KR20150140978A - 호기성 산화법을 이용한 벤즈이미다졸의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DMF 또는 알콜 용매하에서 물 또는 알칼리금속할라이드를 촉매로, 산소 또는 공기 중의 산소를 산화제로 이용하는 호기성 산화고리화 반응을 이용하여 아릴디아민을 알데히드와 반응시켜 벤즈이미다졸을 친환경적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 호기성 산화법을 이용한 벤즈이미다졸의 신규한 합성방법에 관한 것이다.
헤테로 고리화합물은 생화학, 의약화학 뿐 아니라 재료화학을 비롯한 여러 분야에 걸쳐 매우 중요한 화합물로 간주되고 있다. 그 중에서도 벤즈이미다졸은 천연물, 의약품, 천연물, 염료 및 태양전지 재료 등 다방면에 이용되는 대표적인 헤테로고리 화합물이다. 이와 같은 중요성으로 인해 지금까지 다양한 벤즈이미다졸의 합성방법이 개발되었다.
종래의 대표적인 벤즈이미다졸 합성방법으로는 1,2-페닐렌디아민과 카르복시산 사이의 반응을 이용하여 아마이드를 형성한 후, 형성된 아마이드를 산 촉매하에 탈수화 반응을 시켜 고리를 형성하는 방법이 있으며, 다른 합성방법으로는 1,2-페닐렌디아민과 알데히드를 반응시켜 이민을 형성한 후, 이민을 강한 산화제 하에서 산화고리화 반응을 시켜 합성하는 방법이 있다. 그러나 상기와 같은 방법은 강한 산촉매 또는 강한 산화제가 필요하므로 기질 선택성에 제한이 따른다는 문제점이 있으며, 반응 후 많은 부산물이 형성되기 때문에 반응 용액에서 원하는 화합물을 분리하는데 많은 시간과 비용이 들며, 수율이 좋지 않다는 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하고 친환경적으로 합성하기 위한 많은 연구들이 진행되고 있는데, 특히 산소를 최종산화제로 이용하는 호기성 산화법이 유기화학 분야에서 주목받고 있다. 이에 따라 호기성 산화고리화 반응을 통한 헤테로고리 화합물의 제조방법이 개발되고 있다. Cheon 그룹에서는 o-아미노페놀과 o-아미노티오페놀을 각각 촉매량의 NaCN을 첨가하에 알데히드와 반응하여 각각 벤즈옥사졸과 벤즈티아졸을 제조할 수 있으나, 같은 방법으로 o-페닐렌디아민을 출발물질로 하는 경우에는 벤즈이미다졸이 제조되지 않고 2-아미노퀴녹사졸린이 제조된다고 보고한바 있다[(a) Adv. Synth. Catal., 2012, 354, 2992; (b) Tetrahedron, 2013, 69, 6565; (c) J. Org. Chem., 2014, 79, 901].
한편, Abbas Fazlinia 그룹에서는 o-페닐렌디아민을 과산화수소 및 SiO2-FeCl3 존재 하에서 아릴알데히드와 반응시켜 벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 개시하고 있고[J. Kor. Chem. soc., 2010, 54, No 5, 579], M. Rekha 그룹에서는 o-페닐렌디아민을 알루미늄 옥사이드 또는 지르코늄옥사이드와 같은 금속 촉매를 이용하여 알데히드와 반응시켜 벤즈이미다졸을 제조하고 있다[Chin. J. Catal., 2012, 33, 439]. 그러나 상기와 같은 방법은 금속촉매를 이용하거나 당량 이상의 염기를 필요로 하기 때문에 잔존하는 금속에 의한 독성 문제 및 부반응 발생에 대한 문제점이 여전히 남아있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 금속이 배제된 유기용매 하에서 알칼리금속 할라이드 또는 물을 촉매로 사용하는 산화고리화 반응을 이용하여 벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 문제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 이소프로필알콜 중에서 선택되는 용매 하에서 물 또는 알칼리금속 할라이드 중에서 선택되는 촉매를 첨가하여 60 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 [화학식 1] 내지 [화학식 3]에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르복시, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6알킬아마이딜 중에서 선택될 수 있고,
R5는 수소, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 CH2R6 중에서 선택될 수 있으며,
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴C2 - 6알케닐, 3 내지 7원의 시클로알킬 중에서 선택될 수 있고,
상기 아릴, 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 아릴C2 - 6알케닐의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, COOR7, 니트로, B(OH)2 및 카이랄 보론 리간드 중에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R7는 C1 - 6알킬이고,
상기 카이랄 보론 리간드는 
이다.
