JPH04290834A - モノアルキル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフェニル基のメタ位に電
子吸引性基を有するアリール置換活性メチレン化合物の
モノアルキル化法に関するものである。活性メチレン化
合物のモノアルキル化反応は有機合成工業における重要
なプロセスであり、医薬、農薬等のファインケミカルズ
の製造、例えば、抗炎症剤である下記の式のケトプロフ
ェンの製造等に利用されている。

【０００２】

【従来の技術】活性メチレン化合物のアルキル化法とし
ては、有機リチウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の強塩基を用い発生したカルボアニオン種に有機ハ
ロゲン化物等のアルキル化剤を反応させる方法等が知ら
れている。

【０００３】例えば、特開昭５１ー１１５４５２号公報
及び特開昭５２ー１０２４５号公報には、活性メチレン
化合物と沃化メチルとの反応によるケトプロフェンの製
造法が開示されている。

【０００４】又、活性メチレン化合物とアルデヒドを触
媒存在下、反応させる次のような方法が知られている。 即ち、ケミストリー　　レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２１５頁、１９７８年には、活性
メチレン化合物、ホルムアルデヒド及び一酸化炭素を塩
化ロジウム触媒の存在下、加圧下反応させるアルキル化
法が開示されている。

【０００５】特開昭５９ー２９６２３号公報には、活性
メチレン化合物、アルデヒド及び水素をマグネシウム、
アルミニウム、チタン等の縮合触媒と水素化触媒の存在
下、反応させるアルキル化法が開示されている。

【０００６】又、ケミストリー　　レターズ（Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、７６頁、１９９０年に
は、ルテニウム触媒によるアルキル化法が開示されてい
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】特開昭５１−１１５４
５２号公報や特開昭５２−１０２４５号公報に記載の方
法、即ち有機リチウム、水素化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等の強塩基を用い発生したカルボアニオン種に、有
機ハロゲン化物等のアルキル化剤を反応させる方法は、
出発原料並びに生成物であるモノアルキル化物及びジア
ルキル化物の混合物が常に得られ、これらの沸点が非常
に近接しているため分離に大きな費用を必要とし実用的
な方法でない。特に、高純度を要求される医薬品原料及
び中間体についてはこのことは重大な問題である。

【０００８】ケミストリー　　レターズ（Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２１５頁、１９７８年の方
法は高価なロジウム触媒を必要とし、助触媒としてのア
ミンが必要であり工業的に有利なアルキル化法とは言え
ない。

【０００９】特開昭５９ー２９６２３号公報のアルキル
化法は、不均一触媒を使用するため特別な装置が必要で
あり、アリール置換活性メチレン化合物への適用例はな
い。一方、ケミストリー　　レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　Ｌｅｔｔｒｓ）　、７６頁、１９９０年の方法は
、フェニル基のメタ位に電子吸引性基を有するアリール
置換活性メチレン化合物の反応の例はない。

【００１０】従って、安価に得られるアルデヒド類を用
いる効率的なフェニル基のメタ位に電子吸引性基を有す
るアリール置換活性メチレン化合物のアルキル化技術が
強く求められている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべくフェニル基のメタ位に電子吸引性基を有す
るアリール置換活性メチレン化合物のアルキル化法につ
き鋭意努力検討の結果、本発明を完成するに至った。

【００１２】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ
２　は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ３　，−ＣＯＲ４　を
表し；Ｒ３　は炭素原子数１ないし６のアルキル基を表
し；Ｒ４　は炭素原子数１ないし１０のアルキル基、所
望によりハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキ
ル基または炭素原子数１ないし４のアルコキシ基により
置換されてもよいフェニル基、１−ナフチル基、２−ナ
フチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリ
ル基または３−フリル基を表し；Ｚは（炭素原子数１な
いし２のアルキル）カルボニル基、ベンゾイル基、フロ
イル基、テノイル基、シアノ基または（炭素原子数１な
いし４のアルコキシ）カルボニル基を表す。〕により表
されるフェニル基のメタ位に電子吸引性基を有するアリ
ール置換活性メチレン化合物と、

