响。尽管奎宁相转移催化剂是已知的且已经用于制备手性异噁唑啉化合物(参见，例如，WO 2011/104089A1，其通过引用并入本文)，但是已经令人惊讶地发现，某些取代基意外地改善反应的选择性。已经发现，如果使用(IIIa)，在芳基或杂芳基基团R上的供电子取代基(诸如烷氧基)改善对(S)-对映异构体的选择性。另外，用供电子基团对芳基或杂芳基基团R的多次取代进一步改善所述反应对(S)-对映异构体的选择性。当然，如果反转手性催化剂的立体化学并使用(IIIb)，选择性是针对(R)-对映异构体。
本领域的技术人员会理解，在某些情况下，本文描述的相转移催化剂的混合物可以用于得到对映异构地富集的异噁唑啉化合物。此外，应该理解，给定的催化剂(例如，式(IIIa-13-1)可以含有少量的具有不同基团W(乙基或乙烯基)或R’(例如甲氧基或氢)的其它催化剂。尽管如此，少量被其它基团W和R’取代的催化剂的存在将仍然可用于制备本文中描述的对映异构地富集的异噁唑啉化合物。
已经发现，使用式(IIIa)或(IIIb)的奎宁相转移催化剂，其中R是被芳烷氧基三取代的苯基，实现了与已知奎宁相转移催化剂相比手性异噁唑啉化合物的形成的令人惊讶地高的选择性，甚至优于这样的奎宁催化剂：其中与R对应的基团是被一个或多个烷氧基取代的芳基基团。因而，已经发现式(IIIa)或(IIIb)的相转移催化剂(其中R是被1、2、3、4或5个芳烷氧基取代的苯基)与已知奎宁相转移催化剂相比会在式(I)的手性异噁唑啉化合物的形成中提供令人惊讶的选择性。在一个优选的实施方案中，所述手性奎宁相转移催化剂被1、2、3、4或5个苄氧基(-OCH2Ph)取代。在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了式(IIIa)的手性奎宁相转移催化剂，其中W是乙基或乙烯基，R’是甲氧基或氢，且R是3,4,5-三(苄氧基)苯基3,4,5-三(苄氧基)苯基。已经证实这些催化剂会在制备富集(S)-对映异构体的式(I)的异噁唑啉化合物的反应中提供令人惊讶地改善的选择性。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于对映选择性地合成富含对映异构体的式(I)的抗寄生物异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210000171
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如上面所定义，
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000172
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000173
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述化合物。在一个实施方案中，X-是卤化物阴离子。在另一个实施方案中，X-是氯离子或溴离子。在另一个实施方案中，X-是甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根或三氟乙基磺酸根抗衡离子等。在一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离式(I)的化合物。在一个实施方案中，使式(I)的化合物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使式(I)的化合物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备下面式(S)-I和(R)-I的异噁唑啉化合物的混合物的方法：
Figure BDA0001884171210000181
其中所述混合物富集(S)-I；且
B1、B2、B3、R1、Y和Q具有与关于上面式(I)相同的含义；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000182
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000191
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述化合物。在一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶，分离富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物。在一个实施方案中，使富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备下面式(S)-I和(R)-I的异噁唑啉化合物的混合物的方法：
Figure BDA0001884171210000192
其中所述混合物富集(R)-I；和
B1、B2、B3、R1、Y和Q具有与关于上面式(I)相同的含义；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIb)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000201
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000202
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备下面式(S)-I和(R)-I的异噁唑啉化合物的混合物的方法：
Figure BDA0001884171210000211
其中所述混合物富集(S)-I；和
B1、B2、B3、R1、Y和Q具有与关于上面式(I)相同的含义；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000212
其中R是被一个或多个苄氧基(-OCH2Ph)、氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的芳基或杂芳基；R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000221
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；
和分离所述化合物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成式(S)-I和(R)-I的对映异构体的混合物的方法，其中所述混合物以约55:45至约99.9:0.1的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集对映异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成对映异构体(S)-I和(R)-I的混合物的方法，所述混合物以约65:35至约99:1的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集(S)-I。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成对映异构体(S)-I和(R)-I的混合物的方法，其中所述混合物以约70:30至约99:1、约80:20至约99:1或约90:10至约99:1的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集(S)-I。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成(S)-I和(R)-I的对映异构体的混合物的方法，其中所述混合物以约85:15至约95:5的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集(S)-I。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成(S)-I和(R)-I的对映异构体的混合物的方法，其中所述混合物以约87:13至约93:7的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集(S)-I。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于合成对映异构体(S)-I和(R)-I的混合物的方法，其中所述混合物以95:5至99:1的(S)-I:(R)-I的重量:重量比富集(S)-I。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备基本上纯的对映异构形式(≥99:1的(S)-I:(R)-I)的式(S)-I的异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210000231
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q具有与关于上面式(I)相同的含义；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000232
其中R是被一个或多个苄氧基(-OCH2Ph)基团取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000233
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使式(S)-I的化合物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使式(S)-I的化合物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在一个实施方案中，通过从芳族溶剂中结晶来分离所述产物导致含有芳族溶剂的期望的对映异构体的结晶溶剂化物固体形式的分离，这导致期望的对映异构体从所述反应混合物的令人惊讶的纯化，因为外消旋化合物不会形成所述溶剂化物形式。
在所述方法的一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的芳基或杂芳基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的芳基或杂芳基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的芳基或杂芳基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的芳基或杂芳基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的芳基或杂芳基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的苯基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是：
Figure BDA0001884171210000241
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的萘基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的萘基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的萘基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的萘基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的萘基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的萘基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的萘基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的萘基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的萘基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的萘基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的蒽基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的蒽基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的蒽基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的蒽基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的蒽基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的蒽基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的蒽基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的蒽基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的蒽基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的蒽基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的吡啶基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的吡啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的吡啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的吡啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的吡啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的吡啶基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的嘧啶基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的嘧啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的嘧啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的嘧啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的嘧啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的嘧啶基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的喹啉基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的喹啉基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的喹啉-4-基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的喹啉-4-基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的喹啉-4-基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的喹啉-4-基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的喹啉-4-基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的喹啉-4-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的喹啉-4-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的喹啉-4-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的喹啉-4-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的喹啉-4-基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的异喹啉基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的异喹啉基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的异喹啉基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的异喹啉基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的异喹啉基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的异喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的异喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的异喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的异喹啉基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的异喹啉基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的吖啶基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的吖啶基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的吖啶基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的吖啶基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的吖啶基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的吖啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的吖啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的吖啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的吖啶基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的吖啶基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个芳烷氧基取代的吖啶-9-基。在另一个实施方案中，R是被两个芳烷氧基取代的吖啶-9-基。在另一个实施方案中，R是被三个芳烷氧基取代的吖啶-9-基。在另一个实施方案中，R是被四个芳烷氧基取代的吖啶-9-基。在另一个实施方案中，R是被五个芳烷氧基取代的吖啶-9-基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个苄氧基(-OCH2Ph)取代的吖啶-9-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个苄氧基取代的吖啶-9-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个苄氧基取代的吖啶-9-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个苄氧基取代的吖啶-9-基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个苄氧基取代的吖啶-9-基且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、异喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、异喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、异喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、异喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、异喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基，且R’是氢或甲氧基。
在所述方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)中的R是被一个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被两个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被三个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被四个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被五个氨基、C1-C3烷基氨基或二-C1-C3-烷基氨基基团取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)或式(II)的化合物中的B1、B2、B3是C-R，且每个R独立地是H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，式(I)或式(II)中的B1、B2、B3是C-R，且每个R独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一个实施方案中，式(I)或式(II)中的B1、B2、B3是C-R，且每个R独立地是H、Cl、F、C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基。在另一个实施方案中，式(I)或式(II)中的B1、B2、B3是C-R，且每个R独立地是H、Cl、F或CF3。
在本发明的一个实施方案中，式(I)和式(II)中的Y是任选地被取代的亚苯基。在另一个实施方案中，Y是任选地被取代的亚萘基。在另一个实施方案中，Y是任选地被取代的5-或6-元亚杂芳基，其含有1、2或3个选自S、N和O的原子。在另一个实施方案中，Y是任选地被取代的二环亚杂芳基，其含有1、2或3个选自S、N和O的原子。
在本发明的方法的另一个实施方案中，Y选自Y-1、Y-2、Y-3、Y-4，其中Z是氮或CH、Y-5或Y-6：
Figure BDA0001884171210000291
Figure BDA0001884171210000301
在本发明的一个实施方案中，在式(I)或式(II)中的基团Q是T-NR2R3。在另一个实施方案中，Q是T-NR2R3，其中R2是H或C1-C3烷基且R3是任选地被R4取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是T-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是T-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在另一个实施方案中，Q是-C(O)CH2S(O)2CH3。在另一个实施方案中，Q是-C(O)NHCH2CH2SCH3。在另一个实施方案中，Q是基团(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；
B2是C-H、C-Cl或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000311
其中R是被一个或多个苄氧基(-OCH2Ph)基团取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000312
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；
B2是C-H、C-Cl或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被C1-C3烷基硫基、C1-C3卤代烷基硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3二烷基氨基羰基、C1-C3卤代烷基氨基羰基或C1-C3二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000321
其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000322
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；
B2是C-H、C-Cl或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且
Q是-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000331
其中R是被一个或多个苄氧基(-OCH2Ph)基团取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000332
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；
B2是C-H、C-Cl或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且
Q是-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000341
其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000351
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000361
其中R是被一个或多个苄氧基(-OCH2Ph)基团取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000362
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000371
其中R是被一个或多个C1-C3烷氧基取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000372
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被C1-C3烷基硫基、C1-C3卤代烷基硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3二烷基氨基羰基、C1-C3卤代烷基氨基羰基或C1-C3二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000381
其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000382
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)-NR2R3，其中R2是H且R3是任选地被C1-C3烷基硫基、C1-C3卤代烷基硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3二烷基氨基羰基、C1-C3卤代烷基氨基羰基或C1-C3二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000391