본 발명에 일 구현예에 의하면, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 의하면, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐 및 티아졸 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 반응은 산소 분위기 하 또는 대기 중에서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 별도의 산화제를 필요로 하지 않고, 산소 분위기 하 또는 대기 중에서 수행되는 호기성 산화고리화 반응을 이용하여 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 이소프로필알콜과 같은 유기 용매하에서 물 또는 알칼리금속 할라이드를 촉매로 사용하여 원-팟 반응으로 벤즈이미다졸 유도체를 우수한 수율로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸의 2번 위치에 페닐보론산이 도입된 화합물은 다양한 작용기로 치환될 수 있어 중간체 화합물로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 이소프로필알콜 중에서 선택되는 용매 하에서 물 또는 알칼리금속 할라이드 중에서 선택되는 하나의 촉매를 첨가하여 60 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 [화학식 1] 내지 [화학식 3]에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르복시, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6알킬아마이딜 중에서 선택될 수 있고,
R5는 수소, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 CH2R6 중에서 선택될 수 있으며,
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴C2 - 6알케닐, 3 내지 7원의 시클로알킬 중에서 선택될 수 있고,
상기 R5 또는 R6의 치환된 아릴, 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 아릴C2-6알케닐의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, COOR7, 니트로, B(OH)2 및 카이랄 보론 리간드 중에서 선택되는 치환기로 치환된 것일 수 있는데,
상기 R7는 C1 - 6알킬일 수 있고,
상기 카이랄 보론 리간드는 
일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴일 수 있는데, 상기 아릴은 알킬에 연결된 아릴 및 알케닐에 연결된 아릴을 포함한다.
또한, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐 및 티아졸일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 - 6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시 및 펜틸옥시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아릴C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실에 연결된 아릴일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아릴C2 - 6알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌에 연결된 아릴일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 3 내지 7원의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응은 별도의 산화제를 필요로 하지 않고, 산소 분위기 하 또는 대기 중에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
상기 알칼리금속 할라이드는 예를 들어 KI, NaI, NaCl, KCl, NaBr 및 KBr 중에서 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며 알칼리금속 할라이드에 속하는 것이면 어느 것이든 사용이 가능하다.
상기 [화학식 2]의 화합물 1 몰에 대하여 상기 촉매는 0.01 내지 10 몰의 비율로 첨가될 수 있는데, 특히, 알칼리금속 할라이드를 촉매로 사용하는 경우에는 0.1 내지 1.5 몰의 비율로 첨가되는 것이 바람직하다. 또한, 물을 촉매로 사용하는 경우에는 1 내지 10 몰의 비율로 첨가될 수 있으며, 반응의 속도를 향상시키기 위하여 상기 범위 이상의 비율로 첨가하는 것도 무방하다. 그러나 상기 범위로 촉매가 첨가되는 것이 부반응이 적어 목적하는 화합물이 우수한 수율로 제조되며, 부반응물이 거의 없어 분리하기가 용이하며, 원-팟 반응으로 추가 치환반응을 수행할 수 있어 경제적이다. 물의 함량이 상기 범위를 초과하면 부반응물의 생성량이 증가될 수 있으며, 특히, 물을 촉매이자 용매로 이용하는 경우에는 반응시간이 짧아질 수 있으나 생성된 벤즈이미다졸에서 부반응물이 목적하는 화합물보다 훨씬 더 많은 비율로 생성될 수 있어서 바람직하지 않다.
상기 부반응물은 [화학식 1]로 표시되는 화합물의 1번 위치가 CH2R6으로 추가 치환된 화합물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 이소프로필알콜 중에서 선택되는 용매 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 아세토니트릴, 다이옥산 및 톨루엔에서도 수행될 수 있으나, 반응시간이 오래 걸리며, 부반응이 많이 생성되어 바람직하지 않다. 또한 물, 메탄올 및 에탄올에서도 수행될 수 있으나, 상기 용매를 이용하여 반응을 수행하면 이소프로필알콜에 비하여 부반응이 많이 생기므로 바람직하지 않다.