【００１３】一般式（ＩＩ） Ｒ１　−ＣＨＯ　　　　　　　　（ＩＩ）〔式中、Ｒ１
　は水素原子、炭素原子数１ないし８のアルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基、フェニル−（炭素原子数１ない
し４のアルキル）−基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−フリル基または３−フリル基を表す。〕により
表されるアルデヒド及び合成ガスを、周期律表第ＶＩＩ
Ｉ　族金属触媒の存在下、反応させ、

【００１４】一般
式（ＩＩＩ　） （式中、Ｒ１　及びＲ２　は上述と同意味である。）で
表されるモノアルキル化物を生成させることを特徴とす
るモノアルキル化法に関するものである。

【００１５】式中、Ｒ１　である炭素原子数１〜８のア
ルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−アミル、ｉ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル基等が挙げられる。

【００１６】Ｒ１　であるアリール基の例としては、フ
ェニル、ナフチル基等が挙げられる。Ｒ１　であるアラ
ルキル基の例としては、ベンジル基等が挙げられる。Ｒ
１　である複素環基の例としては、２−チエニル基、３
−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基等が挙げら
れる。

【００１７】Ｒ３　である炭素原子数１〜６のアルキル
基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−アミル、ｉ−アミル、ヘキシル基等が挙げられる。

【００１８】Ｒ４　である炭素原子数１〜１０のアルキ
ル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−アミル、ｉ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル基等が挙げられる。

【００１９】所望により置換されているフェニル基、ナ
フチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリ
ル基または３−フリル基の置換基の例としては、弗素原
子、塩素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ
る。

【００２０】Ｚである（炭素原子数１ないし２のアルキ
ル）カルボニル基の例としてはとしては、アセチル、プ
ロピオニル基等が挙げられる。Ｚであるアルコキシカル
ボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル基等が挙げられる。

【００２１】一般式（ＩＩ）のアルデヒドの使用量とし
ては、通常一般式（Ｉ）のフェニル基のメタ位に電子吸
引性基を有するアリール置換活性メチレン化合物に対し
て１〜２０倍モル、好ましくは２〜１０倍モルが良い。

【００２２】周期律表第ＶＩＩＩ族金属触媒としては、
ルテニウム化合物、鉄化合物、コバルト化合物が挙げら
れる。特に、ルテニウム化合物が好ましい。ルテニウム
触媒としては塩化ルテニウム、ルテニウムトリスアセチ
ルアセトナート、トリルテニウムドデカカルボニル、ジ
クロロトリカルボニルルテニウム、ジクロロトリス（ト
リフェニルホスフィン）ルテニウム、ＲｕＣｌ２　（Ｃ
Ｏ）２　（ＰＰｈ）２　、 ［（ＰＰｈ３　）Ｎ］［ＨＲｕ３　（ＣＯ）１１］及び
［（ＰＰｈ３　）Ｎ］［ＨＲｕ　　（ＣＯ）４　］等が
挙げられ、トリルテニウムドデカカルボニルが好ましい
。

【００２３】触媒の使用量としては、通常一般式（Ｉ）
のフェニル基のメタ位に電子吸引性基を有するアリール
置換活性メチレン化合物に対して０．０１〜１０モル％
、好ましくは０．１〜１モル％が良い。

【００２４】又、上記触媒に必要に応じて反応促進剤と
して、塩化リチウム、フッ化セシウム、臭化テトラブチ
ルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
等の無機又は有機塩類を添加することもできる。

【００２５】反応促進剤の使用量としては、周期律表第
ＶＩＩＩ族金属触媒に対して通常０．０１〜１００倍モ
ル、好ましくは０．０５〜５０倍モルである。

【００２６】反応温度としては、通常５０〜３００℃、
好ましくは１５０〜２５０℃が良い。

【００２７】合成ガスの一酸化炭素分圧としては、１〜
１００気圧、好ましくは５〜５０気圧が良い。又、水素
分圧としては、１〜２００気圧、好ましくは１０〜１０
０気圧が良い。

