MD4846C1 - Procedeu de preparare a compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi şi a solvatului de toluen cristalin al (S)-afoxolanerului - Google Patents

Procedeu de preparare a compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi şi a solvatului de toluen cristalin al (S)-afoxolanerului Download PDF

Info

Publication number
MD4846C1
MD4846C1 MDA20180090A MD20180090A MD4846C1 MD 4846 C1 MD4846 C1 MD 4846C1 MD A20180090 A MDA20180090 A MD A20180090A MD 20180090 A MD20180090 A MD 20180090A MD 4846 C1 MD4846 C1 MD 4846C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
formula
mixture
compound
iiia
toluene
Prior art date
Application number
MDA20180090A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20180090A2 (ro
MD4846B1 (ro
Inventor
Чуньхуа ЯН
Ир де Фалуа Лоик Патрик Ле
Чарльз К. Менг
Алан Лонг
ДЕ ВРИС Рулоф Йоханнес ГОРТЕР
Брюно БАЙОН
Силвайн ЛАФОН
ДЕ СЕН МИШЕЛЬ Мириам ГЕЙ
Стефан КОЗЛОВИЦ
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of MD20180090A2 publication Critical patent/MD20180090A2/ro
Publication of MD4846B1 publication Critical patent/MD4846B1/ro
Publication of MD4846C1 publication Critical patent/MD4846C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de preparare a compuşilor izoxazolinici antiparazitari îmbogăţiţi enantiomeric, folosind un catalizator de transfer de fază chiral bazat pe chinină. Invenţia, de asemenea, se referă la o formă cristalină a solvatului de toluen al (S)-afoxolanerului.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie descrie procedee stereoselective pentru prepararea compuşilor izoxazolinici îmbogăţiţi într-un enantiomer. De asemenea, este descris un solvat-toluen cristalin nou al (S)-afoxolanerului preparat prin procedeele invenţiei. Invenţia de asemenea descrie un catalizator nou de transfer de fază chiral bazat pe chinină şi procedeele de preparare ale catalizatorului nou.
NOTĂ DE TRIMITERE LA CERERI AFERENTE
Cererea revendică prioritatea asupra Cererii Provizorii SUA No. 62/319,207, depusă la 6 aprilie, 2016.
STADIUL ANTERIOR
Animale precum mamiferele şi păsările sunt deseori susceptibile la infestările/infecţiile cu paraziţi. Aceşti paraziţi pot fi ectoparaziţi, precum insecte, şi endoparaziţi precum filaria şi alţi viermi. Animalele domestice, precum pisicile şi câinii, sunt deseori infectate cu unul sau mai mulţi din următorii ectoparaziţi:
- purici (de ex. Ctenocephalides spp., precum Ctenocephalides felis şi alţii asemenea);
- căpuşe (de ex. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., şi alţii asemenea);
- acarieni (de ex. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., şi alţii asemenea);
- păduchi (de ex. Trichodectes spp., Cheiletiella spp., Linognaastfel spp. şi alţii asemenea);
- ţânţari (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. şi alţii asemenea); şi
- muşte (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxis spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. şi alţii asemenea).
Puricii sunt o problemă particulară deoarece nu numai că afectează negativ starea de sănătate a animalului sau a omului, dar ei de asemenea cauzează o mare parte din stresul psihologic. Mai mult decât atât, puricii sunt de asemenea purtătorii agenţilor patogeni la animale şi oameni, precum tenia câinelui (Dipilidium caninum).
În mod similar, căpuşele sunt de asemenea dăunătoare pentru sănătatea fizică şi psihologică a animalului sau omului. În orice caz, cea mai serioasă problemă asociată cu căpuşele este că ele sunt purtătorii agenţilor patogeni la ambii, oameni şi animale. Bolile majore care sunt cauzate de căpuşe include borelioza (boala Lyme cauzată de Borrelia burgdorferi), babesioza (sau piroplasmoza cauzată de Babesia spp.) şi richersiozele (de asemenea cunoscute ca tifosul Munţilor Stâncoşi). Căpuşele de asemenea elimină toxine care cauzează inflamaţia sau paralizia la gazdă. Ocazional, aceste toxine sunt fatale pentru gazdă.
De asemenea, animale de fermă sunt susceptibile la infestările parazitare. De exemplu, bovinele sunt afectate de un număr mare de paraziţi. Un parazit care este foarte răspândit printre animalele de fermă este genul de căpuşe Rhipicephalus (Boophilus), în special cele din speciile microplus (căpuşa bovină), decoloratus şi annulatus. Căpuşe, precum Rhipicephalus (Boophilus) microplus, sunt în special greu de controlat deoarece ele trăiesc pe păşunea unde pasc animale de fermă.
Animalele şi oamenii de asemenea suferă de infecţiile endoparazitare incluzând, de exemplu, helmintiaza care este cel mai frecvent cauzată de un grup de viermi paraziţi categorizaţi ca cestode (tenie), nematode (limbric) şi trematode (verme plat sau trematoda). Aceşti paraziţi afectează advers nutriţia animalului şi cauzează pierderi economice severe la porci, oi, cai, şi bovine precum şi animalele şi păsările domestice. Alţi paraziţi care se întâlnesc în tractul gastrointestinal al animalelor şi oamenilor includ Ancilostoma, Necator, Ascaris, Strongiloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius şi paraziţii care se găsesc în sânge sau alte organe şi ţesuturi precum viermii filariali şi stadiile extra intestinale ale Strongiloides, Toxocara şi Trichinella.
Recent, compuşii ce conţin izoxazol şi izoxazolină s-au dovedit a fi eficienţi împotriva paraziţilor care dăunează animalelor. De exemplu, [1] şi [2] revendică compuşi izoxazolinici ce corespund formulei (I) de mai jos, care sunt activi împotriva ectoparaziţilor.
(I)
Un compus izoxazolinic deosebit de activ, 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalen-carboxamida, este cunoscut sub denumirea neprotejabilă afoxolaner. Afoxolanerul are următoarea structură chimică:
Afoxolaner
Alţi compuşi izoxazolinici care s-au dovedit a fi extrem de activi împotriva insectelor parazite şi arahidelor sunt cunoscuţi sub denumirea neprotejabilă fluralaner (vezi [3]), sarolaner (vezi [4]) şi lotilaner (vezi, de exemplu [5]). Structurile acestor compuşi sunt arătate mai jos:
Fluralaner
Sarolaner
Lotilaner
În plus, cererile publicate de brevet [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14] şi [15] şi US Brevet nr. 7951828 descriu diverşi alţi compuşi izoxazolinici paraziticidali.
Este cunoscut în domeniu că compuşi izoxazolinici având un atom de carbon cuaternar chiral precum atomul de carbon adiacent la oxigenul din inelul izoxazolinic al compuşilor descrişi mai sus au cel puţin doi izomeri optici (enantiomeri) care sunt imaginile din oglindă ale fiecăruia. Mai mult, se întâmplă uneori în cazul unor compuşi biologic activi că unul din enantiomeri este mai activ decât alţi enantiomeri. În plus, este uneori cazul că un enantiomer al unui compus biologic activ este mai puţin toxic decât alţi enantiomeri. Prin urmare, în cazul compuşilor optic activi este de dorit să se utilizeze enantiomerul care este mai activ şi mai puţin toxic (eutomer). În orice caz, izolarea enantiomerului mai activ dintr-un amestec poate fi costisitoare şi rezultă în impurificarea unei jumătăţi din amestecul racemic preparat.
Au fost descrise procedee pentru prepararea anumitor compuşi izoxazolinici îmbogăţiţi într-un enantiomer folosind unii catalizatori de transfer de fază derivaţi din alcaloidul cinchona. De exemplu, [16], [17], [18] şi [19] descriu sinteza anumitor agenţi activi izoxazolinici îmbogăţiţi într-un enantiomer folosind catalizatori de transfer de fază chirali în baza alcaloidului cinchona. În plus, Matoba şi al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902 [20] descrie sinteza chirală a anumitor agenţi activi izoxazolinici pesticidali. În orice caz, aceste documente nu descriu procedee şi anumiţi catalizatori descrişi aici.
SUMARUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la un procedeu pentru prepararea compuşilor izoxazolinici antiparazitici enantiomeric îmbogăţiţi şi la un catalizator nou de transfer de fază util pentru aceste procedee. Într-un exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (I) de mai jos, care este îmbogăţit în unul din enantiomeri:
(I)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt definiţi aici şi unde asteriscul reprezintă faptul că atomul de carbon este un atom de carbon cuaternar chiral;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţă
de apă, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb):
(IIIa) (IIIb)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion.
Enantiomerul (S) al compuşilor antiparazitici cu formula (I) s-a dovedit a fi mai activ împotriva ectoparaziţilor (de ex. purici şi căpuşe) decât enantiomerul (R). Enantiomerul (S) al compuşilor este fabricat ca produs majoritar când un catalizator de transfer de fază cu formula (IIIa) este folosit şi enantiomerul (R) este fabricat ca produs majoritar când (IIIb) este folosit.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IA, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IA
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIA)
unde X1, X2 şi X3 au semnificaţiile descrise mai sus pentru Formula IA, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion.
În alte exemple de realizare, invenţia descrie procedee pentru prepararea următorilor compuşi îmbogăţit în enantiomerul (S) folosind un catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(S)-afoxolaner
(S)-fluralaner
sarolaner
lotilaner
(S)-ID-1
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compuşii izoxazolinici cu formula (I) îmbogăţiţi în enantiomerul (S), care sunt obţinuţi folosind catalizatorul de transfer de fază chiral cu formula (IIIa), sunt purificaţi şi în plus îmbogăţiţi în enantiomerul (S) prin cristalizare folosind un solvent aromatic incluzând, dar fără a se limita la, toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol şi mezitilen.
De asemenea aici este descrisă o formă solvat-toluen cristalină al (S)-afoxolanerului preparată prin cristalizarea compusului din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen. Alţi solvaţi ai enantiomerilor (S) ai compuşilor izoxazolinici cu formula (I) al invenţiei cu solvenţi aromatici precum etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol şi mezitilen sunt de asemenea luaţi în considerare.
De asemenea aici sunt descrise compoziţii veterinare paraziticidale conţinând compuşi cu formula (I) îmbogăţiţi în enantiomerul (S) şi metode şi utilizări ale compuşilor şi compoziţiilor pentru tratarea şi prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitice la animale. De asemenea aici sunt descrise compoziţii agricole, metode şi utilizări conţinând compuşi cu formula (I) îmbogăţiţi în enantiomerul (S) pentru combaterea dăunătorilor animalelor şi protecţia culturilor şi plantelor de aceşti dăunători.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un catalizator de transfer de fază nou şi inventiv cu formula (IIIa-13-1), formula (IIIa-13-2), formula (IIIa-13-3) sau formula (IIIa-13-4), sau un amestec al oricăror dintre aceşti catalizatori:
(IIIa-13-1)
(IIIa-13-2)
(IIIa-13-3)
(IIIa-13-4)
unde X ̄ este un contraion. Într-un exemplu de realizare cu formula (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) sau (IIIa-13-4), X ̄ este un contraion halogen precum clorura.
De asemenea aici sunt descrise procedee pentru prepararea catalizatorilor de transfer de fază chirali descrişi aici.
Acestea şi alte exemple de realizare sunt dezvăluite sau sunt evidente din şi cuprinse în următoarea Descriere Detaliată.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Următoarele descrieri detaliate, aduse prin intermediul exemplului, dar care nu intenţionează să limiteze invenţia exclusiv la variantele specifice descrise, pot fi înţelese cel mai bine împreună cu desenele însoţitoare, în care:
Figura 1 este spectrul 1H RMN al catalizatorului de transfer de fază chiral (IIIa-13-1) preparat în Exemplul 1.
Figura 2 este spectrul analizei LCMS (HPLC-Spectrul de masă) al catalizatorului de transfer de fază chiral (IIIa-13- 1) preparat în Exemplul 1.
Figura 3 este spectrul 1H RMN al (S)-afoxolanerului-toluen solvat preparat în Exemplul 7 în DMSO-d6.
Figura 4 este spectrul 1H RMN al afoxolanerului (racemic) în DMSO-d6.
Figura 5 este cromatograma HPLC-lui chiral al afoxolanerului folosind metoda HPLC descrisă în Exemplul 3.
Figura 6 este cromatograma HPLC-lui chiral al (S)-afoxolanerului preparat în Exemplul 7 folosind metoda HPLC descrisă în Exemplul 3.
Figura 7 arată profilurile combinate ATG şi CSD ale solvat-toluen (S)-afoxolanerului cristalin aşa cum este descris în Exemplul 12.
Figura 8 arată paternul difracţiei cu raze X pe pulbere al solvatului-toluen cristalin al (S)-afoxolanerului aşa cum este descris în Exemplul 12.
Figura 9 arată o structură cu raze X pe monocristalul solvatulului-toluen al (S)-afoxolanerului cristalin.
Figura 10 arată structura moleculară a (S)-afoxolanerului determinată folosind software-ul Cerius 2.
DESCRIERE DETALIATĂ
Într-un prim aspect, prezenta invenţie descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (I) de mai jos, care este îmbogăţit în unul din enantiomeri:
(I)
unde: B1, B2, B3, sunt fiecare în mod independent C-R sau N;
fiecare R este independent H, halogen, ciano-, -NO2, alchil, haloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino sau alcoxicarbonil;
R1 este C1-C3 alchil sau C1-C3 haloalchil;
Y este un fenilen, naftilen, indanilen, un heteroarilen cu 5- sau 6-membri sau un heterobiciclinen condensat cu 8-10 membri substituit opţional, unde substituienţii opţionali sunt selectaţi dintr-un grup format din halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN sau -NO2 şi NH2-C(=S)-;
Q este T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalchilamino, halodialchilamino, tiol, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, sau un inel carbociclil, heterociclil sau heteroaril cu 5- sau 6-membri substituit opţional;
T este (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) sau C(=S);
R2 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil;
R3 este H, OR7, NR8R9 sau Q1; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, sau aminocarbonil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituienţi selectaţi independent din R4; sau
R2 şi R3 sunt luaţi împreună cu azotul la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un inel conţinând 2-6 atomi de carbon şi opţional un atom suplimentar, selectat dintr-un grup format din N, S şi O, unde inelul menţionat este substituit opţional cu 1-4 substituienţi, selectaţi independent dintr-un grup format din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi gruparea alcoxi;
fiecare R4 este independent halogen; alchil, cicloalchil, alcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, haloalchilamino, dialchilamino, dihaloalchilamino, cicloalchilamino, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalchilaminocarbonil, dihaloalchilaminocarbonil, hidroxi, -NH2, -CN sau -NO2; sau Q2;
fiecare R5 este independent halogen, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -CN sau -NO2;
fiecare R6 este independent halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN, -NO2, fenil sau piridinil;
R7 este H; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen;
R8 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil;
R9 este H; Q3; sau alchil, alchenil, alchinil, sau cicloalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituienţi selectaţi independent din R4; sau
R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu azotul la care ei sunt ataşaţi, pentru a forma un inel, conţinând 2-6 atomi de carbon şi opţional un atom suplimentar selectat dintr-un grup format din N, S şi O, unde inelul menţionat substituit opţional cu 1-4 substituienţi, selectaţi independent dintr-un grup format din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi;
Q1 este un inel fenil, un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, sau un sistem biciclic condensat cu 8-, 9- sau 10 membri, conţinând opţional 1-3 heteroatomi, selectaţi din 1 atom de O, 1 atom de S şi până la 3 atomi de N, fiecare inel sau sistem de inele substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituienţi selectaţi independent din R5;
Q2 este independent un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, fiecare inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituienţi selectaţi independent din R6;
Q3 este un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, fiecare inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituienţi selectaţi independent din R6; şi
n este 0, 1 sau 2;
unde asteriscul reprezintă faptul, că atomul de carbon este un atom de carbon cuaternar chiral;
incluzând interacţiunea compusului cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q au semnificaţiile definite în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb):
(IIIa) (IIIb)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion. În structurile (IIIa) şi (IIIb) arătate mai sus, stereochimia este arătată pentru claritate. Într-un exemplu de realizare, X ̄ este un contraion halogen. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este clorură sau bromură. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este un contraion tozilat, mezilat, triflat, brozilat, nozilat sau trezilat, şi alţii asemenea.
Într-un exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (I) arătat mai sus, care este îmbogăţit în unul din enantiomeri, care include interacţiunea compusului cu formula (II) precum este definit mai sus cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb); şi izolarea produsului prin cristalizare.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (I) arătat mai sus, care este îmbogăţit în unul din enantiomeri, care include interacţiunea compusului cu formula (II) precum este definit mai sus cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb); şi izolarea produsului prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (I) arătat mai sus, care este îmbogăţit în unul din enantiomeri, care include interacţiunea compusului cu formula (II) precum este definit mai sus cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb); şi izolarea produsului prin cristalizare din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau o combinaţie a acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul sau mai mulţi din aceşti solvenţi.
Catalizatorul cu transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) folosit în procedeu este un factor foarte important pentru a atinge cea mai bună îmbogăţire posibilă a enantiomerului dorit. S-a observat cu surprindere că atunci când R în formula (IIIa) sau (IIIb) este un grup substituient aril, incluzând o grupă fenil, tipul substituentului şi gradul de substituţie are un efect pronunţat asupra stereoselectivităţii reacţiei. Cu toate ca catalizatorii de transfer de fază chininici sunt cunoscuţi şi au fost folosiţi pentru prepararea compuşilor izoxazolinici chirali (vezi, de exemplu, WO 2011/104089 A1), s-a descoperit cu surprindere că anumiţi substituienţi îmbunătăţesc pe neaşteptate selectivitatea reacţiei. S-a observat că substituienţii donatori de elecroni, precum grupa alcoxi, asupra grupei aril sau heteroaril R îmbunătăţesc selectivitatea enantiomerului (S) dacă (IIIa) este folosit. În plus, substituţia multiplă a grupei aril sau heteroaril R cu grupe donatoare de electroni în plus îmbunătăţesc selectivitatea reacţiei pentru enantiomerul (S). Desigur, dacă stereochimia catalizatorului chiral este inversată şi (IIIb) este folosit, selectivitatea este pentru enantiomerul (R).
Persoanele calificate din domeniu vor înţelege că în unele circumstanţe amestecurile catalizatorilor de transfer de fază descrişi aici pot fi folosite la obţinerea compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi. În plus, se va înţelege că un catalizator dat (de exemplu, Formula (IIIa-13-1) poate conţine cantităţi mici de alţi catalizatori având o grupă W diferită (etil sau vinil) sau R' (de ex. metoxi sau hidrogen). Totuşi, prezenţa unei cantităţi mici de catalizatori substituiţi cu alte grupe W şi R' va fi încă util pentru prepararea compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi descrişi aici.
S-a observat că folosind un catalizator de transfer de fază chininic cu formula (IIIa) sau (IIIb), unde R este o grupă fenil trisubstituită cu grupe aralcoxi, o selectivitate înaltă surprinzătoară pentru formarea compuşilor izoxazolinici chirali comparat cu catalizatorii de transfer de fază chininici cunoscuţi este obţinută, chiar superioară catalizatorilor chininici unde grupa ce corespunde lui R este o grupă aril substituită cu una sau mai multe grupe alcoxi. Astfel, s-a descoperit că catalizatorii de transfer de fază cu formula (IIIa) sau (IIIb) unde R este o grupă fenil substituită prin grupe aralcoxi oferă selectivitate surprinzătoară în formarea compuşilor izoxazolinici chirali cu formula (I) comparat cu catalizatorii de transfer de fază chininici cunoscuţi. În unul din exemplele de realizare preferate, catalizatorii de transfer de fază chininici chirali sunt substituiţi cu grupe benziloxi (-OCH2Ph). Într-un exemplu de realizare preferat în special, invenţia descrie catalizatorii de transfer de fază chininici chirali cu formula (IIIa) unde W este etil sau vinil, R' este metoxi sau hidrogen şi R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil. Aceşti catalizatori s-au dovedit a oferi o selectivitate surprinzător de îmbunătăţită în reacţia de preparare a compuşilor izoxazolinici cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S).
În consecinţă, într-un exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză enantioselectivă a unui compus izoxazolinic antiparazitic cu formula (I) îmbogăţit într-un enantiomer:
(I)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum este definit mai sus, incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb):
(IIIa) (IIIb)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea compusului. Într-un exemplu de realizare, X ̄ este un anion de halogen. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este clorură sau bromură. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este un contraion tozilat, mezilat, triflat, brozilat, nozilat sau trezilat, sau alţii asemenea. Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu formula (I) este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, compusul cu formula (I) este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu formula (I) este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui amestec al compuşilor izoxazolinici cu formula (S)-I şi (R)-I mai jos:
(S)-I
(R)-I
unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I; şi
B1, B2, B3, R1, Y şi Q au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru Formula (I) mai sus;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea compusului. Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, compusul cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui amestec al compuşilor izoxazolinici cu formula (S)-I şi (R)-I mai jos:
(S)-I
(R)-I
unde amestecul este îmbogăţit în (R)-I; şi
B1, B2, B3, R1, Y şi Q au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru Formula (I) mai sus;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIb):
(IIIb)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui amestec compuşilor izoxazolinici cu formula (S)-I şi (R)-I mai jos:
(S)-I
(R)-I
unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I; şi
B1, B2, B3, R1, Y şi Q au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru Formula (I) mai sus;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea compusului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri cu formula (S)-I şi (R)-I, unde amestecul este îmbogăţit într-un enantiomer într-un raport masă:masă de la aproximativ 55:45 la aproximativ 99.9:0.1, (S)-I la (R)-I. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri (S)-I şi (R)-I care este îmbogăţit în (S)-I într-un raport masă:masă de la aproximativ 65:35 la aproximativ 99:1, (S)-I la (R)-I. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri (S)-I şi (R)-I, unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I într-un raport masă:masă de la aproximativ 70:30 la aproximativ 99:1, aproximativ 80:20 la aproximativ 99:1 sau de la 90:10 la aproximativ 99:1, (S)-I la (R)-I.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri (S)-I şi (R)-I, unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I într-un raport masă:masă de la aproximativ 85:15 la aproximativ 95:5, (S)-I la (R)-I. În încă un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri (S)-I şi (R)-I, unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I într-un raport masă:masă de la aproximativ 87:13 la aproximativ 93:7, (S)-I la (R)-I. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu de sinteză a unui amestec de enantiomeri (S)-I şi (R)-I, unde amestecul este îmbogăţit în (S)-I într-un raport masă:masă de la 95:5 la 99:1, (S)-I la (R)-I.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula (S)-I în într-o formă enantiomeric pură (≥ 99:1, (S)-I la (R)-I):
(S)-I
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru Formula (I) mai sus;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, compusul cu formula (S)-I este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu formula (S)-I este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un exemplu de realizare, izolarea produsului prin cristalizare dintr-un solvent aromatic are ca rezultat izolarea unei forme solide solvat cristaline a enantiomerului dorit cu solventul aromatic care resultă într-o purificare surprinzătoare a enantiomerului dorit din amestecul de reacţie deoarece compusul racemic nu formează forma solvat.