본 발명에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 구체적으로 하기 [화학식 4] 내지 [화학식 31]로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
또한, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 32]로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매 하에서, 알칼리금속 할라이드를 촉매로 첨가하여 무수 조건에서 60 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 33]으로 표시되는 카이랄 보론 리간드가 부착된 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 카이랄 보론 리간드가 부착된 화합물을 산화시켜 하기 [화학식 34]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 34]
상기 [화학식 2], [화학식 33] 또는 [화학식 34]에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르복시, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6알킬아마이딜 중에서 선택되고,
R5는 수소이다.
본 발명에 있어서, 상기 산화는 과산화수소 및 염기 존재하에서 수행될 수 있는데, 상기 염기는 NaCl 또는 KCl일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 알칼리금속 할라이드는 예를 들어 KI, NaI, NaCl, KCl, NaBr 및 KBr 중에서 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며 알칼리금속 할라이드에 속하는 것이면 어느 것이든 사용이 가능하다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 32]로 표시되는 화합물은 4-포르밀페닐보론산(4-formylphenylboronic acid) 1 당량부에 대하여 N-메틸이미노이아세테이트(N-methyliminodiacetate) 1.2 내지 2 당량부를 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매 하의 무수 조건에서 70 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체 및 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체는 원-팟 반응으로 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예에서 별도로 명시하지 않은 한 모든 반응은 반응물을 공기와 노출시키는 분위기에서 수행되었으며, 얇은박크로마토그래피법을 이용하여 반응 진행정도를 체크하였다. 화합물의 정제는 230 내지 400 메쉬의 실리카겔을 이용한 프레쉬 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 수행하였다. 실험에 사용된 시약은 시판되는 제품을 사용하여 별도의 정제과정을 거치지 않고 그대로 사용하였으나, 액상의 알데히드류는 아르곤 분위기하에서 감압 건조하여 사용하였으며, 고체상의 알데히드는 컬럼크로마토그래피법으로 정제하여 사용하였다.
본 발명에 따른 실시예에서 제조된 화합물들은 베리안 제미니 300(Varian Gemini 300; 300 MHz), 베리안 제미니 400(Varian Gemini 400; 400 MHz) 또는 브루커 600(Bruker 600; 600 MHz) 이용하여 핵자기공명(Nuclear magnetic resonace; NMR)스펙트럼을 측정하였다. 분자량은 EI를 탑재한 HP 6890 Plus GC / HP 5973 MSD / MultiPurpose SamplerMPS2 (HP)를 이용하여 고해상도 질량 스펙트럼(High resolution mass spectra; HRMS)을 측정하였다.
실시예 1. 화학식 4의 화합물 제조
실시예 1.1
페닐렌디아민(1.0 mmol), 벤즈알데하이드(1.1 mmol) 및 KI(166 mg, 1.0 mmol)을 DMF 10 ml에 용해한 뒤, 반응용기 입구를 개방하여 공기와 노출되는 분위기를 조성하고 4Å 몰리큘라시브를 첨가하여 무수 조건을 제공한 뒤 80 ℃에서 교반하였다. 페닐렌디아민의 소모량을 체크하여 반응 종료시켰으며, 실온으로 냉각시킨 뒤 감압증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 목적하는 [화학식 4]의 화합물을 176 mg을 얻었다. 수율 91%
실시예 1.2
실시예 1.1과 동일한 방법으로 화합물을 제조하되, 촉매로 KI 대신에 물(1 ml, 0.056 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 수율 91%
실시예 1.3
실시예 1.2와 동일한 방법으로 반응을 수행하되, 용매로 알콜을 사용하여 반응을 수행하였다. 수율 63% (부반응물 23%)
흰색 고체, R f = 0.3(EtOAc:hexane = 1:2). 1H NMR(300 MHz,DMSO-D6, ppm) δ 8.17 - 8.19 (m, 2H), 7.46 - 7.59 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 5.91, 3.16 Hz, 2H)
이하, 실시예 2 내지 25의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 화학식 5의 화합물 제조
실시예 2.1: 수율 87%, 196 mg,
실시예 2.2: 수율 87%
실시예 2.3: 수율 58% (부반응 23%)
옅은 노란색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane:CH2Cl2=1:1:1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.10 (d, J = Hz, 2H), 7.54 (br, 2H), 7.15 (dd, J = 5.19, 3.16 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 3. 화학식 6의 화합물 제조
실시예 3.1: 수율 91%, 190 mg
실시예 3.2: 수율 91%
실시예 3.3: 수율 84% (부반응 7%)
노란색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.06 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.57 (br, 2H), 7.36 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 5.77 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 4. 화학식 7의 화합물 제조
실시예 4.1: 수율 87%, 198 mg
실시예 4.2: 수율 87%
실시예 4.3: 수율 58%
노란색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.19 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 3.16Hz, 2H).