其中R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯环；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000401
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000402
其中R是被一个、两个或三个C1-C3烷氧基取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000411
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000412
Figure BDA0001884171210000421
其中R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000422
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000431
其中R是被一个、两个或三个苄氧基(-OCH2Ph)基团取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000432
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于合成富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物的方法，其中：
B1和B3独立地是C-Cl或C-CF3；B2是C-H或C-F；
R1是CF3；
Y是Y-2；且
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000441
其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；
W是乙基或乙烯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000442
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
如上所述，抗寄生物化合物afoxolaner、fluralaner、sarolaner和lotilaner都在异噁唑啉环上具有一个不对称的季碳原子。这些化合物中的每一种的对映异构体之一对外寄生物(诸如蚤和蜱)的活性都实质上高于其它对映异构体。就afoxolaner而言，(S)-对映异构体是更有活性的对映异构体。Saronaler是纯的(S)-对映异构体，lotilaner是纯的(S)-对映异构体，且据信，fluralaner的(S)-对映异构体也是更有活性的对映异构体。
因而，在第二方面，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基：
Figure BDA0001884171210000451
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000452
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000461
其中X1、X2和X3具有上面关于式IA描述的含义；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure BDA0001884171210000462
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000471
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000472
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-IA的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基或乙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的afoxolaner的方法：
Figure BDA0001884171210000491
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000492
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA-1)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000493
Figure BDA0001884171210000501
和分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基或乙氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢，且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的afoxolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IB的异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210000511
其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3；
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000521
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIB)的化合物与羟胺反应：
Figure BDA0001884171210000522
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-IB的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备(S)-IB的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IB的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在用于制备(S)-IB的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IB的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的fluralaner的方法：
Figure BDA0001884171210000541
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000542
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIB)的化合物与羟胺反应；和
Figure BDA0001884171210000543
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的fluralaner的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢，且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的fluralaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IC的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure BDA0001884171210000561
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000571
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIC)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000572
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-IC的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备式(S)-IC的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IC的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IC的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备sarolaner的方法：
Figure BDA0001884171210000581
所述方法包括，在有水、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000591
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIC-1)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000592
和分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在合成sarolaner的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢，且W是乙烯基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成sarolaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式ID的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure BDA0001884171210000611
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000612
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IID)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000613
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-ID的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-ID的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式ID的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-ID的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备lotilaner的方法：
Figure BDA0001884171210000631
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000632
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IID-1)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000633
和分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备lotilaner的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备lotilaner的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在用于制备lotilaner的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢，且W是乙烯基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成lotilaner的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IE的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure BDA0001884171210000651
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000652
Figure BDA0001884171210000661
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000662
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-IE的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IE的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IE的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在用于制备富集(S)-对映异构体的式IE的方法的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。在用于制备(S)-IE的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基或氢；且W是乙烯基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备富集(S)-对映异构体的式IE-1的异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210000671
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210000681
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210000682
和分离所述产物。在一个优选的实施方案中，通过结晶而分离所述产物。在另一个优选的实施方案中，通过从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物结晶而分离所述产物。在一个实施方案中，使所述产物从甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚或均三甲苯或其混合物、或包含这些溶剂之一的溶剂混合物中结晶。在一个优选的实施方案中，使所述产物从甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中结晶。
在用于制备(S)-IE-1的方法的一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R是被一个或多个苄氧基取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R是被1、2或3个C1-C6烷氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是独立地在3-、4-和5-位被甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代的苯基；R’是氢且W是乙基。
在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢，且W是乙烯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是甲氧基且W是乙基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，R’是氢且W是乙基。
在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；
R’是氢，且W是乙烯基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是甲氧基且W是乙基。在合成富集(S)-对映异构体的式IE-1的另一个实施方案中，在式(IIIa)的催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基；R’是氢且W是乙基。
在上述的本发明的实施方案中的任一个中，式(IIIa)的手性相转移催化剂可以具有在下面表1中的式(IIIa-1)至(IIIa-38)的结构，其中W是乙基或乙烯基，X-是卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根或三氟乙基磺酸根抗衡离子；每个R独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或CH2Ph；R’是氢或C1-C3-烷氧基；Z是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；n是0、1、2、3或4；m是1或2；p是1或2；且R1、R2、R3和R4独立地是H或C1-C3烷基。
表1:式(IIIa-1)至(IIIa-38)的手性相转移催化剂
Figure BDA0001884171210000701
Figure BDA0001884171210000711
Figure BDA0001884171210000721
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIb-1)至(IIIb-38)的手性相转移催化剂，其中所述化合物具有上面表1中所示的结构，例外是，所述化合物具有在带有羟基基团的碳原子和邻近奎宁环核心的氮原子的碳原子处所示的相反立体化学。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa-39)至(IIIa-76)的手性相转移催化剂，其中所述手性相转移催化剂具有式(IIIa-1)至(IIIa-38)的化合物的式，例外是，基团OR被基团-NHR替换，其中R具有相同的含义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa-77)至(IIIa-114)的手性相转移催化剂，其中所述手性相转移催化剂具有式(IIIa-1)至(IIIa-38)的化合物的式，例外是，基团OR被基团-NRaRb替换，其中Ra和Rb具有与在表1中的R相同的含义。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)的手性相转移催化剂或其混合物，其中X-是抗衡离子，或两种或更多种催化剂的混合物：
Figure BDA0001884171210000731
Figure BDA0001884171210000741
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)的手性相转移催化剂，其中X-是卤素抗衡离子。在另一个实施方案中，X-是氯离子抗衡离子。在另一个实施方案中，X-是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根或三氟乙基磺酸根抗衡离子。所述新的相转移催化剂可以用于制备如本文中所述的对映异构地富集的抗寄生物异噁唑啉；但是，技术人员还会理解，该催化剂可以用于催化其它相转移反应以制备对映异构地富集的化合物。
手性相转移催化剂的合成
通过在溶剂中使在甲基部分上具有合适离去基团的适当地取代的芳基甲基或杂芳基甲基中间体与奎宁或二氢奎宁反应，可以制备本发明的手性相转移催化剂。制备其它基于奎宁的手性相转移催化剂的反应的代表性例子可以参见，例如，US 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1，二者通过引用并入本文。基于奎宁的手性相转移催化剂的制备和应用的其它例子参见Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4222-4266；Tetrahedron Letters 1998,8775；和Chem.Commun.2009,7090。例如，氯甲基-取代的芳基或杂芳基中间体可以与奎宁反应以产生期望的催化剂。下面的方案1提供了可以用在本发明的方法中的基于奎宁的手性相转移催化剂的制备的一个实施例，其中R是C1-C3烷基或芳烷基且LG是合适离去基团诸如卤素(例如氯离子、碘离子等)、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根等。
方案1
Figure BDA0001884171210000761
本领域的技术人员会明白，通过例如使其它金鸡纳生物碱与中间体1-3反应，可以制备其它相转移催化剂。可以使用的其它金鸡纳生物碱包括辛可尼丁、辛可宁和奎尼丁。类似地，可以使二氢奎宁、二氢辛可尼丁、二氢辛可宁和二氢奎尼丁与中间体1-3反应以产生对应1-5的手性相转移催化剂。
此外，本领域的技术人员会理解，用本领域已知的多种合适的还原剂和还原条件可以实现中间体1-1向醇1-2的还原，因为这是有机化学中的非常一般的反应。例如，通过多种还原剂诸如硼氢化钠(NaBH4)、三乙酰氧基硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、氢化铝锂(LiAlH4)等，可以进行1-1的还原。此外，使用还原剂与路易斯酸(诸如NaBH4/AlCl3)和其它试剂的组合，可以有利地进行还原(参见，例如，Advanced OrganicChemistry,Reactions,Mechanisms and Structure,第3版,Jerry March,John Wiley&Sons,New York,1985(“March”)。
此外，应当理解，醇的卤化也是有机化学中非常众所周知的转化(例如亚硫酰氯(SOCl2),参见March)，且各种试剂和条件是技术人员众所周知的。通过在升高的温度在惰性有机溶剂(诸如甲苯)中加热反应物(参见例如US 2014/0206633 A1,US 2014/0350261A1)，实现奎宁与卤代甲基-取代的芳族基团的反应。
本领域的技术人员还会明白，奎宁可以与在芳基甲基或杂芳基甲基上含有其它离去基团的适当地取代的芳基或杂芳基反应。这包括，例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲基磺酸根等。
式(II)的化合物的制备是本领域已知的。例如，在美国专利号8,217,180、8,952,175和公开号US 2014/0206633和WO 2014/081800(都通过引用并入本文)以及其它文献中，提供了合成这些化合物的方法。此外，基于在这些和其它出版物中教导的方法以及现有技术，技术人员将容易地能够制备具有不同取代型式(pattern)的式(II)的其它化合物。
手性异噁唑啉化合物的制备
通过在有式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下使式(II)的化合物与羟胺和碱反应来制备式(I)的异噁唑啉活性剂，可以在水和与水不混溶的合适惰性有机溶剂的两相混合物中进行。在式(II)的化合物与水形成不可混溶的液相的某些实施方案中，有机溶剂可能不是必要的。在其中所述反应可以在单相中完成的某些其它实施方案中，所述反应可以在没有水或有少量水的情况下进行。优选地，在水和与水不可混溶的有机溶剂的两相混合物中进行所述过程。
合适的有机溶剂包括、但不限于芳族溶剂、脂族溶剂和卤代脂族溶剂、醚溶剂等。优选的溶剂不是与水可混溶的，且在水中具有低溶解度。在一个实施方案中，将在本发明的方法中使用芳族溶剂，包括、但不限于，甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯、邻二氯苯、茴香醚和均三甲苯。在一个优选的实施方案中，任选地被卤素取代的脂族溶剂可以用于在有式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下式(II)的化合物与羟胺的反应。任选地被卤素取代的脂族溶剂包括、但不限于正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷和甲基环己烷。在一个优选的实施方案中，在有手性相转移催化剂存在下式(II)的化合物与羟胺的反应在卤代脂族溶剂(诸如二氯甲烷)或芳族溶剂(诸如甲苯)中进行。
在某些实施方案中，醚溶剂可以用在制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物的方法中，包括、但不限于，乙醚、二异丙基醚、二正丁基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚。在某些实施方案中，可以使用四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢吡喃、甲基四氢呋喃(包括2-甲基四氢呋喃)、二乙氧基甲烷、乙腈或它们的组合。在不同的实施方案中，可以使用上述溶剂的组合。
在反应中使用的有机溶剂的量不是至关重要的，且依赖于所述方法所用的可得到的设备，只要溶剂的量足够在合理的速率提供期望的反应即可。但是，应当理解，从经济和环境观点看，使用较小体积的有机溶剂将是有益的。在本发明的某些实施方案中，基于式(II)的化合物的起始量的量，假定1g/mL的密度(不包括反应介质中的水)，式(II)的化合物与式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂的反应可以使用约1至约100体积之间的有机溶剂体积。例如，如果在反应中使用100g的式(II)的化合物，10体积的溶剂将等于1000mL。在其它实施方案中，可以用约1至约80体积的溶剂进行所述反应。在另一个实施方案中，可以用约1至约50体积的溶剂进行所述反应。在另一个实施方案中，可以用约1至约30体积的溶剂或约1至约20体积的溶剂进行所述反应。在另一个实施方案中，可以用约1至约15或约5至约15体积的溶剂进行所述反应。在另一个实施方案中，在有碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下使式(II)的化合物与羟胺的反应以形成式(I)的化合物将使用约10体积的溶剂。
可以在约-78℃至约60℃之间的温度进行所述反应，取决于使用的溶剂和其它因素。更具体地，在约-30℃至约40℃之间的温度进行形成式(I)的异噁唑啉化合物的反应。在一个实施方案中，所述反应在之间的温度进行约-20℃至约25℃。在另一个实施方案中，在约-15℃至约20℃的温度进行所述反应。在另一个实施方案中，在约-15℃至约10℃或约-15℃至约5℃的温度进行所述反应。在另一个实施方案中，可以在约-15℃至约-5℃的温度范围进行所述反应。在另一个实施方案中，在约-15℃至约0℃或约-10℃至约0℃的温度进行所述反应。在另一个实施方案中，在约-13℃至约3℃的温度进行所述反应。
当然，所述反应可以用较短或较长的时间，取决于反应混合物的温度和浓度。通过使用色谱方法诸如薄层色谱法(tlc)或HPLC测量剩余的起始原料(例如式(II)的化合物)的量，可以监测反应的程度，并且当达到合适的转化率(conversion)时可以停止反应。在某些实施方案中，所述反应将进行约30分钟至约48小时。在一个实施方案中，所述反应将老化约1小时至约48小时或约1小时至约24小时。在其它实施方案中，所述反应将老化约1小时至约10小时。在某些实施方案中，所述反应老化约1小时至约5小时。在另一个实施方案中，所述反应老化约10至约30小时。在另一个实施方案中，所述反应老化约15小时至约25小时以得到期望的反应转化率。