Într-un exemplu de realizare al invenţiei, B1, B2, B3 în compuşii cu formula (I) sau Formula (II) sunt C-R şi fiecare R este independent H, halogen, C1-C6alchil sau C1-C6haloalchil. Într-un alt exemplu de realizare, B1, B2, B3 în Formula (I) sau Formula (II) sunt C-R şi fiecare R este independent H, halogen, C1-C3alchil sau C1-C3haloalchil. Într-un exemplu de realizare, B1, B2, B3 în Formula (I) sau Formula (II) sunt C-R şi fiecare R este independent H, Cl, F, C1-C3alchil sau C1-C3fluoroalchil. Într-un alt exemplu de realizare, B1, B2, B3 în Formula (I) sau Formula (II) sunt C-R şi fiecare R este independent H, Cl, F sau CF3.
Într-un exemplu de realizare al invenţiei, Y în formula (I) şi formula (II) este fenilen substituit opţional. Într-un alt exemplu de realizare, Y este naftilen substituit opţional. Într-un alt exemplu de realizare, Y este un heteroarilen cu 5- sau 6-membri, conţinând 1, 2 sau 3 atomi selectaţi dintre S, N şi O, substituit opţional. Într-un alt exemplu de realizare, Y este un heteroarilen biciclic conţinând 1, 2 sau 3 atomi selectaţi dintre S, N şi O, substituit opţional.
Într-un alt exemplu de realizare a procedeului al invenţiei, Y este selectat din Y-1, Y-2, Y-4 unde Z este azot sau CH, Y-5 sau Y-6:
, ,
Y-1 Y-2
, ,
Y-4 Y-5 Y-6
Într-un exemplu de realizare al invenţiei, grupul Q în Formula (I) sau Formula (II) este T-NR2R3. Într-un alt exemplu de realizare, Q este T-NR2R3 unde R2 este H sau C1-C3alchil şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu R4. Într-un alt exemplu de realizare, Q este T-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalchilaminocarbonil sau dihaloalchilaminocarbonil. Într-un alt exemplu de realizare, Q este T-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu alchiltio, haloalchiltio, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilaminocarbonil sau dihaloalchilaminocarbonil. În încă un alt exemplu de realizare, Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Într-un alt exemplu de realizare, Q este -C(O)CH2S(O)2CH3. Într-un alt exemplu de realizare, Q este -C(O)NHCH2CH2SCH3. Într-un alt exemplu de realizare, Q este grupul (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3;
B2 este C-H, C-Cl sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-1, Y-2, Y-4 sau Y-5; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilaminocarbonil sau dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3;
B2 este C-H, C-Cl sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-1, Y-2, Y-4 sau Y-5; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu C1-C3alchiltio, C1-C3haloalchiltio, C1-C3alchilsulfinil, C1-C3haloalchilsulfinil, C1-C3alchilsulfonil, C1-C3haloalchilsulfonil, C1-C3alchilaminocarbonil, C1-C3dialchilaminocarbonil, C1-C3haloalchilaminocarbonil sau C1-C3dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil;
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3;
B2 este C-H, C-Cl sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-1, Y-2, Y-4 sau Y-5; şi
Q este -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 sau -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil,
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3;
B2 este C-H, C-Cl sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-1, Y-2, Y-4 sau Y-5; şi
Q este -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 sau -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil;
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilaminocarbonil sau dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilaminocarbonil sau dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu C1-C3alchiltio, C1-C3haloalchiltio, C1-C3alchilsulfinil, C1-C3haloalchilsulfinil, C1-C3alchilsulfonil, C1-C3haloalchilsulfonil, C1-C3alchilaminocarbonil, C1-C3dialchilaminocarbonil, C1-C3haloalchilaminocarbonil sau C1-C3dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil;
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)-NR2R3 unde R2 este H şi R3 este C1-C3alchil substituit opţional cu C1-C3alchiltio, C1-C3haloalchiltio, C1-C3alchilsulfinil, C1-C3haloalchilsulfinil, C1-C3alchilsulfonil, C1-C3haloalchilsulfonil, C1-C3alchilaminocarbonil, C1-C3dialchilaminocarbonil, C1-C3haloalchilaminocarbonil sau C1-C3dihaloalchilaminocarbonil;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 sau -C(O)NHCH2CH2SCH3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 sau -C(O)NHCH2CH2SCH3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil,
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 sau -C(O)NHCH2CH2SCH3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, este reprezentat un procedeu pentru sinteza unui compus cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S) unde:
B1 şi B3 sunt independent C-Cl sau C-CF3; B2 este C-H sau C-F;
R1 este CF3;
Y este Y-2; şi
Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 sau -C(O)NHCH2CH2SCH3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II)
unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q sunt precum sunt definiţi în formula (I), cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil;
W este etil sau vinil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Aşa cum este descris mai sus, compuşii antiparazitici afoxolaner, fluralaner, sarolaner şi lotilaner toţi au un atom de carbon cuaternar asimetric în inelul izoxazolinic. Unul din enantiomerii fiecărui din aceşti compuşi este substanţial mai activ împotriva ectoparaziţilor precum puricii şi căpuşele decât alţi enantiomeri. Cu referire la afoxolaner, enantiomerul (S) este enantiomerul mai activi. Saronalerul este enantiomerul (S) pur, lotilanerul este enantiomerul (S) pur, şi se crede că enantiomerul (S) al fluralanerului este de asemenea enantiomerul mai activ.
Astfel, într-un al doilea aspect, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IA, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, halogen, C1-C3alchil sau C1-C3haloalchil, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IA
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIA)
unde X1, X2 şi X3 au semnificaţiile descrise mai sus pentru Formula IA, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IA, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IA
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIA)
unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a procedeului pentru prepararea formulei IA îmbogăţite în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare, R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare, R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. În încă un alt exemplu de realizare, R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru obţinerea afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-afoxolaner
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA-1):
(IIA-1)
cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a sintezei afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IB îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IB
unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3;
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIB):
(IIB)
unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, C1-C3 dialchilamino sau aralcoxi, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare pentru prepararea (S)-IB-ului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi sau hidrogen; şi W este vinil sau etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea fluralanerului îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-fluralaner
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIB):
(IIB-1)
cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a sintezei fluralanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei fluralanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei fluralanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei fluralanerului îmbogăţit în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IC, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IC
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIC):
(IIC)
unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare pentru prepararea (S)-IC-ului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi sau hidrogen; şi W este vinil sau etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea sarolanerului:
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIC-1):
(IIC-1)
cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a sintezei sarolanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei sarolanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei sarolanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei sarolanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula ID, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-ID
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IID):
(IID)
unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare pentru prepararea (S)-ID-ului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi sau hidrogen; şi W este vinil sau etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea lotilanerului:
Lotilaner
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IID-1):
(IID-1)
cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a sintezei lotilanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei lotilanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei lotilanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei lotilanerului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IE, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IE
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIE)
unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare pentru prepararea (S)-IE-ului, R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi sau hidrogen; şi W este vinil sau etil.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un procedeu pentru prepararea unui compus izoxazolinic cu formula IE-1, care este îmbogăţit în enantiomerul (S):
(S)-IE-1
incluzând interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIE-1)
cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic care nu este miscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa)
unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, W este etil sau vinil şi X ̄ este un anion; şi izolarea produsului. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare. Într-un alt exemplu de realizare preferat, produsul este izolat prin cristalizare dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic. Într-un exemplu de realizare, produsul este cristalizat din toluen, etilbenzen, xilen, clorobenzen, o-diclorobenzen, fluorobenzen, anizol sau mezitilen, sau un amestec al acestora, sau un amestec de solvenţi conţinând unul din aceşti solvenţi. Într-un exemplu de realizare preferat, produsul este cristalizat din toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen.
Într-un alt exemplu de realizare a sintezei formulei IE-1 îmbogăţite în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei formulei IE-1 îmbogăţite în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil;
R' este hidrogen, şi W este vinil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei formulei IE-1 îmbogăţite în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este metoxi şi W este etil. Într-un alt exemplu de realizare a sintezei formulei IE-1 îmbogăţite în enantiomerul (S), R în catalizatorul cu formula (IIIa) este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil; R' este hidrogen şi W este etil.
De asemenea aici sunt descrişi catalizatori de transfer de fază chirali având structurile cu formulele (IIIa-1) la (IIIa-38) Tabelul 1 mai jos, unde W este etil sau vinil, X ̄ este un contraion halogen, mezilat, tozilat, triflat, brozilat, nozilat sau trezilat; fiecare R este independent metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izo-butil, tert-butil sau CH2Ph; R' este hidrogen sau C1-C3-alcoxi; Z este halogen, C1-C3alchil sau C1-C3haloalchil; n este 0, 1, 2, 3 sau 4; m este 1 sau 2; p este 1 sau 2; şi R1, R2, R3 şi R4 sunt independent H sau C1-C3alchil.
Tabel 1: Catalizatorii de transfer de fază chirali cu formula (IIIa-1) la (IIIa-38)
(IIIa-1) (IIIa-2) (IIIa-3) (IIIa-4) (IIIa-5) (IIIa-6) (IIIa-7) (IIIa-8) (IIIa-9) (IIIa-10) (IIIa-11) (IIIa-12) (IIIa-13) (IIIa-14) (IIIa-15) (IIIa-16) (IIIa-17) (IIIa-18) (IIIa-19) (IIIa-20) (IIIa-21) (IIIa-22) (IIIa-23) (IIIa-24) (IIIa-25 (IIIa-26) (IIIa-27 (IIIa-28) (IIIa-29) (IIIa-30) (IIIa-31) (IIIa-32) (IIIa-33) (IIIa-34) (IIIa-35) (IIIa-36) (IIIa-37) (IIIa-38)
De asemenea aici sunt descrişi catalizatori de transfer de fază chirali cu formula de la (IIIb-1) la (IIIb-38) unde compuşi au structurile arătate în Tabelul 1 mai sus, cu excepţia că compuşi au stereochimia opusă prezentată la atomul de carbon conţinând grupa hidroxi şi atomul de carbon adiacent la atomul de azot al nucleului chinuclidinic.
De asemenea aici sunt descrişi catalizatori de transfer de fază chirali cu formula de la (IIIa-39) la (IIIa-76), unde catalizatorii de transfer de fază chirali au formulele compuşilor cu formula de la (IIIa-1) la (IIIa-38), cu excepţia faptului că grupe OR sunt înlocuite cu grupe -NHR unde R are acelaşi înţeles.
De asemenea aici sunt descrişi catalizatori de transfer de fază chirali cu formulele de la (IIIa-77) la (IIIa-114), unde catalizatorii de transfer de fază chirali au formulele compuşilor cu formula de la (IIIa-1) la (IIIa-38), cu excepţia faptului că grupe OR sunt înlocuite cu grupe -NRaRb unde Ra şi Rb au acelaşi înţeles ca R în Tabelul 1.
Într-un exemplu de realizare, invenţia descrie un catalizator de transfer de fază chiral cu formula de la (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) sau (IIIa-13-4), sau un amestec al acestora, unde X ̄ este un contraion, sau un amestec de amestec de doi sau mai mulţi catalizatori:
(IIIa-13-1)
(IIIa-13-2)
(IIIa-13-3)
(IIIa-13-4)
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia descrie un catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) sau (IIIa-13-4) unde X ̄ este un contraion halogen. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este un contraion clorură. Într-un alt exemplu de realizare, X ̄ este un contraion mezilat, tozilat, triflat, brozilat, nozilat sau trezilat. Catalizatorul nou de transfer de faze poate fi folosit pentru preparea izoxazolinelor antiparazitice enantiomeric îmbogăţite aşa cum este descris aici; În orice caz, persoana calificată va înţelege de asemenea că acest catalizator poate fi folosit la pentru a cataliza alte reacţii de transfer de fază pentru preparea compuşilor enantiomeric îmbogăţiţi.
Sinteza catalizatorilor de transfer de fază chirali
Catalizatorii de transfer de fază chirali ai invenţiei pot fi preparaţi prin reacţia intermenediarilor arilmetil sau heteroarilmetil substituiţii în mod potrivit având o grupă fugace potrivită pe fragmentul metil cu chinina sau dihidrochinina într-un solvent. Exemplele reprezentative ale reacţiei de preparare a altor catalizatori de transfer de fază chirali în bază de chinină pot fi găsite în, de exemplu, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1. Exemple suplimentare de obţinere şi utilizare a catalizatorului de transfer de fază chiral în bază de chinină sunt găsite în Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266; Tetrahedron Letters 1998, 8775; şi Chem. Commun. 2009, 7090. De exemplu, intermediarii aril şi heteroaril clorometil substituiţi pot fi supuşi reacţiei cu chinina formând catalizatorii doriţi. Schema 1 mai jos descrie un exemplul de obţinere a catalizatorilor de transfer de fază chirali în bază de chinină care pot fi folosiţi în procedeul invenţiei, unde R este C1-C3alchil sau aralchil şi LG este o grupă fugace potrivită precum halogen (de ex. clorură, iodură, etc.), mezilat, tozilat, triflat şi alţii asemenea.
Schema 1
Va fi apreciat de către persoanele calificate din domeniu că alţi catalizatori de transfer de fază pot fi preparaţi prin, de exemplu, reacţia altor alcaloizi cinconici cu intermediatul 1-3. Alţi alcaloizi cinconici care pot fi folosiţi includ cinconidina, cinconina şi cuinidina. În mod similar, dihidrochinina, dihidrocinconidina, dihidrocinconina şi dihidrocuinidina pot fi supuşi reacţiei cu intermediatul 1-3 pentru a produce catalizatorul de transfer de fază chiral corespunzător 1-5.
Mai mult, persoanele calificate din domeniu vor înţelege că reducerea intermenediarului 1-1 în alcoolul 1-2 poate fi realizată printr-o varietate de agenţi reducători potriviţi şi condiţii de reducere cunoscute în domeniu, deoarece aceasta este o reacţie foarte generală în chimia organică. De exemplu, reducerea lui 1-1 poat fi desfăşurată cu o varietate de ragenţi de reducere precum borohidrura de sodiu (NaBH4), borohidrura de triacetoxi sodiu, hidrura de bis(2-metoxietoxi)aluminiu sodiu (Red-Al), hidrură de litiu aluminiu (LiAlH4), şi alţii asemenea. În plus, reducerea poate fi desfăşurată în mod avantajos folosind o combinaţie a unui agent de reducere cu un acid Lewis precum NaBH4/AlCl3, şi alţii (vezi, de exemplu, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd edition, prin Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 1985 (“March”).
Mai mult, se va aprecia că halogenarea alcoolilor este de asemenea o transformare foarte bine cunoscută în chimia organică (de ex. clorura de tionil (SOCl2), vezi March) şi variaţi reagenţi şi condiţii sunt bine cunoscute unei persoane calificate. Reacţia chininei cu un grup aromatic halometil- substituit este realizată prin încălzirea reactanţilor într-un solvent organic inert precum toluenul la temperaturi ridicate (vezi de exemplu US 2014/206633 A1, US 2014/350261 A1).
Se va aprecia de asemenea de persoanele calificate din domeniu că chinina poate fi supusă reacţiei cu heterogrupe aril sau aril substituit în mod potrivit conţinând alte grupe fugace pe grupele arilmetil sau heteroarilmetil. Acestea includ, de exemplu, tozilaţi, mezilaţi, triflaţi, şi alţii asemenea.
Obţinerea compuşilor cu formula (II) este cunoscută în domeniu. De exemplu, în U.S. Brevet Nos. 8,217,180; 8,952,175 şi publicaţiile Nos. US 2014/206633 şi WO 2014/081800, printre altele, oferă metode pentru sinteza acestor compuşi. Mai mult, persoanele din domeniu în baza metodelor prezentate în aceste şi alte publicaţii în combinaţie cu stadiul anterior vor fi capabile să prepare mai mulţi compuşi cu formula (II) cu diferite metode de substituţie.
Obţinerea compuşilor izoxazolinici chirali
Obţinerea agenţilor activi izoxazolinici cu formula (I) prin reacţia compuşilor cu formula (II) cu hidroxilamina şi o bază în prezenţă unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) poate fi desfăşurată într-un amestec bifazic de apă şi un solvent organic inert potrivit care nu este miscibil cu apa. În unele exemple de realizare unde compusul cu formula (II) formează o fază nemiscibilă cu apa, un solvent organic poate sa nu fie necesar. În alte exemple de realizare unde reacţia poate fi completată într-o singură fază, reacţia poate fi realizată fără apă sau cu o cantitate minimă de apă. De preferat, procedeul este desfăşurat într-un amestec bifazic de apă şi un solvent organic care nu este miscibil cu apa.
Solvenţii organici potriviţi includ, dar nu se limitează la, solvenţi aromatici, solvenţi alifatici şi solvenţi alifatici halogenaţi, solvenţi eterici, şi alţii asemenea. Solvenţi preferaţi nu vor fi miscibili cu apa şi vor avea o solubilitate scăzută în apă. Într-un exemplu de realizare, un solvent aromatic va fi folosit în procedeul invenţiei incluzând, dar fără a se limita la, toluen, xilen, f1uorobenzen, clorobenzen, o-diclorobenzen, anizol şi mezitilen. În unul din exemplele de realizare preferate, solvenţi alifatici substituiţi opţional cu halogen pot fi folosiţi în reacţia compusului cu formula (II) cu hidroxilamina în prezenţă unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb). Solvenţii alifatici, substituit opţional cu halogen, includ, dar nu se limitează la, n-pentan, n-hexan, n-heptan, n-octan, ciclopentan, ciclohexan, diclorometan, cloroform, şi 1,2-dicloroetan şi metilciclohexan. Într-un exemplu de realizare preferat, reacţia unui compus cu formula (II) cu hidroxilamina în prezenţă unui catalizator de transfer de fază chiral este desfăşurată într-un solvent alifatic halogenat precum diclorometan sau un solvent aromatic precum toluenul.
În unele exemple de realizare, solvenţii eterici pot fi folosiţi în Procedeul de preparare a compuţilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi incluzând, dar fără a se limita la, eter etilic, eter diizopropilic, eter di-n-butilic, eter ciclopentil metilic, eter t-butil metilic şi eter t-butil etilic. În unele exemple de realizare, tetrahidrofuranul, dimetoxietanul, dioxan, tetrahidropiran, metiltetrahidrofuran incluzând 2-metiltetrahidrofuran, dietoximetan, acetonitril, sau o combinaţie a acestora poate fi folosită. În diferite exemple de realizare, o combinaţie a solvenţilor descrişi mai sus poate fi folosită.
Cantitatea de solvent organic folosită în reacţia nu este critică şi depinde de echipamentul disponibil folosit pentru Procedeu atât timp cât cantitatea de solvent este suficientă pentru a obţine reacţia necesara la o rată rezonabil. În orice caz, se va aprecia că folosirea unui volum mai mici de un solvent organic va fi mai benefic din punct de vedere economic şi de mediu. În unele exemple de realizare al invenţiei, reacţia unui compus cu formula (II) cu un catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) poate folosi un volum de solvent organic de la aproximativ 1 la aproximativ 100 volume în baza cantităţii iniţiale a compusului cu formula (II) presupunând o densitate de 1 g/mL (excluzând apa în mediul de reacţie). De exemplu, dacă 100 g de compus cu formula (II) este folosit în reacţie, 10 volume de solvent ar fi egal cu 1000 mL. În alte exemple de realizare, reacţia poate fi realizată cu de la aproximativ 1 la aproximativ 80 volume de solvent. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia poate fi realizată cu de la aproximativ 1 la aproximativ 50 volume de solvent. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia poate fi realizată cu de la aproximativ 1 la aproximativ 30 volume de solvent sau de la aproximativ 1 la aproximativ 20 volume de solvent. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia poate fi realizată cu de la aproximativ 1 la aproximativ 15 sau de la 5 la aproximativ 15 volume de solvent. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia compusului cu formula (II) cu hidroxilamina în prezenţă unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) pentru a forma compusul cu formula (I) ca utiliza aproximativ 10 volume de solvent.
Reacţia poate fi realizată la temperaturi de la aproximativ -78° C la aproximativ 60° C în dependenţă pe solvenţii folosit şi alţi factori. Mai tipic, reacţia pentru a forma compuşii izoxazolinici cu formula (I) este realizată la o temperatură de la aproximativ -30° C la aproximativ 40° C. Într-un exemplu de realizare, reacţia este realizată de la aproximativ -20° C la aproximativ 25° C. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este realizată la o temperatură de la aproximativ -15° C la aproximativ 20° C. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este realizată la o temperatură de la aproximativ -15° C la aproximativ 10° C sau de la -15° C la aproximativ 5° C. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia poate fi realizată într-un interval de temperatură de la aproximativ -15° C la aproximativ -5° C. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este realizată la o temperatură de la aproximativ -15° C la aproximativ 0° C sau de la -10° la aproximativ 0° C. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este realizată la o temperatură de la aproximativ -13° C la aproximativ 3° C.
Desigur, reacţia poate lua o perioada de timp mai scurtă sau mai lungă în dependenţă de temperatură şi concentraţia amestecului de reacţie. Mersul reacţiei poate fi monitorizat prin măsurarea cantităţii materialului iniţial care rămâne (de ex. compusul cu formula (II)) folosind metode cromatografice precum cromatografia în strat subţire (tlc) sau HPLC, şi reacţia poate fi oprită când o conversie potrivită este realizată. În unele exemple de realizare, reacţia va fi desfăşurată de la aproximativ 30 minute la aproximativ 48 ore. Într-un exemplu de realizare, reacţia va fi ţinută de la aproximativ 1 oră la aproximativ 48 ore sau de la 1 oră la aproximativ 24 ore. În alte exemple de realizare, reacţia va fi ţinută de la aproximativ 1 oră la aproximativ 10 ore. În unele exemple de realizare, reacţia este ţinută de la 1 oră la aproximativ 5 ore. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este ţinută de la 10 la aproximativ 30 ore. Într-un alt exemplu de realizare, reacţia este ţinută de la 15 ore la aproximativ 25 ore pentru a obţine coversia reacţiei dorită.
În unele exemple de realizare a invenţiei, hidroxilamină poate fi folosită în exces raportat la compusul cu formula (II) incluzând de la aproximativ 1 şi aproximativ 50 echivalenţi molari (ca o bază liberă). Într-un exemplu de realizare, cantitatea de hidroxilamină poate fi de la aproximativ 1 la aproximativ 20 echivalenţi. Într-un alt exemplu de realizare, o cantitate de la aproximativ 1 la aproximativ 15 echivalenţi de hidroxilamină poate fi folosită. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 1 la aproximativ 10 echivalenţi de hidroxilamină pot fi folosiţi. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 1 la aproximativ 5 echivalenţi sau de la aproximativ 1 la aproximativ 6 echivalenţi de hidroxilamină pot fi folosiţi. În alte exemple de realizare, de la aproximativ 4 la aproximativ 8 echivalenţi de hidroxilamină pot fi folosiţi. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 5 la aproximativ 7 echivalenţi de hidroxilamină pot fi folosiţi. Într-un alt exemplu de realizare, de la 5 sau de la 6 echivalenţi de hidroxilamină pot fi folosiţi. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 1 la aproximativ 3 echivalenţi molari de hidroxilamină pot fi folosiţi. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 1.5 la aproximativ 3 sau de la de la aproximativ 1.5 la aproximativ 2.5 echivalenţi molari de hidroxilamină per mol de compus cu formula (II) pot fi folosiţi. Într-un exemplu de realizare particular, aproximativ 2.2 echivalenţi molari de hidroxilamină (ca o bază liberă) per mol de compus cu formula (II) vor fi folosiţi.