실시예 5. 화학식 8의 화합물 제조
실시예 5.1: 수율 83%, 210 mg
실시예 5.2: 수율 83%
실시예 5.3: 수율 91%
노란색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane:CH2Cl2=1:2:1). 1H NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.32 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 5.77, 3.30 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 6.04, 3.02 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 6. 화학식 9의 화합물 제조
실시예 6.1: 수율 88%, 211 mg
실시예 6.2: 수율 88%
실시예 6.3: 수율 83%
옅은 회색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane:CH2Cl2=1:2:1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.41 (s, 4H), 7.65 (dd, J = 5.91, 3.16 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.04, 3.02 Hz, 2H).
실시예 7. 화학식 10의 화합물 제조
실시예 7.1: 수율 90%, 202 mg
실시예 7.2: 수율 90%
실시예 7.3: 수율 52% (부반응 42%)
옅은 갈색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.31 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.24, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
실시예 8. 화학식 11의 화합물 제조
실시예 8.1: 수율 95%, 199 mg
실시예 8.2: 수율 95%
실시예 8.3: 수율 63% (부반응 10%)
노란색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 7.73 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.60 (br, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 5.77, 3.02 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 9. 화학식 12의 화합물 제조
실시예 9.1: 수율 89%, 203 mg
실시예 9.2: 수율 89%
실시예 9.3: 수율 77% (부반응 10%)
옅은 갈색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.91, 3.16 Hz, 2H).
실시예 10. 화학식 13의 화합물 제조
실시예 10.1: 수율 95%, 200 mg
실시예 10.2: 수율 95%
실시예 10.3: 수율 61% (부반응 15%)
흰색 고체, R f=0.5(EtOAc:hexane=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.06 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 6.04, 3.02 Hz, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 2H).
실시예 11. 화학식 14의 화합물 제조
실시예 11.1: 수율 96%, 235 mg
실시예 11.2: 수율 96%
실시예 11.3: 수율 67% (부반응 13%)
노란색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 9.11 (d, J = 7.69, 1H), 8.10 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 7.60 - 7.72 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 5.91, 3.16 Hz, 2H)
실시예 12. 화학식 15의 화합물 제조
실시예 12.1: 수율 94%, 230 mg
실시예 12.2: 수율 94%
실시예 12.3: 수율 61%
노란색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.97 8.04 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 5.91, 3.16 Hz, 2H).
실시예 13. 화학식 16의 화합물 제조
실시예 13.1: 수율 93%, 182 mg
실시예 13.2: 수율 93%
실시예 13.3: 수율 46% (부반응 33%)
노란색 고체, R f=0.5(MeOH:CH2Cl2=1:20). 1H NMR(300 MHz, CDCl3,ppm) δ 10.55 (br, 1H), 8.65 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 3H).
실시예 14. 화학식 17의 화합물 제조
실시예 14.1: 수율 87%, 160 mg
실시예 14.2: 수율 87%
갈색 고체, R f=0.4(MeOH:CH2Cl2=1:20). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 7.94 (s, 1H), 7.55 (br, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 3.43, 1.79 Hz, 1H).
실시예 15. 화학식 18의 화합물 제조
실시예 15.1: 수율 93%, 186 mg
실시예 15.2: 수율 93%
실시예 15.3: 수율 57% (부반응 5%)
연노랑색 고체, R f=0.5(MeOH:CH2Cl2=1:20). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 7.83 (d, J = 3.57, 1H), 7.73(d, J = 4.94 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.26 (m, 3H).