在本发明的某些实施方案中，可以相对于式(II)的化合物过量使用羟胺，包括约1至约50摩尔当量之间(作为游离碱)。在一个实施方案中，所述羟胺的量可以是在约1至约20当量之间。在另一个实施方案中，可以使用约1至约15当量的羟胺的量。在另一个实施方案中，可以使用约1至约10当量的羟胺。在另一个实施方案中，可以使用约1至约5当量或约1至约6当量的羟胺。在其它实施方案中，可以使用约4至约8当量的羟胺。在另一个实施方案中，可以使用约5至约7当量的羟胺。在另一个实施方案中，可以使用约5或约6当量的羟胺。在另一个实施方案中，可以使用约1至约3摩尔当量的羟胺。在另一个实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物可以使用约1.5至约3或约1.5至约2.5摩尔当量的羟胺。在一个特定实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物将使用约2.2摩尔当量的羟胺(作为游离碱)。
所述羟胺可以作为游离碱使用，或可以作为酸盐诸如羟胺的硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、草酸盐、硝酸盐或乙酸盐使用。但是，因为羟胺作为游离碱是危险的，可能有益的是，将它作为盐来储存和使用，并通过添加碱在原位产生游离碱。尽管如此，将作为游离碱来计算羟胺相对于式(II)的化合物的摩尔当量。
在某些实施方案中，羟胺反应物将作为水溶液来使用。羟胺水溶液(作为游离碱或作为盐)的浓度没有限制。但是，为了安全性，较低浓度可能是期望的，包括约50％(w/w)或更低。在某些实施方案中，本发明的方法将使用5至约50％(w/w)之间的羟胺水溶液。在另一个实施方案中，使用的羟胺的浓度将在约10至约30％(w/w)或约15至约25％(w/w)之间。在另一个实施方案中，羟胺的浓度将在约15至约20％(w/w)之间。在一个实施方案中，使用的羟胺(游离碱或作为盐)的浓度将是约18％(w/w)或约20％(w/w)。
任何合适的碱可以用在所述反应中，包括、但不限于，碱金属氢氧化物或醇盐(alkoxide)或碱土金属氢氧化物或醇盐。在某些实施方案中，可以使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。在一个实施方案中，用碱金属氢氧化物(包括、但不限于，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯)进行所述反应。在一个实施方案中，所述碱呈水溶液的形式。
在其它实施方案中，有机碱可以用在所述反应中。有机碱包括、但不限于：胺碱诸如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、奎宁环、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、潘必啶(PMP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(TED)、三甲基吡啶、2,6-卢剔啶(2,6-二甲基吡啶)、N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(Proton
Figure BDA0001884171210000801
)等。在另一个实施方案中，膦腈碱可以用在本发明的方法中。
基于式(II)的化合物，可以以约1至100摩尔当量的量使用所述碱。通常，相对于羟胺试剂使用过量的碱，特别是如果使用羟胺的酸式盐。在其它实施方案中，相对于式(II)的化合物使用约1至约50当量的碱。在其它实施方案中，使用约1至约30或1至约20当量的碱。更典型地，使用约1至约10当量的碱的量。在另一个实施方案中，在所述反应中使用约2至约8当量的碱。在另一个实施方案中，使用约3至约6当量的碱。在另一个实施方案中，使用约5当量或6当量的碱。在另一个实施方案中，使用约3至约5当量的碱。在另一个实施方案中，在所述方法中使用约4至约5当量的碱。在另一个实施方案中，使用约4.4当量的碱。
在一个实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物可以使用约0.1摩尔％至约20摩尔％的量的式(III)的手性相转移催化剂(例如0.001摩尔至约0.2摩尔/摩尔)。在另一个实施方案中，每摩尔的式(II)以约0.5摩尔％至约10摩尔％的量使用所述手性相转移催化剂。在另一个实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物使用的催化剂的量是在约0.5至约10摩尔％之间或约0.5摩尔％至约5摩尔％之间。在另一个实施方案中，所述手性相转移催化剂的量是在每摩尔的式(II)的化合物约1摩尔％至约5摩尔％之间。在另一个实施方案中，所述手性相转移催化剂的量是在约3摩尔％至约7摩尔％之间。在另一个实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物使用的手性相转移催化剂的量是在约1摩尔％至约3摩尔％之间或在约2摩尔％至约4摩尔％之间。在另一个实施方案中，每摩尔的式(II)的化合物使用的手性相转移催化剂的量是约1摩尔％、约1.5摩尔％、约3摩尔％、约5摩尔％或约10摩尔％。
一旦反应已经进行至合适的程度，可以将反应物通过本领域技术人员已知的操作进行后处理。例如，可以将水和水性酸溶液加入反应混合物并可以将得到的混合物在搅拌下轻微温热。稀酸溶液的加入会中和碱以得到稍微中性的混合物(目标pH 7-8)。可以使用任意合适的酸来中和碱性反应混合物，包括稀氢卤酸(例如HCl)、羧酸/羧酸酯(例如乙酸、柠檬酸、甲酸等)、铵盐(例如氯化铵)、磷酸二氢盐(例如KH2PO4)、硫酸氢盐(例如KHSO4)等。可以使两相混合物沉降并将有机相分离，并用稀酸溶液(例如KH2PO4或类似物)洗涤以进一步中和所述混合物。可以将反应混合物用盐水进一步洗涤并使两层沉降和分离。可以用水完成最终的洗涤。可以将有机层收集为粗产物混合物，可以将其在分离之前进一步纯化。
通过本领域已知的方法，可以从粗制的混合物中纯化产物。在一个实施方案中，可以使反应混合物的溶液从合适的溶剂中结晶以产生纯化的产物。可以如下使所述纯产物结晶或重结晶：通过本领域中已知的方法，包括、但不限于冷却粗产物在合适的溶剂(或溶剂的混合物)中的溶液直到所述产物开始结晶，加入所述产物在其中具有低溶解度的反溶剂(或溶剂的混合物)，等。在一个实施方案中，可以如下使所述产物结晶：在蒸馏(任选地在真空下)所述混合物的同时，将期望的结晶溶剂加入粗产物混合物中，以将反应溶剂更换为结晶溶剂直到已经将足够量的反应溶剂/溶剂混合物除去并用期望的结晶溶剂(或溶剂的混合物)替换。然后可以将混合物进一步浓缩，直到达到合适的浓度。如本领域已知的，合乎需要的是，调节结晶溶剂/溶剂混合物中的产物浓度，使得所述浓度高于在所述产物将结晶(例如在冷却以后)时的温度的饱和浓度，但是低于在升高的温度时的饱和浓度(例如在溶液中)。一旦存在足够量的结晶溶剂且所述产物的浓度是合适的，可以在合适的温度将产物的晶种加入所述混合物中以在将所述混合物冷却时诱导结晶。这些方法是本领域技术人员众所周知的。
在一个实施方案中，可以使所述产物从芳族溶剂中结晶或重结晶。可以使用多种芳族溶剂将所述产物结晶或重结晶。这些溶剂包括本领域已知可接受用于制备药物活性剂的那些芳族溶剂，包括、但不限于甲苯、乙苯、氯苯、二甲苯(异构体的混合物或纯异构体)、茴香醚等。在一个优选的实施方案中，可以使所述产物从甲苯中结晶或重结晶。在一个实施方案中，可以使所述产物从乙苯中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述产物从氯苯中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，使所述产物从茴香醚中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，使所述产物从二甲苯中结晶或重结晶。还可能使所述产物从苯中结晶，尽管因为与该溶剂有关的毒性问题这不是优选的。
在一个实施方案中，可以使所述产物从溶剂混合物中结晶或重结晶，所述溶剂混合物包含所述产物在其中是可溶性的极性溶剂和所述产物在其中不是非常可溶性的非极性溶剂。在另一个实施方案中，可以使所述产物从己烷类、庚烷、环己烷等中结晶或重结晶。在一个实施方案中，作为与芳族溶剂的溶剂化物(例如甲苯溶剂化物)分离的产物的重结晶，可以用极性/非极性溶剂组合重结晶以进一步纯化产物和/或除去溶剂化物的芳族溶剂组分。在另一个实施方案中，可以使所述产物从溶剂混合物中结晶或重结晶，所述溶剂混合物包括包含芳族溶剂、脂族溶剂、醇溶剂、醚溶剂、酯溶剂等或其混合物的混合物。合适的醇包括、但不限于C1-C6脂族醇诸如乙醇、异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、仲丁醇等。
在一个实施方案中，可以使所述产物从芳族溶剂和脂族溶剂的混合物中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述产物从脂族溶剂和醇溶剂的混合物中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述产物从芳族溶剂和醇溶剂的混合物中结晶或重结晶。在一个实施方案中，可以使所述产物从环烷基溶剂和醇溶剂的混合物中结晶或重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述产物从环烷基溶剂和C1-C6醇溶剂的混合物中结晶或重结晶。在一个实施方案中，可以使所述产物从己烷类/乙醇、甲苯/环己烷、甲苯/己烷类、甲苯/庚烷、环己烷/乙醇或甲苯/乙醇等的混合物中结晶或重结晶。本领域的技术人员会明白，将调节溶剂组合中的每种溶剂的比率以得到这样的溶剂组合：所述产物在其中在较高温度是适当可溶性的，但是当将混合物冷却时不是非常可溶性的。可以在适当时间调节溶剂比以减小所述产物的溶解度。例如，一旦所述固体已经溶解使得溶液更接近饱和点，可以在混合物中加入额外量的更弱溶剂。当然，技术人员显而易见，如果必要的话，可以使所述产物从合适的溶剂/溶剂混合物中重结晶一次或多次以提高产物的纯度。
在本发明的一个实施方案中，使通过本发明的方法制备的afoxolaner的(S)-对映异构体从甲苯中结晶以产生非常高纯度的晶体。令人惊讶地发现，afoxolaner的(S)-对映异构体与甲苯形成结晶溶剂化物(参见实施例12)，而外消旋的afoxolaner不会。因为该特性，期望的(S)-对映异构体从甲苯的结晶会导致与完成的反应混合物中的对映异构体的比率相比所述产物的对映异构纯度的显著改善。还已经实现了用其它芳族溶剂(例如茴香醚、氯苯等)对(S)-afoxolaner的选择性结晶。这是令人惊讶的，因为通常一种对映异构体不会相对于其它对映异构体富集，除非使用其中存在一种对映异构体相对于其它对映异构体的偏好的手性系统进行结晶。这类结晶是已知的，当手性产物是酸时，使用例如手性碱。但是，非常令人惊讶的是，一种对映异构体从非手性溶剂(诸如甲苯)中的结晶不仅导致产物的纯化(例如非手性反应杂质和起始原料的除去)，而且导致期望的对映异构体的富集。
如本领域技术人员已知的，本发明的期望的对映异构地纯的异噁唑啉化合物从合适的溶剂(包括、但不限于，上述的那些)中的结晶，可以通过从反应溶剂至用于结晶(在合适的体积通过蒸馏，任选地在真空下)的溶剂的溶剂转换完成。在一个实施方案中，基于式(II)的化合物可以将后处理过的反应混合物浓缩至诸如在约0.5-30体积之间的体积。更典型地，可以将后处理过的反应混合物浓缩至在约1至约20之间或约2至10体积之间的体积。在其它实施方案中，将所述反应混合物浓缩至约1至约5体积之间、约1至约3体积之间或约1至约2体积之间。
一旦已经除去合适量的反应溶剂，加入合适量的结晶溶剂并通过蒸馏(任选地在真空下)来调节混合物的体积至适当的体积(任选地进一步加入结晶溶剂)，使得所述产物在冷却后将从溶液中结晶。大体而言，所述产物的来源体积不是至关重要的；但是，在结晶中存在过多的溶剂可能导致母液中的产物的更高损失。另一方面，使所述产物从过度浓缩的混合物中结晶可能产生更差质量的产物。结晶前混合物的体积取决于所述产物在结晶溶剂中的溶解度。在一个实施方案中，所述结晶前体积可以是在约1体积至约30体积之间。在某些实施方案中，所述结晶前混合物的体积可以是在约1体积至约20体积之间或在约1体积至约10体积之间。更典型地，所述结晶前混合物的体积可以是约2体积至约10体积、约3体积至约8体积或约4体积至约7体积。在一个实施方案中，在冷却所述混合物之前，所述结晶前体积可以是约5-6体积。
当将结晶前混合物缓慢地冷却时，期望的产物将从溶液结晶且可以通过过滤分离。因为总是存在某种量的不希望的对映异构体，对于某些异噁唑啉化合物而言，不希望的对映异构体或外消旋化合物可能比期望的对映异构体更快地从溶液中结晶。例如，在用于合成(S)-afoxolaner的本发明的一个实施方案中发现，外消旋的afoxolaner比纯的(S)-对映异构体更快地从甲苯溶液中结晶(未溶剂化)。外消旋的afoxolaner的晶体具有比(S)-对映异构体溶剂化物的晶体更高的熔点。因而，可以如下除去外消旋化合物的晶体：调节混合物的温度至所述外消旋化合物从溶液中结晶的温度，并然后过滤出固体以得到在溶液中的期望的对映异构体。可以加入不希望的对映异构体或外消旋化合物的晶种(seed)以诱导这些化合物的结晶。一旦除去了大多数外消旋化合物，可以进一步调节滤液的体积(例如通过蒸馏或加入更多的结晶溶剂)，并将溶液冷却以诱导期望的化合物的结晶。
在一个实施方案中，可以如下进行外消旋化合物的结晶：在低温播种外消旋化合物的晶体以诱导所述化合物的结晶，将所述混合物老化合适的时间，加热以溶解大多数期望的对映异构体，在较高温度老化，和过滤混合物以除去固体。在一个实施方案中，在约-10℃至约30℃之间的温度进行所述外消旋化合物的播种和结晶。在其它实施方案中，在约0℃至约20℃、约0℃至约15℃或约5℃至约15℃进行所述播种步骤。在另一个实施方案中，如下进行所述播种和结晶：在约7℃至约13℃的温度播种外消旋化合物，和老化合适的时间以确保大多数外消旋化合物已经结晶。
然后将混合物加热至更高的温度以溶解期望的对映异构体，同时维持外消旋化合物的晶体。在一个实施方案中，将所述混合物加热至约30℃至约100℃的温度。更典型地，将所述混合物加热至约30℃至约80℃并老化合适的时间以溶解期望的对映异构体，同时将外消旋化合物保持在固体形式。甚至更典型地，将所述混合物加热至约40℃至约70℃、约50℃至约70℃或约55℃至约65℃的温度。在另一个实施方案中，将所述混合物加热至约57℃至约63℃并老化合适量的时间。然后将混合物过滤以除去包含不希望的外消旋化合物的固体。
如下使得到的滤液结晶：使用更多结晶溶剂的蒸馏和/或添加再次将体积调节至期望的体积，并然后缓慢地冷却至合适的温度以诱导期望的对映异构体的结晶。在一个实施方案中，将所述混合物冷却至约-10℃至约30℃的温度。在其它实施方案中，在约0℃至约20℃、约0℃至约15℃或约5℃至约15℃之间进行所述播种步骤。在另一个实施方案中，将所述混合物冷却至约7℃至约13℃的温度。一旦在期望的温度，可以给所述混合物播种期望的对映异构体的晶体并老化合适的时间。将产物通过过滤或离心进行分离，并将滤饼用结晶溶剂洗涤。然后将得到的固体干燥(任选地在真空下)。
在某些实施方案中，使用相同的结晶溶剂或替代溶剂可以使产物重结晶以进一步纯化所述物质。可以使用如上所述的类似方法，例外是，不希望的对映异构体或外消旋化合物的预结晶可能不是必要的。在一个实施方案中，可以使异噁唑啉化合物的期望的对映异构体从脂族溶剂和醇溶剂的混合物中重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述异噁唑啉化合物从脂族溶剂和C1-C6醇溶剂的混合物中重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述异噁唑啉化合物从环烷基溶剂和C1-C6醇溶剂的混合物中重结晶。在另一个实施方案中，可以使所述异噁唑啉化合物从环己烷/乙醇的混合物中重结晶。
在一个使用脂族溶剂和醇溶剂的溶剂组合的实施方案中，将含有固体产物和结晶溶剂的混合物加热以溶解所述固体，并然后冷却至合适的温度以给所述溶液播种所述产物的晶种(如果需要的话)。给结晶混合物播种是任选的，但是可能是形成期望的形式的较大晶体所期望的。在另一个实施方案中，首先将产物溶解在所述化合物在其中具有更高溶解度的溶剂(例如醇溶剂)中，并在升高的温度加入其它溶剂。
在一个实施方案中，其中将醇溶剂和脂族溶剂的溶剂混合物用于结晶产物，可以使用约1:10至1:99的醇体积:脂族溶剂体积的体积比。更典型地，可以使用约1:5至约1:40或约1:5至约1:30的醇体积:脂族溶剂体积的体积比。在另一个实施方案中，混合物中醇溶剂和脂族溶剂的体积比可以是约1:5至约1:15、约1:8至约1:13或约1:10至约1:13的醇体积:脂族溶剂体积。在另一个实施方案中，溶剂混合物中醇溶剂:脂族溶剂的体积比可以是约1:10至约1:30或约1:15至约1:25。在另一个实施方案中，溶剂混合物中醇溶剂:脂族溶剂的体积比可以是约1:20。
当是含有醇溶剂的溶剂系统的部分时，在本发明的异噁唑啉化合物的结晶中使用的脂族溶剂的量也依赖于使用的具体脂族溶剂和具体的异噁唑啉化合物。在一个实施方案中，如果从合成顺序(synthesis sequence)中结晶，基于重结晶的产物的体积或起始原料的体积，使用的脂族溶剂的量可以是约5至约30体积。在其它实施方案中，可以使用约5至约20体积的脂族溶剂。更典型地，约10至约20体积的脂族溶剂可以是合适的。在一个实施方案中，可以使用约13至约16体积的脂族溶剂。
在一个实施方案中，将所述混合物加热至约40℃至约70℃之间的温度以溶解所述固体。更典型地，将所述混合物加热至约50℃至约70℃之间或约55℃至约65℃之间的温度。在一个实施方案中，将所述混合物加热至约57℃至约63℃之间的温度以溶解所述固体。
一旦所述固体被溶解，可以加入另外的溶剂以使混合物达到饱和点或刚好在饱和点以上。通常，加入的溶剂是所述产物在其中具有更低溶解度的溶剂。可以将得到的混合物稍微冷却以使混合物达到饱和点，并然后任选地播种期望的对映异构体的晶体。然后将混合物进一步缓慢地冷却至合适的温度并然后老化。将产物通过过滤或离心进行分离，并将产物干燥(任选地在真空下)。
给结晶混合物播种(如果做的话)时的温度依赖于异噁唑啉化合物和用于结晶的溶剂。在一个实施方案中，在约10℃至约80℃之间或约20℃至约70℃之间的温度进行结晶前混合物的播种。在一个实施方案中，在约40℃至约65℃之间的温度完成结晶前混合物的播种。在其它实施方案中，在约45℃至约65℃之间或约50℃至约60℃之间的温度给所述结晶前混合物播种。在一个实施方案中，在约52℃至约58℃的温度给所述混合物播种期望的产物的晶体并搅拌合适的时间。在一个实施方案中，将所述播种过的混合物加热至少30分钟或至少1小时。
播种期望的产物的晶种以后，在某些实施方案中，可以将所述混合物冷却至中间温度(例如在最终的结晶温度和播种温度之间)并老化。还可以将所述混合物重新加热至接近或稍微高于给所述混合物播种时的温度的温度，并然后缓慢地重新冷却。进行该过程以使形成的晶体能够在最终的冷却和结晶之前生长。
然后最后将播种过的混合物缓慢地冷却至更低温度以完成结晶过程。在一个实施方案中，将所述播种过的混合物冷却至低于约30℃的温度以使期望的产物结晶。在一个实施方案中，将所述混合物冷却至约-10℃至约30℃之间的温度。在其它实施方案中，在约0℃至约20℃、约0℃至约15℃或约5℃至约15℃之间进行所述播种步骤。在另一个实施方案中，将所述混合物冷却至约7℃至约13℃的温度。在另一个实施方案中，将所述播种过的混合物冷却至低于约20℃或低于约15℃并老化以完成所述产物的结晶。将所述混合物老化，并然后将固体通过过滤或离心进行分离。将产物干燥(任选地在真空下)，以得到期望的产物。
本领域技术人员将理解，冷却的速率在结晶过程中是非常重要的。如果冷却的速率过快，所述化合物在溶剂中的溶解度会过快地下降，晶体将不能生长以产生具有期望的晶型和特性的产物。在某些实施方案中，以约20℃/小时至1℃/小时之间的速率冷却结晶混合物，以确保期望的产物的晶体可以以合适的速率生长从而确保所述产物的纯度。更典型地，以约15℃/小时至1℃/小时或约10℃/小时至5℃/小时的速率冷却结晶混合物。在一个实施方案中，以约8℃/小时至3℃/小时的速率将结晶混合物冷却至靶温度。
在约室温至80℃之间的温度，任选地在真空下，干燥所述产物。在其它实施方案中，在约30℃至约70℃之间的温度，任选地在真空下，干燥所述产物。在其它实施方案中，在约40℃至约60℃之间的温度，任选地在真空下，干燥所述产物。在一个实施方案中，在约45℃至约55℃之间的温度，任选地在真空下，干燥所述产物。
在另一个实施方案中，通过色谱法可以纯化粗产物混合物以产生所述产物。使用手性固定相的纯化方法是本领域众所周知的。例如，使用制备型HPLC用手性固定相诸如
Figure BDA0001884171210000882
AD柱可以分离式(I)的化合物的期望的对映异构体。其它手性柱和色谱方法是本领域众所周知的。
在本发明的一个实施方案中，可以将式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂连接至聚合物支持物，使得所述催化剂可以从反应混合物容易地回收并重复使用。可以将式(IIIa)或(IIIb)的催化剂在几个位点连接至合适的聚合物，所述位点包括在芳基或杂芳基基团R上、在基团W上或在喹啉基团上，如下面关于式(IIIa-13)所示：
Figure BDA0001884171210000881
可以将所述催化剂在取代的苯基处连接至合适的聚合物支持物，例如，通过使催化剂起始原料中的羟基与催化剂上的亲电体(electrophile)反应。用于连接催化剂的其它方法包括、例如，使用烯烃易位反应或可能与乙烯基反应的其它方法，使基于奎宁的催化剂(其中W是乙烯基)反应。
在另一个实施方案中，通过对聚合物的游离羟基的保护、脱甲基化和烷基化，可以将所述催化剂在喹啉基团处连接至合适的聚合物。
在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本包括”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许比所叙述的更多的其他成分的存在，只要所叙述的基本或新特征不被比所述组成更多的其他成分的存在改变，但现有技术实施方案除外。
还指出，在本公开内容中和在权利要求和/或段落中，本发明的化合物意图包括所有立体异构体和晶型(其包括水合形式、多晶型形式和无定形形式)。
定义
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。在式(I)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是个体组员的单个列表的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物。动物包括、但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马(llamas)、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。在某些实施方案中，所述动物是非人动物。
本文中使用的术语“脂族溶剂”表示包含直链的、支链的、环状的伯烃、仲烃或叔烃的溶剂。常见的脂族溶剂包括、但不限于戊烷、己烷类、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷等及其混合物。本文中使用的“脂族溶剂”不包括芳族溶剂诸如甲苯。
本文中使用的术语“芳族溶剂”表示包含具有芳香特性的烃分子(其任选地被卤素取代)的溶剂。常见的芳族溶剂包括、但不限于苯、甲苯、邻-二甲苯、对-二甲苯或其混合物(二甲苯)、氟苯、氯苯、邻二氯苯、茴香醚和均三甲苯及其混合物。
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的、环状的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基或“环烷基”(其被烷基涵盖)包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在某些实施方案中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基的非限制性例子包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文描述的烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或任意其它不会抑制本发明化合物的生物活性的可行官能团，其是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第三版,1999中教导的。
包括术语“烷基”诸如“烷基环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基氨基”或“二烷基氨基”在内的术语应当理解为包含与其它官能团连接的如上定义的烷基，其中如本领域技术人员理解的，所述基团通过列出的最后一个基团与所述化合物连接。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在某些实施方案中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也考虑碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“C2-C10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。例子包括、但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在某些实施方案中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方案中，炔基可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。也考虑碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文中使用的术语“C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷基。例如C1-C4-卤代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烯基。
术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的炔基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“烯基氧基”、“炔基氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基氧基”、“卤代炔基氧基”、“环烷氧基”、“环烯基氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯基氧基”分别表示基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基如上面所定义。C1-C6-烷氧基的例子包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语“烷基硫基”表示烷基-S-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基硫基”、“环烷基硫基”等表示卤代烷基-S-和环烷基-S-，其中卤代烷基和环烷基如上面所定义。
术语“烷基亚磺酰基”表示烷基-S(O)-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基亚磺酰基”表示卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基磺酰基”表示卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基表示烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基氨基”表示卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”表示烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“卤代烷基氨基羰基”和“二卤代烷基氨基羰基”表示基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如上面所定义。