Hidroxilamina poate fi ca bază liberă sau poate fi folosită ca o sare a unui acid precum sarea sulfat de hidroxilamină, sarea hidroclorură de hidroxilamină, fosfat, oxalat, nitrat sau acetat de. În orice caz, deoarece hidroxilamină este dăunătoare ca o bază liberă, poate fi benefică depozitarea şi utilizarea acesteaia ca o sare şi producerea bazei libere in situ prin adăugarea unei baze. Totuşi, echivalenţii molari de hidroxilamină raportat la compusul cu formula (II) vor fi calculaţi ca o bază liberă.
În unele exemple de realizare, reactantul hidroxilamina va fi folosit ca o soluţie apoasă. Concentraţia soluţiei apoase de hidroxilamină (fie ca o bază liberă sau ca o sare) este nu este limitata. În orice caz, pentru siguranţă concentraţii scăzute pot fi necesare incluzând aproximativ 50% (m/m) sau mai mici. În unele exemple de realizare, procedeul invenţiei va utiliza o soluţie apoasă de hidroxilamină între 5 şi aproximativ 50% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia de hidroxilamină folosită va fi de la aproximativ 10 la aproximativ 30% (m/m) sau de la 15 la aproximativ 25% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia de hidroxilamină va fi de la aproximativ 15 la aproximativ 20% (m/m). Într-un exemplu de realizare, concentraţia de hidroxilamină (bază liberă sau ca o sare) folosită va fi de la aproximativ 18% (m/m) sau de la 20% (m/m).
Orice bază potrivită poate fi folosită în reacţie incluzând, dar fără a se limita la, hidroxizii metalelor alcaline sau alcoxizi, sau hidroxizii metalelor alcalino-pământoase sau alcoxizi. În unele exemple de realizare, carbonaţi sau bicarbonaţi ai metalelor alcaline pot fi folosiţi. Într-un exemplu de realizare, reacţia este realizată cu un hidroxid al metalului alcalin incluzând, dar fără a se limita la, hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu sau hidroxid de ceziu. Într-un exemplu de realizare, baza este într-o formă de soluţie apoasă.
În alte exemple de realizare, o bază organică poate fi folosită în reacţie. Bazele organice includ, dar nu sunt limitate la, baze amină precum trietilamina, tributilamina, diizopropiletilamina, 1,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-ena (TBD), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-ena (MTBD), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ena (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG), cuinuclidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP), pempidina (PMP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan (TED), colidina, 2,6-lutidina (2,6-dimetilpiridina), N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (Proton Sponge®), şi alţii asemenea. Într-un alt exemplu de realizare, bazele fosfazen pot fi folosite în Procedeul invenţiei.
Baza poate fi folosită într-o cantitate de la aproximativ 1 la 100 echivalenţi molari în baza compusului cu formula (II). Tipic, un excess de bază este folosit în relaţie cu reagent hidroxilamina, în special dacă o sare acidă a hidroxilaminei este folosită. În alte exemple de realizare, de la aproximativ 1 şi aproximativ 50 echivalenţi de bază se folosesc raportat la compusul cu formula (II). În încă alt exemplu de realizare, de la aproximativ 1 la aproximativ 30 sau între 1 şi aproximativ 20 echivalenţi de bază se folosesc. Mai tipic, o cantitate de la aproximativ 1 la aproximativ 10 echivalenţi de bază se folosesc. Într-un alt exemplu de realizare, aproximativ 2 la aproximativ 8 echivalenţi de bază se folosesc în reacţie. Într-un alt exemplu de realizare, aproximativ 3 la aproximativ 6 echivalenţi de bază se folosesc. Într-un alt exemplu de realizare, aproximativ 5 echivalenţi sau 6 echivalenţi de bază se folosesc. Într-un alt exemplu de realizare, de la aproximativ 3 la aproximativ 5 echivalenţi de bază se folosesc. Într-un alt exemplu de realizare, aproximativ 4 la aproximativ 5 echivalenţi de bază se folosesc în Procedeu. Într-un alt exemplu de realizare, aproximativ 4.4 echivalenţi de bază se folosesc.
Într-un exemplu de realizare, catalizatorul de transfer de fază chiral cu formula (III) poate fi folosit într-o cantitate de la aproximativ 0.1 moli % la aproximativ 20 moli % per mol de compus cu formula (II) (de ex. 0.001 moli la aproximativ 0.2 moli per mol). Într-un alt exemplu de realizare, catalizatorul de transfer de fază chiral este folosit în cantitate de la aproximativ 0.5 moli % la aproximativ 10 moli % per mol cu formula (II). Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea catalizatorului folosit este de între 0.5 la aproximativ 10 moli % sau de la aproximativ 0.5 moli % la aproximativ 5 moli % per mol de compus cu formula (II). Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea catalizatorului de transfer de fază chiral este de la aproximativ 1 moli % la aproximativ 5 moli % per mol de compus cu formula (II). Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea catalizatorului de transfer de fază chiral este de la aproximativ 3 moli % la aproximativ 7 moli %. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea catalizatorului de transfer de fază chiral folosit este de la aproximativ 1 moli % la aproximativ 3 moli % sau de la aproximativ 2 moli % la aproximativ 4 moli % per mol de compus cu formula (II). Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea catalizatorului de transfer de fază chiral folosit este de 1 moli %, aproximativ 1.5 moli %, aproximativ 3 moli %, aproximativ 5 moli% sau de la 10 moli % per mol de compus cu formula (II).
Odată ce reacţia progresează la un grad potrivit, reacţia poate fi prelucrată prin proceduri cunoscute pentru specialiştii din domeniu. De exemplu, apa şi o soluţie apoasă a unui acid poate fi adăugată la amestecul de reacţie şi amestecul rezultat poate fi încălzit puţin la agitare. Adăugarea unei soluţii diluate de acid neutralizează baza pentru obţinerea unui amestec oarecum neutru (pH-ul ţintă 7-8). Orice acid potrivit poate fi folosit pentru a neutraliza amestecul bazic de reacţie incluzând hidrohalogenuri diluate (de ex. HCl), acizi carboxilici/carboxilaţi (de ex. acid acetic, acid citric, acid formic, etc.), săruri de amoniu (de ex. clorură de amoniu), fosfaţi monobazici (de ex. KH2PO4), săruri hidrogenodisulfaţi (de ex. KHSO4), şi alţii asemenea. Amestecul bifazic poate fi stabilit şi faza organică separată şi spălată cu o soluţie diluată de acid (de ex. KH2PO4 sau similar) la neutralizea ulterioară a amestecului. Amestecul de reacţie poate fi spălat în plus cu soluţie de sare de bucătărie şi două straturi lăsate să se stabilească şi să se separe. O spălare finală cu apa poate fi realizată. Stratul organic poate fi colectat ca un amestec brut al produsului, care poate fi purificat suplimentar înainte de izolare.
Produsul poate fi purificat din amestecul brut prin metode cunoscute în domeniu. Într-un exemplu de realizare, o soluţie a amestecului de reacţie poate fi cristalizată dintr-un solvent potrivit pentru a produce produsul purificat. Produsul pur poate fi cristalizat sau re-cristalizat prin metode cunoscute în domeniu incluzând, dar fără a se limita la, răcirea unei soluţii a produsului brut într-un solvent potrivit (sau amestec de solvenţi) până când produsul începe să cristalizeze, adaugarea unui anti-solvent (sau amestec de solvenţi) în care produsul are solubilitate scăzută, şi alţii asemenea. Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat prin adaugarea solventului de cristalizare dorit la amestecul brut al produsului în timpul distilării amestecul, opţional sub vid, pentru a schimba solventul reacţiei cu solventul de cristalizare până când o cantitate suficientă de solvent/amestec de solvenţi de reacţie se înlătură şi se înlocuieşte cu solventul de cristalizare dorit (sau amestec de solvenţi). Amestecul poate apoi fi concentrat ulterior până când o concentraţie potrivită este atinsă. Aşa cum este cunoscut în domeniu, este de dorit ajustarea concentraţiei de produs în solventul de cristalizare/amestecul de solvenţi aşa încât concentraţia să fie mai înaltă de concentraţia de saturaţie la temperatura la care produsul va fi cristalizat (de ex. după răcire) dar mai joasă de concentraţia de saturaţie la temperatură ridicată (de ex. în soluţie). Odată ce cantitatea suficientă de solvent de cristalizare este prezentă şi concentraţia de produs este potrivită, centre de cristalizare ale produsului pot fi adăugate la amestec la o temperatura potrivită pentru a induce cristalizarea când amestecul este răcit. Aceste procedee sunt bine cunoscute pentru persoanele din domeniu.
Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un solvent aromatic. Diverşi solvenţi aromatici pot fi folosiţi la cristalizarea sau re-cristalizarea produsului. Aceşti solvenţi includ acei solvenţi aromatici cunoscuţi în domeniu ca fiind acceptabili pentru utilizarea în producerea agenţilor farmaceutic activi incluzând, dar fără a se limita la toluen, etil benzen, clorobenzen, xilen (amestec de izomeri sau izomeri puri), anizol, şi alţii asemenea. În unul din exemplele de realizare preferate, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat din toluen. Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat din etil benzen. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat din clorobenzen. Într-un alt exemplu de realizare, produsul este cristalizat sau re-cristalizat din anizol. Într-un alt exemplu de realizare, produsul este cristalizat sau re-cristalizat din xilen. Poate de asemenea fi posibilă cristalizarea produsului din benzen, cu toate că acesta nu este de preferat din cauza problemelor de toxicitate asociate cu acest solvent.
Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de solvenţi conţinând un solvent polar în care produsul este solubil şi un solvent nepolar în care produsul nu este foarte solubil. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat din hexani, heptan, ciclohexan şi alţii asemenea. Într-un exemplu de realizare, re-cristalizarea produsului izolat ca un solvat cu un solvent aromatic (de ex. toluen solvat) poate fi re-cristalizat cu o combinaţie de solvent polari/non-polari pentru a purifica în continuare produsul şi/sau pentru a elimina solventul aromatic component al solvatului. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de solvenţi incluzând un amestec ce conţine un solvent aromatic, un solvent alifatic, un solvent alcool, un solvent eter, un solvent ester, şi alţii asemenea, sau un amestec al acestora. Alcoolii potriviţi includ, dar nu se limitează la, alcooli C1-C6alifatici precum etanol, izopropanol, 1-propanol, 1-butanol, sec-butanol, şi alţii asemenea.
Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de un solvent aromatic şi un solvent alifatic. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de un solvent alifatic şi un solvent alcool. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de un solvent aromatic şi un solvent alcool. Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de solvent cicloalchil şi un solvent alcool. Într-un alt exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de solvent cicloalchil şi un solvent C1-C6alcool. Într-un exemplu de realizare, produsul poate fi cristalizat sau re-cristalizat dintr-un amestec de hexani/etanol, toluen/ciclohexan, toluen/hexani, toluen/heptan, ciclohexan/etanol sau toluen/etanol, şi alţii asemenea. Va fi evident pentru persoanele calificate din domeniu că raportul fiecărui solvent în combinaţiile de solvenţi va fi ajustat pentru obţinerea combinaţiei de solvenţi în care produsul este solubil într-o măsură rezonabilă la temperaturi mai înalte dar nu foarte solubil când amestecul este răcit. Raportul solvenţilor poate fi ajustat pentru a reduce solubilitatea produsului la un moment de timp potrivit. De exemplu, o cantitate suplimentară de solvent potrivit într-un amestec poate fi adăugată atunci când solidul s-a dizolvat pentru a aduce soluţia mai aproape de punctul de saturaţie. Desigur, va fi clar pentru o persoana calificată că produsul poate fi recristalizat una sau de mai multe ori dintr-un solvent/amestec de solvenţi potrivit pentru a îmbunătăţi puritatea produsului, dacă este necesar.
Într-un exemplu de realizare al invenţiei, enantiomerul (S) al afoxolanerului preparat prin Procedeul invenţiei este cristalizat din toluen pentru a produce cristale de o puritate foarte înaltă. S-a descoperit în mod surprinzător că enantiomerul (S) al afoxolanerului formează un solvat cristalin cu toluenul (vezi Exemplul 12) în timp ce afoxolanerul racemic nu face acest lucru. Datorită acestei caracteristici, cristalizarea enantiomerului (S) necesar din toluen resultă într-o îmbunătăţire semnificativă a purităţii enantiomerice a produsului comparat cu raportul de enantiomeri în amestec de reacţie complet. Cristalizarea selectivă a (S)-afoxolanerului cu alţi solvenţi aromatici a fost de asemenea realizată (de ex. anizol, clorobenzen, etc). Acest lucru este surprinzător deoarece în mod tipic un enantiomer nu va fi îmbogăţit în defavoarea altui enantiomer decât dacă cristalizarea este desfăşurată folosind un sistem chiral în care este o preferinţa pentru un enantiomer decât pentru altul. Cristalizările de acest tip sunt cunoscute ca folosind, de exemplu, baze chirale când produsul chiral este un acid. În orice caz, este foarte surprinzător faptul că cristalizarea unui enantiomer dintr-un solvent nepolar precum toluenul rezultă nu doar în purificarea produsului (de ex. îndepărtarea impurităţilor de reacţie non-chirale şi a materialului iniţial) dar de asemenea rezultă în îmbogăţirea enantiomerului dorit.
Cristalizarea compuşilor izoxazolinici enantiomeric puri doriţi ai invenţiei dintr-un solvent potrivit incluzându-i, dar fără a se limita la, acei descrişi mai sus poate fi realizată printr-o înlocuire a solventului din reacţie cu solventul folosit pentru cristalizare la un volum potrivit prin distilare, opţional sub vid, aşa cum este cunoscut specialiştilor din domeniu. Într-un exemplu de realizare, amestecul de reacţie prelucrat poate fi concentrat la un volum de la aproximativ 0.5 la 30 volume în baza compusului cu formula (II). Mai tipic, amestecul de reacţie prelucrat poate fi concentrat la un volum de la aproximativ 1 la aproximativ 20 sau de la aproximativ 2 şi 10 volume. În alte exemple de realizare, amestecul de reacţie este concentrat la de la aproximativ 1 la aproximativ 5 volume, aproximativ 1 la aproximativ 3 volume sau de la aproximativ 1 la aproximativ 2 volume.
Odată ce cantitatea potrivită de solvent de reacţie este înlăturată, o cantitate potrivită de solvent de cristalizare se adaugă şi volumul amestecului este ajustat prin distilare (opţional sub vid) la un volum potrivit (opţional cu adăugarea suplimentara de solvent de cristalizare) astfel încât produsul să se cristalizeze din soluţie la răcire. În principiu, volumul din care produsul nu este critic; totuşi, cantitatea prea mare de solvent de cristalizare poate rezulta în pierderi mai mari de produs în soluţiile mamă. Pe de altă parte, cristalizarea produsului dintr-un amestec care este prea concentrat poate rezulta într-o calitate mai joasă a produsului. Volumul amestecului de pre-cristalizare depinde de solubilitatea produsului în solventul de cristalizare. Într-un exemplu de realizare, volum de pre-cristalizare poate fi de la aproximativ 1 volum la aproximativ 30 volume. În unele exemple de realizare, volumul amestecului de pre-cristalizare poate fi de la aproximativ 1 volum şi aproximativ 20 volume sau de la aproximativ 1 volum la aproximativ 10 volume. Mai tipic, volumul amestecului de pre-cristalizare poate fi de la aproximativ 2 volume la aproximativ 10 volume, aproximativ 3 volume la aproximativ 8 volume sau de la 4 volume la aproximativ 7 volume. Într-un exemplu de realizare, volumul de pre-cristalizare poate fi aproximativ 5-6 volume înainte de răcirea amestecului.
Când amestecul de pre-cristalizare este răcit lent produsul dorit se va cristaliza din soluţie şi poate fi izolat prin filtrare. Din moment ce mereu există o careva cantitate de enantiomer nedorit, este posibil cu anumiţi compuşi izoxazolinici ca enantiomerul nedorit sau compusul racemic să se cristalizeze din soluţie mai repede decât enantiomerul dorit. De exemplu, s-a constatat că într-un exemplu de realizare al invenţiei pentru sinteza (S)-afoxolanerului, că afoxolanerul racemic s-a cristalizat (nesolvatat) din soluţia de toluen mai repede decât enantiomerul (S) pur. Cristalele afoxolanerului racemic au un punct de topire mai înalt decât cristalele enantiomerului (S) solvatat. Astfel, cristalele compusului racemic pot fi înlăturate prin ajustarea temperaturii amestecului la o temperatură unde compusul racemic cristalizează din soluţie şi apoi filtrarea solidului conduce la enantiomerul dorit în soluţie. Centre de cristalizare ale enantiomerului nedorit sau compusului racemic pentru a induce cristalizarea acestor compuşi pot fi adăugate. Odată ce marea parte de compus racemic este înlăturată, volumul filtratului poate fi ajustat ulterior (de ex. prin distilarea sau adăugarea de mai mult solvent de cristalizare) şi soluţia răcită pentru a induce cristalizarea compusului dorit.
Într-un exemplu de realizare, cristalizarea compusului racemic poate fi desfăşurată prin însămânţarea cu cristale ale compusului racemic la o temperatura scăzută pentru a induce cristalizarea compusului, menţinerea amestecului pentru o perioada de timp potrivită, încălzirea pentru a dizolva marea parte a enantiomerului dorit, menţinerea la temperatură ridicată şi filtrarea amestecului pentru a elimina solidul. Într-un exemplu de realizare, însămânţarea şi cristalizarea compusului racemic este desfăşurată la o temperatură de la aproximativ -10° C la aproximativ 30° C. În alte exemple de realizare, etapa de însămânţare este desfăşurată de la aproximativ 0° C la aproximativ 20° C, aproximativ 0° C la aproximativ 15° C sau de la 5° C la aproximativ 15° C. Într-un alt exemplu de realizare, însămânţarea şi cristalizarea este desfăşurată prin însămânţarea cu compus racemic la o temperatură de la aproximativ 7° C la aproximativ 13° C şi menţinerea pentru o perioada de timp potrivită pentru a se asigura că marea parte a compusului racemic a cristalizat.
Amestecul este apoi încălzit la o temperatura mai ridicată pentru a dizolva enantiomerul dorit în timp ce se menţin cristalele compusului racemic. Într-un exemplu de realizare, amestecul se încălzeşte la o temperatură de la aproximativ 30° C la aproximativ 100° C. Mai tipic, amestecul se încălzeşte la aproximativ 30° C la aproximativ 80° C şi este ţinut o perioada de timp potrivită pentru a dizolva enantiomerul dorit în timp ce se păstrează compusul racemic în formă soliă. Chiar mai tipic, amestecul se încălzeşte la o temperatură de la aproximativ 40° C la aproximativ 70° C, aproximativ 50° C la aproximativ 70° C sau de la 55° C la aproximativ 65° C. Într-un alt exemplu de realizare, amestecul se încălzeşte la aproximativ 57° C la aproximativ 63° C şi este ţinut pentru o perioadă potrivită de timp. Amestecul este apoi filtrat pentru a elimina solidul conţinând compusul racemic nedorit.
Filtratul rezultat este cristalizat prin ajustarea dinnou a volumului la volumul necesar folosind distilarea şi/sau adăugarea de mai mult solvent de cristalizare şi apoi răcirea lentă la o temperatură potrivită pentru a induce cristalizarea enantiomerului dorit. Într-un exemplu de realizare, amestecul este răcit la o temperatură de la aproximativ -10° C la aproximativ 30° C. În alte exemple de realizare, etapa de însămânţare este desfăşurată de la aproximativ 0° C la aproximativ 20° C, aproximativ 0° C la aproximativ 15° C sau de la 5° C la aproximativ 15° C. Într-un alt exemplu de realizare, amestecul este răcit la o temperatură de la aproximativ 7° C la aproximativ 13° C. O data ce se ajunge la temperatura necesară, amestecul poate fi însămânţat cu cristalele enantiomerului dorit şi este ţinut o perioadă potrivită de timp. Produsul este izolat prin filtrare sau centrifugare şi rămăşiţa este spălată cu solvent de cristalizare. Solidul obţinut este apoi uscat, opţional sub vid.
În unele exemple de realizare, produsul poate fi re-cristalizat folosind acelaşi solvent de cristalizare sau un solvent alternativ pentru a purifica în continuare materialul. Un procedeu similar aşa cum este descris mai sus poate fi folosit cu excepţia că pre-cristalizarea enantiomerului dorit sau compus racemic probabil nu va fi necesara. Într-un exemplu de realizare, enantiomerul dorit al compusului izoxazolinic poate fi re-cristalizat dintr-un amestec de un solvent alifatic şi un solvent alcool. Într-un alt exemplu de realizare, compusul izoxazolinic poate fi re-cristalizat dintr-un amestec de un solvent alifatic şi un solvent C1-C6 alcool. Într-un alt exemplu de realizare, compusul izoxazolinic poate fi re-cristalizat dintr-un amestec de solvent cicloalchil şi un solvent C1-C6alcool. Într-un alt exemplu de realizare, compusul izoxazolinic poate fi re-cristalizat dintr-un amestec de ciclohexan/etanol.
Într-un exemplu de realizare folosind o combinaţie de un solvent alifatic şi un solvent alcool, amestecul conţinând produsul solid şi solventul de cristalizare se încălzesc pentru a dizolva solidul şi apoi se răceşte la o temperatura potrivită pentru a însămânţa soluţia cu centre de cristalizare a produsului, dacă este necesar. Însămânţarea amestecului de cristalizare este opţională dar poate fi necesară pentru a forma un cristal mai mare al formei dorite. Într-un alt exemplu de realizare, produsul este întâi dizolvat în solventul în care compusul este mai solubil (de ex. solvent alcool) şi alt solvent se adaugă la temperatură ridicată.
Într-un exemplu de realizare, în care un amestec de solvenţi a unui solvent alcool şi unui solvent alifatic este folosit pentru cristalizarea produsului, untr-un raport de volume de la aproximativ 1:10 la 1:99, volumul alcoolului la volumul de solvent alifatic poate fi folosit. Mai tipic, un raport de volume de la aproximativ 1:5 la aproximativ 1:40 sau de la aproximativ 1:5 la aproximativ 1:30, volumul alcoolului la volumul de solvent alifatic, poate fi folosită. Într-un alt exemplu de realizare, raportul volumelor de solvent alcool şi solvent alifatic într-un amestec poate fi de la aproximativ 1:5 la aproximativ 1:15, de la aproximativ 1:8 la aproximativ 1:13 sau de la aproximativ 1:10 la aproximativ 1:13, volumul alcoolului la volumul de solvent alifatic. Într-un alt exemplu de realizare, raportul volumelor de solvent alcool la solvent alifatic într-un amestec de solvenţi poate fi de la aproximativ 1:10 la aproximativ 1:30 sau de la 1:15 la aproximativ 1:25. Într-un alt exemplu de realizare, raportul volumelor de solvent alcool la solvent alifatic într-un amestec de solvenţi poate fi de la aproximativ 1:20.
Cantitatea de solvent alifatic folosit la cristalizarea compuşilor izoxazolinici ai invenţiei când partea unui sistem de solvenţi cu un solvent alcool de asemenea va depinde de solventul alifatic specific folosit şi compusul izoxazolinic specific. Într-un exemplu de realizare, cantitatea de solvent alifatic folosită poate fi de la aproximativ 5 la aproximativ 30 volume în baza volumului de produs re-cristalizat sau a volumului materialului iniţial dacă este cristalizat din secvenţa de sinteza. În alte exemple de realizare, de la aproximativ 5 la aproximativ 20 volume ale unui solvent alifatic pot fi folosite. Mai tipic, de la aproximativ 10 la aproximativ 20 volume ale unui solvent alifatic pot fi potrivite. Într-un exemplu de realizare, de la aproximativ 13 la aproximativ 16 volume ale unui solvent alifatic pot fi folosite.