【００２８】本反応には溶媒を使用することもできる。 溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル
化合物、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン
、モルホリン等が挙げられる。

【００２９】反応終了後の処理方法としては、必要に応
じて溶媒を蒸留等で除去し、反応生成物を蒸留、再結晶
、クロマトグラフィー分離等により得ることができる。

【００３０】

【発明の効果】本発明に従えば、一般式（Ｉ）のフェニ
ル基のメタ位に電子吸引性基を有するアリール置換活性
メチレン化合物より効率的に一般式（ＩＩＩ　）のモノ
アルキル化物を得ることができる。例えば、上述の抗炎
症剤であるケトプロフェンの製造等に応用することがで
きる。

【００３１】

【実施例】以下、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 実施例１ 内容積４０ｍＬのオートクレーブに、ｍ−ベンゾイルフ
ェニルアセトニトリル８８５ｍｇ（４ミリモル）、パラ
ホルムアルデヒド４８０ｍｇ（ホルムアルデヒド換算１
６ミリモル）、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ及びトリ
ルテニウムドデカカルボニル４．８ｍｇ　（０．００７
５ミリモル）を仕込み、合成ガス１００気圧（ＣＯ／Ｈ
２　＝１／１）を導入した後、２３０℃で１３時間反応
させた。

【００３２】反応生成物をガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、２−（ｍ−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオニトリルの収率は６０．３％であり、ｍ−ベンゾイ
ルフェニルアセトニトリルの転化率は６３．９％であっ
た。

【００３３】実施例２ パラホルムアルデヒド９６１ｍｇ（ホルムアルデヒド換
算３２ミリモル）、反応時間を１６時間とした以外は実
施例１と同様に反応及び分析を行った。２−（ｍ−ベン
ゾイル）フェニルプロピオニトリルの収率は８９．３％
であり、ｍ−ベンゾイルフェニルアセトニトリルの転化
率は１００％であった。

【００３４】実施例３ Ｎ−メチルピロリドン１０ｍＬ及びトリルテニウムドデ
カカルボニル４．１ｍｇ　（０．００６４ミリモル）を
仕込み、反応時間を７時間とした以外は実施例１と同様
に反応及び分析を行った。

【００３５】２−（ｍ−ベンゾイル）フェニルプロピオ
ニトリルの収率は８３．５％であり、ｍ−ベンゾイルフ
ェニルアセトニトリルの転化率は１００％であった。

【００３６】実施例４ 内容積４０ｍＬのオートクレーブに、ｍ−（シアノメチ
ル）安息香酸メチル７００ｍｇ（４ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド４８０ｍｇ（ホルムアルデヒド換算１６
ミリモル）、Ｎ−メチルピロリドン１０ｍＬ及びトリル
テニウムドデカカルボニル４．１ｍｇ　（０．００６４
ミリモル）を仕込み、合成ガス１００気圧（ＣＯ／Ｈ２
　＝１／１）を導入した後２３０℃で６時間反応させた
。

【００３７】反応生成物をガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、（１−シアノエチル）安息香酸メチル
の収率は３５．１％であり、（１−シアノエチル）安息
香酸の収率は５３．５％であった。

【００３８】実施例５ ｍ−（シアノメチル）安息香酸メチルの代わりにｍ−（
シアノメチル）安息香酸６４４ｍｇ（４ミリモル）を使
用し、反応時間を１０時間とした以外は実施例４と同様
に反応及び分析を行った。