“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括、但不限于：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯环丙基和茚满基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、卤代环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”表示通过双自由基亚烷基桥(-CH2-)n与母体化合物键合的芳基，其中n是1-12，且其中“芳基”如上面所定义。
“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选1-4个杂原子，或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻唑基(thiadazolyl)、吡唑基苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环并”表示完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，3-7元单环或4-7元单环；7-11元二环或10-15元三环环系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选1-4个或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子处连接，且可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括、但不限于：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二噁烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如以甲基为例，如氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
应用于afoxolaner的术语“无定形”在本文中表示这样的固态：其中afoxolaner分子以无序排列存在且不形成可辨别的晶格或晶胞。当进行X-射线粉末衍射时，无定形afoxolaner不会产生任何特征性的结晶峰。
术语“化学纯度”表示期望的产物的总水平。如果化合物以对映异构形式存在，本文中使用的“化学纯度”在期望的产物的总水平的计算中将包括两种对映异构形式。如果化合物以溶剂化物形式存在，本文中使用的“化学纯度”在期望的产物的总水平的计算中将包括溶剂化物。杂质可以呈例如不希望的过程试剂、过程中间体、降解产物或氧化产物的存在的形式。在特定实施方案中，所述化学纯度是高的，即大于90％化学纯度，特别是高于92.5％、95％、96％、97％、98％、99％且包括100％。通过多种技术，包括HPLC分析，可以测量纯度。
术语“对映异构体”和“对映异构的”表示不可与它的镜像重叠且因此具有光学活性的分子，其中对映异构体在一个方向旋转偏振光的平面，且它的镜像化合物在相反方向旋转偏振光的平面。
本文中使用的术语“对映体过量”或“e.e.”表示存在于产物混合物中的一种对映异构体的量和另一种对映异构体的量之间的差异。在下面给出的每个实施例中的对映体过量值提供了每种对映异构体的相对量的指示。将所述值定义为两种对映异构体的相对百分比之间的差异。因而，例如，当本发明的化合物的(S)-对映异构体的百分比是97.5％且(R)-对映异构体的百分比是2.5％时，(S)-对映异构体的对映体过量是95％。
本文中使用的术语“手性纯度”或“对映异构纯度”表示通过手性HPLC测得的在所述混合物中化合物的主题对映异构体的HPLC面积相对于两种对映异构体的组合的HPLC面积的百分比，不包括其它化合物或杂质。例如，通过方程式S/(S+R)×100％计算afoxolaner的(S)-对映异构体的手性纯度，其中S和R分别代表通过手性HPLC测得的(S)-afoxolaner和(R)-afoxolaner的峰面积。
在本文中参考本公开内容的afoxolaner的固态形式使用的术语“分离的”对应于与在其中形成它的反应混合物物理上分离的afoxolaner的固态形式。
术语“非溶剂化物多晶型物”或“非溶剂化物晶型”表示不具有结合在晶格中的溶剂分子的晶型。但是，晶体可以含有痕量的没有结合在晶格中的溶剂化物。
本文中使用的术语“多晶型物”表示(溶剂化或非溶剂化形式)的不同晶体结构，其中化合物可以结晶。
术语“外消旋的”或“外消旋体”和其它类似的术语通常表示等摩尔比例的化合物的两种对映异构体。例如，afoxolaner是含有等摩尔量的化合物的(S)-和(R)-对映异构体的外消旋体。
本文中使用的术语“晶种”可以用作名词来描述用于诱导化合物结晶的结晶化合物(例如，外消旋的afoxolaner)的一个或多个晶体。例如，如果期望产生结晶afoxolaner(外消旋的)，要用于增强结晶过程的晶种可以是外消旋的afoxolaner的晶体。术语“晶种”或“播种”还可以用作动词来描述将所述化合物的一个或多个晶体引入环境(包括、但不限于，例如，溶液、混合物、悬浮液或分散体)中由此导致所述化合物的更多相同晶体的形成(例如，外消旋的afoxolaner化合物的形成)的动作。
术语“水合物”、“水合物多晶型物”或“水合物晶型”表示具有结合在晶格中的一个或多个水分子的化合物的晶型。
术语“溶剂化物”、“溶剂化物多晶型物”或“溶剂化物晶型”表示具有结合在晶格中的一个或多个溶剂分子的化合物的晶型。
立体异构体和多晶型形式
如以上所讨论的，本领域技术人员将理解，某些化合物可以作为光学活性形式和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心的化合物，诸如本发明的异噁唑啉活性剂，可以作为单一对映异构体或非对映异构体或者作为对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。分子中的手性中心可以包括硫原子。例如，本领域众所周知，亚砜化合物可以是光学活性的，且可以作为单一对映异构体或外消旋混合物存在。另外，本发明的化合物可以包括除了异噁唑啉环中的手性碳原子以外的其它手性中心，这产生理论数目的光学活性的异构体。当在本发明的组合物内的化合物包括n个手性中心时，所述化合物可以包含多达2n个光学异构体。本发明包括每种化合物的具体对映异构体或非对映异构体以及具有本文所述的有用性质的本发明化合物的不同对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
在本发明的组合物内的化合物还可以以不同的固体形式(诸如不同的结晶形式)或以无定形体形式存在。本发明包括本发明化合物的不同结晶形式以及无定形形式。另外，在本发明的组合物内的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中特定化学计量量的水或溶剂与结晶形式的分子结合。本发明的组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的异噁唑啉化合物与芳族溶剂的结晶溶剂化固体形式。在一个具体实施方案中，本发明涵盖(S)-afoxolaner与芳族溶剂的结晶溶剂化固体形式。在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物。如以上所讨论的，使afoxolaner的(S)-对映异构体从afoxolaner的(S)-和(R)-对映异构体的混合物(其富集(S)-对映异构体，得自在有碱和式(IIIa-13-1)的手性相转移催化剂存在下化合物(IIA-1)与羟胺的反应)中结晶会导致产物的令人惊讶的纯化和期望的(S)-对映异构体的富集。取决于afoxolaner的固态形式的预期用途，处理考虑可能有利于特定固态形式或这样的固态形式的特定组合的选择。对于否则通过溶剂化晶型的去溶剂化而进行的那些方法，溶剂化晶型(诸如结晶甲苯溶剂化物形式)替代非溶剂化形式在组合物中的应用可能消除处理步骤，即去溶剂化。E.Shefter和T.Higuchi已经测量了重要药物的几种结晶溶剂化和非溶剂化形式的相对溶解速率，J.Pharm.Sci.,52(8),(1963),781-91。
已经发现(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物含有2个化合物分子和2个甲苯分子，如在图9中所示和在实施例12中所述。可以如下制备(S)-afoxolaner的甲苯溶剂化物：通过本领域已知的方法，包括在实施例7、8和12中描述的方法，使(S)-afoxolaner从纯甲苯或从含有甲苯的溶剂混合物(例如环己烷/甲苯)中结晶。还可以如下进行结晶：将(S)-afoxolaner或富集(S)-对映异构体的afoxolaner的样品在一定浓度溶解在甲苯或含有甲苯的溶剂混合物中，其在所述化合物将结晶的温度(例如环境温度或以下)为悬浮液且在升高的温度为溶液，并然后缓慢地冷却至靶温度以诱导期望的(S)-afoxolaner甲苯溶剂化物的结晶。
在一个实施方案中，将(S)-afoxolaner在升高的温度溶解在甲苯(任选地在有第二溶剂存在下)中并然后冷却以诱导结晶。在另一个实施方案中，如下将(S)-afoxolaner溶解在甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中：将所述组合加热至约30℃的温度至所述溶剂的沸点。在另一个实施方案中，如下将(S)-afoxolaner溶解在甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中：将所述组合加热至约30℃至约100℃之间的温度。更典型地，如下将(S)-afoxolaner溶解在甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中：将所述组合加热至约30℃至约80℃之间、约50℃至约80℃之间、约40℃至约70℃之间或约50℃至约70℃之间的温度。在另一个实施方案中，将所述混合物加热至约55℃至约65℃之间或约50℃至约60℃之间的温度。在另一个实施方案中，将所述混合物加热至约30℃至约50℃之间的温度。
一旦(S)-afoxolaner在甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中的混合物是溶液，通过缓慢地冷却所述混合物而得到(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，将所述混合物冷却至小于约30℃或小于约20℃的温度。在其它实施方案中，将所述混合物缓慢地冷却至小于约15℃或小于约10℃。在另一个实施方案中，将所述混合物冷却至小于约5℃。
当在有第二溶剂存在下进行结晶时，甲苯与所述第二溶剂的比率可以是约20:80至约99:1的甲苯:所述第二溶剂(按体积)。在其它实施方案中，甲苯:所述第二溶剂的体积比可以是在约30:70至约99:1之间，约40:60至约99:1之间，或约50:50至约99:1之间。在其它实施方案中，甲苯:所述第二溶剂的比率可以是在约40:60至约90:10之间，约50:50至约90:10之间或约50:50至约80:20之间。在其它实施方案中，所述比率可以是在约40:60至约80:20、约50:50至约75:25的甲苯:所述第二溶剂(按体积)。在一个实施方案中，所述第二溶剂将是脂族溶剂，包括、但不限于，戊烷、己烷类、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷等。
在某些实施方案中，可以如下制备(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物：将所述化合物溶解在甲苯或包含甲苯的溶剂混合物中，和向所述混合物加入(S)-afoxolaner在其中具有低溶解度的溶剂(例如反溶剂)。在一个实施方案中，通过加入脂族溶剂诸如上述的那些，可以诱导(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的结晶。
一旦形成(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物，可以将它通过过滤或本领域已知的其它方法(例如离心)进行分离，并干燥(任选地在真空下)以除去多余的溶剂。
用于结晶的(S)-afoxolaner的来源可以是(S)-afoxolaner的另一种固体形式(例如无定形或其它晶型)或含有在另一种溶剂中的(S)-afoxolaner的溶液，如在实施例7和8中。可以使用本领域已知的其它结晶方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过在实施例12中描述的X-射线粉末衍射(XRPD)和/或示差扫描量热法(DSC)表征的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物(结构显示在下面)，
Figure BDA0001884171210000991
在一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出以下面表2和图8中所示的2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的一个或多个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
表2
Figure BDA0001884171210000992
Figure BDA0001884171210001001
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出以下面表3和图8中所示的2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的一个或多个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
表3
角度
2-θ°
1 4,859
2 22,236
3 18,838
4 8,516
5 25,643
6 25,291
7 21,859
8 18,411
9 19,894
10 12,746
11 23,431
12 16,999
13 10,778
14 14,591
15 27,143
16 12,161
17 17,616
18 15,136
19 9,735
20 11,644
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出以下面表4和图8中所示的2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的一个或多个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
表4
Figure BDA0001884171210001002
Figure BDA0001884171210001011
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在上面表2、表3或表4和图8中所示的位置中的一个或多个处以2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的至少7个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在上面表2、表3或表4和图8中所示的位置中的一个或多个处以2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的至少5个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在上面表2、表3或表4和图8中所示的位置中的一个或多个处以2-θ(2θ)±0.2度表示的特征峰中的至少3个，如通过在实施例12中描述的方法所确定的。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在约70℃至约90℃之间的吸热(endotherm)，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在约75℃至约90℃之间的吸热，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在约80℃至约90℃之间的吸热，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出在约83℃至约87℃之间的吸热，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出约85℃的吸热，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其表现出约84.7℃的吸热，如在实施例12中所述和在图7中所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其中至少90％的固体形式是结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其中至少80％的固体形式是结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其中至少70％的固体形式是结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了(S)-afoxolaner的一种结晶甲苯溶剂化物，其中至少60％的固体形式是结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含单独的或与其它活性剂组合的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物形式、以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含单独的或与一种或多种另外的活性剂组合的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物、以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂，其中至少80％的(S)-afoxolaner的固体形式是(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含单独的或与一种或多种另外的活性剂组合的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物、以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂，其中至少70％的(S)-afoxolaner的固体形式是(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含单独的或与一种或多种另外的活性剂组合的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物、以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂，其中至少60％的(S)-afoxolaner的固体形式是(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物形式。
盐
在本发明的范围内也包括本文提供的本发明化合物的酸或碱盐(在适当时)。
术语“酸”包括所有药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸(mineralacid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方案中，所述酸是直链或支链、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸(其任选地被卤素或羟基取代)或C6-C12芳族羧酸。这样的酸的例子是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟酸诸如羟乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的一个例子为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。例子包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸(glycoheptonicacid)和乳糖酸。
术语“碱”包括所有药学上可接受的无机碱或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。用这类碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括、但不限于锂、钠、钾、镁或钙的盐。用有机碱形成的盐包括常用的烃和杂环胺盐，它们包括例如铵盐(NH4 +)、烷基-和二烷基铵盐和环胺的盐，诸如吗啉和哌啶盐。
兽医组合物
富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物和包含所述化合物的组合物可用于预防和治疗动物中的寄生物侵扰/感染。本发明的组合物包含有效量的至少一种富集(S)-对映异构体的式(I)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂和任选的其它无活性的赋形剂以及任选的一种或多种另外的活性剂。在一个优选的实施方案中，本发明的兽医杀寄生物组合物包含有效量的富集(S)-对映异构体的如上所述的式IA的异噁唑啉或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了兽医杀寄生物组合物，其包含如上所述的富集(S)-对映异构体的afoxolaner。
所述组合物可以呈多种固体和液体形式，其适合用于向动物应用或施用的多种形式。例如，包含本发明的化合物的兽医组合物可以呈适合用于口服施用、注射施用(包括皮下和胃肠外施用)和局部施用(例如点涂或浇淋)的组合物。所述组合物意图施用给动物，包括、但不限于，哺乳动物、禽类和鱼。哺乳动物的例子包括、但不限于人类、牛、绵羊、山羊、骆马、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其它家畜或家养哺乳动物。禽类的例子包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它家畜或家养禽类。富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物用于保护伴侣动物(诸如狗和猫)和家畜动物(诸如牛和绵羊)免于外寄生物的用途是特别有用的。
农业组合物
在另一个实施方案中，本发明提供了农业组合物，其包含富集(S)-对映异构体的式(I)、式IA的化合物(包括(S)-afoxolaner)。所述组合物可以用于战斗损伤植物、植物繁殖材料和农作物或从木材衍生出的材料的害虫。根据本发明，可以将富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物转化成常规组合物，例如溶液、乳剂、混悬剂、扑粉剂(dusts)、散剂、糊剂、颗粒和可直接喷洒(sprayable)的溶液。使用形式取决于特定目的和应用方法。选择制剂和应用方法来确保在每种情况下根据本发明的式(I)的化合物的精细和均匀分布。
本发明还提供了一种用于战斗这样的动物害虫的农业组合物，其包含这样的量的至少一种富集(S)-对映异构体的式(I)、式IA的化合物(其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3)(包括(S)-afoxolaner)或其农业上有用的盐和至少一种惰性的液体和/或固体农业上可接受的具有杀虫作用的载体，和如果需要的话，至少一种表面活性剂。这样的组合物可以含有根据本发明的单一的富集(S)-对映异构体的式(I)的活性化合物或其盐、或几种富集(S)-对映异构体的式(I)的活性化合物或它们的盐的混合物。
以已知的方式制备所述组合物(关于综述，参见例如US 3,060,084、EP-A 707 445(关于液体浓缩物),Browning,“Agglomeration”,Chemical Engineering,1967年12月4日,147-48,Perry's Chemical Engineer's Handbook,第4版,McGraw-Hill,New York,1963,第8-57页，以及下列等等WO 91/13546,US 4,172,714,US 4,144,050,US 3,920,442,US 5,180,587,US 5,232,701,US 5,208,030,GB 2,095,558,US 3,299,566,Klingman,WeedControl as a Science,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1961,Hance等人,WeedControl Handbook,第8版,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1989和Mollet,H.,Grubemann,A.,Formulation technology,Wiley VCH Verlag GmbH,Weinheim(德国),2001,2.D.A.Knowles,Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,1998(ISBN 0-7514-0443-8，它们都特此通过引用整体并入)，例如通过用适合于农用化学品的组合物的辅助材料(诸如溶剂和/或载体，如果需要的话，乳化剂、表面活性剂和分散剂、防腐剂、消泡剂、防冻剂，对于种子处理组合物，也任选着色剂和/或粘合剂和/或胶凝剂)扩充活性化合物。
兽医学应用和方法
如以上所讨论的，富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物对外寄生物是有效的，并且可以用于治疗和预防动物体内或表面上的寄生物侵扰。在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防动物(例如哺乳动物或禽类)体内或表面上的外寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用杀外寄生物有效量的富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给所述动物施用有效量的富集(S)-对映异构体的式IA的化合物(其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3)或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括给所述动物施用有效量的富集(S)-对映异构体的afoxolaner或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，当将富集(S)-对映异构体的式(I)或IA的化合物(包括(S)-afoxolaner)与对内寄生物有活性的其它化合物组合施用时，本发明提供了用于治疗或预防动物体内和表面上的内寄生物感染和外寄生物侵扰的方法。所述方法包括给所述动物施用组合物，其包含有效量的富集(S)-对映异构体的式(I)、IA的化合物或afoxolaner以及有效量的至少一种第二活性剂或其药学上可接受的盐。
可以治疗的哺乳动物包括、但不限于人类、猫、狗、牛、鸡、奶牛、野牛、鹿、山羊、马、骆马、骆驼、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一个实施方案中，治疗的哺乳动物是人类、猫或狗。