Într-un exemplu de realizare, amestecul se încălzeşte la o temperatură de la aproximativ 40° C la aproximativ 70° C pentru a dizolva solidul. Mai tipic, amestecul se încălzeşte la o temperatură de la aproximativ 50° C la aproximativ 70° C sau de la aproximativ 55° C la aproximativ 65° C. Într-un exemplu de realizare, amestecul se încălzeşte la temperatura de la aproximativ 57° C la aproximativ 63° C pentru a dizolva solidul.
Odată ce solidul este dizolvat, solvent suplimentar poate fi adăugat pentru a aduce amestecul la un punct de sau un pic mai sus de saturaţie. Tipic, solventul care se adaugă este unul în care produsul este mai puţin solubil. Amestecul rezultat poate fi răcit uşor pentru a aduce amestecul la punctul de saturaţie şi apoi opţional însămânţat cu cristalele enantiomerului dorit. Amestecul este apoi lent răcit ulterior până la o temperatură potrivită şi apoi este ţinut. Produsul este izolat prin filtrare sau centrifugare şi produsul este uscat opţional sub vid.
Temperatura la care amestecul de cristalizare este însămânţat (este gata) depinde de compusul izoxazolinic şi solvenţii folosiţi pentru cristalizare. Într-un exemplu de realizare, însămânţarea amestecului de pre-cristalizare este desfăşurată la o temperatură de la aproximativ 10° C la aproximativ 80°C sau de la aproximativ 20° C la aproximativ 70° C. Într-un exemplu de realizare, însămânţarea amestecului de pre-cristalizare este desfăşurată la o temperatură de la aproximativ 40° C la aproximativ 65° C. În alte exemple de realizare, amestecul de pre-cristalizare este însămânţat la o temperatură de la aproximativ 45° C la aproximativ 65° C sau de la aproximativ 50° C la aproximativ 60° C. Într-un exemplu de realizare, amestecul este însămânţat cu cristalele produsului dorit la o temperatură de la aproximativ 52° C la aproximativ 58° C şi agitat o perioada potrivită de timp. Într-un exemplu de realizare, amestecul de însămânţare se încălzeşte pentru cel puţin 30 minute sau cel puţin o oră.
După însămânţarea cu centre de cristalizare ale produsului dorit, în unele exemple de realizare amestecul poate fi răcit la o temperatura intermediară (de ex. între temperatura finală de cristalizare şi temperatura de însămânţare) şi este ţinut. Amestecul poate de asemenea fi re-încălzit la o temperatură apropiată de sau puţin mai sus de temperatura la care amestecul a fost însămânţat şi apoi re-răcit lent. Acest proces este desfăşurat pentru a permite cristalelelor formate să crească înainte de răcirea finală şi cristalizare.
Amestecul de însămânţare este apoi la final lent răcit la o temperatura scăzută pentru a completa procesul de cristalizare. Într-un exemplu de realizare, amestecul de însămânţare este răcit la o temperatură mai joasă de aproximativ 30° C pentru cristalizarea produsului dorit. Într-un exemplu de realizare, amestecul este răcit la o temperatură de la aproximativ -10° C la aproximativ 30° C. În alte exemple de realizare, etapa de însămânţare este desfăşurată de la aproximativ 0° C la aproximativ 20° C, aproximativ 0° C la aproximativ 15° C sau de la 5° C la aproximativ 15° C. Într-un alt exemplu de realizare, amestecul este răcită la o temperatură de la aproximativ 7° C la aproximativ 13° C. Într-un alt exemplu de realizare, amestecul de însămânţare este răcit sub aproximativ 20° C sau sub aproximativ 15° C şi este ţinut până la completarea cristalizării produsului. Amestecul este ţinut şi apoi solidul este izolat prin filtrare sau centrifugare. Produsul este uscat, opţional sub vid, pentru a obţine produsului dorit.
Va fi apreciat de cei calificaţi în domeniu că rata de răcire este foarte importantă în procedeul de cristalizare. Dacă rata de răcire este prea rapidă, solubilitatea compusului în solvent va scădea prea repede şi cristalele nu vor reuşi să crească pentru a produce produsul în forma cristalină şi cantitatea dorită. În unele exemple de realizare, amestecul de cristalizare este răcit la o rata de la aproximativ 20° C/oră şi 1° C/oră pentru a se asigura că cristalele produsului dorit pot creşte cu o rată potrivită pentru a se asigura puritatea produsului. Mai tipic, amestecul de cristalizare este răcit cu o rata de la aproximativ 15° C/oră şi 1° C/oră sau de la 10° C/oră şi 5° C/oră. Într-un exemplu de realizare, amestecul de cristalizare este răcit cu o rată de la aproximativ 8° C/oră şi 3° C/oră la temperatura ţintă.
Produsul este uscat la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei şi 80° C, opţional sub vid. În alte exemple de realizare, produsul este uscat la o temperatură de la aproximativ 30° C la aproximativ 70° C, opţional sub vid. În încă alte exemple de realizare, produsul este uscat la o temperatură de la aproximativ 40° C la aproximativ 60° C, opţional sub vid. Într-un exemplu de realizare, produsul este uscat la o temperatură de la aproximativ 45° C la aproximativ 55° C, opţional sub vid.
Într-un alt exemplu de realizare, amestecul brut al produsului poate fi purificat prin cromatografie pentru a obţine produsul. Metodele de purificare folosind faze staţionare chirale sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, enantiomerul dorit al compusului cu formula (I) poate fi izolat folosind HPLC preparativ cu o fază staţionară chirală precum o coloană Chiralpak® AD. Alte coloane chirale şi metode cromatografice sunt bine cunoscute în domeniu.
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, catalizatorul de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) poate fi ataşat la un suport polimeric astfel încât să fie posibil ca catalizatorului să fie uşor extras din amestecul de reacţie şi refolosit. Catalizatorul cu formula (IIIa) sau (IIIb) poate fi ataşat la un polimer potrivit pe câteva centre incluzând pe grupele aril sau heteroaril R, pe grupul W sau pe grupa chinolinic precum este arătat mai jos pentru Formula (IIIa-13):
(IIIa-13)
Catalizatorul poate fi atasat la un suport polimeric potrivit la grupa fenil substituită, de exemplu, prin reacţia unei grupe hidroxil în materialul iniţial al catalizatorului cu un electrofil pe catalizator. Alte metode de ataşare a catalizatorului includ, de exemplu, reacţia unui catalizator în bază de chinină unde W este o grupă vinil folosind o reacţie de metateză în bază de olefine sau alte metode care pot reacţiona cu grupa vinil.
Într-un alt exemplu de realizare, catalizatorul poate fi ancorat la un polimer potrivit la grupa chinolină prin protejarea grupei hidroxil libere, demetilarea şi alchilarea la polmer.
În această descriere şi în revendicări, termenii precum “include,” “conţine” “conţinând” şi “având” şi alţii asemenea pot avea înţelesul atribuit lor în Legea Brevetelor SUA şi pot însemna “include,” “incluzând,” şi alţii asemenea; “constând în esenţă din” sau “constă în esenţă” de asemenea are înţelesul atribuit în U.S. Legea Brevetelor şi termenul admite mai multe înţelesuri, permiţând prezenţa a mai multor înţelesuri decât cel ce este menţionat, atâta timp cât nu se schimbă caracteristicile fundamentale sau noi ale celui care este menţionat de prezenţa a mai multor decât cel care este menţionat, exclude exemplele de realizare din stadiul anterior.
Este de asemenea menţionat că în această descriere şi în revendicări şi/sau alineate, compuşii invenţiei sunt intenţionaţi de a include toţi stereoizomeri şi formele cristaline (care include formele hidratate, formele polimorfe şi formele amorfe).
Definiţii
Termenii folosiţi aici vor avea sensul lor obişnuit din domeniu dacă nu se specifică altfel. Fragmentele organice menţionate în definiţiile variabilelor cu formula (I) sunt - la fel ca termenul halogen - termeni colectivi pentru listările individuale ale membrilor individuali ai grupului. Prefixul Cn-Cm indică în fiecare caz numărul posibil de atomi de carbon în grup.
Termenul “animal” este folosit aici pentru a include toate mamiferele, păsările şi peştii şi de asemenea include toate animalele vertebrate. Animale includ, dar nu se limitează la, pisici, câini, bovine, găini, vaci, cerbi, capre, cai, lame, porci, oi şi iaci. Acesta de asemenea include un animal individual în toate etapele de dezvoltare, incluzând etapa embrionară şi etapa fetală. În unele exemple de realizare, animalul va fi un animal non-uman.
Termenul “solvent alifatic” aşa cum este folosit aici se referă la solvenţii formaţi din hidrocarburi lineare, ramificate, ciclice, primare, secundare sau terţiare. Solvenţii alifatici obişnuiţi includ, dar nu se limitează la pentan, hexan, heptan, octan, ciclopentan, ciclohexan, şi alţii asemenea, şi la un amestec al acestora. Aşa cum este folosit aici, “solvent alifatic” nu include solvenţi aromatici precum toluen.
Termenul “solvent aromatic” aşa cum este folosit aici se referă la solvenţii formaţi din molecule de hidrocarbură având caracter aromatic, substituit opţional prin halogen. Solvenţii aromatici obişnuiţi includ, dar nu se limitează la, benzen, toluen, o-xilen, p-xilen sau un amestec al acestora (xilen), f1uorobenzen, clorobenzen, o-diclorobenzen, anizol şi mezitilen, şi la un amestec al acestora.
Termenul “alchil” se referă la hidrocarburile saturate lineare, ramificate, primare, secundare sau terţiare, incluzându-le pe cele care au de la 1 la 20 de atomi. În unele exemple de realizare, grupele alchil vor include grupe alchil C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 sau C1-C4. Exemplele de alchil C1-C10 includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil şi decil şi izomerii acestora. C1-C4-alchil înseamnă de exemplu metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil sau 1,1-dimetiletil.
Grupele alchil ciclice sau “cicloalchil”, includ pe cele cu de la 3 la 10 atomi de carbon având unul sau mai multe inele condensate. În unele exemple de realizare, grupele cicloalchil includ grupele alchil ciclice C4-C7 sau C3-C4. Exemplele nelimitative de grupe cicloalchil includ adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil şi alţii asemenea.
În cazul termenilor care includ termenul “alchil” precum “alchilcicloalchil,” “cicloalchilalchil,” “alchilamino,” sau “dialchilamino” se va înţelege că aceştia conţin o grupă alchil precum este definit mai sus legată de altă grupă funcţională, unde grupul este legat de compus prin ultima grupă enumerată, aşa cum este înţeles de cei calificaţi în domeniu.
Termenul “alchenil” se referă la ambele lanţuri de carbon lineare şi ramificate care au cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. În unele exemple de realizare, grupele alchenil pot include grupele alchenil C2-C20. În alte exemple de realizare, alchenilul include grupele alchenil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 sau C2-C4. Într-un exemplu de realizare al alchenilului, numărul de legături duble este 1-3, într-un alt exemplu de realizare al alchenilului, numărul legăturilor duble este una sau două. Alte intervale de legături duble carbon-carbon şi numere carbon sunt de asemenea contemplate în dependenţă de localizarea fragmentului alchenil pe moleculă. Grupele “C2-C10-alchenil” pot include mai mult decât o legătură dublă în lanţ. Exemplele includ, dar nu se limitează la, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil şi 1-etil-2-metil-2-propenil.
“Alchinil” se referă la ambele lanţuri de carbon, lineare şi ramificate, care au cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Într-un exemplu de realizare a alchinilului, numărul de legături triple este 1-3; Într-un alt exemplu de realizare a alchinilului, numărul de legături triple este una sau două. În unele exemple de realizare, grupele alchinil includ grupe alchinil C2-C20. În alte exemple de realizare, grupele alchinil pot include grupe alchinil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 sau C2-C4. Alte intervale de legături triple carbon-carbon şi numere de carbon sunt de asemenea cuprinse în dependenţă de localizarea fragmentului alchenil pe molecule. De exemplu, termenul ”C2-C10-alchinil” aşa cum este folosit aici se referă la o grupă hidrocarbură nesaturată cu catenă liniară sau ramificată având 2 până la 10 atomi de carbon şi conţinând cel puţin o legătură triplă, precum etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-hex-1-in-1-il, n-hex-1-in-3-il, n-hex-1-in-4-il, n-hex-1-in-5-il, n-hex-1-in-6-il, n-hex-2-in-1-il, n-hex-2-in-4-il, n-hex-2-in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3-in-1-il, n-hex-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il sau 4-metilpent-2-in-5-il şi alţii asemenea.
Termenul “haloalchil” se referă la o grupă alchil, aşa cum este definită aici, care este substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. De exemplu haloalchilul C1-C4 include, fără a se limita la, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil şi alţii asemenea.
Termenul “haloalchenil” se referă la o grupă alchenil, aşa cum este definită aici, care este substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
Termenul “haloalchinil” se referă la o grupă alchinil, aşa cum este definită aici, care este substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
“Alcoxi” se referă la alchil-O-, unde alchilul este aşa cum este definit mai sus. În mod similar, termenii “alcheniloxi,” “alchiniloxi,” “haloalcoxi,” “haloalcheniloxi,” “haloalchiniloxi,” “cicloalcoxi,” “cicloalcheniloxi,” “halocicloalcoxi,” şi “halocicloalcheniloxi” se referă la grupele alchenil-O-, alchinil-O-, haloalchil-O-, haloalchenil-O-, haloalchinil-O-, cicloalchil-O-, cicloalchenil-O-, halocicloalchil-O-, şi halocicloalchenil-O-, respectiv, unde alchenil, alchinil, haloalchil, haloalchenil, haloalchinil, cicloalchil, cicloalchenil, halocicloalchil, şi halocicloalchenil sunt precum sunt definite mai sus. Exemplele de C1-C6-alcoxi includ, dar nu se limitează la, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi şi alţii asemenea.
Termenul “alchiltio” se referă la alchil-S-, unde alchilul este precum este definit mai sus. În mod similar, termenul “haloalchiltio,” “cicloalchiltio,” şi alţii asemenea, se referă la haloalchil-S- şi cicloalchil-S- unde haloalchil şi cicloalchil sunt precum sunt definite mai sus.
Termenul “alchilsulfinil” se referă la alchil-S(O)-, unde alchilul este precum este definit mai sus. În mod similar, termenul “haloalchilsulfinil” se referă la haloalchil-S(O)- unde haloalchilul este precum este definit mai sus.
Termenul “alchilsulfonil” se referă la alchil-S(O)2-, unde alchilulul este precum este definit mai sus. În mod similar, termenul “haloalchilsulfonil” se referă la haloalchil-S(O)2- unde haloalchilul este precum este definit mai sus.
Termenul alchilamino şi dialchilamino se referă la alchil-NH- şi (alchil)2N- unde alchilul este precum este definit mai sus. În mod similar, termenul “haloalchilamino” se referă la haloalchil-NH- unde haloalchilul este precum este definit mai sus.
Termenul “alchilcarbonil,” “alcoxicarbonil,” “alchilaminocarbonil,” şi “dialchilaminocarbonil” se referă la alchil-C(O)-, alcoxi-C(O)-, alchilamino-C(O)- şi dialchilamino-C(O)- unde alchil, alcoxi, alchilamino şi dialchilamino sunt precum sunt definite mai sus. În mod similar, termenul “haloalchilcarbonil,” “haloalcoxicarbonil,” “haloalchilaminocarbonil,” şi “dihaloalchilaminocarbonil” se referă la grupele haloalchil-C(O)-, haloalcoxi-C(O)-, haloalchilamino-C(O)- şi dihaloalchilamino-C(O)- unde haloalchil, haloalcoxi, haloalchilamino şi dihaloalchilamino sunt precum sunt definite mai sus.
“Aril” se referă la un grup carbociclic aromatic monovalent cu de la 6 la 14 atomi de carbon având un singur inel sau mai multe inele condensate. În unele exemple de realizare, grupele aril includ grupele aril C6-C10. Grupele aril includ, dar nu se limitează la, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciclopropil şi indanil. Grupele aril pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe fragmente selectate din halogen, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, haloalchil, haloalchenil, haloalchinil, halocicloalchil, halocicloalchenil, alcoxi, alcheniloxi, alchiniloxi, haloalcoxi, haloalcheniloxi, haloalchiniloxi, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalcheniloxi, alchiltio, haloalchiltio, cicloalchiltio, halocicloalchiltio, alchilsulfinil, alchenilsulfinil, alchinil-sulfinil, haloalchilsulfinil, haloalchenilsulfinil, haloalchinilsulfinil, alchilsulfonil, alchenilsulfonil, alchinilsulfonil, haloalchil-sulfonil, haloalchenilsulfonil, haloalchinilsulfonil, alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(alchil)amino, di(alchenil)-amino, di(alchinil)amino, sau trialchilsilil.
Termenul “aralchil” se referă la un grup aril care este legat de compusul părinte printr-o punte de alchilenă diradicală, (-CH2-)n, unde n este 1-12 şi unde “aril” este precum este definit mai sus.
“Heteroarilul” se referă la un grupul aromatic monovalent cu de la 1 la 15 atomi de carbon, preferabil de la 1 la 10 atomi de carbon, având unul sau mai mulţi heteroatomi de oxigen, azot, şi sulf în cadrul inelului, preferabil de la 1 la 4 heteroatomi, sau 1 până la 3 heteroatomi. Heteroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidaţi. Asemenea heterogrupe aril pot avea un singur inel (de ex., piridil sau furil) sau mai multe inele condensate cu condiţia că punctul de legătură este printr-un atom a inelului heteroaril. Hereroarilii consideraţi preferabili includ piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, chinolinil, izochinolinil, cinnolinil, chuinazolinil, chuinoxalinnil, ftalazinil, 1,2,3-benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furanil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, izotiazolil, 1,3,4-tiadazolil, pirazolil benzofuranil, şi benzotienil. Inelele heteroaril pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe fragmente aşa cum sunt descrise pentru aril mai sus.
“Heterociclil,” “heterociclic” sau “heterociclo” se referă la grupe ciclice complet saturate sau nesaturate, grupele ciclice, de exemplu, sisteme de inele monociclice cu de la 3 la 7 membri sau monociclice cu de la 4 la 7 membri; biciclice cu de la 7 la 11 membri, sau triciclice cu de la 10 la 15 membri, care au în inel unul sau mai mulţi heteroatomi de oxigen, sulf sau azot, preferabil de la 1 la 4 sau 1 la 3 heteroatomi. Heteroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidati şi heteroatomii de azot pot fi opţional cuaternizaţi. Grupa heterociclică poate fi legată de oricare heteroatom sau atom de carbon al inelului sau al sistemului de inele şi poate fi nesubstituită sau substituită cu unul sau mai multe fragmente aşa cum se descrie pentru grupele aril mai sus.
Grupele heterociclice monociclice considerate exemplare includ, dar nu se limitează la, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolinil, izoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, 1,3-dioxolan şi tetrahidro-1,1-dioxotienil, triazolil, triazinil, şi alţii asemenea.
Grupele heterociclice biciclice considerate exemplare includ, dar nu se limitează la, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, chuinuclidinil, chinolinil, tetra-hidroizochinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, coumarinil, benzopiranil, cinnolinil, chuinoxalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (precum furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil]sau furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrochuinazolinil (precum 3,4-dihidro-4-oxo-chuinazolinil), tetrahidrochinolinil şi alţii asemenea.
Grupele heterociclice triciclice considerate exemplare includ carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil, şi alţii asemenea.
Halogen înseamnă atomi de fluor, clor, brom şi iod. Denumirea “halo” (de ex. aşa cum este ilustrat în termenul haloalchil) se referă la toate gradele de substituţie de la o singură substituţie până la o substituţie perhalo (de ex. aşa cum este ilustrat cu metil ca clorometil (-CH2Cl), diclorometil (-CHCl2), triclorometil (-CCl3)).
Termenul "amorf" aplicat la afoxolaner aici se referă la o stare solidă unde moleculele de afoxolaner sunt prezente într-un aranjament neordonat şi nu formează o structură cristalina sau unitate celulară perceptibilă. Atunci când este supus la difracţie cu raze X pe pulbere, afoxolanerul amorf nu produce nici un fel de picuri cristaline caracteristice.
Termenul "puritate chimică" se referă la nivelul general de produs necesar. Dacă un compus este prezent în forme enantiomerice, "puritatea chimică" aşa cum este folosit aici va include ambele forme enantiomerice în calcularea nivelului general de produs necesar. Dacă un compus este prezent în forme de solvat, "puritatea chimică" aşa cum este folosit aici va include solvatul în calcularea nivelului general de produs necesar. Impurităţile pot fi în formă de, de exemplu, prezenţa reagenţilor nedoriţi ai procesului, intermediarilor nedoriţi ai procesului, degradarea produselor sau oxidarea produselor. Într-un exemplu de realizare particular puritatea chimică este înaltă, care este mai mare decât 90% puritate chimică, în special mai sus de 92.5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% şi include 100%. Puritatea poate fi măsurată printr-o varietate de tehnici, incluzând analiza HPLC.
Termenul “enantiomer” şi “enantiomeric” se referă la o moleculă care nu poate fi suprapusă pe imaginea sa în oglindă şi prin urmare este optic activă unde enantiomerul roteşte planul luminii polarizate într-o direcţie şi imaginea compusului din oglindă roteşte planul luminii polarizate în direcţie opusă.
Termenul “exces enantiomeric” sau “e.e.” aşa cum este folosit aici se referă la o diferenţă între cantitatea unui enantiomer şi cantitatea altor enantiomeri care sunt prezenţi în amestecul produsului. Valoarea excesul enantiomeric în fiecare exemplu propus mai jos oferă un indiciu a cantităţii relative a fiecărui enantiomer. Valoarea este definită ca diferenţa între procentajele relative pentru cei doi enantiomeri. Astfel, de exemplu, atunci când procentajul enantiomerului (S) al compusului invenţiei este 97.5% şi procentajul pentru enantiomerul (R) este 2.5%, excesul enantiomeric pentru enantiomerului (S) este 95%.
Aşa cum este folosit aici, termenul “puritate chirală” sau “puritate enantiomerică” se referă la procentajul ariei HPLC a enantiomerulului compusului în raport cu aria HPLC a combinaţiei ambilor enantiomeri în amestec măsurată prin analiza HPLC chirală, excluzând alţi compuşi sau alte impurităţi. De exemplu, puritatea chirală a enantiomerului (S) al afoxolanerului este calculată cu ajutorul ecuaţiei S / (S + R) x 100%, cu S şi R reprezentând suprafeţele picurilor afoxolanerului (S) şi (R)-afoxolanerului, respective, măsurate prin analiza HPLC chirală.
Termenul "izolat" aşa cum este folosit aici, cu referire la formele solide ale afoxolanerului din prezenta descriere corespunde unei forme solide a afoxolanerului care este separată în mod fizic de amestecul de reacţie în care acesta este format.
Termenul " polimorf non-solvat " sau "formă cristalină non-solvat" se referă la o formă cristalină care nu are o moleculă de solvent legată în reţeaua cristalină. În orice caz, cristalele pot conţine cantităţi reziduale de solvat care nu sunt legate în reţeaua cristalină.
Termenul "polimorf", aşa cum este folosit aici, se referă la structuri cristaline diferite (de forme solvatate sau non-solvatate) în care un compus se poate cristaliza.
Termenul “racemic” sau “racemat”, şi alţi termeni asemănători se referă la proporţii în general echimolare a doi enantiomeri ai unui compus. De exemplu, afoxolanerul este un racemat conţinând cantităţi echimolare de enantiomeri (S) şi (R) ai compusului.