실시예 16. 화학식 19의 화합물 제조
실시예 16.1: 수율 70%, 122 mg
갈색 고체, R f=0.3(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 12.06(s, 1H), 7.51 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 17. 화학식 20의 화합물 제조
실시예 17.1: 수율 70%, 140 mg
흰색 고체, Rf=0.4(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ ppm 12.09 (br, 1H), 7.31 - 7.60 (m, 2H), 6.97 - 7.22 (m, 2H), 2.83 (tt, J = 11.40, 3.57 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.64 Hz, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.18 (m, 6H).
실시예 18. 화학식 21의 화합물 제조
실시예 18.1: 수율 69%, 140 mg
흰색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexanes=1:1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 12.14 (br. 1H), 7.34 - 7.60 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.02 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 1.74 (br. 2H), 1.29 (br. 6H), 0.85 (br, 3H).
실시예 19. 화학식 22의 화합물 제조
실시예 19.1: 수율 69%, 152 mg
노란색 오일, R f=0.4(EtOAc:hexanes=1:2). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 7.54 - 7.73 (m, 4H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.11 - 7.27 (m, 3H).
실시예 20. 화학식 23의 화합물 제조
실시예 20.1: 수율 84%
실시예 21. 화학식 24의 화합물 제조
실시예 21.1: 수율 82%, 208 mg
실시예 21.2: 수율 82%
실시예 21.3: 수율 46%
노란색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexanes:MeOH=6:5:1). 1H NMR(300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.20(d, J = 6.87 Hz, 3H), 7.85 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 4H).
실시예 22. 화학식 25의 화합물 제조
실시예 22.1: 수율 86%, 28 mg
실시예 22.2: 수율 70%
실시예 22.3: 수율 55% (부반응 18%)
노란색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.07 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.58 (br, 6H), 7.36 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 5.77, 3.02 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 23. 화학식 26의 화합물 제조
실시예 23.1: 수율 80%, 28 mg
실시예 23.2: 수율 80%
실시예 23.3: 수율 64% (부반응 11%)
분홍색 고체, R f=0.4(EtOAc:hexanes=1:3). 1H NMR(300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.13 - 8.19 (m, 2H), 7.51 - 7.66 (m, 3H), 7.23 (dd, J=8.65, 2.06 Hz, 1H).
실시예 24. 화학식 27의 화합물 제조
실시예 24.1: 수율 90%
실시예 25. 화학식 28의 화합물 제조
실시예 25.1: 수율 90%
실시예 26. [화학식 30] 및 [화학식 31]의 화합물 제조
a) 4-포밀페닐브롬산(4-formylphenylboronic acid) 0.4 mmol, N-메틸이미노디아세트산(N-methyliminodiacetic acid) 0.5 mmol, 4A molecular sieve (40 mg)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 아르곤 분위기 하의 130 ℃에서 교반하였다. 4-포밀페닐브롬산의 소모량을 체크하여 반응 종료시켰으며, 80 ℃로 냉각하여 [화학식 32]로 표시되는 화합물을 생성시켰다.
상기 반응물에 2-페닐렌디아민 0.4 mmol 및 KI 0.4 mmol을 첨가하고 반응용기 입구를 개방하여 공기와 노출되는 분위기를 조성하여 80 ℃에서 교반하였으며, 생성된 [화학식 32]로 표시되는 화합물이 반응용기 내에서 모두 소진된 것을 확인후 반응을 종료시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다.
b) a단계에서 제조한 반응혼합물에 테트라하이드로퓨란 3 ml 및 0.1 M NaOH 용액 1.2 ml를 첨가하여 아르곤 분위기 하의 상온에서 5 내지 10분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후 암모늄 클로라이드 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF:diethylether=1:1 혼합용액과 물로 3회 추출한 뒤, 마그네슘 설페이트로 유기용매 중의 물을 제거하였고, 컬럼크로마토그래피법으로 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하였다. 수율 84%, 80 mg
a) 화학식 30의 화합물
Rf=0.5(EtOAc:hexanes:MeOH=5:1:1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.17 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.20 (br, 2H), 4.38 (d, J = 17.03 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 17.03 Hz, 2H).
b) 화학식 31의 화합물
흰색 고체, Rf=0.4(EtOAc:hexanes:MeOH=5:1:1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 8.22 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.75 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 5.77, 3.02 Hz, 2H).
시험예
1. 촉매 종류에 따른 반응성 및 호기성 산화고리화 반응의 증명.