在本发明的一个实施方案中，本发明的包含富集(S)-对映异构体的式(I)或IA的化合物以及对内寄生物有活性的另外化合物的组合物对耐受大环内酯类活性剂的内寄生物有活性。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物对于防治哺乳动物或禽类中的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)和蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)是有效的。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗动物中的寄生物侵扰和/或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用有效量的富集(S)-对映异构体的式(I)或IA的化合物(包括(S)-afoxolaner)以及有效量的无脊椎动物GABA受体的活化剂，包括阿维菌素或米尔倍霉素。可以与本发明的化合物组合使用的阿维菌素类包括、但不限于阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素(lepimectin)和司拉克丁。可以与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素类化合物包括、但不限于弥拜菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
在针对外寄生物的治疗的一个实施方案中，所述外寄生物来自栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、钝眼蜱属(Amblyomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、痒螨属(Psoroptes)、耳疥螨属(Otodectes)、皮螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、毛虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、盲虱属(Solenoptes)、嚼虱属(Trichodectes)和猫羽虱属(Felicola)。治疗的外寄生物包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇和它们的组合。具体例子包括、但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤、栉首蚤属种等)、蜱(扇头蜱属种、硬蜱属种、革蜱属种、钝眼蜱属种等)和螨(蠕形螨属种、疥螨属种、耳疥螨属种等)、虱(嚼虱属种、姬螯螨属种、毛虱属种等)、蚊(伊蚊属种、库蚊属种、按蚊属种等)和蝇(黑角蝇属种、家蝇属种、螫蝇属种、皮蝇属种、锥蝇属种等)。在针对外寄生物的治疗的另一个实施方案中，所述外寄生物是蚤和/或蜱。
可以用富集(S)-对映异构体的式(I)和IA的化合物防治的外寄生物的其它例子包括，但不限于，微小扇头蜱(牛蜱)、消色扇头蜱和具环扇头蜱；蝇蛆病诸如人皮蝇(Dermatobia hominis)和嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇打击)。蝇，合适的，即其成虫构成寄生物的那些，诸如扰血蝇(角蝇)；虱诸如牛颚虱(Linognathus vitulorum)等；和螨诸如疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。以上列表不是穷尽性的，且其它外寄生物是本领域众所周知对动物和人类有害的。这些包括、例如迁移性双翅类幼虫。
在一个实施方案中，当与对内寄生物有活性的另一种化合物一起施用时，本发明的化合物和组合物可以用于治疗或预防下述寄生物的内寄生物感染：裸头绦虫属(Anaplocephala(Anoplocephala))、钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁丝虫属(Brugia)、仰口线虫属(Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏柏特线虫属(Chabertia)、古柏线虫属(Cooperia)、杯口属(Cyathostomum)、杯环属(Cylicocyclus)、圆齿属(Cylicodontophorus)、杯冠属(Cylicostephanus)、喷口线虫属(Craterostomum)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、棘唇线虫属(Dipetalonema)、复孔绦虫属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球绦虫属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、片形属(Fasciola)、类丝虫属(Filaroides)、丽线虫属(Habronema)、血矛线虫属(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼茨绦虫属(Moniezia)、板口线虫属(Necator)、细颈线虫属(Nematodirus)、日本圆线虫属(Nippostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、胃线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、副蛔虫属(Parascaris)、血吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、绦虫属(Taenia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、三齿线虫属(Triodontophorus)、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)和它们的组合。在本发明的另一个实施方案中，所述寄生物是捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)、艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、短古柏线虫(Cooperia curticei)、巴氏细颈线虫(Nematodirus battus)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)和它们的组合。
非兽医学应用和方法
由于它们的优良活性，富集(S)-对映异构体的式(I)的化合物和特别是式IA的化合物(其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3)(包括(S)-afoxolaner)可以用于防治损害农作物、植物和从木材制成的材料的害虫。因此，本发明也提供了一种用于防治动物害虫的方法，所述方法包括用杀虫有效量的式(I)、式IA的化合物(其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3)(包括(S)-afoxolaner)或其盐或包含所述化合物的组合物处理害虫、它们的食品供给、它们的生境或它们的繁殖地，或害虫在其中生长或可能生长的栽培的植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、区域、材料或环境，或要保护免于害虫攻击或侵扰的材料、栽培的植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、表面或空间。
在一个实施方案中，本发明的方法用于保护植物繁殖材料(诸如种子)和从其长成的植物免于动物害虫攻击或侵扰，且包括用杀虫有效量的式(I)、式IA的化合物(其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3)(包括(S)-afoxolaner)或如上定义的其农业上可接受的盐或用杀虫有效量的如上面和下面定义的农业组合物处理所述植物繁殖材料(诸如种子)。本发明的方法不限于根据本发明已经处理过的“底物”(植物、植物繁殖材料、土壤材料等)的保护，而且具有预防效果，因而，例如，为了保护从处理过的植物繁殖材料(诸如种子)长成的植物，所述植物本身没有处理过。
在与农业应用有关的本发明的一个实施方案中，“动物害虫”表示节肢动物和线虫，更优选地选自有害昆虫、蛛形纲动物和线虫，且甚至更优选地选自昆虫、螨类(acarids)和线虫。
实施例
下述非限制性实施例进一步描述了本发明，所述实施例进一步例证了本发明，并且无意也不应当将它们解释为限制本发明的范围。
所有温度以摄氏度为单位给出；室温是指20-25℃。试剂购自商业来源或按照文献操作制备。使用手性柱通过HPLC分析来确定手性纯度。对溶剂或试剂的体积的提及是基于使用1g/mL的密度的起始原料的体积。
Bn＝ 苄基
DCM＝ 二氯甲烷
DMF＝ 二甲基甲酰胺
ACN＝ 乙腈
eq＝ 摩尔当量
HPLC＝ 高压液相色谱法
PE＝ 石油醚
Red-Al＝ 双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
rt＝ 室温
TEA＝ 三乙胺
THF＝ 四氢呋喃
min。＝ 分钟
h＝ 小时
vol＝ 溶剂的体积相对于起始原料的体积，假定1克/毫升的密度来计算。
实施例1：催化剂的制备
根据下面方案2中所示的一个实施方案，制备式(IIIa-13-1a)的手性相转移催化剂：
方案2
Figure BDA0001884171210001101
步骤1.IIIa-13-1-1的合成
Figure BDA0001884171210001102
1.将二甲基甲酰胺(DMF,7.0L,10体积)装入20升4-颈烧瓶中。
2.将起始原料(700.0g,1.0当量)装入所述烧瓶中。
3.将K2CO3(2622.9g,5.0当量)装入所述烧瓶中。
4.在0～20℃将BnBr(2250.3g,3.5当量)逐滴加入所述混合物中。
5.将反应混合物加热至60±5℃。
6.将反应混合物在60±5℃搅拌12小时。
7.监测反应直到起始原料的含量≤0.5％。
8.将反应混合物倒入25.0L冰水中。
9.在20±5℃搅拌2小时。
10.过滤产物(固体)并用5.0L水洗涤滤饼。
11.在60℃在真空下干燥产物。
12.干燥以后，得到1500g产物。通过HPLC确定产物的纯度是99.0％，且收率是88.0％。
步骤2:IIIa-13-1-2的合成
Figure BDA0001884171210001111
1)将甲苯(21.0L,10体积)装入50L反应器中。
2)将IIIa-13-1-1(2045g,1.0当量)装入所述反应器中。
3)将所述混合物冷却至0～10℃。
4)在0～10℃在搅拌下将双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al,3000g,2.3当量)逐滴加入所述混合物中。
5)将所述反应混合物在15-20℃搅拌5h。
6)通过HPLC监测反应直到起始原料的含量≤0.5％。
7)一旦转化结束(≤0.5％起始原料)，就在10～20℃将所述反应混合物倒入20.0L10％NaOH中。
8)将得到的混合物在10～15℃搅拌2h，并然后穿过硅藻土床(例如Celite)过滤。
9)将滤饼用10.0L乙酸乙酯洗涤，并将洗液与滤液组合。
10)将合并的有机相滤液用水(10L)和盐水(5.0L)各洗涤一次。
11)将有机相浓缩至约2体积。
12)然后将浓缩的有机相用石油醚(PE,20L)稀释。
13)将稀释的有机相重新浓缩至约2体积并然后过滤。
14)将滤饼用5.0L PE洗涤，并然后在30-40℃在真空下干燥以98.7％的纯度产生1660g IIIa-13-1-2(86.0％收率)。
步骤3.IIIa-13-1-3的合成
Figure BDA0001884171210001112
1)将二氯甲烷(DCM,29.0L,10体积)装入50L反应器中。
2)将IIIa-13-1-2(2.9kg,1.0当量)装入50L反应器中并冷却至约-5至0℃。
3)在-5～0℃将SOCl2(900g,1.1当量)装入反应器中。
4)在-5～5℃将反应混合物搅拌5h。
5)通过TLC监测反应的程度直到完全。
6)将所述混合物浓缩至2体积。
7)用PE(20L)稀释残余物。
8)将所述混合物重新浓缩至2体积。
9)用PE(20L)稀释浓缩的残余物。
10)将所述混合物重新浓缩至2体积。
11)过滤混合物并用PE(5.0L)洗涤滤饼。
12)在真空下在30-40℃干燥滤饼以得到2.9kg产物(93.0％收率)。
步骤4.IIIa-13-1的合成
Figure BDA0001884171210001121
1)将甲苯(15L,10体积)装入50L四颈烧瓶中。
2)将奎宁(1500g,1.0当量)装入反应器中。
3)将IIIa-13-1-3(2472g,1.2当量)装入反应器中。
4)将反应混合物在60-65℃搅拌12h。
5)通过HPLC监测反应直到起始原料的含量≤2.0％。
6)一旦通过HPLC确定反应结束，就将混合物冷却至25～35℃。
7)过滤反应混合物并用10.0L甲苯洗涤滤饼。
8)在真空下在40～45℃干燥产物以得到期望的产物(2.4kg,纯度94.9％,67.5％收率)。
所述产物的质子NMR谱和LCMS与IIIa-13-1的结构一致。图1显示了在DMSO-d6中的产物的1H NMR谱，且图2显示了所述产物的LCMS。通过HPLC分析确定产物的纯度为94.9％(按面积计)，并通过手性HPLC确定手性纯度为100％(按面积计)。
实施例2：用于制备手性相转移催化剂IIIa-13-1的替代方法
使用根据方案2的替代方法制备式IIIa-13-1的催化剂
步骤1.IIIa-13-1-1的合成
1.在10-25℃将3,4,5-三羟基苯甲酸盐(9.6kg,1.0当量)和DMF(76.8升)装入反应器中。
2.在相同温度向反应器中装入K2CO3(25.1kg,3.5当量)。
3.然后在20-45℃的温度将苄基溴(28.4kg,3.2当量)缓慢地加入所述混合物并使所述混合物在约60℃老化约4小时。
4.反应混合物的分析表明，剩下≤1.0％的起始原料。
5.将固体滤出并将滤饼用DMF洗涤2次(1体积)。
6.在5℃将过滤的溶液和洗液加入水(115升)，并将混合物在5-15℃搅拌2小时。
7.将得到的混合物过滤，并将滤饼用水洗涤。
8.将分离的固体在真空下在45℃干燥12小时以得到作为灰白色固体的产物(22.6kg)。
9.在该替代方法中，以95.4％收率得到IIIa-13-1-1作为具有99.4％纯度的灰白色固体。
步骤2：IIIa-13-1-2的合成
1.将四氢呋喃(177.6升)装入反应器中并在10-15℃装入AlCl3(6.5kg,1.0当量)。
2.在10-25℃向得到的混合物中装入化合物IIIa-13-1(22.2kg,1.0当量)，并然后装入NaBH4(1.78kg,1.0当量)。
3.将得到的反应混合物在20-30℃老化10小时，并然后装入另外的NaBH4(1.78kg,1.0当量)，并将混合物搅拌另外12小时。
4.装入另外2当量的NaBH4，随后使反应混合物老化(12-14小时)，在此时HPLC分析表明，剩余≤2.5％的起始原料。
5.将反应混合物冷却至约15℃并缓慢地加入水(55.5升)。
6.水加入以后，将2M HCl加入所述混合物并将得到的混合物在20℃搅拌合适量的时间。
7.使各层沉降，将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯反萃取。
8.将合并的有机层用6％NaHCO3并然后用20％盐水洗涤。
9.然后将合并的有机层和洗液在真空下在40-50℃浓缩至约2.5体积并装载入庚烷(约67升)。
10.将混合物在真空下进一步浓缩至约3体积。
11.将混合物过滤并将滤饼用庚烷洗涤。
12.将滤饼在真空下在35-45℃干燥以97.5％收率和96.5％纯度得到20.1kg作为灰白色固体的IIIa-13-1-2。
步骤3.IIIa-13-1的合成，没有分离IIIa-13-1-3
1.将甲苯(148升,10体积)和IIIa-13-1-2(18.5kg,1.0当量)装入反应器并冷却至约15℃。
2.装入SOCl2(5.27kg,1.03当量)并将得到的混合物搅拌3小时。
3.确认反应结束后，将水(111升,6体积)缓慢地加入反应混合物。
4.允许各层沉降并将有机层分离。
5.然后将有机层用NaHCO3(8％)并然后用K2HPO4(5％)洗涤。
6.然后将洗涤的有机层用水洗涤两次，并然后用20％盐水洗涤两次。
7.在15-25℃向洗涤的有机层中加入奎宁(11.3kg,0.8当量)，并将混合物在60℃搅拌24小时，此后HPLC分析显示剩余≤5％的奎宁。
8.将混合物缓慢地冷却至10℃，并然后在该温度进一步搅拌约2小时。
9.将混合物过滤并将固体用甲苯洗涤2次，并然后在真空下在40℃干燥12小时以79.4％收率和96.6％纯度(通过HPLC)得到20.1kg作为灰白色固体的IIIa-13-1。
发现所述产物的1H NMR和LCMS波谱与期望的产物的结构一致。
如在下面方案3中所示，分别根据实施例3和4，制备对映异构地富集的式(R)-IA和(S)-IA的异噁唑啉化合物。在化合物的标题中指出的立体化学是指异噁唑啉环中的季碳的取向，无论在化学结构中是否用楔形显示。
方案3
Figure BDA0001884171210001151
实施例3：(R)-IA-2的合成，其中在异噁唑啉环中的手性碳处于(R)-构型。
Figure BDA0001884171210001152
1)将式(IIA-2)(45.0g,1.0当量)和二氯甲烷(DCM,1.35L,30体积)放在2L反应器中并搅拌直到固体完全溶解。
2)将混合物冷却至0℃。
3)将催化剂(IIIb-13-1)(1.8g,3％mol)加入混合物。
4)将混合物冷却至-10℃。
5)将羟胺(25.7g,5.0当量，50％在水中)加入在另一个反应器中的NaOH溶液(18.7g,6.0当量，在5体积的水中)中。
6)将溶液搅拌30min。
7)在约4小时中将羟胺和NaOH溶液逐滴加入2L反应器中。
8)将得到的混合物在-10℃搅拌16h。
9)通过HPLC监测反应的进程，直到起始原料的含量≤1.0％。
10)当反应结束时，将混合物温热至10℃。
11)将200ml水加入混合物并将混合物搅拌10分钟。
12)将有机相和水相分离并收集有机层。
13)将有机层用200ml 15％KH2PO4洗涤。
14)将水相和有机相分离并收集有机层。
15)将有机层用200ml盐水进一步洗涤并收集有机层。
16)将得到的有机层在真空下在25～30℃浓缩至约2体积。
17)将甲苯(450ml,10体积)装入容器并将混合物在真空下在45～50℃进一步浓缩至约3体积。使用该操作将向甲苯中的溶剂交换重复2次。
18)将溶剂交换为甲苯以后，将溶液加热至55-60℃。
19)历时1.5小时将混合物冷却至40℃并在40℃搅拌3小时。
20)历时2小时将混合物进一步冷却至25℃并在25℃搅拌3小时。
21)历时1小时将混合物冷却至5～10℃并在8℃搅拌12小时。
22)在8℃老化12小时以后，将固体滤出并将滤饼用冷甲苯(90ml,2体积)洗涤。
23)将得到的固体在真空下在85～90℃干燥24h以得到作为白色固体的产物(24.0g,手性纯度98.4％,化学纯度99.3％，收率52.1％)。
所述产物的1H NMR和LCMS与(R)-IA-2的结构一致。此外，使用手性HPLC方法验证产物的手性纯度，其中使用Chiralpak IA 4.6×150mm,5mm柱，用正己烷和异丙醇(90:10)的流动相，在30℃的温度，在240nm检测。流速是1.0mL/min，且在乙醇中以2.0mg/mL的浓度制备样品。
实施例4：(S)-IA的合成，其中在异噁唑啉环中的手性碳处于(S)-构型。
Figure BDA0001884171210001171
1)将式(IIA-2)(23.0g,1.0当量)和DCM(690ml,30体积)放入1L反应器中。固体完全溶解。
2)将混合物冷却至0℃，在此时一些起始原料沉淀出来。
3)将式(IIIa-13-1)的催化剂(0.92g,3％mol)加入反应器并将混合物冷却至-10℃。
4)将羟胺(13.15g,5.0当量，50％在水中)加入在另一个反应器中的NaOH溶液(9.56g,6.0当量，在5体积的水中)中。
5)将得到的溶液搅拌30min。
6)历时约3小时将羟胺和NaOH溶液逐滴加入含有式(IIA-2)的1L反应器中。
7)将得到的混合物在-10℃搅拌16h。
8)通过HPLC监测反应的程度直到起始原料的含量≤1.0％。
9)一旦反应结束，就将混合物温热至10℃并加入100ml水，并将得到的混合物搅拌10分钟。
10)使水层和有机层分离并收集有机层。
11)将有机层用100ml 5％KH2PO4洗涤，并使各层分离和收集有机层。
12)将有机层用100ml盐水洗涤，并使各层分离和收集有机层。
13)将有机层在真空下在25～30℃浓缩至约2体积。
14)将甲苯(230ml,10体积)装入容器中并在真空下在45～50℃继续浓缩至约3体积。将溶剂交换过程重复另外2次。
15)一旦溶剂交换过程结束，就将溶液加热至55-60℃。
16)然后将混合物历时1.5小时冷却至40℃并在40℃搅拌3小时。
17)然后将混合物历时2小时冷却至25℃并在25℃搅拌3小时。
18)然后将混合物历时1小时进一步冷却至5～10℃并在8℃搅拌12小时，在此时将固体过滤。
19)将滤饼用冷甲苯(460ml,2体积)洗涤，并然后在真空下在85-90℃干燥24小时以得到作为白色固体的产物(13.0g,手性纯度:99.0％，使用在实施例3中描述的手性HPLC方法，化学纯度:98.7％(按面积计)(HPLC)，收率：52.1％)。1H NMR和LCMS波谱与产物的结构一致。
实施例5和6分别描述了(R)-IA-3和(S)-IA-3的制备，如在下面方案4中所示。
方案4
Figure BDA0001884171210001191
实施例5：使用手性相转移催化剂(IIIb-13-1)合成(R)-IA-3
步骤1:中间体4-2的合成。
Figure BDA0001884171210001192
1)将取代的碘苯起始原料(SM)(200.0g,1.0当量)和THF(400ml,10体积)放入1L反应器中并将混合物冷却至-10至-5℃。
2)在-10至-5℃历时1.5小时向混合物中逐滴加入i-PrMgCl(340ml,1.1当量)。
3)加入结束后，将混合物在-10至-5℃搅拌1h。
4)TLC分析表明SM的完全消耗(用1M HCl猝灭样品)。
5)在-10至-5℃历时1小时向反应混合物中加入CF3COOMe(94.7g,1.2当量)。
6)在-10至-5℃将混合物搅拌另外12小时。
7)TLC分析表明中间体4-1的几乎完全消耗(用1M HCl猝灭)。
8)在0～5℃历时2小时将1000ml的1M HCl缓慢地逐滴加入反应混合物中。
9)将反应混合物用己烷萃取2次(1000ml,500ml)。
10)将1.0g对甲苯磺酸加入有机层，并然后将混合物回流30min。
11)然后将得到的混合物在真空下在20～25℃浓缩以除去己烷。
12)加入碳酸氢钠(NaHCO3,300mg)，并将混合物在80～82℃在真空中蒸馏以得到作为红色液体的化合物4-2(85.0克，通过HPLC确定纯度是92.5％，且收率是47.0％)。
步骤2：式(IIA-3)的化合物的制备：
Figure BDA0001884171210001201
1)将化合物4-2(70.0g,1.0当量)和乙腈(ACN,350ml,5体积)放入1L反应器中。固体完全溶解。
2)然后将化合物4-1(70.2g,1.2当量)加入混合物，并将混合物加热至90-95℃。
3)通过蒸馏(沸点79℃)除去ACN/水共沸物。
4)然后将K2CO3(2.0g,0.1当量)加入混合物。
5)继续在90～95℃蒸馏约6小时以除去ACN/水。
6)该时间以后，通过HPLC确定剩余约28％的化合物4-2。
7)历时1.5小时将混合物冷却至15～20℃并沉淀出固体。
8)加入水(50ml)，并然后将混合物历时40min进一步冷却至0℃。
9)然后将混合物在0℃保持40分钟。
10)将混合物过滤并将滤饼用100ml冷的ACN/水(ACN/水,25:6v/v)洗涤，以在干燥以后产生75.0g黄色固体(纯度：95.1％，收率：50.0％)。
步骤3：使用手性相转移催化剂IIIb-13-1制备(R)-IA-3
Figure BDA0001884171210001211
1)将式IIA-3的化合物(40.0g,1.0当量)和DCM(1.2L,30体积)放在2L反应器中；固体完全溶解。
2)将混合物冷却至0℃且一些起始原料沉淀出来。
3)将式IIIb-13-1的催化剂(1.47g,3％mol)加入混合物并将混合物冷却至-10℃。
4)将羟胺(21.0g,5.0当量，50％在水中)加入在另一个反应器中的NaOH溶液(15.3g,6.0当量，在5体积的水中)中并搅拌30分钟。
5)然后历时约4小时将羟胺/NaOH溶液逐滴加入2L反应器中。
6)将得到的反应混合物在-10℃搅拌16h。
7)取过程中样品并通过HPLC分析，直到起始原料的含量≤1.0％。
8)当反应结束时，将混合物温热至10℃并加入200ml水。将混合物搅拌10分钟。
9)混合以后，将混合物静置以分离水层和有机层并收集有机层。
10)将有机层用200ml 5％KH2PO4洗涤。
11)使两个层分离并收集有机层。
12)然后将有机层用200ml盐水洗涤，使两层分离并再次收集有机层。
13)将得到的有机层在真空下在25～30℃浓缩至约2体积。
14)将甲苯(400ml,10体积)装入容器并继续在40～45℃在真空下浓缩至约3体积。使用相同操作将溶剂交换重复另外2次。
15)当溶剂交换结束时，将溶液加热至55-60℃。
16)然后历时1.5小时将混合物冷却至40℃并在40℃搅拌3小时。
17)然后历时2小时将混合物冷却至25℃并在25℃搅拌3小时。
18)最后历时1小时将混合物冷却至5～10℃并在8℃搅拌12小时。
19)该时间以后，将混合物过滤并将滤饼用冷甲苯(80ml,2体积)洗涤。
20)将产物在真空下在70～75℃干燥12h以得到白色固体(22.0g,手性纯度:98.0％(按面积计)，使用在实施例3中描述的手性HPLC方法，化学纯度:97.1％(按面积计)(HPLC),收率：48.8％)。1H NMR和LCMS波谱与产物的结构一致。
实施例6：使用手性相转移催化剂IIIa-13-1制备(S)-IA-3
Figure BDA0001884171210001221
1)将式IIA-3的化合物(11.6g,1.0当量)和DCM 360ml,30体积)放入1L反应器中；固体完全溶解。
2)将混合物冷却至0℃且一些起始原料沉淀出来。
3)将催化剂(0.43g,3％mol)加入得到的混合物，并将混合物冷却至-10℃。
4)将羟胺(6.1g,5.0当量，50％在水中)加入在另一个反应器中的NaOH溶液(4.4g,6.0当量，在5体积的水中)，并将混合物搅拌30分钟。
5)将羟胺和NaOH溶液历时约2小时逐滴加入1L反应器，此后将混合物在-10℃搅拌16h。
6)取样并通过HPLC分析以监测反应的程度，直到起始原料的含量≤1.0％。
7)当反应结束时，将混合物温热至10℃并加入50ml水。将混合物搅拌10分钟。
8)使混合物沉降以分离水层和有机层并收集有机层。
9)将有机层用50ml 5％KH2PO4洗涤。
10)使混合物分离并收集有机层。
11)将有机层用50ml盐水洗涤并再次收集有机层。
12)将有机层在真空下在25～30℃浓缩至约2体积。
13)将甲苯(230ml,10体积)装入并继续在真空下在40～45℃浓缩至约3体积。使用相同操作将溶剂交换重复另外2次。
14)溶剂交换结束以后，将溶液加热至55-60℃。
15)然后将混合物历时1.5小时冷却至40℃并在40℃搅拌3小时。
16)将混合物历时2小时冷却至25℃并在25℃搅拌3小时。
17)最后，将混合物历时1小时冷却至5～10℃并在8℃搅拌12小时，此后将混合物过滤。
18)将滤饼用冷甲苯(25ml,2体积)洗涤。
19)将产物在真空下在85～90℃干燥24h，得到作为白色固体的产物(6.8g,手性纯度:98.7％(按面积计)，使用在实施例3中描述的手性HPLC方法，化学纯度:99.3％(按面积计)(HPLC),收率：52.1％)。
实施例7:使用手性相转移催化剂(IIIa-13-1)制备(S)-afoxolaner：
Figure BDA0001884171210001231
1)将起始原料(IIA-1)(200g,1.0eq，94.0％)和DCM(6L,30体积)放入10L反应器中，固体完全溶解。
2)将混合物冷却至0℃，且一些起始原料沉淀出来。
3)将催化剂(IIIa-13-1)(7.56g,3％mol，95.0％)加入混合物并将得到的混合物进一步冷却至-10℃。
4)将羟胺(64.9g,3.0当量，50％的在水中的溶液)加入在一个单独反应器中的NaOH溶液(52.5g,4.0当量，在5体积的水中)中并搅拌30分钟。