Termenul "sămânţă" aşa cum este folosit aici poate fi folosit ca substantiv pentru a descrie una sau mai multe cristale ale unui compus cristalin (de ex., afoxolaner racemic) folosit pentru a induce cristalizarea compusului. De exemplu, dacă aceasta este necesară pentru producerea afoxolanerului cristalin (racemic), cristalele seminţe folosite la sporirea procesului de cristalizare pot fi cristale de afoxolaner racemic. Termenii "a însămânţă" sau “însămânţare” pot de asemenea fi folosiţi ca un verb pentru a descrie acţiunea de introducere a unuia sau mai multor cristale menţionate ale unui compus într-un mediu (incluzând, dar fără a se limita la de ex., o soluţie, un amestec, o suspensie, sau o dispersie) astfel având ca rezultat formarea mai multor cristale de acelaşi fel ale compusului (de ex., formarea compusului afoxolaner racemic).
Termenul “hidrat”, "hidrat polimorf" sau "formă cristalină hidrat" se referă la o formă cristalină a unui compus care are una sau mai multe molecule de apă legate în structura cristalină.
Termenul “solvat”, "solvat polimorf" sau "formă cristalină solvat" se referă la o formă cristalină a unui compus care are una sau mai multe molecule de un solvent legate în structura cristalină.
Stereoizomeri şi forme polimorfe
Aşa cum este discutat mai sus, va fi apreciat de cei calificaţi în domeniu că anumiţi compuşi pot exista şi fi izolaţi ca forme optic active şi racemice. Compuşii având unul sau mai multe centre chirale, precum agenţii activi izoxazolinici ai invenţiei, pot fi prezenţi ca singuri enantiomeri sau diastereomeri sau ca amestecuri de enantiomeri şi/sau diastereomeri. Centrele chirale în molecule pot include un atom de sulf. De exemplu, este bine cunoscut în domeniu că compuşii sulfoxid pot fi optic activi şi pot exista ca singuri enantiomeri sau amestecuri racemice. În plus, compuşii invenţiei pot include alte centre chirale în plus la atomul de carbon chiral în inelul izoxazolinic, fapt ce rezultă într-un număr teoretic de izomeri optic activi. Unde compuşii din compoziţia invenţiei includ n centre chirale, compuşii pot cuprinde de la 2n izomeri optici. Prezenta invenţie cuprinde enantiomeri specifici sau diastereomeri ai fiecărui compus precum şi amestecuri de diferiţi enantiomeri şi/sau diastereomeri ai compuşilor invenţiei care posedă proprietăţile utile descrise aici.
Compuşii din compoziţiile prezentei invenţii pot de asemenea fi prezenţi în diverse forme solide precum diferite forme cristaline sau în formă de solid amorf. Prezenta invenţie cuprinde diverse forme cristaline precum şi forme amorfe ale compuşilor invenţiei. În plus, compuşii din compoziţiile invenţiei pot exista ca hidraţi sau solvaţi, în care o anumită cantitate stoichiometrică de apă sau un solvent se asociază cu moleculele în forma cristalină. Compoziţiile invenţiei pot include hidraţi şi solvaţi ai agenţilor activi.
De asemenea aici este descrisă o formă solidă cristalină solvatată a compuşilor izoxazolinici cu formula (I) cu un solvent aromatic. De asemenea aici este descrisă o formă solidă cristalină solvatată a afoxolanerului (S) cu un solvent aromatic. De asemenea aici este descrisă un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S). Aşa cum este discutat mai sus, cristalizarea enantiomerului (S) al afoxolanerului dintr-un amestec de enantiomeri (S) şi (R) ai afoxolanerului îmbogăţit în enantiomerul (S) obţinut din reacţia compusului (IIA-1) cu hidroxilamina în prezenţă unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa-13-1) rezultă într-o purificare surprinzătoare a produsului şi îmbogăţirea enantiomerului (S) necesar. În dependenţă de utilizarea intenţionată a formei solide a afoxolanerului, consideraţiile de procesare pot favoriza selecţia unei forme solide specifice sau unei combinaţii specifice a unei asemenea forme solide. Utilizarea unei forme cristaline solvatate, precum o formă solvat-toluen cristalină, în loc de forme non-solvate într-o compoziţie poate elimina o etapă de procesare, şi anume dizolvarea, pentru acele procese care în caz contrar s-ar desfăşura prin dizolvarea unei forme cristaline solvate. E. Shefter şi T. Higuchi au măsurat ratele relative de dizolvare ale câtorva forme cristaline solvate şi non-solvate ale produselor farmaceutice importante, J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963 ), 781-91.
S-a descoperit că solvatul-toluen cristalin al afoxolanerului (S) conţine două molecule a compusului şi două molecule de toluen precum este arătat în Figura 9 şi descris în Exemplul 12. Solvatul-toluen al afoxolanerului (S) poate fi preparat prin cristalizarea afoxolanerului (S) din toluen pur sau dintr-un amestec de solvenţi conţinând toluen (de ex. ciclohexan/toluen) prin metode cunoscute în domeniu, incluzând procedeele descrise în Exemple 7, 8 şi 12. Cristalizarea poate de asemenea fi desfăşurată prin dizolvarea afoxolanerului (S) sau a unei probe de afoxolaner îmbogăţit cu enantiomerul (S) în toluen sau a unui amestec de solvenţi conţinând toluen într-o concentraţie care este o suspensie la o temperatură la care compusul va cristaliza (de ex. temperatura ambiantă sau mai joasă) şi o soluţie la temperatură ridicată şi apoi răcirea lentă până la temperatura ţintă pentru a induce cristalizarea solvatului-toluen al afoxolanerului (S) dorit.
Aşa cum este descris aici afoxolanerul (S) este dizolvat în toluen (opţional în prezenţă unui al doilea solvent) la o temperatură ridicată şi apoi răcit pentru a induce cristalizarea. Aşa cum este descris aici afoxolanerul (S) este dizolvat în toluen sau într-un amestec de solvenţi conţinând toluen, prin încălzirea combinaţiei la o temperatură de la aproximativ 30° C la punctul de fierbere al solventului. Aşa cum este descris aici afoxolanerul (S) este dizolvat în toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen, prin încălzirea combinaţiei la o temperatură de la aproximativ 30° C la aproximativ 100° C. Mai tipic, afoxolanerul (S) este dizolvat în toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen, prin încălzirea combinaţiei la o temperatură de la aproximativ 30° C la aproximativ 80° C, de la aproximativ 50° C la aproximativ 80° C, de la aproximativ 40° C la aproximativ 70° C sau de la aproximativ 50° C la aproximativ 70° C. Aşa cum este descris aici amestecul este încălzit la o temperatură de la aproximativ 55°C la aproximativ 65° C sau de la aproximativ 50°C la aproximativ 60° C. Aşa cum este descris aici amestecul este încălzit la o temperatură de la aproximativ 30° C la aproximativ 50° C.
O dată ce amestecul afoxolanerului (S) în toluen sau un amestec de solvenţi conţinând toluen este în soluţie, solvatul-toluen cristalin al afoxolanerului (S) este obţinut prin răcirea lentă a amestecului. Aşa cum este descris aici amestecul este răcit la o temperatură de mai puţin de aproximativ 30° C sau mai puţin de aproximativ 20° C. Aşa cum este descris aici amestecul este răcit lent la mai puţin de aproximativ 15° C sau mai puţin de aproximativ 10° C. Aşa cum este descris aici amestecul este răcit la mai puţin de aproximativ 5° C.
Atunci când cristalizarea este desfăşurată în prezenţă unui al doilea solvent, raportul de toluen şi solventul secundar poate fi de la aproximativ 20:80 la aproximativ 99:1 toluen faţă de solventul secundar prin volum. Alternativ raportul de volumeului de toluen faţă de solventul secundar poate fi de la aproximativ 30:70 la aproximativ 99:1, de la aproximativ 40:60 la aproximativ 99:1 sau de la aproximativ 50:50 la aproximativ 99:1. Alternativ raportul de toluen faţă de solventul secundar poate fi de la aproximativ 40:60 la aproximativ 90:10, de la aproximativ 50:50 la aproximativ 90:10 sau de la aproximativ 50:50 la aproximativ 80:20. Alternativ raportul poate fi de la aproximativ 40:60 la aproximativ 80:20, aproximativ 50:50 la aproximativ 75:25, toluen faţă de solventul secundar, după volum. Aşa cum este descris aici solventul secundar va fi un solvent alifatic incluzând, dar fără a se limita la, pentan, hexani, heptan, octan, ciclopentan, ciclohexan, şi alţii asemenea.
Solvatul-toluen cristalin al afoxolanerului (S) poate fi preparat prin dizolvarea compusului în toluen sau într-un amestec de solvenţi conţinând toluen, şi adăugarea unui solvent la amestec în care afoxolanerul (S) are solubilitate scăzută (de ex. un antisolvent). Aşa cum este descris aici cristalizarea solvatului-toluen cristalin al afoxolanerului (S) poate fi indusă prin adăugarea unui solvent alifatic precum cei descrişi mai sus.
O dată ce solvatul-toluen cristalin al afoxolanerului (S) este format, acesta poate fi izolat prin filtrare sau alte metode cunoscute în domeniu (de ex. centrifugare) şi uscat, opţional sub vid, pentru a elimina excesul de solvent.
Sursa afoxolanerului (S) pentru cristalizare poate fi o altă formă solidă a afoxolanerului (S) (de ex. formă amorfă sau altă formă cristalină) sau o soluţie conţinând afoxolaner (S) într-un alt solvent ca în Exemplele 7 şi 8. Alte metode de cristalizare cunoscute în domeniu pot fi folosite.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) (structură arătat mai jos),
precum este caracterizat prin Difracţia cu raze X pe pulbere (XRPD) şi/sau Calorimetrie de scanare diferenţială (DSC) descrişi în Exemplul 12.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă unul sau mai multe dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 prezentate în Tabelul 2 mai jos şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
Tabel 2
Unghi 2-theta ° 1 4,859 2 8,516 3 8,823 4 9,735 5 10,778 6 11,644 7 12,161 8 12,746 9 14,591 10 15,136 11 16,694 12 16,999 13 17,616 14 18,411 15 18,838 16 19,540 17 19,894 18 20,937 19 21,484 20 21,859 21 22,236 22 22,985 23 23,431 24 24,540 25 25,291 26 25,643 27 26,359 28 27,143 29 28,472 30 29,223 31 29,776 32 30,638 33 32,865 34 33,120 35 33,782 36 34,529 37 37,046 38 38,405 39 39,648
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă unul sau mai multe dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 arătat Tabelul 3 mai jos şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
Tabel 3
Unghi 2-theta ° 1 4,859 2 22,236 3 18,838 4 8,516 5 25,643 6 25,291 7 21,859 8 18,411 9 19,894 10 12,746 11 23,431 12 16,999 13 10,778 14 14,591 15 27,143 16 12,161 17 17,616 18 15,136 19 9,735 20 11,644
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă unul sau mai multe dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 arătate Tabelul 4 mai jos şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
Tabel 4
Unghi 2-theta ° 1 4,859 2 22,236 3 18,838 4 8,516 5 25,643 6 25,291 7 21,859 8 18,411 9 19,894 10 12,746
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă cel puţin şapte dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 pe una sau mai multe dintre poziţiile arătate în Tabelul 2, Tabel 3 sau Tabel 4 mai sus şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă cel puţin cinci dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 pe una sau mai multe dintre poziţiile arătate în Tabelul 2, Tabel 3 sau Tabel 4 mai sus şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă cel puţin trei dintre picurile caracteristice exprimate în grade 2-theta (2θ) ± 0.2 pe una sau mai multe dintre poziţiile arătate în Tabelul 2, Tabel 3 sau Tabel 4 mai sus şi Figura 8 precum s-a determinat prin metoda descrisă în Exemplul 12.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă între aproximativ 70° C şi aproximativ 90° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă între aproximativ 75° C şi aproximativ 90° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă între aproximativ 80° C şi aproximativ 90° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă între aproximativ 83° C şi aproximativ 87° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă de aproximativ 85° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) care manifestă o endotermenă de aproximativ 84.7° C precum este descris în Exemplul 12 şi arătat în Figura 7.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S), unde cel puţin 90% din forma solidă este o formă solvat-toluen cristalină.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S), unde cel puţin 80% din forma solidă este o formă solvat-toluen cristalină.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S), unde cel puţin 70% din forma solidă este o formă solvat-toluen cristalină.
De asemenea aici este descris un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S), unde cel puţin 60% din forma solidă este o formă solvat-toluen cristalină.
De asemenea aici sunt descrise compoziţii pesticidale sau paraziticidale conţinând o formă solvat-toluen cristalină a afoxolanerului (S) singură, sau în combinaţie cu alţi agenţi activi, împreună cu purtători şi diluanţi farmaceutic sau agricol acceptabili.
De asemenea aici sunt descrise compoziţii pesticidale sau paraziticidale conţinând un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) singur, sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi sau agenţi activi şi purtători şi diluanţi adiţionali, farmaceutic sau agricol acceptabili, unde cel puţin 80% din forma solidă a afoxolanerului (S) este o formă solvat-toluen cristalină a afoxolanerului (S).
De asemenea aici sunt descrise compoziţii pesticidale or paraziticidale conţinând un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) singur, sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi sau agenţi activi şi purtători şi diluanţi adiţionali, farmaceutic sau agricol acceptabili, unde cel puţin 70% din forma solidă a afoxolanerului (S) este o formă solvat-toluen cristalină a afoxolanerului (S).
De asemenea aici sunt descrise compoziţii pesticidale or paraziticidale conţinând un solvat-toluen cristalin al afoxolanerului (S) singur, sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi sau agenţi activi şi purtători şi diluanţi adiţionali, farmaceutic sau agricol acceptabili, unde cel puţin 60% din forma solidă a afoxolanerului (S) este o formă solvat-toluen cristalină a afoxolanerului (S).
Săruri
De asemenea cuprinse în domeniul invenţiei sunt sărurile acide sau bazice, după caz, ale compuşilor invenţiei reprezentate aici.
Termenul "acid" cuprinde toţi acizii organici sau anorganici farmaceutic acceptabili. Acizii anorganici includ acizi minerali precum acizii hidrohalogenaţi precum acid bromhidric şi acid clorhidric, acid sulfuric, acizi fosforici şi acid azotic. Acizii organici includ toţi acizii carboxilici, diacizi carboxilici, triacizi carboxilici şi acizii graşi alifatici, aliciclici şi aromatici, farmaceutic acceptabili. Într-un exemplu de realizare a acizilor, acizii sunt acizi carboxilici alifatici C1-C20 cu catena liniară sau ramificată, saturaţi sau nesaturaţi, care sunt substituiţi opţional prin halogen sau prin grupe hidroxil, sau acizi carboxilici aromatici C6-C12. Exemplele de asemenea acizi sunt acid carbonic, acid formic, acid acetic, acid propionic, izoacid propionic, acid valerianic, acizi α-hidroxi precum acid glicolic şi acid lactic, acid cloroacetic, acid benzoic, acid metan sulfonic, şi acid salicilic. Exemplele de diacizi carboxilici includ acid oxalic, acid malic, acid succinic, acid tartric, acid fumaric, şi acid maleic. Un exemplu de un acid tricarboxilic este acidul citric. Acizi graşi includ toţi acizii carboxilici alifatic sau aromatici saturaţi sau nesaturaţi farmaceutic acceptabili având de la 4 la 24 atomi de carbon. Exemplele includ acid butiric, izoacid butiric, acid sec-butiric, acid lauric, acid palmitic, acid stearic, acid oleic, acid linoleic, acid linolenic, şi acid fenilsteric. Alţi acizi includ acid gluconic, acid glucoheptonic şi acid lactobionic.
Termenul “bază” cuprinde toate bazele organice sau anorganice farmaceutic acceptabile, incluzând hidroxizi, carbonaţi sau bicarbonaţi ai metalelor alcaline sau metalelor alcalino-pământoase. Sărurile formate cu asemenea baze includ, de exemplu, sărurile metalelor alcaline şi metalelor alcalino-pământoase, incluzând, dar fără a se limita la, săruri de litiu, sodiu, potasiu, magneziu sau calciu. Sărurile formate cu bazele organice includ hidrocarburi şi săruri ale aminelor heterociclice obişnuite, care includ, de exemplu, săruri de amoniu (NH4+), săruri alchil- şi dialchil amoniu, şi săruri ale aminelor ciclice precum sărurile de morfolină şi piperidină.
Compoziţii veterinare
Compuşii cu formula (I) îmbogăţiţi cu enantiomerul (S) şi compoziţiile conţinând compuşi sunt utile pentru prevenirea şi tratamentul infestărilor/infecţiilor parazitare la animale. Compoziţiile descrise aici includ o cantitate eficientă de cel puţin un compus al izoxazolinei cu formula (I) îmbogăţit în enantiomerul (S), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în combinaţie cu un purtător sau diluant farmaceutic acceptabil şi opţional alţi excipienţi inactivi şi opţional în combinaţie cu unul sau mai mulţi sau agenţi activi adiţionali. Aşa cum este descris aici compoziţiile paraziticidale veterinare cuprind o cantitate eficientă de izoxazolină cu formula IA, aşa cum este descris mai sus, îmbogăţită cu enantiomerul (S), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3. De asemenea aici sunt descrise compoziţii paraziticidale veterinare conţinând afoxolaner îmbogăţit cu enantiomerul (S) aşa cum este descris mai sus.
Compoziţiile pot fi într-o varietate de forme solide şi lichide care sunt potrivite pentru diverse forme de aplicare sau administrate la un animal. De exemplu, compoziţiile veterinare pot fi în compoziţii potrivite pentru administratea orală, administrarea injectabilă, incluzând administratea subcutanată şi parenterală, şi administratea topică (de ex. spot-on sau pour-on). Compoziţiile sunt intenţionate pentru a fi administrate la un animal incluzând, dar fără a se limita la, mamifere, păsări şi peşti. Exemplele de mamifere includ, dar nu se limitează la oamenii, bovine, oi, capre, lame, alpaca, porci, cai, măgari, câini, pisici şi alte şeptele sau mamifere domestice. Exemplele de păsări includ curcani, găini, struţi şi alte şeptele sau păsări domestice. Utilizarea compuşilor cu formula (I) îmbogăţiţi în enantiomerul (S) pentru a proteja animalele de companie, precum câini şi pisici, şi animale din şeptel, precum bovine şi oi, de ectoparaziţi este util în special.
Compoziţii agricole
De asemenea aici sunt descrise compoziţii agricole conţinând compuşi cu formula (I), formula IA îmbogăţiţi în enantiomerul (S), incluzând afoxolaner (S). Compoziţiile pot fi folosite pentru combaterea dăunătorilor care provoacă daune plantelor, materialelor de înmulţire a plantelor şi seminţelor, sau materialelor derivate din lemn. Compuşii cu formula (I) îmbogăţiţi cu enantiomerul (S) pot fi convertiţi în compoziţii obişnuite, de ex. soluţii, emulsii, suspensii, prafuri, pudre, paste, granule şi soluţii direct pulverizabile. Forma de utilizare depinde de scopul particular şi metoda de aplicare. Formulările şi metodele de aplicare sunt alese pentru a asigura în fiecare caz o distribuţie fină şi uniformă a compusului cu formula (I) conform prezentei invenţii.
De asemenea aici este descrisă o compoziţie agricolă pentru a combate asemenea dăunători ai animalelor, care include o asemenea cantitate de cel puţin un compus cu formula (I), formula IA unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3 îmbogăţită cu enantiomerul (S), incluzând afoxolaner (S), sau săruri agricole utile ale acestuia, şi cel puţin un lichid inert şi/sau un purtător solid agricol acceptabil care are o acţiune pesticidală şi, dacă este necesar, cel puţin un agent tensoactiv. O asemenea compoziţie poate conţine doar compusul activ cu formula (I) îmbogăţit cu enantiomerul (S), sau o sare a acestuia, sau un amestec de câţiva compuşi activi cu formula (I) îmbogăţiţi cu enantiomerul (S), sau sărurile acestora, conform prezentei invenţii.
Compoziţiile sunt obţinute într-un mod cunoscut (vezi de ex. pentru revizuire US 3,060,084, EP-UN 707 445 (pentru concentrate lichide), Browning, "AgglomeRaportn", Chimic Engineering, Dec. 4, 1967, 147-48, Perry's Chimic Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, paginile 8-57 şi et seq. WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley şi Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 şi Mollet, H., Grubemann, UN., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry şi Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8), de exemplu prin extinderea compusului activ cu auxiliarii potriviţi pentru compoziţia produselor agrochimice, precum solvenţi şi/sau purtători, dacă este necesar emulgatori, agenţi tensoactivi şi dispersanţi, conservanţi, agenţi antispumanţi, agenţi antigel, pentru compoziţia de tratare a seminţelor de asemenea opţional coloranţi şi/sau lianţi şi/sau agenţi de gelifiere.
Utilizări şi Metode Veterinare
Compuşii cu formula (I) îmbogăţiţi cu enantiomerul (S) sunt eficienţi împotriva ectoparaziţilor şi pot fi folosiţi pentru a trata şi preveni infestările parazitare la sau pe animale. De asemenea aici este descrisă o metodă de tratare sau prevenire a unei infestări ectoparazitare la sau pe un animal (de ex. un mamifer sau pasăre) presupunând administrarea unei cantităţi ectoparaziticidale eficiente a unui compus cu formula (I) îmbogăţit cu enantiomerul (S), sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestuia, sau a unei compoziţie conţinând compusul, la animalul. Într-un alt exemplu de realizare, metodele invenţiei cuprind administrarea unei cantităţi eficiente unui compus cu formula IA unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3 îmbogăţit cu enantiomerul (S), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, la animal. Aşa cum este descris aici metodele cuprind administrarea unei cantităţi eficiente de afoxolaner îmbogăţit cu enantiomerul (S), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, la animal.
Când compuşii cu formula (I) sau IA îmbogăţiţi cu enantiomerul (S), incluzând afoxolaner (S), sunt administraţi în combinaţie cu alţi compuşi sunt activi împotriva endoparaziţilor, de asemenea aici este descrisă o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii endoparazitare şi a unei infestări endoparazitare la şi pe un animal. Metoda include administrarea unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă a unui compus cu formula (I), IA sau afoxolaner îmbogăţit cu enantiomerul (S) în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ secundar, sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestuia, la animal.
Mamiferele care pot fi tratate includ dar nu se limitează la oameni, pisici, câini, bovine, găini, vaci, bizon, cerbi, capre, cai, lame, cămile, porci, oi şi iaci, preferabil oameni, pisici sau câini.
Aşa cum este descris aici compoziţiile invenţiei conţinând un compus cu formula (I) sau IA îmbogăţit în enantiomerul (S) în combinaţie cu un compus adiţional care este activ împotriva endoparaziţilor sunt eficiente împotriva endoparaziţilor care sunt rezistenţi la agenţi activ din clasa lactonelor macrociclice. Aşa cum este descris aici compuşii şi compoziţiile invenţiei sunt eficiente pentru controlarea Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta şi Trichostrongilus colubriformis la mamifere sau păsări.