본 발명에 따른 제조방법에서 촉매 종류에 따른 반응성을 확인하였으며, 하기 표 1에 나타내었다.
또한 본 발명에 따른 반응이 호기성 산화에 의한 산화고리화 반응인 것을 확인하기 위하여 산소가 배제된 환경의 아르곤 기류 하에서 반응을 실시하였으며, 이를 하기 표 1에 함께 나타내었다.
| 구분 | Nu | 반응시간 | 수율(%)a | 기타 |
| 반응조건 1.1 | 없음 | 24 | No reaction | air |
| 반응조건 1.2 | NaI | 3 | 96 | air |
| 반응조건 1.3 | KI | 3 | 91 | air |
| 반응조건 1.4 | NaOPh | 24 | No reaction | air |
| 반응조건 1.5 | NaSPh | 24 | No reaction | air |
| 반응조건 1.6 | NaOAc | 24 | No reaction | air |
| 반응조건 1.7 | DMAP | 24 | No reaction | air |
| 반응조건 1.8 | H2O | 3 | 63 | air |
| 반응조건 1.9 | NaI | 24 | trace | Ar |
[a]는 NMR 전환 수율이다.
상기 표 1에서 확인할 수 있듯이, 알카리금속할라이드 또는 물이 아닌 다른 촉매를 반응에 사용하는 경우에는 벤즈이미다졸 유도체가 생성되지 않았다. 또한 산소분자가 제공되지 않는 아르곤 기류 하에서는 반응이 거의 진행되지 않아 본 발명이 호기성 산화고리화 반응에 의한 것임을 증명하였다.
시험예
2. 촉매함량에 따른 반응성 확인
촉매량에 따른 반응성을 확인하였으며, 이를 하기 표 2에 나타내었다.
| 구분 | X mol% | 반응시간(h) | 수율(%) |
| 반응조건 2.1 | 100 | 3 | 94 |
| 반응조건 2.4 | 10 | 10 | 91 |
| 반응조건 2.4 | 5 | 30 | 85 |
| 반응조건 2.4 | 1 | 48 | 80 |
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 알칼리금속 할라이드 촉매가 페닐렌디아민 1 몰에 대하여 0.01 몰로 첨가되는 경우에도 수율이 80 %를 나타내어 우수한 효율로 반응이 수행됨을 알 수 있다. 그러나, 이 이하로 첨가되는 경우에는 반응시간이 48 시간을 초과하므로 경제성이 떨어져 바람직하지 않은 것을 확인하였다.
시험예
3. 용매효과 확인
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 있어서, 용매에 따른 영향을 확인하기 위하여 반응온도를 80 ℃로 고정하고 실시예 1의 화합물을 다양한 종류의 용매를 사용하여 반응시켰으며, 이를 하기 표 2에 나타내었다. 또한, 반응용기 입구를 개방하여 공기와 노출되는 분위기를 조성하되, 실험군 A에는 공기 중 수분의 침입을 막기 위하여 염화칼슘 트랩을 설치하였다.
A: 용매, 4Å MS, open flask with CaCl2 trap
B: 용매, H2O 10eq, open flask without CaCl2 trap
| 구분 |
용매 | 반응시간 |
수율(%) | |
| 조건 A | 조건 B | |||
| 반응조건 3.1 | DMF | 8 | 9 | 98 |
| 반응조건 3.2 | DMSO | 3 | No reaction | 85 |
| 반응조건 3.3 | MeCN | 24 | 18 | 78 |
| 반응조건 3.4 | 1,4-dioxane | 24 | 11 | 67 |
| 반응조건 3.5 | Toluene | 24 | 24 | 69 |
상기 표 3에서와 같이, 공기 중의 산소를 산화제로 이용할 수 있도록 분위기를 조성하되 물이 촉매작용을 하지 않도록 수분을 제거시킨 환경에서는 반응이 진행되지 않거나 매우 낮은 반응성을 나타내었다. 반면, 수분을 공급하는 경우에는 반응성이 향상되었다. 특히, 용매로 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 경우에는 페닐렌디아민 화합물이 대부분 소진되는 것을 확인하였다.
한편, 물의 존재 하에서 반응성이 향상되는 결과를 통해 물 또는 알콜을 용매로 사용할 수 있는지 여부를 확인하였으며, 하기 표 4에 결과를 나타내었다.