5)然后将得到的羟胺/NaOH溶液历时约4小时逐滴加入含有(IIA-1)的10L反应器中。
6)将得到的混合物在-10℃搅拌12小时，并通过HPLC监测反应的程度直到起始原料的量≤1.0％。
7)然后将混合物温热至10℃，加入1升水，并将混合物搅拌10分钟。
8)使混合物沉降以分离两相，并收集有机层。
9)然后将有机层用2升水洗涤，使各层再次分离并收集有机层。
10)将有机层用1升盐水洗涤，并使各层分离并收集有机层和经Na2SO4干燥(200g)。
11)将干燥的有机层在真空下浓缩至约2体积。
12)将甲苯(2L,10体积)装入浓缩的混合物并继续在真空下浓缩至约5体积。将溶剂交换再重复2次。
13)将得到的溶液放在2.0L反应器中并加热至55-60℃。
14)在55-60℃加入环己烷(300ml,1.5体积)。
15)然后将混合物历时1.5小时冷却至40℃，并然后在40℃搅拌3小时。
16)然后将混合物历时2小时冷却至25℃，并在25℃搅拌另外3小时。
17)将得到的混合物历时1小时冷却至0～5℃，并在5℃搅拌12小时，在此时将混合物过滤以分离产物。
18)将滤饼用冷甲苯/环己烷(3:1,1000ml,5体积)洗涤。
19)得到作为白色固体的产物(171.5g,手性纯度>99.0％(按面积计)，使用在实施例3中描述的手性HPLC方法，化学纯度>99.0％(按面积计)(HPLC),收率：83.6％,测定纯度:92％)。1H NMR和LCMS波谱与作为甲苯溶剂化物的(S)-afoxolaner的结构一致。图3显示了在DMSO-d6中的(S)-afoxolaner的1H NMR谱，图4显示了用于对比的afoxolaner(外消旋的)的1H NMR谱。使用在实施例3中描述的手性HPLC方法，确定所述产物的手性纯度。图5显示了afoxolaner(外消旋的)的手性HPLC色谱图，图6显示了产物(S)-afoxolaner的手性HPLC色谱图，显示了一种对映异构体。
实施例8:制备(S)-afoxolaner的替代方法
进行了用于制备(S)-afoxolaner的一种替代方法。在下面指出了替代方法中的一些关键变化。
1.将1千克的化合物(IIA-1)(1当量)和9升的DCM装入反应器并搅拌以溶解所述化合物。
2.将混合物冷却至约0℃并装入50克(5摩尔％)的手性相转移催化剂(IIIa-13-1)和1升的DCM，并将得到的混合物冷却至约-13℃。
3.将19％(w/w)硫酸羟胺溶液(294g,1.1当量)(用294克(NH2OH)H2SO4和141克NaCl在1112mL水中制备)和4.4当量的17.6％(w/w)NaOH溶液(286克NaOH和158克NaCl在1180mL水中)同时装入反应混合物中。
4.使得到的反应混合物在约-13℃老化约20小时，并然后通过HPLC检查反应转化率(目标≤0.5％(按面积计))；
5.反应结束以后，在约0℃加入水(3体积)。然后，将709g KH2PO4在4.2升水中的溶液加入混合物以调节pH(目标7-8)，并将得到的混合物在约20℃搅拌30分钟。
6.允许各层沉降，将水层除去，并将有机层用3升水洗涤2次。
甲苯溶剂化物的结晶
1.萃取/洗涤步骤以后，通过在真空下蒸馏至约1-2体积而除去二氯甲烷，并加入甲苯(约5-10体积)。
2.通过在真空下进一步蒸馏和/或加入更多甲苯至约5-6体积，调节体积。在维持体积的同时将混合物进一步蒸馏以完全除去二氯甲烷反应溶剂。
3.然后将混合物冷却至约10℃并播种afoxolaner(外消旋化合物)并在相同温度搅拌至少2小时；
4.将所述混合物加热至约55-65℃，老化至少17小时，并然后将固体滤出。将过滤的固体用甲苯洗涤；
5.通过在真空下蒸馏和/或甲苯加入，将合并的滤液和洗液调至约5-6体积的体积；
6.将得到的混合物冷却至约10℃并老化至少5小时，然后过滤。将滤饼用甲苯洗涤。
7.将滤饼在50℃在真空下干燥以得到含有约6％至8％甲苯的(S)-afoxolaner的甲苯溶剂化物。
从环己烷/乙醇中重结晶
随后使(S)-afoxolaner的甲苯溶剂化物从环己烷和乙醇的混合物中重结晶以除去结合的甲苯和进一步纯化产物。
1.将591克(S)-afoxolaner甲苯溶剂化物与709mL乙醇(1.2体积)和1773mL环己烷(3体积)一起装入容器中并将混合物加热至约60℃。
2.在搅拌下向得到的混合物中加入另外的6383mL环己烷。
3.将得到的混合物冷却至约30℃，并然后再次加热至60℃。将该过程重复一次。
4.将混合物缓慢地冷却至10℃并搅拌至少5小时。
5.将得到的浆过滤并将滤饼用环己烷洗涤。
6.将滤饼在50℃在真空下干燥以得到453.7克(S)-afoxolaner。
实施例9：苄氧基取代的手性相转移催化剂(IIIa-13)与其它基于金鸡纳生物碱的手性相转移催化剂的比较选择性。
Figure BDA0001884171210001271
用16种不同结构的手性相转移催化剂(PTC)研究了如上所示从化合物IIA-1形成(S)-afoxolaner的选择性。使用与实施例7的那些条件类似的条件进行反应。使用在实施例3中描述的方法，通过手性HPLC确定反应混合物中(S)-afoxolaner和(R)-afoxolaner的比率。在下面表2中提供了研究的结果。
表2
Figure BDA0001884171210001272
Figure BDA0001884171210001281
Figure BDA0001884171210001291
如在表中所示，其中在式(IIIa)的结构中的基团R为3,4,5-三苄氧基苯基的催化剂导致(S)-对映异构体相对于其它基于奎宁的相转移催化剂(其中与式(IIIa)中的R对应的基团是另一种基团)而言令人惊讶的提高的选择性。
实施例10：通过从甲苯中结晶提高(S)-afoxolaner的手性纯度
将含有92.1:7.9的比率(HPLC面积)的(S)-afoxolaner:(R)-afoxolaner的反应混合物的样品浓缩至干燥，并使用与在实施例8中描述的方法类似的方法将残余物从甲苯中和从乙醇/环己烷中结晶。将分离的结晶固体通过手性HPLC分析以确定(S)-afoxolaner和(R)-afoxolaner的相对量(HPLC方法:柱-Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm×3.0μm,注射体积-10μL，温度-35℃，流速-0.8mL/分钟，流动相-89％己烷/10％异丙醇/1％甲醇，检测-312nm)。发现从甲苯结晶分离的固体中的(S)-afoxolaner与(R)-afoxolaner的比率为99.0:1.0，而发现从乙醇/环己烷结晶的固体中的(S)-afoxolaner与(R)-afoxolaner的比率为95.0:5.0。
该实施例表明，(S)-afoxolaner从芳族溶剂(诸如甲苯)中的结晶导致产物的手性纯度的显著提高。这是非常意外的和惊人的。
实施例11：苄氧基相对于烷氧基-取代的式(IIIa-13)的手性相转移催化剂的比较选择性
如下所示在从化合物IIA-1制备(S)-IA的方法中评价了三种式(IIIa-13)的手性相转移催化剂，其中苯环被三个烷氧基和三个苄氧基取代(R＝甲基、乙基和苄基)；R’＝OMe，W＝乙烯基，且X＝氯。
Figure BDA0001884171210001311
溶剂和试剂的量以及反应和分离条件如在上面实施例7中所述。将相同的操作用于每种被试验的催化剂。发现三-苄氧基催化剂的选择性令人惊讶地显著优于两种烷氧基-取代的催化剂，如通过产物的手性纯度所证实的。此外，发现使用三-苄氧基取代的相转移催化剂，得到的化学纯度也好得多。苄氧基取代的催化剂的优良选择性是显著的和令人惊讶的，且不可预见到。发现含有被苄氧基和烷氧基取代的苯基的手性相转移催化剂优于被其它基团(诸如吸电子基团和烷基)取代的催化剂。从各种相转移催化剂产生的产物的手性纯度和化学纯度显示在下面表3中：
表3
催化剂 手性纯度(S)-afoxolaner 化学纯度(面积％)
R＝甲基 86.4％ 97.8％
R＝乙基 89.0％ 98.1
R＝苄基 99.1％ 99.6％
实施例12：用于制备结晶甲苯溶剂化物的(S)-afoxolaner的结晶：
将粉末形式的在表4中所示的量的(S)-afoxolaner放在玻璃试管中并相应地编号。然后将结晶溶剂(表4)加入试管中。调节结晶溶剂的体积(参见表4)以优先得到在室温的悬浮液和在高温的澄清溶液。然后将试管密封以防止结晶溶剂的蒸发并在高温(参见表4)加热1h，同时将所述溶液在400rpm涡旋或用磁力棒搅拌以溶解(S)-afoxolaner。为了诱导产物的结晶，然后将试管在表4给出的速度冷却至表4给出的温度。当怀疑试管中的晶体时，然后将溶液在真空下过滤，并将得到的固体通过X-射线粉末衍射进行分析。当没有怀疑试管中的任何晶体时，在X-射线粉末衍射之前将在表4中提及的进一步处理应用于所述溶液。证实所有样品1-5是(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物。
表4
Figure BDA0001884171210001321
通过在TA Instruments TGA Q500仪器上的热重量分析法(TGA)用下述参数分析从表4中的样品2得到的固体：气氛：具有60mL/nm流速的氮气，标准盘：TA 901670-901非密封的，标准盖:TA 901671-901，速率：10℃/分钟。TGA分析表明从室温至160℃的约10.5％的质量损失，这在70℃至90℃的温度范围中是特别重要的。在280℃以上的大质量损失与化合物的分解有关。TGA迹线显示在图7中。
在TA Instruments Q200设备上使用下述参数进行通过示差扫描量热法(DSC)对来自样品2的固体的分析：气氛：具有60mL/nm流速的氮气，标准盘:TA 901670-901非密封的，标准盖:TA 901671-901，速率：10℃/分钟。热曲线(thermal profile)显示了在70℃至90℃之间的大的和狭窄的吸热峰。DSC曲线显示在图7中。
使用下述设备和条件通过X-射线粉末衍射来分析从样品2分离的固体：设备:Bruker D8-Advance衍射仪，类型：Bragg-Brentano；来源CuKα1,
Figure BDA0001884171210001322
和CuKα1,
Figure BDA0001884171210001323
发生器:35kV-40mA；检测器:Lynx Eye；Anton Paar TTK450室；Si样品架；角度范围:在2-θBragg中2°至40°；可变发散狭缝:4mm(V4)；步长:0.041°；步时间:1s。图8显示了固体形式的X-射线粉末衍射图谱。下面表6提供了从分析鉴别出的2-θ峰度数。
表6
Figure BDA0001884171210001324
Figure BDA0001884171210001331
实施例13:单晶X-射线衍射
在通过根据实施例7和8的本发明的方法制备的(S)-afoxolaner的结晶所产生的甲苯溶剂化物的晶体上进行单晶X-射线衍射分析。将(S)-afoxolaner的晶体结构解析(solved)和细化(refined)至5.5％的最终R因子。发现所述结构是三斜晶系，其含有2个独立的(S)-afoxolaner分子和2个甲苯分子。发现所述晶体结构是强无序的，如在图9中所示。下面表7描述了一些描述晶体和分子结构的信息。根据分子模拟程序Cerius2，通过本发明的方法制备的甲苯溶剂化物的绝对构型是(S)。从Cerius2软件得到的分子结构的结构显示在图10中。
表7
Figure BDA0001884171210001341
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
以下编号的段落进一步描述了本发明：
1.用于制备富集一种对映异构体的下面式(I)的异噁唑啉化合物的方法：
Figure BDA0001884171210001342
其中：
B1、B2、B3各自独立地是C-R或N；
每个R独立地是H、卤素、氰基、-NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基羰基；
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Y是任选地被取代的亚苯基、亚萘基、亚茚满基、5-或6-元亚杂芳基或8-10元稠合的亚杂二环基，其中所述任选的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN或-NO2和NH2-C(＝S)-；
Q是T-NR2R3、基团(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、巯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、或任选地被取代的5-或6-元碳环基、杂环基或杂芳基环；
T是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；
R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者
R2和R3与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基；
每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者
R8和R9与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基；
Q1是苯环、5-或6-元杂环、或8-、9-或10-元稠合的二环环系，其任选地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自至多1个O、至多1个S和至多3个N，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R5；
Q2独立地是苯环或5-或6-元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
Q3是苯环或5-或6-元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；且
n是0、1或2；
其中星号代表，所述碳原子是手性季碳原子；
所述方法包括，在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下：
Figure BDA0001884171210001361
其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的芳基或杂芳基；R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(II)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210001371
其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和
分离所述化合物。
2.段落1的方法，其中如下分离所述富集一种对映异构体的式(I)的化合物：使所述化合物从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物中结晶。
3.段落2的方法，其中所述芳族溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚和均三甲苯、或其混合物。
4.段落3的方法，其中所述芳族溶剂是甲苯。
5.段落1-4中的任一段的方法，其中在分离所述富集对映异构体的式(I)的化合物之前，所述方法进一步包括使式(I)的外消旋化合物结晶和除去所述固体。
6.根据段落1-5中的任一段的方法，其中Y是
Figure BDA0001884171210001372
其中Z是N或CH。
7.根据段落1或6的方法，其中Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
8.根据段落1-7中的任一段的方法，其中在式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂中的X-是卤素抗衡离子。
9.根据段落8的方法，其中X-是氯离子抗衡离子。
10.根据段落1-9中的任一段的方法，其中在式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂中的R是被1、2、3、4或5个芳烷氧基取代的苯基。
11.根据段落10的方法，其中所述芳烷氧基是苄氧基。
12.根据段落10的方法，其中R被3个芳烷氧基取代。
13.根据段落12的方法，其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基。
14.用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure BDA0001884171210001381
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure BDA0001884171210001391
其中R是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0001884171210001392
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离式(S)-IA的化合物。
15.根据段落14的方法，其中如下分离式(S)-IA的化合物：使所述化合物从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物中结晶。
16.根据段落15的方法，其中所述芳族溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚和均三甲苯、或它们的组合。
17.根据段落16的方法，其中所述芳族溶剂是甲苯。
18.段落14-17中的任一段的方法，其中在分离式(S)-IA的化合物之前，所述方法进一步包括使式IA的外消旋化合物结晶和除去所述固体。
19.根据段落14的方法，其中在式(IIIa)的手性相转移催化剂中的R是被1、2或3个甲氧基或乙氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。
20.根据段落14的方法，其中在式(IIIa)的手性相转移催化剂中的R是被1、2或3个苄氧基取代的苯基，且R’是氢或甲氧基。
21.根据段落14的方法，其中在式(IIIa)的手性相转移催化剂中的R是3,4,5-三(苄氧基)苯基。
22.根据段落14的方法，其中X1和X3独立地是氯或CF3且X2是H或氟。
23.根据段落14的方法，其中X1氯；X3是CF3且X2是H。
24.根据段落14的方法，其中X1和X3是氯；且X2是H。
25.根据段落14的方法，其中X1和X3是氯且X2是氟。
26.根据段落14的方法，其中X1是氯；X3是CF3且X2是氟。
27.式(IIIa)的手性相转移催化剂：
Figure BDA0001884171210001401
其中R是被一个或多个芳烷氧基取代的芳基或杂芳基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X-是阴离子。
28.段落27的手性相转移催化剂，其中R是苯基。
29.段落27或28的手性相转移催化剂，其中X-是卤素抗衡离子。
30.段落27的手性相转移催化剂，其中R是被一个或多个苄氧基取代的苯基。
31.段落30的手性相转移催化剂，其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基。
32.段落27的手性相转移催化剂，其中W是乙烯基且X-是氯离子。
33.段落27的手性相转移催化剂，其中：
R是被一个或多个苄氧基取代的苯基；
R’是氢或甲氧基；
W是乙烯基；且
X是卤素。
34.段落33的手性相转移催化剂，其中R’是甲氧基。
35.段落27的手性相转移催化剂，其中：
R是被一个或多个苄氧基取代的苯基；
R’是氢或甲氧基；
W是乙基；且
X是卤素。
36.段落35的手性相转移催化剂，其中R’是甲氧基。
37.段落27的手性相转移催化剂，其中所述手性相转移催化剂具有式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)：
Figure BDA0001884171210001411
Figure BDA0001884171210001421
其中X-是卤素抗衡离子。
38.段落37的手性相转移催化剂，其中X-是氯离子。
39.具有下式的(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物：
Figure BDA0001884171210001422
40.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于包含2个或更多个选自以下的2-θ±0.2 2-θ峰的X-射线粉末衍射图谱：
Figure BDA0001884171210001423
Figure BDA0001884171210001431
如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上确定的。
41.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于包含3个或更多个选自以下的±0.22-θ峰的X-射线粉末衍射图谱：
Figure BDA0001884171210001432
42.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图8中所示的X-射线粉末衍射图谱。
43.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有与所述甲苯溶剂化物对应的在约83℃至约87℃的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图。
44.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有与所述甲苯溶剂化物对应的在约84.7℃的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图。
45.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图7中所示的示差扫描量热法热分析图。
46.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于特征为从约26℃至约160℃具有约10.5％的重量减轻的热重量分析法(TGA)热分析图。
47.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图7中所示的热重量分析法热分析图。
48.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上等于下述参数的晶胞参数:
Figure BDA0001884171210001433
Figure BDA0001884171210001441
49.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上等于下述晶胞的晶胞参数:
Figure BDA0001884171210001442
50.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有两个或更多个下述特征：
i)包含至少3个选自以下的2-θ±0.2 2-θ值的X-射线粉末衍射图谱：
Figure BDA0001884171210001443
ii)基本上根据图8所示的X-射线粉末衍射图谱的X-射线粉末衍射图谱；
iii)具有在约83℃至约87℃之间的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图；
iv)基本上如在图7中所示的示差扫描量热法热分析图；和
v)基本上与在图7中所示的图相同的热重量分析法(TGA)图。
51.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中(S)-afoxolaner与甲苯的摩尔比是约1:1。
52.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中分离所述结晶(S)-afoxolaner甲苯溶剂化物。
53.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中至少90重量％的(S)-afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。
54.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中至少80重量％的(S)-afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。
55.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中至少70重量％的(S)-afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。
56.段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中至少60重量％的(S)-afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。
57.杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含根据段落39的结晶甲苯溶剂化物和至少一种农业上或药学上可接受的载体或赋形剂。
58.段落57的杀虫的或杀寄生物的组合物，其包含根据段落39的结晶甲苯溶剂化物，其中所述结晶甲苯溶剂化物与(S)-afoxolaner的一种或多种独特的多晶型形式和/或无定形化合物混合。
59.段落57的杀虫的或杀寄生物的组合物，其中至少80％的(S)-afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。
60.段落57的杀虫的或杀寄生物的组合物，其中基于所述组合物中的(S)-afoxolaner化合物的总重量，所述组合物包含至少95重量％的权利要求36的结晶甲苯溶剂化物。
61.段落60的杀虫的或杀寄生物的组合物，其中基于所述组合物中的(S)-afoxolaner化合物的总重量，所述组合物包含至少98重量％的权利要求39的结晶甲苯溶剂化物。
62.用于制备段落39的结晶甲苯溶剂化物的方法，所述方法包括任选地在有第二溶剂存在下，使(S)-afoxolaner从甲苯中结晶。
63.段落62的方法，所述方法包括使(S)-afoxolaner从甲苯和环己烷的混合物中结晶。
64.段落63的方法，其中所述甲苯和环己烷的混合物包含约50:50至约99:1(v/v)的比率的甲苯:环己烷。
65.段落62的方法，所述方法包括：
a)任选地在有第二溶剂存在下，提供(S)-afoxolaner在甲苯中的溶液；
b)从步骤a)的溶液得到(S)-afoxolaner的结晶溶剂化物；和
c)分离(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物。
66.段落65的方法，其中任选地在有第二溶剂存在下，如下得到所述(S)-afoxolaner在甲苯中的溶液：任选地在有第二溶剂存在下，组合固体(S)-afoxolaner和甲苯，和加热所述组合。
67.段落66的方法，其中将所述组合加热至约50℃至约80℃的温度。
68.段落65的方法，其中通过冷却步骤a)的溶液得到所述(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物。
69.段落68的方法，其中将所述步骤a)的溶液冷却至小于约20℃的温度。
70.根据权利要求68所述的方法，其中将所述步骤a)的溶液冷却至小于约15℃的温度。
71.段落68的方法，其中将所述步骤a)的溶液冷却至约10℃的温度。
＊＊＊
至此已经详细描述了本发明的不同实施方案，应当理解，由以上段落定义的发明不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多显而易见的变化是可能的，而不背离本发明的精神或范围。