De asemenea aici este descrisă o metodă pentru tratarea infestărilor şi/sau infecţiilor parazitare la un animal, presupunând administratea unei cantităţi eficiente a unui compus cu formula (I) sau IA îmbogăţit în enantiomerul (S), incluzând afoxolaner (S), în combinaţie cu o cantitate eficientă de activatori ai receptorilor GABA la nevertebrate, incluzând o avermectină sau milbemicină, la animalul care are nevoie de asta. Avermectinele care pot fi folosite în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu se limitează la abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, şi selamectina. Milbemicinele care pot fi folosite în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu se limitează la, milbemectina, milbemicina D, milbemicin oxima, moxidctina şi nemadectina. De asemenea sunt incluşi derivaţii 5-oxo şi 5-oxim ai avermectinelor şi milbemicinelor menţionate.
Aşa cum este descris aici pentru tratamentul împotriva ectoparaziţilor, ectoparazitul este din genul Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes, şi Felicola. Ectoparaziţii supuşi tratamentului includ dar nu se limitează la purici, căpuşe, acarieni, ţânţari, muşte, păduchi, musculiţe şi combinaţii ale acestora. Exemplele specifice la câini şi pisici includ dar nu se limitează la purici (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. şi alţii asemenea), căpuşe (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. şi alţii asemenea), şi acarieni (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. şi alţii asemenea), păduchi (Trichodectes spp., Cheiletiella spp., Linognathus spp., şi alţii asemenea), ţânţari (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., şi alţii asemenea) şi muşte (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxis spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., şi alţii asemenea). Într-un alt exemplu de realizare pentru tratamentul împotriva ectoparaziţi, ectoparazitul este un purice şi/sau căpuşă.
Exemplele adiţionale de ectoparaziţi care pot fi controlaţi cu compuşii cu formula (I) şi IA îmbogăţiţi cu enantiomeri (S), includ, dar nu se limitează la, căpuşe Rhipicephalus microplus (căpuşă caracteristică bovinelor), Rhipicephalus decoloratus şi Rhipicephalus annulatus; miaze precum Dermatobia hominis şi Cochliomyia hominivorax (musca verde); miaze la oi precum Lucilia sericata, Lucilia cuprina (cunoscută ca musca de carne în Australia, Noua Zeelandă şi Africa de Sud). Muştele propriu zise, anume cele ale căror adulţi constituie paraziţi, precum Haematobia irritans (muşte cu corn); păduchi precum Linognathus vitulorum, etc.; şi acarieni precum Sarcoptes scabiei şi Psoroptes ovis. Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alţi ectoparaziţi sunt bine cunoscuţi în domeniu ca fiind dăunători pentru animale şi oamenii. Aceştia includ, de exemplu larvele diptere migratoare.
Aşa cum este descris aici atunci când se administrează împreună cu un alt compus care este activ împotriva endoparaziţilor, compuşii şi compoziţiile pot fi folosite în tratarea sau prevenirea unei infecţii endoparazitare a unuia dintre următorii paraziţi: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancilostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cilicociclus, Cilicodontophorus, Cilicoetapahanus, Cratarostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipilidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongilus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongilus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxiuris, Parascaris, Schistosoma, Strongilus, Taenia, Toxocara, Strongiloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongilus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, şi combinaţiile acestora. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, parazitul este Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongilus axei, Trichostrongilus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus, Dirofilaria immitis, şi combinaţii ale acestora.
Utilizări şi Metode non-veterinare
Datorită activităţii lor excepţionale, compuşii cu formula (I) îmbogăţiţi în enantiomerul (S), şi în particular compuşii cu formula IA unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, incluzând afoxolaner (S), pot fi folosiţi pentru controlul dăunătorilor care dăunează culturilor, plantelor şi materialelor făcute din lemn. În mod corespunzător, de asemenea aici este descrisă o metodă pentru controlul dăunătorilor animalelor, metodă care include tratarea dăunătorilor, surselor lor de alimentare, habitatului acestora sau terenului lor de reproducere sau a unei plante cultivate, a materialelor de înmulţire a plantelor (precum seminţe), solului, teritoriului, materialului sau a mediului inconjurator în care dăunătorii cresc sau pot creşte, sau materialele, plantele cultivate, materialele de înmulţire a plantelor (precum seminţe), solurile, suprafeţele sau spaţiile să fie protejate de atacurile dăunătorilor sau infestare cu o cantitate eficientă din punct de vedere pesticidal de compus cu formula (I), formula IA unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, incluzând afoxolaner (S), sau sărurile acestuia, sau o compoziţie conţinând compuşii.
Aşa cum este descris aici metoda serveşte la protecţia materialelor de înmulţire a plantelor (precum seminţe) şi a plantelor care cresc din acestea de atacul dăunătorilor sau infestare şi include tratarea materialelor de înmulţire a plantelor (precum seminţe) cu o cantitate eficientă din punct de vedere pesticidal de compus cu formula (I), formula IA unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3, incluzând afoxolaner (S), sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere agricol precum este definit mai sus, sau cu o cantitate eficientă din punct de vedere pesticidal de compoziţie agricolă precum este definit mai sus şi mai jos. Metoda nu este limitată la protejarea "substratului" (plante, materiale de înmulţire a plantelor, materiale de sol etc.) care sunt tratate coform invenţiei, dar de asemenea are un efect preventiv, astfel, de exemplu, conform protejării unei plante care creşte dintr-un material de înmulţire a plantelor (precum seminţe), planta în sine nefiind tratată.
Aşa cum este descris aici - cererile agricole, "dăunători ai animalelor" se referă la artropode şi nematode, mai preferabil din insecte dăunătoare, arahnide şi nematode, şi chiar mai preferabil din insecte, arahnide şi nematode.
EXEMPLE
Invenţia este în continuare descrisă prin următoarele exemple nelimitative care ilustrează în continuare invenţia, şi nu sunt intenţionate şi nici nu trebuie interpretate pentru a limita scopul invenţie. *Denotă exemple care nu se încadrează în revendicări.
Toate temperaturile sunt date în grade Celsius; temperatura camerei înseamnă de la 20 la 25°C. Reagenţi au fost procuraţi din surse comerciale sau preparate urmând procedeele din literatură. Puritate chirală este determinată prin Analiza HPLC folosind o coloană chirală. Referinţa la volumul unui solvent sau reagent sunt bazate pe volumului materialului iniţial folosind densitatea de 1 g/mL.
Bn = benzil
DCM = diclorometan
DMF = dimetilformamida
ACN = acetonitril
ech = echivalenţi molari
HPLC = cromatografia cu lichide de presiune înaltă
PE = eter de petrol
Red-Al = hidrură de bis(2-metoxietoxi)aluminiu sodiu
rt = temperatura camerei
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofuran
min. = minut
h = ore
vol = volum de solvent în raport cu volumul materiei prime, calculat presupunând o densitate de 1 gram/mililitru.
Exemplul 1: Obţinerea catalizatorului
Catalizatorul de transfer de fază chiral cu formula (IIIa-13-1a) a fost preparat în conformitate cu exempul de realizare arătat în schema 2 mai jos:
Schema 2
Etapa1 Sinteza lui IIIa-13-1-1
Se încarcă dimetilformamida (DMF, 7.0 L, 10 volum) într-un balon de 20 de litri cu 4 gâturi.
Se încarcă materialul iniţial (700.0g, 1.0 eq) în balon.
Se încarcă K2CO3 (2622.9 g, 5.0 ech) în balon.
BnBr (2250.3 g, 3.5 ech) se adaugă cu picătura la amestec la 0~20°C.
Amestecul de reacţie se încălzeşte la 60±5°C.
Amestecul de reacţie se agită timp de 12 ore la 60±5°C.
Reacţia este monitorizată până când conţinutul materialului iniţial ≤ 0.5%.
Amestecul de reacţie se toarnă în 25.0 L de apă cu gheaţă.
Se agită timp de 2 ore la 20±5°C.
Se filtrează produsul (solid) şi rămăşiţa de pe filtru se spală cu 5.0 L apa.
Produsul se usucă sub vid la 60 °C.
După uscare, se obţin 1500 g de produs. Puritatea produsului determinată prin HPLC este 99.0% şi randamentul este 88.0%.
Etapa 2: Sinteza lui IIIa-13-1-2
Se încarcă toluen (21.0 L, 10 volum) într-un reactor de 50 L.
Se încarcă IIIa-13-1-1 (2045 g, 1.0 ech.) în reactor.
Amestecul se răceşte la 0~10°C.
Hidrură de bis(2-metoxietoxi)aluminiu sodiu (Red-Al, 3000 g, 2.3 ech.) se adaugă cu picătura în amestec la 0~10°C la agitare.
Amestecul de reacţie este agitat timp de 5 ore la 15-20°C.
Reacţia este monitorizată prin HPLC până când conţinutul materialului iniţial ≤ 0.5%.
După ce conversia este complete (≤ 0.5% material iniţial) amestecul de reacţie este turnat în 20.0 L de 10% NaOH la 10~20°C.
Amestecul rezultat este agitat timp de 2 ore la 10~15oC şi apoi filtrat printr-un strat de pământ de diatomee (de ex. Celite).
Rămăşiţa de pe filtru se spălată cu 10.0 L acetat de etil şi spălăturile sunt combinate cu filtratul.
Fazele organice combinate filtrate se spălată cu apa (10 L) şi soluţie de sare de bucătărie (5.0 L) o dată fiecare.
Faza organică este concentrată la aproximativ 2 volume.
Faza organică concentrată este apoi diluată cu eter de petrol (PE, 20 L).
Faza organică diluată este re-concentrată la aproximativ 2 volume şi apoi filtrată.
Rămăşiţa de pe filtru se spălată cu 5.0 L de EP şi apoi uscată sub vid la 30-40° C, formând 1660 g de IIIa-13-1-2 (86.0% randament) cu o puritate de 98.7%.
Etapa 3 Sinteza lui IIIa-13-1-3
Se încarcă diclorometan (DCM, 29.0 L, 10 volume) într-un reactor de 50 L.
Se încarcă IIIa-13-1-2 (2.9 kg, 1.0 ech.) în reactorul de 50 L şi se răceşte la aproximativ -5 la 0° C.
Se încarcă SOCl2 (900 g, 1.1 ech.) în reactor la -5~0oC.
Amestecul de reacţie se agită timp de 5 ore la -5~5oC.
Mersul reacţiei este monitorizată prin TLC până la sfârşit.
Amestecul se concentrează la 2 volume.
Reziduul se diluiază cu PE (20 L).
Amestecul se re-concentrează la 2 volume.
Reziduul concentrat se diluiază cu PE (20 L).
Amestecul se re-concentrează la 2 volume.
Amestecul se filtrează şi rămăşiţa de pe filtru se spală cu PE (5.0 L).
Rămăşiţa de pe filtru se usucă sub vid la 30-40oC se obţin 2.9 kg de produs (93.0% randament).
Etapa 4 Sinteza lui IIIa-13-1
Se încarcă toluen (15 L, 10 volum) într-un balon de 50 L cu patru gâturi.
Se încarcă chinina (1500 g, 1.0 ech.) în reactor.
Se încarcă IIIa-13-1-3 (2472 g, 1.2 ech.) în reactor.
Amestecul de reacţie se agită timp de 12 ore la 60-65oC.
Reacţia este monitorizată prin HPLC până când conţinutul materialului iniţial este ≤ 2.0%.
Sfârşitul reacţiei se determenină prin HPLC, amestecul se răceşte la 25~35oC.
Amestecul de reacţiei se filtrează şi rămăşiţa de pe filtru se spală cu 10.0 L de toluen.
Produsul se usucă sub vid la 40~45oC se obţine produsul dorit (2.4 kg, puritatea 94.9%, 67.5% randament).
Spectrul protonic RMN şi analiza LCMS al produsului corespund structurii IIIa-13-1. Figura 1 arată spectrul 1H RMN al produsului în DMSO-d6 şi Figura 2 arată analiza LCMS al produsului. Puritatea produsului determinată prin analiza HPLC a fost 94.9% din arie şi puritatea chirală prin analiza HPLC chirală a fost 100% din arie.
Exemplul 2: Procedeu alternativ pentru obţinerea catalizatorului de transfer de fază chiral IIIa-13-1
Un procedeu alternativ conform Schemei 2 a fost folosit pentru preparea catalizatorul cu formula IIIa-13-1-1
Etapa 1 Sinteza lui IIIa-13-1-1
3,4,5-trihidroxibenzoatul (9.6 kg, 1.0 ech.) şi DMF (76.8 litri) se încarcă într-un reactor la 10-25° C.
În reactor se încarcă K2CO3 (25.1 kg, 3.5 ech.) la aceeiaşi temperatură.
Bromura de benzil (28.4 kg, 3.2 ech.) se adaugă apoi lent la amestec la o temperatură de la 20-45° C şi amestecul este ţinut la aproximativ 60° C timp de aproximativ 4 ore.
Analiza amestecului de reacţie arată că ≤ 1.0% din materialul iniţial a rămas.
Solidele sunt filtrate şi rămăşiţa spalată cu DMF de două ori (1 vol.).
Soluţia filtrată şi spălare se adaugă la apa (115 litri) la 5° C şi amestecul este agitat timp de 2 ore la 5-15° C.
Amestecul rezultat a fost filtrat şi rămăşiţa spalată cu apa.
Solidul izolat a fost uscat timp de 12 ore sub vid la 45° C se obţine produsul (22.6 kg ca un solid alb murdar.
În acest procedeu alternativ IIIa-13-1-1 este obţinut ca un solid alb murdar cu o puritate de 99.4% şi un randament de 95.4%.
Etapa 2: Sinteza lui IIIa-13-1-2
Tetrahidrofuranul (177.6 litri) se încarcă într-un reactor şi AlCl3 (6.5 kg, 1.0 ech.) se încarcă la 10-15° C.
La amestecul rezultat se încarcă compusul IIIa-13-1 (22.2 kg, 1.0 ech.) şi apoi NaBH4 (1.78 kg, 1.0 ech.) la 10-25° C.
Amestecul de reacţie rezultat este ţinut timp de 10 ore la 20-30° C şi apoi se încarcă suplimentar NaBH4 (1.78 kg, 1.0 ech.) şi amestecul este agitat pentru alte 12 ore.
Alţi 2 echivalenţi de NaBH4 se încarcă cu menţinerea ulterioară a amestecului de reacţie (12-14 ore) timp după care analiza HPLC arată că ≤ 2.5% material iniţial a rămas.
Amestecul de reacţie este răcită la aproximativ 15° C şi apa se adaugă lent (55.5 litri).
După adiţia apei, se adaugă HCl 2M la amestec şi amestecul rezultat se agită pentru o perioadă potrivită de timp la 20° C.
Straturile se separă, stratul organic este separat şi stratul apos este extras repetat cu acetat de etil.
Straturile organice combinate sunt spălate cu NaHCO3 de 6% şi apoi cu soluţie de sare de bucătărie de 20%.
Straturile organice combinate şi spălare este apoi concentrată la aproximativ 2.5 volume sub vid la 40-50° C şi se adaugă heptan (aproximativ 67 litri).
Amestecul este în continuare concentrat la aproximativ 3 volume sub vid.
Amestecul este filtrat şi rămăşiţa spalată cu heptan.
Rămăşiţa este uscată sub vid la 35-45° C se obţin 20.1 kg de IIIa-13-1-2 ca un solid alb murdar cu un randament de 97.5% şi o puritate de 96.5%.
Etapa 3 Sinteza lui IIIa-13-1 fără izolarea lui IIIa-13-1-3
Toluenul (148 litri, 10 vol.) şi IIIa-13-1-2 (18.5 kg, 1.0 ech.) se încarcă într-un reactor şi se răcesc la aproximativ 15° C.
SOCl2 (5.27 kg, 1.03 ech.) se încarcă şi amestecul rezultat este agitat timp de 3 ore.
După confirmarea că reacţia s-a terminat, apa (111 litri, 6 vol.) se adaugă la amestec de reacţie lent.
Straturile sunt lăsate să se separe şi stratul organic se separă.
Stratul organic este apoi spălată cu NaHCO3 (8%) şi apoi K2HPO4 (5%).
Stratul organic spălat este apoi spălată de două ori cu apa şi apoi cu soluţie de sare de bucătărie de 20% de două ori.
La stratul organic spălat se adaugă chinina (11.3 kg, 0.8 ech.) la 15-25° C şi amestecul este agitat timp de 24 ore la 60° C, după care analiza HPLC arată că ≤ 5 % de chinină au rămas.
Amestecul este răcit lent la 10° C şi apoi agitat suplimentar la această temperatură timp de aproximativ 2 ore.
Amestecul este filtrat şi solidul spălat cu toluen de două ori, apoi uscat sub vid la 40° C timp de 12 ore se obţin 20.1 kg de IIIa-13-1 ca un solid alb murdar cu un randament 79.4% şi o puritatea de 96.6 % confirmată prin HPLC.
Spectrele 1H RMN şi LCMS ale produsului au corespuns cu structura produsului dorit.
Compuşii izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi cu formula (R)-IA şi (S)-IA sunt obţinuţi în corespundere cu Exemplele 3 şi 4, respectiv, precum este arătat în Schema 3 mai jos. Stereochimia arătată în compusul din titlu se referă la orientarea atomului de carbon cuaternar în inelul izoxazolinic, precum este arătat în structura chimică prin pene sau nu.
Schema 3
Exemplul 3: Sinteza lui (R)-IA-2 în care carbonul chiral în inelul izoxazolinic are (R)-configuraţia.
Compusul (IIA-2) (45.0 g, 1.0 ech.) şi diclorometan (DCM, 1.35 L, 30 volum) au fost trecute într-un reactor de 2 L şi agitate până când solidul s-a dizolvat complet.
Amestecul a fost răcit la 0o C.
Catalizatorul (IIIb-13-1) a fost adăugat (1.8 g, 3% mol) la amestec.
Amestecul a fost răcit la -10oC.
Hidroxilamina (25.7 g, 5.0 ech., 50% în apa) a fost adăugată la o soluţie de NaOH (18.7g, 6.0 ech., în 5 volume de apă) într-un alt reactor.
Soluţia fost agitat timp de 30 min.
Hidroxilamina şi soluţia de NaOH a fost adăugată cu picătura în reactorul de 2 L în aproximativ 4 ore.
Amestecul rezultat a fost agitat timp de 16 ore la -10oC.
Decurgerea reacţiei a fost monitorizată prin HPLC până când conţinutul materialului iniţial a fost ≤ 1.0%.
Când reacţia s-a terminat, amestecul a fost încălzit la 10oC.
200 mL de apă au fost adăugate la amestec şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute.
Fazele organice şi apoase au fost lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 200 mL de KH2PO4 de 15%.
Fazele apoasă şi organică au fost lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat suplimentar cu 200 mL soluţie de sare de bucătărie şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic obţinut a fost concentrat sub vid la 25~30°C la aproximativ 2 volume.
Toluenul (450 mL, 10 volum) a fost adăugat în vas şi amestecul a fost concentrat suplimentar sub vid la 45~50° C la aproximativ 3 volume. Schimbul de solvenţi în toluen a fost repetat de două ori folosind această procedură.
După schimbul de solvent în toluen, soluţia fost încălzită la 55-60°C.
Amestecul a fost răcit la 40°C timp de 1.5 ore şi agitat la 40°C timp de 3 ore.
Amestecul a fost suplimentar răcit la 25°C timp de 2 ore şi agitat la 25°C timp de 3 ore.
Amestecul a fost răcit la 5~10°C timp de 1 oră şi agitat la 8° C timp de 12 ore.
După menţinerea timp de 12 ore la 8° C, solidul a fost filtrat şi rămăşiţa spalată cu toluen rece (90 mL, 2 volume).
Solidul obţinut a fost uscat sub vid la 85~90°C timp de 24 ore formând un produs solid alb (24.0 g, puritate chirală 98.4%, puritate chimică 99.3%, randament 52.1%).
Spectrele 1H RMN şi LCMS al produsului corespund structurii (R)-IA-2. Mai mult, puritatea chirală a produsului a fost verificată folosind o analiză prin metoda HPLC chirală folosind o coloană Chiralpak IA 4.6 x 150 mm, 5 mm cu o fază mobilă din n-hexan şi izopropanol (90:10) la o temperatură de 30° C cu detectia la 240 nm. Debitul este 1.0 mL/min şi proba este preparată la o concentraţie de 2.0 mg/mL în etanol.
Exemplul 4: Sinteza lui (S)-IA în care carbonul chiral în inelul izoxazolinic are (S)-configuratia.
Formula (IIA-2) (23.0 g, 1.0 ech.) şi DCM (690 mL, 30 volum) au fost trecute într-un reactor de 1L. Solidul s-a dizolvat complet.
Amestecul a fost răcit la 0o C, timp în care o parte din materialul iniţial a precipitat.
Catalizatorul cu formula (IIIa-13-1) (0.92g, 3% mol) a fost adăugat în reactor şi amestecul a fost răcit la -10° C.
Hidroxilamină (13.15 g, 5.0 ech., 50% în apa) a fost adăugată la o soluţie de NaOH (9.56 g, 6.0 ech., în 5 volume de apă) într-un alt reactor.
Soluţia obţinută a fost agitat timp de 30 min.
Hidroxilamina şi soluţia de NaOH a fost adăugată cu picătura în reactorul de 1L conţinând Formula (IIA-2) timp de aproximativ 3 ore.
Amestecul rezultat a fost agitat timp de 16 ore la -10oC.
Mersul reacţiei este monitorizată prin HPLC până când conţinutul materialului iniţial este ≤ 1.0%.
În momentul când reacţia s-a terminat, amestecul a fost încălzit la 10oC şi 100 mL de apă au fost adăugate şi amestecul rezultat agitat timp de 10 minute.
Straturile apoase şi organice au fost lăsate sa se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 100 mL de KH2PO4 de 5%, straturile lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 100 mL soluţie de sare de bucătărie, straturile lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost concentrat sub vid la 25~30oC la aproximativ 2 volume.
Toluenul (230 mL, 10 volum) a fost adăugat în vas şi concentrarea sub vid la 45~50oC a continuat până la aproximativ 3 volume. Procedeul schimbului de solvenţi a fost repetat încă de două ori.
După terminarea procedeului schimbului de solvenţi, soluţia fost încălzită la 55-60oC.
Amestecul a fost apoi răcit la 40o C timp de 1.5 ore şi agitat la 40oC timp de 3 ore.
Amestecul a fost apoi răcit la 25o C timp de 2 ore şi agitat la 25oC timp de 3 ore.
Amestecul a fost apoi în continuare răcit la 5~10oC timp de 1 oră şi agitat la 8o C timp de 12 ore, timp în care solidul a fost filtrat.
Rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu toluen rece (460 mL, 2 volume) şi apoi uscată sub vid la 85-90° C timp de 24 ore se obţine un produs solid alb (13.0 g, puritate chirală: 99.0% folosind metoda de analiză HPLC chirală descrisă în Exemplul 3, puritate chimică: 98.7% din arie (HPLC), randament: 52.1%). Spectrele 1H RMN şi LCMS corespund structurii compusului.
Exemple 5 şi 6 descriu obţinerea (R)-IA-3 şi (S)-IA-3, respectiv, precum este arătat în Schema 4 mai jos.
Schema 4
Exemplul 5: Sinteza lui (R)-IA-3 folosind catalizator de transfer de fază chiral (IIIb-13-1)
Etapa 1: Sinteza intermenediarului 4-2.
Materialul iniţial iodobenzenul substituit (SM) (SM) (200.0 g, 1.0 ech.) şi THF (400 mL, 10 volum) au fost trecute într-un reactor de 1 L şi amestecul a fost răcit de la -10 la -5° C.
i-PrMgCl (340 mL, 1.1 ech.) a fost adăugat cu picătura timp de 1.5 ore de la -10 la -5oC la amestec.