[반응식 1]
| 구분 | 용매 | 반응시간 | 수율(%) (1:2) |
| 1 | H2O | 12 | 30:32 |
| 2 | MeOH | 12 | 36:30 |
| 3 | EtOH | 12 | 63:23 |
| 4 | i-PrOH | 12 | 67:13 |
상기 표 4에서와 같이, 물을 촉매이자 용매로 사용하는 경우에는 반응은 빠르게 진행되나 30%로 낮은 수율을 나타내었다. 특히, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, [화학식 4]의 화합물(1) 이외에 벤즈이미다졸의 1번 위치에 알데히드가 더 치환되는 부반응물(2)이 매우 높은 비율로 생성되어 물을 용매로 이용하는 것은 바람직하지 않음을 확인하였다.
한편, 용매로 알콜을 사용하는 경우는 보다 우수한 수율의 벤즈이미다졸 유도체를 얻을 수 있었다. 그럼에도 불구하고 메탄올의 경우에는 부반응물이 30%를 차지하였으며, 에탄올의 경우에도 생성된 벤즈이미다졸의 23%가 부반응물이었다. 반면, 이소프로필알콜을 용매로 사용하는 경우에는 반응시간이 짧으면서도 반응성이 높고, 생성된 벤즈이미다졸 내의 부반응물이 13% 이하인 것으로 확인되어 이소프로필알콜이 보다 바람직한 화합물임을 확인하였다.
Claims (10)
- 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 이소프로필알콜 중에서 선택되는 용매 하에서 물 또는 알칼리금속 할라이드 중에서 선택되는 촉매를 첨가하여 60 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 [화학식 1] 내지 [화학식 3]에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르복시, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6알킬아마이딜 중에서 선택되고,
R5는 수소, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 CH2R6 중에서 선택되며,
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴C2 - 6알케닐, 3 내지 7원의 시클로알킬 중에서 선택되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, C1 - 8알킬, 아릴C1 - 6알킬 및 아릴C2 - 6알케닐의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, COOR7, 니트로, B(OH)2 및 카이랄 보론 리간드 중에서 선택되는 치환기로 치환되며,
상기 R7는 C1 - 6알킬이고,
상기 카이랄 보론 리간드는이다.
- 제1항에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐 및 티아졸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응은 산소 분위기 하 또는 대기 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4] 내지 [화학식 31]로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
[화학식 4] [화학식 5]
[화학식 6] [화학식 7]
[화학식 8] [화학식 9]
[화학식 10] [화학식 11]
[화학식 12] [화학식 13]
[화학식 14] [화학식 15]
[화학식 16] [화학식 17]
[화학식 18] [화학식 19]
[화학식 20] [화학식 21]
[화학식 22] [화학식 23]
[화학식 24] [화학식 25]
[화학식 26] [화학식 27]
[화학식 28] [화학식 29]
[화학식 30] [화학식 31]
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리금속 할라이드는 KI, NaI, NaCl, KCl, NaBr 및 KBr 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매는 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.01 내지 10 몰의 비율로 첨가되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 32]로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매 하에서, 알칼리금속 할라이드를 촉매로 첨가하여 무수 조건에서 60 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 33]으로 표시되는 카이랄 보론 리간드가 부착된 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 카이랄 보론 리간드가 부착된 화합물을 산화시켜 하기 [화학식 34]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 34]
상기 [화학식 2], [화학식 33] 또는 [화학식 34]에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르복시, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6알킬아마이딜 중에서 선택되고,
R5는 수소이다. - 제8항에 있어서, 상기 산화는 과산화수소 및 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 [화학식 32]로 표시되는 화합물은 4-포르밀페닐보론산(4-formylphenylboronic acid) 1 당량부에 대하여 N-메틸이미노이아세테이트(N-methyliminodiacetate) 1.2 내지 2 당량부를 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매 하의 무수 조건에서 70 내지 180 ℃로 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 보론산 작용기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
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|---|
| IJPSR. Vol. 3, No. 3, 2012년, pp. 922-927* * |
| Tetrahedron Letters. Vol. 47, 2006년, pp. 79-82* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110078707A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-08-02 | 上海贤鼎生物科技有限公司 | 一种2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-8-羟基喹啉的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101638331B1 (ko) | 2016-07-12 |
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