Claims (10)

1.用于制备富集(S)-对映异构体的式IA的异噁唑啉化合物的方法，其中X1、X2和X3各自独立地是H、氯、氟或CF3：
Figure FDA0003814509470000011
所述方法包括，在有水、与水不可混溶的有机溶剂、碱和式(IIIa)的手性相转移催化剂存在下，
Figure FDA0003814509470000012
其中R是3,4,5-三(苄氧基)苯基，R’是氢或C1-C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且Xˉ是卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根或三氟乙基磺酸根抗衡离子，
使式(IIA)的化合物与羟胺反应，
Figure FDA0003814509470000021
其中X1、X2和X3是H、氯、氟或CF3；和
分离式(S)-IA的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中如下分离式(S)-IA的化合物：使所述化合物从芳族溶剂或包含芳族溶剂的溶剂混合物中结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述芳族溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氟苯、茴香醚和均三甲苯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述芳族溶剂是甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在式(IIIa)的手性相转移催化剂中的R’是氢或甲氧基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中X1和X3独立地是氯或CF3且X2是H或氟。
7.根据权利要求1所述的方法，其中X1氯；X3是CF3且X2是H。
8.根据权利要求1所述的方法，其中X1和X3是氯；且X2是H。
9.根据权利要求1所述的方法，其中X1和X3是氯且X2是氟。
10.根据权利要求1所述的方法，其中X1是氯；X3是CF3且X2是氟。
CN201780033192.8A 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法 Active CN109195955B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210256802.3A CN114805234A (zh) 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319207P 2016-04-06 2016-04-06
US62/319,207 2016-04-06
PCT/US2017/026245 WO2017176948A1 (en) 2016-04-06 2017-04-05 Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210256802.3A Division CN114805234A (zh) 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109195955A CN109195955A (zh) 2019-01-11
CN109195955B true CN109195955B (zh) 2022-10-18