După terminarea adiţiei, amestecul a fost agitat timp de 1 oră de la -10 la -5oC.
Analiza TLC a arătat consumarea completă a MP (întreruperea reacţiei cu HCl de 1 M).
CF3COOMe (94.7 g, 1.2 ech.) a fost adăugat timp de o oră la -10~-5oC la amestec de reacţie.
Amestecul a fost agitat timp de alte 12 ore -10~-5oC.
Analiza TLC a arătat consumul aproape complet al intermenediarului 4-1 (întreruptă cu HCl de 1M).
1000 mL de HCl de 1M au fost adăugate cu picătura la amestecul de reacţie lent la 0~5oC timp de 2 ore.
Amestecul de reacţie a fost extras cu hexan de două ori (1000 mL, 500 mL).
Se adaugă acid p-toluensulfonic 1.0 g la stratul organic şi apoi amestecul a fost refluxat timp de 30 min.
Amestecul rezultat a fost apoi concentrat sub vid la 20~25oC pentru a elimina hexanul.
Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3, 300 mg) a fost adăugat şi amestecul distilat sub vid formând compusul 4-2 la 80~82oC, ca un lichid roşu (85.0 grame, puritatea fost 92.5% prin HPLC, şi randamentul a fost 47.0%).
Etapa 2: Obţinerea a compusului cu formula (IIA-3):
Compusul 4-2 (70.0 g, 1.0 ech.) şi acetonitrilul (ACN, 350 mL, 5 volume) au fost trecute într-un reactor de 1 L. Solidul s-a dizolvat complet.
Compusul 4-1 (70.2 g, 1.2 ech.) a fost apoi adăugat la amestec, şi amestecul a fost încălzită la 90-95° C.
Azeotropul ACN/apă a fost înlăturat prin distilare (p.f. 79oC.).
K2CO3 (2.0 g, 0.1 ech.) a fost apoi adăugat la amestec.
Distilarea a continuat pentru a elimina ACN/apa la 90~95oC timp de aproximativ 6 ore.
După acest timp, aproximativ 28% compus 4-2 au rămas conform analizei HPLC.
Amestecul a fost răcit la 15~20oC timp de 1.5 ore şi solidul precipitat.
Apa (50 mL) a fost adăugată şi apoi amestecul a fost răcit în continuare la 0o C timp de 40 min.
Amestecul a fost apoi ţinut la 0° C timp de 40 minute.
Amestecul a fost filtrat şi rămăşiţa fost spălată cu 100 mL de ACN/apă rece (ACN/apa, 25:6 v/v) formând după uscare 75.0 g de un solid galben (puritatea: 95.1%, randament: 50.0%).
Etapa 3: Obţinerea (R)-IA-3 folosind catalizator de transfer de fază chiral IIIb-13-1
Compusul cu formula IIA-3 (40.0 g, 1.0 ech.) şi DCM (1.2 L, 30 volume) au fost trecute într-un reactor de 2 L; solidul s-a dizolvat complet.
Amestecul a fost răcit la 0o C şi o parte din materialul iniţial a precipitat.
Catalizatorul cu formula IIIb-13-1 (1.47g, 3% mol) a fost adăugat la amestec şi amestecul a fost răcit la -10° C.
Hidroxilamina (21.0g, 5.0 ech., 50% în apa) a fost adăugată la o soluţie de NaOH (15.3 g, 6.0 ech., în 5 volume de apă) într-un alt reactor şi agitat timp de 30 minutee.
Hidroxilamina/soluţie de NaOH au fost apoi adăugate cu picătura în reactorul de 2 L timp de aproximativ 4 ore.
Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat timp de 16 ore la -10oC.
În proces probele au fost luate şi analizate prin HPLC până când conţinutul materialului iniţial a fost ≤ 1.0%.
Când reacţia s-a terminat, amestecul a fost încălzit la 10oC şi 200 mL de apă au fost adăugate. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute.
După amestecare, amestecul a fost lăsat să stea până la separarea straturilor apoase şi organice şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 200 mL de KH2PO4 de 5%.
Două straturi au fost lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost apoi spălat cu 200 mL soluţie de sare de bucătărie, două straturi lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat dinnou.
Stratul organic obţinut a fost concentrat sub vid la 25~30oC la aproximativ 2 volume.
Toluenul (400 mL, 10 volum) a fost adăugat în vas şi concentrarea sub vid a continuat la 40~45oC la aproximativ 3 volume. Schimbul de solvenţi a fost repetat încă de două ori folosind aceaiaşi procedură.
După terminarea schimbului de solvenţi, soluţia fost încălzită la 55-60oC.
Amestecul a fost apoi răcit la 40o C timp de 1.5 ore şi agitat la 40oC timp de 3 ore.
Amestecul a fost apoi răcit la 25oC timp de 2 ore şi agitat la 25oC timp de 3 ore.
În cele din urmă amestecul a fost răcit la 5~10oC timp de 1 oră şi agitat la 8o C timp de 12 ore.
După acest timp, amestecul a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu toluen rece (80 mL, 2 volume).
Produsul a fost uscat sub vid la 70~75oC timp de 12 ore formând un solid alb (22.0 g, puritate chirală: 98.0% din arie folosind metoda de analiză HPLC chirală descrisă în Exemplul 3, puritate chimică: 97.1% din arie (HPLC), randament: 48.8%). Spectrele 1H RMN şi LCMS corespund structurii compusului.
Exemplul 6: Obţinerea (S)-IA-3 folosind catalizator de transfer de fază chiral IIIa-13-1
Compusul cu formula IIA-3 (11.6 g, 1.0 ech.) şi DCM 360 mL, 30 volum) au fost trecuţi într-un reactor de 1 L; solidul s-a dizolvat complet.
Amestecul a fost răcit la 0oC şi o parte din materialul iniţial a precipitat.
Catalizatorul (0.43 g, 3% mol) a fost adăugat la amestecul rezultat, şi amestecul a fost răcit la -10° C.
Hidroxilamina (6.1 g, 5.0 ech., 50% în apa) a fost adăugată la o soluţie de NaOH (4.4 g, 6.0 ech., în 5 volume de apă) într-un alt reactor, şi amestecul a fost agitat timp de 30 minute.
Hidroxilamina şi soluţia de NaOH au fost adăugate cu picătura în reactorul de 1 L timp de aproximativ 2 ore, după care amestecul a fost agitat timp de 16 ore la -10° C.
Probele au fost luate şi analizate prin HPLC pentru a monitoriza mersul reacţiei până când conţinutul materialului iniţial a fost ≤ 1.0%.
Când reacţia s-a terminat, amestecul a fost încălzit la 10oC şi 50 mL de apă au fost adăugate. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute.
Amestecul a fost lăsat să stea ca să se separe straturile apoase şi organice şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 50 mL de KH2PO4 de 5%.
Amestecul a fost lăsat să se separe şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 50 mL soluţie de sare de bucătărie şi stratul organic a fost colectat dinnou.
Stratul organic a fost concentrat sub vid la 25~30oC la aproximativ 2 volume.
Toluenul (230 mL, 10 volum) a fost adăugat şi concentrarea sub vid a continuat la 40~45oC la aproximativ 3 volume. Schimbul de solvenţi a fost repetat încă de două ori folosind aceaiaşi procedură.
După ce schimbul de solvenţi a fost terminat, soluţia fost încălzită la 55-60oC.
Amestecul a fost apoi răcit la 40o C timp de 1.5 ore şi agitat la 40o C timp de 3 ore.
Amestecul a fost răcit la 25o C timp de 2 ore şi agitat la 25o C timp de 3 ore.
La final, amestecul a fost răcit la 5~10o C timp de 1 oră şi agitat la 8o C timp de 12 ore, după care amestecul a fost filtrat.
Rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu toluen rece (25 mL, 2 volume).
Produsul a fost uscat sub vid la 85~90oC timp de 24 ore, rezultând un produs solid alb (6.8 g, puritate chirală: 98.7% din arie folosind metoda de analiză HPLC chirală descrisă în Exemplul 3, puritate chimică: 99.3% din arie (HPLC), randament: 52.1%).
Exemplul 7: Obţinerea (S)-afoxolanerului folosind catalizator de transfer de fază chiral (IIIa-13-1):
Materialul iniţial (IIA-1) (200 g, 1.0 eq，94.0%) şi DCM (6 L, 30 volum) au fost trecuţi într-un 10 L reactor, solidul s-a dizolvat complet.
Amestecul a fost răcit la 0oC, şi o parte din materialul iniţial a precipitat.
Catalizatorul (IIIa-13-1) (7.56 g, 3% mol，95.0%) a fost adăugat la amestec şi amestecul rezultat răcit în continuare la -10° C.
Hidroxilamina (64.9 g, 3.0 ech, 50% soluţie în apa) a fost adăugată la o soluţie de NaOH (52.5 g, 4.0 ech., în 5 volume de apa) într-un reactor separat şi agitat timp de 30 minute.
Soluţia obţinută de hidroxilamină/NaOH a fost apoi adăugată cu picătura în reactorul de 10 L conţinând (IIA-1) timp de aproximativ 4 ore.
Amestecul rezultat a fost agitat timp de 12 ore la -10oC şi mersul reacţiei monitorizat până când cantitatea materialului iniţial a fost ≤ 1.0% prin HPLC.
Amestecul a fost apoi încălzit la 10oC, 1 litru de apă a fost adăugat şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute.
Amestecul a fost lăsat să se separe în două faze, şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost apoi spălat cu 2 litri de apă, straturile au fost lăsate să se separe dinnou şi stratul organic a fost colectat.
Stratul organic a fost spălat cu 1 litru soluţie de sare de bucătărie, straturile lăsate să se separe şi stratul organic a fost colectat şi uscat pe Na2SO4 (200 g).
Stratul organic uscat a fost concentrat sub vid la aproximativ 2 volume.
Toluenul (2 L, 10 volum) a fost adăugat la amestecul concentrat şi concentrarea sub vid a continuat la aproximativ 5 volume. Schimbul de solvenţi a fost repetat dinnou de două ori.
Soluţia obţinută a fost trecută într-un reactor de 2 L şi încălzită la 55-60oC.
Ciclohexanul (300 mL, 1.5 volume) a fost adăugat la 55-60oC.
Amestecul a fost apoi răcit la 40 oC timp de 1.5 ore şi apoi agitat la 40oC timp de 3 ore.
Amestecul a fost apoi răcit la 25 oC timp de 2 ore şi agitat la 25oC pentru alte 3 ore.
Amestecul rezultat a fost răcit la 0~5 oC timp de 1 oră şi agitat la 5 oC timp de 12 ore, timp în care amestecul a fost filtrat pentru a izola produsul.
Rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu toluen rece/ciclohexan (3:1, 1000 mL, 5 volume).
Produsul a fost obţinut ca un solid alb. (171.5 g, puritate chirală > 99.0% din arie folosind metoda de analiză HPLC chirală descrisă în Exemplul 3, puritate chimică > 99.0% din arie (HPLC), randament: 83.6%, puritatea testului: 92%). Spectrele 1H RMN şi LCMS corespund structurii (S)-afoxolanerului ca solvat toluen. Figura 3 arată spectrul 1H RMN al (S)-afoxolanerului în DMSO-d6 şi Figura 4 arată spectrul 1H RMN al afoxolanerului (racemic) pentru comparaţie. Puritatea chirală a produsului a fost determinată folosind metoda de analiză HPLC chirală descrisă în Exemplul 3. Figura 5 arată cromatograma HPLC-lui chiral al afoxolanerului (racemic) şi Figura 6 arată cromatograma HPLC-lui chiral al produsului (S)-afoxolaner arătând un enantiomer.
Exemplul 8: Procedeu alternativ de obţinere a (S)-afoxolanerului
Un procedeu alternativ pentru obţinerea (S)-afoxolanerului a fost realizat. Unele variaţi cheie ale procedeului alternativ sunt descrise mai jos.
1 kilogram de compus (IIA-1) (1 ech.) şi 9 litri de DCM se încarcă într-un reactor şi se agitată până la dizolvarea compusului.
Amestecul este răcit la aproximativ 0° C şi 50 grame (5 moli %) de catalizator de transfer de fază chiral (IIIa-13-1) şi 1 litru de DCM se încarcă şi amestecul rezultat este răcit la aproximativ -13° C.
O soluţie de 19% (m/m) sulfat de hidroxilamină (294 g, 1.1 ech.) (obţinut din 294 grame de (NH2OH)H2SO4 şi 141 grame de NaCl în 1112 mL de apă) şi 4.4 echivalenţi de NaOH ca o soluţie de 17.6% (m/m) (286 grame NaOH şi 158 grame de NaCl în 1180 mL apa) se încarcă la amestecul de reacţie simultan.
Amestecul de reacţie rezultat a fost menţinut aproximativ 20 ore la aproximativ -13° C şi apoi verificată conversia reacţiei prin HPLC (necesar ≤ 0.5% din arie);
După terminarea reacţiei, apa (3 vol.) a fost adăugată la aproximativ 0° C. Apoi, o soluţie de 709 g de KH2PO4 în 4.2 litri de apă se adaugă la amestec pentru a ajusta pH-ul (necesar 7-8) şi amestecul rezultat este agitat la aproximativ 20° C timp de 30 minute.
Straturile sunt lăsate să se separe, stratul apos este înlăturat şi stratul organic este spălat cu 3 litri de apă de două ori.
Cristalizarea solvatului de toluen
După etapa de extracţie/spălare, diclorometanul este înlăturat prin distilarea sub vid la aproximativ 1-2 volume şi toluenul (aproximativ 5-10 volume) se adaugă.
Volumul este ajustat prin distilare ulterioară sub vid şi/sau sau adăugarea suplimentară a toluenului la aproximativ 5-6 volume. Amestecul este distilat în continuare în timp ce se menţine volumul pentru îndepărtarea completă a solventului de reacţie - diclorometanul.
Amestecul este apoi răcit la aproximativ 10° C şi inseminat cu afoxolaner (compus racemic) şi agitat la aceeiaşi temperatură pentru cel puţin 2 ore;
Amestecul se încălzeşte la aproximativ 55-65° C, este ţinut pentru cel puţin 17 ore şi apoi solidul este filtrat. Solidul filtrat este spălat cu toluen;
Filtratul şi spălare combinate este ajustată la un volum de aproximativ 5-6 volume prin distilarea sub vid şi/sau adăugare de toluen;
Amestecul rezultat este răcit la aproximativ 10° C şi este ţinut pentru cel puţin 5 ore apoi filtrat. Rămăşiţa este spălată cu toluen.
Rămăşiţa este uscată la 50° C sub vid pentru obţinerea toluen solvatului (S)-afoxolanerului conţinând între 6% şi 8% toluen.
Re-cristalizarea din ciclohexan/etanol
Solvatul-toluen al (S)-afoxolanerului a fost ulterior re-cristalizat dintr-un amestec de ciclohexan şi etanol pentru a elimina toluenul asociat şi pentru a purifica în continuare produsul.
591 grame de solvat-toluen al (S)-afoxolanerului au fost încărcate într-un vas împreună cu 709 mL de etanol (1.2 vol.) şi 1773 mL de ciclohexan (3 vol.) şi amestecul încălzit la aproximativ 60° C.
La amestecul rezultat au fost adăugate suplimentar 6383 mL de ciclohexan la agitare.
Amestecul rezultat a fost răcit la aproximativ 30° C şi apoi încălzit dinnou la 60° C. Acest procedeu a fost repetat încă o dată.
Amestecul a fost lent răcit la 10° C şi agitat timp de cel puţin 5 ore.
Suspenzia rezultată a fost filtrată şi rămăşiţa spalată cu ciclohexan.
Rămăşiţa fost uscată la 50° C sub vid pentru a obţine 453.7 grame de (S)-afoxolaner.
Exemplul 9: Selectivitatea comparativă a catalizatorului de transfer de fază chiral benziloxi-substituit (IIIa-13) cu alţi catalizatorii de transfer de fază chirali în baza alcaloidului cinchona.
Selectivitatea de formare a (S)-afoxolanerului din compusul IIA-1 precum este arătat mai sus a fost studiat pe şaisprezece catalizatorii de transfer de fază chirali (CTF) cu structuri diferite. Reacţia fost realizată folosind condiţii similare celor din Exemplul 7. Raportul (S)-afoxolanerului şi (R)-afoxolanerului în amestecul de reacţie a fost determinat prin analiza HPLC chirală folosind metoda descrisă în Exemplul 3. Rezultatele studiului sunt reprezentate Tabelul 2 mai jos.
Tabel 2
Nr. CTF Chiral Raport (S)- la (R)-afoxolaner 1 91.5% : 8.5% 2 62% : 38% 3 54% : 46% 4 PMB = p-metoxibenzil 90% : 10% 5 90% : 10% 6 90% : 10% 7 87% : 13% 8 80% : 20% 9 50% : 50% 10 70% : 30% 11 69% : 31% 12 64% : 35% 13 52% : 48% 14 53% : 46% 15 55% : 44% 16 50% : 50%
Precum este arătat în Tabel, catalizatorul în care grupul R în structura cu formula (IIIa) este 3,4,5-tribenziloxifenil rezultă într-o selectivitate îmbunătăţită surprinzător pentru enantiomerul (S) comparat cu alţi catalizatori de transfer de fază bazaţi pe chinină în care grupul ce corespunde lui R în formula (IIIa) este un alt grup.
Exemplul 10*: Îmbunătăţirea purităţii chirale a (S)-afoxolanerului prin cristalizare din toluen
O probă a amestecului de reacţie conţinând un raport (HPLC arie) de 92.1:7.9, (S)-afoxolaner la (R)-afoxolaner, a fost concentrat până la uscat şi rămăşiţa fost cristalizată din toluen şi din etanol/ciclohexan folosind un procedeu similar cu cel descris în Exemplul 8. Solidul cristalin izolat a fost analizat prin analiza HPLC chirală pentru a determina cantităţile relative ale (S)-afoxolanerului şi (R)-afoxolanerului (HPLC metoda: coloana - Chiralpak AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3.0 µm, volumul injectat - 10 µL, temperatura - 35° C, flux - 0.8 mL/minut, faza mobilă - 89% hexan/10% izopropanol/1% metanol, detecţia - 312 nm). Raportul (S)-afoxolanerului la (R)-afoxolaner în solidul izolat după cristalizare din toluen s-a dovedit a fi de 99.0 : 1.0 în timp ce raportul (S)-afoxolanerului la (R)-afoxolaner în solidul cristalizat din etanol/ciclohexan s-a dovedit a fi de 95.0 : 5.0.
Exemplul arată că cristalizarea (S)-afoxolanerului dintr-un solvent aromatic precum toluenul rezultă într-o îmbunătăţire semnificativă a purităţii chirale a produsului. Acest lucru este foarte neaşteptat şi surprinzător.
Exemplul 11: Selectivitatea comparativă a catalizatorului de transfer de fază chiral benziloxi vs. alcoxi-substituit cu formula (IIIa-13)
Trei catalizatorii de transfer de fază chirali cu formula (IIIa-13), unde inelul fenil este substituit cu trei grupe alcoxi şi trei grupe benziloxi (R = metil, etil şi benzil); R'=OMe, W=vinil şi X=cloro au fost evaluate în procedeul pentru preparea lui (S)-IA din compusul IIA-1 precum este arătat mai jos.
Cantitatea de solvenţi şi reagenţi şi condiţiile de reacţie şi izolare au fost aşa cum este descris în Exemplul 7 mai sus. Aceaiaşi procedură a fost folosită pentru fiecare catalizator testat. S-a constatat că selectivitatea catalizatorului tri-benziloxi a fost surprinzător de semnificativă mai bună decât a celor doi catalizatori alcoxi-substituiţi, precum este arătat prin puritatea chirală a produsului. Mai mult, s-a constatat că folosind catalizatorul de transfer de fază tri-benzoxi substituit puritatea chimică rezultată a fost de asemenea mult mai bună. Selectivitatea superioară a catalizatorului benziloxi substituit este semnificativă şi surprinzătoare şi nu poate fi prezisă. Catalizatorii de transfer de fază chirali conţinând un fenil substituit cu benziloxi şi grupa alcoxi s-au dovedit a fi superiori catalizatorilor substituiţi cu alte grupe precum grupele atractoare de electroni şi grupele achil. Puritatea chirală şi puritatea chimică a produsului obţinut din catalizatorii de transfer de fază respectivi este arătat în Tabel 3 mai jos:
Tabel 3
Catalizator Puritatea chirală a (S)-afoxolanerului Puritate chimică (arie%) R = metil 86.4% 97.8% R = etil 89.0% 98.1 R = benzil 99.1% 99.6%
Exemplul 12*: Cristalizarea (S)- afoxolanerului pentru a obţine solvatul-toluen cristalin:
Cantitatea (S)-afoxolanerului arătat în Tabelul 4 în formă de pulbere a fost plasată într-un tub de sticlă şi numerotată corespunzător. Solventul de cristalizare (Tabel 4) a fost apoi adăugat în tub. Volumul de solvent de cristalizare (vezi Tabel 4) a fost ajustat pentru a obţine preferenţial o suspensie la temperatura camerei şi o soluţie trasparentă la temperatura înaltă. Tubul a fost apoi închis ermetic pentru a preveni evaporarea solventului de cristalizare şi încălzit 1 oră la temperatura înaltă (vezi Tabel 4) în timp ce soluţia fost omogenizată la 400 rpm sau agitat cu un agitator magnetic până la dizolvarea (S)-afoxolanerului. Pentru a induce cristalizarea produsului, tubul a fost apoi răcit la o viteză şi la o temperatură dată în Tabelul 4. Când cristalele au fost suspectate în tub, soluţia a fost apoi filtrată sub vid şi solidul obţinut a fost analizat prin Difracţie cu raze X pe pulbere. Când nici un fel de cristale nu au fost suspectate în tub, în continuare tratamentul menţionat în Tabelul 4 a fost aplicat soluţiei înainte de difracţia cu raze X pe pulbere. Toate probele 1-5 au fost confirmate a fi un solvat-toluen cristalin al (S)-afoxolanerului.
Tabel 4
Probă (S)-afoxolaner Solvent de cristalizare Temp. înalt. Rata de răc. Temp. de răc. Alte tratamente 1 8.0 mg 20 µl de toluen 80°C 3°/ore 5°C Filtrare 0.2 µm apoi uscare 1 oră la 50°C 2 10 mg 200 µl de toluen 50°C 3°/ore 5°C Filtrare 0.2 µm apoi uscare 1 oră la 50°C 3 10 mg 200 µl de toluen/ciclohexan (50/50 v/v) 50°C 3°/ore 5°C Filtrare 0.2 µm apoi uscare 1 oră la 50°C 4 10 mg 200 µl de toluen/ciclohexan (75/25 v/v) 50°C 3°/ore 5°C Filtrare 0.2 µm apoi uscare 1 oră la 50°C 5 30 mg 600 µl de toluen/ciclohexan (75/25 v/v 50°C 3°/ore 5°C -
Solidul obţinut din probă 2 din Tabelul 4 a fost analizat prin analiza termogravimetrică (ATG) pe un instrument TA Instruments ATG Q500 cu următorii parametri: atmosfera: azot cu 60 mL/nm flux, pam standard: TA 901670-901 ne-ermetic, capac standard: TA 901671-901, rata: 10° C/minut. Analiza ATG a arătat o pierdere de masă de la aproximativ 10.5% la temperatura camerei la 160° C, fiind în special importantă în intervalul de temperatură de la 70° C la 90° C. O pierdere mare de masă mai sus de 280° C a fost asociată cu descompunerea compusului. Traseul ATG este arătat în Figura 7.
Analiza solidului din probă 2 prin Calorimetrie de Scanare Diferenţială (CSD) a fost realizată pe un aparat TA Instruments Q200 folosind următorii parametri: atmosfera: azot cu 60 mL/nm flux, standard pan: TA 901670-901 ne-ermetic, capac standard: TA 901671-901, rata: 10° C/minut. Profilul termal arată un pic endotermic larg şi îngust între 70° C şi 90° C. Profilul CSD este arătat în Figura 7.
Solidul izolat din probă 2 a fost analizat prin Difracţie cu raze X pe pulbere folosind următorul echipament şi condiţii: Aparat: difractometru Bruker D8-Advance, tip: Bragg-Brentano; sursa CuKα1, λ = 1.5406Å şi CuKα1, λ2 = 1.54439Å; generator: 35 kV - 40 mA; detector: Lynx Eye; cameră Anton Paar TTK450; şi eşantion de probe; Interval de unghi: 2° la 40° în 2-theta Bragg; decalaj variabil de variaţie: 4 mm (V4); mărimea etapei: 0.041°; timpul etapei: 1 s. Figura 8 arată paternul difracţiei cu raze X pe pulbere a formei solide. Tabel 6 mai jos descrie gradele picurilor 2-theta identificate din analiză.
Tabel 6
Unghi valoare d Intensitate Intensitate % 2-Theta ° Angstrom Total % 4,859 18,17219 2531 100 8,516 10,37469 1375 54,3 8,823 10,01388 457 18,1 9,735 9,07796 298 11,8 10,778 8,20182 729 28,8 11,644 7,59373 272 10,7 12,161 7,27189 566 22,4 12,746 6,93963 1029 40,7 14,591 6,06596 654 25,8 15,136 5,84883 450 17,8 16,694 5,30627 538 21,3 16,999 5,21182 930 36,7 17,616 5,03058 493 19,5 18,411 4,81508 1113 44 18,838 4,70694 1403 55,4 19,54 4,53941 725 28,6 19,894 4,45942 1073 42,4 20,937 4,23955 383 15,1 21,484 4,13274 645 25,5 21,859 4,06265 1141 45,1 22,236 3,99476 1497 59,1 22,985 3,86627 657 26 23,431 3,79365 998 39,4 24,540 3,62465 466 18,4 25,291 3,51867 1218 48,1 25,643 3,4711 1367 54 26,359 3,37852 393 15,5 27,143 3,28268 625 24,7 28,472 3,13235 417 16,5 29,223 3,05358 425 16,8 29,776 2,99809 425 16,8 30,638 2,91563 449 17,7 32,865 2,72303 314 12,4 33,120 2,70265 300 11,9 33,782 2,65114 358 14,1 34,529 2,5955 402 15,9 37,046 2,42474 348 13,7 38,405 2,342 364 14,4 39,648 2,27137 358 14,1
Exemplul 13*: Difracţie cu raze X pe monocristal
O analiză prin difracţie cu raze X pe monocristal a fost realizată pe un cristal de toluen solvat produs prin cristalizarea (S)-afoxolanerului obţinut prin procedeul invenţiei în corespundere cu Exemplele 7 şi 8. Structura cristalină a (S)-afoxolanerului a fost rezolvat şi rafinat la un factor R final de 5.5%. Structura s-a dovedit a fi un triclinic care conţine două molecule independente de (S)-afoxolaner şi două molecule de toluen. Structura cristalului s-a dovedit a fi de puternic dezordonat precum este arătat în Figura 9. Tabel 7 mai jos prezintă unele informaţii ce descriu structura cristalină şi moleculară. Conform programului de simulare moleculară Cerius2, configuraţia absolută a solvatului-toluen preparat prin procedeul invenţiei este (S). Structura structurii moleculare obţinută prin software-ul Cerius2 este arătat în Figura 10.
Tabel 7
Parametrii structurii cristaline Formula chimică C33H25ClF9N3O3 Volum 1561.42 Å3 Sistem cristalin Triclinic Grup spaţial P1 a 8.2010 Å b 10.7031 Å c 18.6462 Å α 75.6862° β 84.2126° γ 80.592° Densitate (g/cm3) 1.497 Indicii R 5.5% Parametrul structurii absolute -0.03 Molecule per celulă 2 Şirul theta pentru colecţia de date 1.98° la 26.44°
1. US 7964204 B2 2011.06.21
2. US 8410153 B2 2013.04.02
3. US 7662972 B2 2010.02.16
4. US 8466115 B2 2013.06.18
5. US 8383659 B2 2013.02.26
6. US 2010/254960 A1 2010.10.07
7. WO 2007/070606 A2 2007.06.21
8. WO 2007/123855 A2 2007.11.01
9. WO 2010/003923 A1 2010.01.14
10. US 2010/137372 A1 2010.06.03
11. US 2010/179194 A1 2010.07.15
12. US 2011/086886 A2 2011.04.14
13. US 2011/059988 A1 2011.03.10
14. US 2010/179195 A1 2010.07.15
15. WO 2007/075459 A2 2007.07.05
16. US 2014/206633 A1 2014.07.24
17. US 2014/350261 A1 2014.11.27
18. WO 2013/116236 A1 2013.08.08
19. WO 2014/081800 A1 2014.05.30
20. Kazutaka Matoba et. al. Enantioselective synthesis of trifluoromethyl-substituted 2-isoxazolines: Asymmetric hydroxylamine/enone cascade reaction. Angewandte Chemie, International Edition, 2010, vol. 49 (33), p. 5762-5766, găsit în Internet la data 06.07.2022 URL: <https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201002065>

Claims (19)

1. Procedeu de preparare a unui compus izoxazolinic cu formula (I), care este îmbogăţit în unul din enantiomeri:
(I) unde: B1, B2, B3, sunt fiecare în mod independent C-R sau N; fiecare R este independent H, halogen, ciano, -NO2, alchil, haloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino sau alcoxicarbonil; R1 este C1-C3 alchil sau C1-C3 haloalchil; Y este un fenilen, naftilen, indanilen, un heteroarilen cu 5- sau 6-membri sau un heterobiciclilen condensat cu 8-10 membri substituit opţional, unde substituenţii opţionali sunt selectaţi dintr-un grup format din halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN sau -NO2 şi NH2-C(=S)-; Q este T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalchilamino, halodialchilamino, tiol, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, sau un inel carbociclil, heterociclil sau heteroaril cu 5- sau 6-membri substituit opţional; T este (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) sau C(=S); R2 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil; R3 este H, OR7, NR8R9 sau Q1; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcarbonil, alcoxicarbonil sau aminocarbonil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din R4; sau R2 şi R3 sunt luaţi împreună cu azotul la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un inel conţinând 2-6 atomi de carbon şi opţional un atom suplimentar selectat dintr-un grup format din N, S şi O, unde inelul menţionat este substituit opţional cu 1-4 substituenţi, selectaţi independent dintr-un grup format din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi; fiecare R4 este independent halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, haloalchilamino, dialchilamino, dihaloalchilamino, cicloalchilamino, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalchilaminocarbonil, dihaloalchilaminocarbonil, hidroxi, -NH2, -CN sau -NO2; sau Q2; fiecare R5 este independent halogen, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -CN sau -NO2; fiecare R6 este independent halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN, -NO2, fenil sau piridinil; R7 este H; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; R8 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil; R9 este H; Q3; sau alchil, alchenil, alchinil sau cicloalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din R4; sau R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu azotul la care ei sunt ataşaţi, pentru a forma un inel, conţinând 2-6 atomi de carbon şi opţional un atom suplimentar selectat dintr-un grup format din N, S şi O, unde inelul menţionat este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi independent dintr-un grup format din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi; Q1 este un inel fenil, un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, sau un sistem biciclic condensat cu 8-, 9- sau 10 membri, conţinând optional 1-3 heteroatomi, selectaţi din un atom de O, un atom de S şi până la 3 atomi de N, fiecare inel sau sistem de inele substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din R5; Q2 este independent un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, fiecare inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din R6; Q3 este un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5- sau 6-membri, fiecare inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din R6; şi n este 0, 1 sau 2; unde asteriscul reprezintă faptul, că atomul de carbon este un atom de carbon cuaternar chiral; care include interacţiunea unui compus cu formula (II):
(II) unde B1, B2, B3, R1, Y şi Q au semnificaţiile definite în formula (I); cu hidroxilamina în prezenţa apei, unei baze şi a unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb):
(IIIa) (IIIb) unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X- este un anion; şi izolarea compusului.
2. Procedeu conform revendicării 1, unde compusul cu formula (I) îmbogăţit într-un enantiomer este izolat prin cristalizarea compusului dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic.
3. Procedeu conform revendicării 2, unde solventul aromatic este selectat dintr-un grup format din toluen, etilbenzen, xilen, clorbenzen, o-diclorbenzen, fluorbenzen, anisol şi mesitilen, sau o combinaţie a acestora.
4. Procedeu conform revendicării 3, unde solventul aromatic este toluen.
5. Procedeu conform oricărei din revendicările 1 - 4, unde înainte de izolarea compusului cu formula (I) îmbogăţit într-un enantiomer, procedeul suplimentar include cristalizarea compusului racemic cu formula (I) şi îndepărtarea fazei solide.
6. Procedeu conform oricărei din revendicările 1 - 5, unde Y este ,\tab ,
Y-1 Y-2 ,\tab sau\tab ;
Y-4 Y-5\tab\tab\tab\tab\tabY-6 unde Z este N sau CH.
7. Procedeu conform revendicării 1 sau 6, unde Q este -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 sau (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.
8. Procedeu conform oricărei din revendicările 1 - 7, unde X- din catalizatorul de transfer de fază chiral cu formula (IIIa) sau (IIIb) este un contraion de halogen.
9. Procedeu conform revendicării 8, unde X- este un contraion de clorură.
10. Procedeu, conform revendicării 1, de preparare a unui compus izoxazolinic cu formula IA, unde X1, X2 şi X3 sunt fiecare în mod independent H, clor, fluor sau CF3, care este îmbogăţit în enantiomerul (S): ; (S)-IA care include interacţiunea unui compus cu formula (IIA):
(IIA) unde X1, X2 şi X3 sunt H, clor, fluor sau CF3; cu hidroxilamina în prezenţa apei, unui solvent organic nemiscibil cu apa, unei baze şi unui catalizator de transfer de fază chiral cu formula (IIIa):
(IIIa) unde R este 3,4,5-tris(benziloxi)fenil, R' este hidrogen sau C1-C3 alcoxi, W este etil sau vinil şi X- este un anion; şi izolarea compusului cu formula (S)-IA.
11. Procedeu conform revendicării 10, unde compusul cu formula (S)-IA este izolat prin cristalizarea compusului dintr-un solvent aromatic sau un amestec de solvenţi ce conţine un solvent aromatic.
12. Procedeu conform revendicării 11, unde solventul aromatic este selectat dintr-un grup format din toluen, etilbenzen, xilen, clorbenzen, o-diclorbenzen, fluorbenzen, anisol şi mesitilen.
13. Procedeu conform revendicării 12, unde solventul aromatic este toluen.
14. Procedeu conform oricărei din revendicările 10-13, unde înainte de izolarea compusului cu formula (S)-IA, procedeul include suplimentar cristalizarea compusului racemic cu formula IA şi îndepărtarea fazei solide.
15. Procedeu conform revendicării 10, unde X1 şi X3 sunt independent clor sau CF3 şi X2 este H sau fluor.
16. Procedeu conform revendicării 10, unde X1 este clor; X3 este CF3 şi X2 este H.
17. Procedeu conform revendicării 10, unde X1 şi X3 sunt clor; şi X2 este H.
18. Procedeu conform revendicării 10, unde X1 şi X3 sunt clor şi X2 este fluor.
19. Procedeu conform revendicării 10, unde X1 este clor; X3 este CF3 şi X2 este fluor.
MDA20180090A 2016-04-06 2017-04-05 Procedeu de preparare a compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi şi a solvatului de toluen cristalin al (S)-afoxolanerului MD4846C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319207P 2016-04-06 2016-04-06
PCT/US2017/026245 WO2017176948A1 (en) 2016-04-06 2017-04-05 Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20180090A2 MD20180090A2 (ro) 2019-02-28
MD4846B1 MD4846B1 (ro) 2023-02-28
MD4846C1 true MD4846C1 (ro) 2023-10-31

Family

ID=58549312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20180090A MD4846C1 (ro) 2016-04-06 2017-04-05 Procedeu de preparare a compuşilor izoxazolinici enantiomeric îmbogăţiţi şi a solvatului de toluen cristalin al (S)-afoxolanerului
MDA20220052A MD4957B1 (ro) 2016-04-06 2017-04-05 Solvat cristalin de toluen al (S)-afoxolanerului şi procedeu de preparare a acestuia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20220052A MD4957B1 (ro) 2016-04-06 2017-04-05 Solvat cristalin de toluen al (S)-afoxolanerului şi procedeu de preparare a acestuia

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10433552B2 (ro)
EP (2) EP3978483B1 (ro)
KR (2) KR102403531B1 (ro)
CN (2) CN109195955B (ro)
AR (1) AR108184A1 (ro)
AU (2) AU2017246305B2 (ro)
CA (2) CA3214922A1 (ro)
CL (2) CL2018002838A1 (ro)
CO (3) CO2019013500A2 (ro)
CY (1) CY1124797T1 (ro)
DK (2) DK3978483T3 (ro)
EA (1) EA201892245A1 (ro)
ES (2) ES2903286T3 (ro)
FI (1) FI3978483T3 (ro)
HR (2) HRP20211979T1 (ro)
HU (2) HUE056909T2 (ro)
IL (2) IL262093B (ro)
LT (2) LT3978483T (ro)
MD (2) MD4846C1 (ro)
MX (2) MX394199B (ro)
MY (1) MY189534A (ro)
NZ (1) NZ747676A (ro)
PL (2) PL3440062T3 (ro)
PT (2) PT3978483T (ro)
RS (2) RS62755B1 (ro)
SG (1) SG11201808756XA (ro)
SI (2) SI3978483T1 (ro)
TW (1) TWI753897B (ro)
UA (1) UA127309C2 (ro)
UY (2) UY40619A (ro)
WO (1) WO2017176948A1 (ro)
ZA (1) ZA201806675B (ro)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170232024A1 (en) 2014-08-04 2017-08-17 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
US10662163B2 (en) 2017-04-05 2020-05-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Crystalline forms of (S)-afoxolaner
WO2019099669A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Single enantiomer antiparasitic compounds
CN119157876A (zh) 2017-12-15 2024-12-20 塔苏斯制药有限公司 用于治疗睑炎的异恶唑啉驱虫剂制剂和方法
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
US20210340113A1 (en) 2018-10-29 2021-11-04 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
US12502377B2 (en) 2019-04-04 2025-12-23 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations
MX2022007455A (es) 2019-12-18 2022-08-15 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados de isoxazolina como plaguicidas.
WO2021254445A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法
JP7724845B2 (ja) 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
KR20230061465A (ko) 2020-09-04 2023-05-08 엘랑코 유에스 인코포레이티드 기호성 제형
CN112724095A (zh) * 2020-09-25 2021-04-30 安徽省公众检验研究院有限公司 氟雷拉钠晶型及其制备方法
CA3224225A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling flea infestations in a feline
MX2023014962A (es) 2021-08-11 2024-02-13 Elanco Us Inc Proceso para elaborar derivado de diaril isoxazolina.
CN115710185B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 中国石油化工股份有限公司 利用金属碳化物催化剂生产甲胺的方法
CN114113388B (zh) * 2021-11-24 2023-05-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种4-肟甲基-1-萘甲酸中有关物质的检测方法
CN116253658B (zh) * 2022-11-25 2023-08-11 济南久隆医药科技有限公司 一种阿福拉纳中间体合成方法
CN115959979A (zh) * 2022-12-29 2023-04-14 南京正荣医药化学有限公司 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法
CN116143652B (zh) * 2023-01-13 2024-06-28 四川青木制药有限公司 一种阿福拉纳中间体及其制备方法和应用
CN117486869A (zh) * 2023-11-06 2024-02-02 北京康立生医药技术开发有限公司 一种眼科治疗药物新的制备方法
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof
WO2026043852A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 Zoetis Services Llc Process for preparing optically enriched isoxazolines
WO2026087677A1 (en) 2024-10-25 2026-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Enantioselective synthesis of (s)-afoxolaner and solid forms of (s)-afoxolaner

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
DK0415688T3 (da) 1989-08-30 1999-08-23 Aeci Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et doseringssystem samt fremgangsmåde til behandling af en genstand eller et locus
CA2083185A1 (en) 1990-03-12 1991-09-13 William Lawrence Geigle Water-dispersible or water-soluble pesticide granules from heat-activated binders
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
DE4322211A1 (de) 1993-07-03 1995-01-12 Basf Ag Wäßrige, mehrphasige, stabile Fertigformulierung für Pflanzenschutz-Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
AU2006285613B2 (en) 2005-09-02 2011-11-17 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
BRPI0620668A2 (pt) 2005-12-14 2011-11-22 Du Pont composto da fórmula 1, composição que compreende composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de pulverização, composição de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de proteção de sementes contra pragas invertebradas
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
MX2008013307A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Du Pont Pirazolinas para controlar plagas de invertebrados.
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
WO2008154528A2 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI600639B (zh) 2007-08-17 2017-10-01 杜邦股份有限公司 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物
MX2010003557A (es) 2007-10-03 2010-04-12 Du Pont Compuestos de isoxazolina de naftaleno para el control de plagas de invertebrados.
JP5365807B2 (ja) 2007-11-12 2013-12-11 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
WO2010003923A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pestcidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
PL2379537T3 (pl) 2008-12-19 2013-03-29 Elanco Tiergesundheit Ag Pochodne izooksazoliny i ich zastosowanie jako pestycydów
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
KR20120133401A (ko) * 2010-02-25 2012-12-10 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체의 제조 방법
AR081843A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
SI2683723T1 (sl) 2011-03-10 2016-07-29 Zoetis Services Llc Spirociklični izoksazolinski derivati kot antiparazitiki
WO2013069731A1 (ja) 2011-11-08 2013-05-16 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物
BR112014019212A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Zoetis Llc Processo para a preparação de derivados quirais azetidina isoxazolina como agentes antiparasitários
JP6234471B2 (ja) 2012-11-21 2017-11-22 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
WO2014090918A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives
LT2950795T (lt) * 2013-01-31 2018-06-25 Merial, Inc. Leišmaniozės gydymo ir naikinimo būdas naudojant feksinidazolą
AR096022A1 (es) * 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales

Also Published As

Publication number Publication date
EP3440062A1 (en) 2019-02-13
CN109195955A (zh) 2019-01-11
DK3440062T3 (da) 2022-01-03
US10750744B2 (en) 2020-08-25
KR102403531B1 (ko) 2022-05-27
ES3010321T3 (en) 2025-04-02
TWI753897B (zh) 2022-02-01
PL3440062T3 (pl) 2022-02-07
CA3214922A1 (en) 2017-10-12
AU2021203129A1 (en) 2021-06-10
PL3978483T3 (pl) 2025-03-24
LT3978483T (lt) 2025-02-10
LT3440062T (lt) 2021-12-10
DK3978483T3 (da) 2024-12-16
UY40619A (es) 2024-02-15
PT3440062T (pt) 2021-12-24
PT3978483T (pt) 2024-11-04
US20190133129A1 (en) 2019-05-09
HRP20241723T1 (hr) 2025-02-28
EP3440062B1 (en) 2021-10-06
KR20180132834A (ko) 2018-12-12
MX2018012184A (es) 2019-02-07
EP3978483B1 (en) 2024-09-25
MY189534A (en) 2022-02-16
MX378893B (es) 2025-03-11
KR102438541B1 (ko) 2022-08-30
IL262093B (en) 2021-02-28
FI3978483T3 (fi) 2024-12-13
AU2021203129B2 (en) 2023-03-16
IL280679B (en) 2021-12-01
MD20180090A2 (ro) 2019-02-28
CL2019003235A1 (es) 2020-02-14
CY1124797T1 (el) 2022-11-25
US20210022344A1 (en) 2021-01-28
ES2903286T3 (es) 2022-03-31
AU2017246305B2 (en) 2021-04-29
US11324220B2 (en) 2022-05-10
CN114805234A (zh) 2022-07-29
CN109195955B (zh) 2022-10-18
EP3978483A1 (en) 2022-04-06
MD4957B1 (ro) 2026-04-30
CO2018010719A2 (es) 2018-12-28
IL262093A (en) 2018-11-29
UA127309C2 (uk) 2023-07-19
NZ786434A (en) 2024-08-30
SI3440062T1 (sl) 2021-12-31
AR108184A1 (es) 2018-07-25
MD20220052A2 (ro) 2023-05-31
SI3978483T1 (sl) 2024-12-31
IL280679A (en) 2021-03-25
AU2017246305A1 (en) 2018-11-15
CL2018002838A1 (es) 2018-11-30
BR112018070663A2 (pt) 2019-02-05
CO2019013500A2 (es) 2020-02-28
CA3019947A1 (en) 2017-10-12
EA201892245A1 (ru) 2019-07-31
KR20220003635A (ko) 2022-01-10
US10433552B2 (en) 2019-10-08
NZ747676A (en) 2023-05-26
WO2017176948A1 (en) 2017-10-12
MD4846B1 (ro) 2023-02-28
TW201739740A (zh) 2017-11-16
CO2019013841A2 (es) 2020-04-01
UY37196A (es) 2017-10-31
HUE056909T2 (hu) 2022-04-28
ZA201806675B (en) 2024-08-28
RS62755B1 (sr) 2022-01-31
RS66306B1 (sr) 2025-01-31
US20170311601A1 (en) 2017-11-02
HUE069507T2 (hu) 2025-03-28
MX2020013754A (es) 2022-07-25
HRP20211979T1 (hr) 2022-04-01
MX394199B (es) 2025-03-24
SG11201808756XA (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11324220B2 (en) Process for the preparation of isoxazoline compounds
EA035993B1 (ru) Инъецируемые препараты длительного действия, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
CA2949511A1 (en) Anthelmintic compounds
WO2012170209A2 (en) Benzofuran-2 carboxamide compounds
TWI285206B (en) 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests
HK40063362A (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK40063362B (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
EA041013B1 (ru) Способ получения энантиомерно-обогащенных изоксазолиновых соединений
HK1260694B (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK1260694A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
EA047987B1 (ru) Кристаллический толуольный сольват(s)-афоксоланера и способ его получения
UA128950C2 (uk) Кристалічний толуольний сольват (s)-афоксоланеру
BR112018070663B1 (pt) Processo para a preparação de compostos de isoxazolina enantiomericamente enriquecidos - solvato de tolueno cristalino de (s)-afoxolaner
OA19463A (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)afoxolaner.
CN111848612B (zh) 含稠杂环结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
JP2003064082A (ja) アベルメクチン誘導体
WO2026041112A1 (zh) 一种含硫取代的间二酰胺类化合物、其制备方法、组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Change of applicant (patent for invention)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTH USA INC, US 3239 SATELLITE BLVD., DULUTH, GA 30096, STATELE UNITE ALE AMERICII

Free format text: PREVIOUS APPLICANT: MERIAL, INC., US STR. 3239 SATELLITE BOULEVARD, DULUTH, GEORGIA 30096, STATELE UNITE ALE AMERICII, STATELE UNITE ALE AMERICII

FG4A Patent for invention issued