Family

ID=58549312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780033192.8A Active CN109195955B (zh) 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法
CN202210256802.3A Pending CN114805234A (zh) 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210256802.3A Pending CN114805234A (zh) 2016-04-06 2017-04-05 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10433552B2 (zh)
EP (2) EP3440062B1 (zh)
KR (2) KR102403531B1 (zh)
CN (2) CN109195955B (zh)
AR (1) AR108184A1 (zh)
AU (2) AU2017246305B2 (zh)
CA (2) CA3019947A1 (zh)
CL (2) CL2018002838A1 (zh)
CO (3) CO2019013841A2 (zh)
CY (1) CY1124797T1 (zh)
DK (1) DK3440062T3 (zh)
EA (1) EA201892245A1 (zh)
ES (1) ES2903286T3 (zh)
HR (1) HRP20211979T1 (zh)
HU (1) HUE056909T2 (zh)
IL (2) IL262093B (zh)
LT (1) LT3440062T (zh)
MD (2) MD4846C1 (zh)
MX (2) MX2020013754A (zh)
MY (1) MY189534A (zh)
NZ (1) NZ747676A (zh)
PL (1) PL3440062T3 (zh)
PT (1) PT3440062T (zh)
RS (1) RS62755B1 (zh)
SG (1) SG11201808756XA (zh)
SI (1) SI3440062T1 (zh)
TW (1) TWI753897B (zh)
UA (1) UA127309C2 (zh)
UY (1) UY37196A (zh)
WO (1) WO2017176948A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
JP7222909B2 (ja) 2017-04-05 2023-02-15 ベーリンガー・インゲルハイム・アニマル・ヘルス・ユーエスエー・インコーポレイテッド （ｓ）－アフォキソラネルの結晶形
JP2021503465A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 アビスタ ファーマ ソリューションズ，インコーポレーテッド 単一エナンチオマーの抗寄生生物化合物
BR112020012018A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-24 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. formulações de parasiticida de isoxazolina e métodos para tratar blefarite
TWI812673B (zh) 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
US20210340113A1 (en) 2018-10-29 2021-11-04 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
WO2021254445A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法
CN116194450A (zh) 2020-07-24 2023-05-30 礼蓝美国公司 用于制备异噁唑啉化合物及其中间体的工艺
CN112724095A (zh) * 2020-09-25 2021-04-30 安徽省公众检验研究院有限公司 氟雷拉钠晶型及其制备方法
WO2022271937A2 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling flea infestations in a feline
CA3224701A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Jingdan Hu Process for making diaryl isoxazoline derivative
CN115710185B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 中国石油化工股份有限公司 利用金属碳化物催化剂生产甲胺的方法
CN114113388B (zh) * 2021-11-24 2023-05-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种4-肟甲基-1-萘甲酸中有关物质的检测方法
CN116903488B (zh) * 2022-11-25 2023-12-15 济南久隆医药科技有限公司 一种阿福拉纳的合成方法
CN115959979A (zh) * 2022-12-29 2023-04-14 南京正荣医药化学有限公司 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法
CN116143652B (zh) * 2023-01-13 2024-06-28 四川青木制药有限公司 一种阿福拉纳中间体及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102822168A (zh) * 2010-02-25 2012-12-12 先正达参股股份有限公司 制备异恶唑啉衍生物的方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
EP0777964B1 (en) 1989-08-30 2001-11-14 Kynoch Agrochemicals (Proprietary) Limited Preparation of a dosage device
ES2065680T3 (es) 1990-03-12 1995-02-16 Du Pont Granulos de plaguicida dispersables en agua o solubles en agua a partir de aglutinantes activados por calor.
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
DE4322211A1 (de) 1993-07-03 1995-01-12 Basf Ag Wäßrige, mehrphasige, stabile Fertigformulierung für Pflanzenschutz-Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2526614T3 (es) 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
AU2006285613B2 (en) 2005-09-02 2011-11-17 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
BRPI0620668A2 (pt) 2005-12-14 2011-11-22 Du Pont composto da fórmula 1, composição que compreende composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de pulverização, composição de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de proteção de sementes contra pragas invertebradas
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0710403A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto composição, composição de controle, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada, composição de proteção
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
KR20090130064A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성 아릴 이속사졸린 유도체
ES2445651T3 (es) * 2007-06-13 2014-03-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidas de isoxazolina
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
WO2009001942A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. ３－ヒドロキシプロパン－１－オン化合物、２－プロペン－１－オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
TWI461411B (zh) 2007-08-17 2014-11-21 Du Pont 製備５－鹵烷基－４，５－二氫異唑衍生物之方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
JP5676262B2 (ja) 2007-10-03 2015-02-25 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 有害無脊椎生物の防除用ナフタレンイソキサゾリン化合物
JP5365807B2 (ja) 2007-11-12 2013-12-11 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
ES2395704T3 (es) 2008-12-19 2013-02-14 Novartis Ag Derivados de isoxazolina y su uso como pesticida
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
WO2011154434A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
HUE029810T2 (en) * 2011-03-10 2017-03-28 Zoetis Services Llc Spirocyclic isoxazole derivatives as antiparasitic agents
JP6075563B2 (ja) 2011-11-08 2017-02-08 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物
BR112014019212A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Zoetis Llc Processo para a preparação de derivados quirais azetidina isoxazolina como agentes antiparasitários
ES2916805T3 (es) 2012-11-21 2022-07-06 Zoetis Services Llc Síntesis de derivados de isoxazolina espirocíclicos
WO2014090918A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives
AU2014212217B2 (en) * 2013-01-31 2016-11-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Method for treating and curing Leishmaniosis using fexinidazole
AR096022A1 (es) * 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102822168A (zh) * 2010-02-25 2012-12-12 先正达参股股份有限公司 制备异恶唑啉衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201808756XA (en) 2018-11-29
US11324220B2 (en) 2022-05-10
ES2903286T3 (es) 2022-03-31
UA127309C2 (uk) 2023-07-19
KR20180132834A (ko) 2018-12-12
AR108184A1 (es) 2018-07-25
CO2019013841A2 (es) 2020-04-01
AU2017246305A1 (en) 2018-11-15
CL2018002838A1 (es) 2018-11-30
CL2019003235A1 (es) 2020-02-14
MY189534A (en) 2022-02-16
US20210022344A1 (en) 2021-01-28
KR102403531B1 (ko) 2022-05-27
US10433552B2 (en) 2019-10-08
IL262093A (en) 2018-11-29
EP3978483B1 (en) 2024-09-25
CN114805234A (zh) 2022-07-29
PT3440062T (pt) 2021-12-24
KR20220003635A (ko) 2022-01-10
WO2017176948A1 (en) 2017-10-12
NZ747676A (en) 2023-05-26
EP3978483A1 (en) 2022-04-06
US20190133129A1 (en) 2019-05-09
CO2018010719A2 (es) 2018-12-28
HRP20211979T1 (hr) 2022-04-01
LT3440062T (lt) 2021-12-10
AU2021203129A1 (en) 2021-06-10
CA3019947A1 (en) 2017-10-12
IL280679A (en) 2021-03-25
CN109195955A (zh) 2019-01-11
KR102438541B1 (ko) 2022-08-30
MX2018012184A (es) 2019-02-07
EA201892245A1 (ru) 2019-07-31
DK3440062T3 (da) 2022-01-03
US20170311601A1 (en) 2017-11-02
CO2019013500A2 (es) 2020-02-28
TWI753897B (zh) 2022-02-01
UY37196A (es) 2017-10-31
EP3440062B1 (en) 2021-10-06
BR112018070663A2 (pt) 2019-02-05
CA3214922A1 (en) 2017-10-12
IL262093B (en) 2021-02-28
MD20220052A2 (ro) 2023-05-31
IL280679B (en) 2021-12-01
RS62755B1 (sr) 2022-01-31
AU2017246305B2 (en) 2021-04-29
SI3440062T1 (sl) 2021-12-31
MD20180090A2 (ro) 2019-02-28
MD4846B1 (ro) 2023-02-28
AU2021203129B2 (en) 2023-03-16
EP3440062A1 (en) 2019-02-13
MX2020013754A (es) 2022-07-25
CY1124797T1 (el) 2022-11-25
MD4846C1 (ro) 2023-10-31
HUE056909T2 (hu) 2022-04-28
PL3440062T3 (pl) 2022-02-07
US10750744B2 (en) 2020-08-25
TW201739740A (zh) 2017-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109195955B (zh) 用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法
ES2585555T3 (es) Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitarios
KR101736643B1 (ko) 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'h-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형
BRPI0707185A2 (pt) imidazóis substituìdos e sua utilização como pesticidas
ES2916805T3 (es) Síntesis de derivados de isoxazolina espirocíclicos
ES2928961T3 (es) Compuestos novedosos para controlar artrópodos
WO2012170209A2 (en) Benzofuran-2 carboxamide compounds
US8937185B2 (en) Processes for the preparation of 1-aryl-5-alkyl pyrazole compounds
BR112018070663B1 (pt) Processo para a preparação de compostos de isoxazolina enantiomericamente enriquecidos - solvato de tolueno cristalino de (s)-afoxolaner
EA041013B1 (ru) Способ получения энантиомерно-обогащенных изоксазолиновых соединений
OA19463A (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)afoxolaner.
NZ786434A (en) Process for the preparation of isoxazoline compounds
US11414427B2 (en) Solid forms of stemospironine and its salts

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190711

Address after: Georgia

Applicant after: MERIAL, Inc.

Address before: Georgia

Applicant before: MERIAL, Inc.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240502

Address after: Germany

Patentee after: BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GmbH

Country or region after: Germany

Address before: Georgia

Patentee before: MERIAL, Inc.

Country or region before: U.S.A.