【００３９】ｍ−（１−シアノエチル）安息香酸の収率
は２９．４％であり、ｍ−（シアノメチル）安息香酸の
転化率は６４．５％であった。

【００４０】実施例６ 実施例４と全く同様の反応を行った後、反応混合物を取
り出し、これにメタノール１０ｍＬ、１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液８ｍＬを添加し、４０℃にて１時間反応さ
せた。冷却後、濃塩酸を加えｐＨ３とし、メタノールを
減圧下に留去した。更に水３０ｍＬを加えて析出し結晶
をろ取後、水洗、乾燥して、（１−シアノエチル）安息
香酸５８９ｍｇを単離した（収率：８４．１％）。

【００４１】このものの物性値は以下の通りだった。 融点　　　　１４３−１４５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．４５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．０２−７．８５（４Ｈ，ｍ），１０．９０（
１Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）．

【００４２】参考例１ ｍ−（１−シアノエチル）安息香酸１．５３ｇとベンゼ
ン３．０７ｇを合わせ６０℃に加熱、溶解させ、塩化チ
オチル１．０７ｇを滴下し反応させた後、ベンゼン及び
過剰分の塩化チオニルを減圧下で除いた。更に、減圧蒸
留し（１５７〜１６３℃／３Ｔｏｒｒ）、淡黄色の油状
物（１．１７ｇ）として、ｍ−（１−シアノエチル）安
息香酸クロリドを得た。収率８０％。

【００４３】更に、塩化アルミニウム１．３４ｇとベン
ゼン３．８０ｇを合わせ、７０℃に加熱しておき、これ
にｍ−（１−シアノエチル）安息香酸クロリド０．９７
ｇを滴下し、反応させた後、氷冷し、水３．３４ｇを滴
下した。分液し、水洗した後、ベンゼンを減圧で除いた
。 更に、減圧で蒸留し（１７０〜１８０℃／０．２Ｔｏｒ
ｒ）淡黄色の油状物（１．０８ｇ）として２−（ｍ−ベ
ンゾイル）　フェニルプロピオニトリルを得た。収率９
２％。 このものは放置すると結晶化した。

【００４４】物性値は以下の通りだった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．６１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７
．２−７．９（９Ｈ，ｍ）．

【００４５】参考例２ ２−（ｍ−ベンゾイル）　フェニルプロピオニトリル０
．８３ｇと７０％硫酸１．２３ｇを合わせ、１４０−１
４５℃で２時間加熱した。５０−６０℃に冷却し、トル
エンと水を加えよく攪拌した後、分液して水洗した。ト
ルエン層から２０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した
後、再び酸沈、トルエンを抽出し、２回水洗した。トル
エンを減圧下除いて乾涸させ、放冷して淡黄色結晶０．
７７ｇを得た。収率８６％。トルエンで再結晶して得ら
れた精製物の物性値は以下の通りだった。

【００４６】ｍ．ｐ．　　９５−９６℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）：δ　　１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３−７．８（
９Ｈ，ｍ），１１．６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）．

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２　は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ３　，−Ｃ
   ＯＲ４　を表し；Ｒ３　は炭素原子数１ないし６のアル
   キル基を表し；Ｒ４　は炭素原子数１ないし１０のアル
   キル基、所望によりハロゲン原子、炭素原子数１ないし
   ４のアルキル基または炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シ基により置換されてもよいフェニル基、１−ナフチル
   基、２−ナフチル基、２−チエニル基、３−チエニル基
   、２−フリル基または３−フリル基を表し；Ｚは（炭素
   原子数１ないし２のアルキル）カルボニル基、ベンゾイ
   ル基、フロイル基、テノイル基、シアノ基または（炭素
   原子数１ないし４のアルコキシ）カルボニル基を表す。 〕により表されるフェニル基のメタ位に電子吸引性基を
   有するアリール置換活性メチレン化合物と、 一般式（ＩＩ） Ｒ１　−ＣＨＯ　　　　　　　　（ＩＩ）〔式中、Ｒ１
   　は水素原子、炭素原子数１ないし８のアルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、フェニル−（炭素原子数１ない
   し４のアルキル）−基、２−チエニル基、３−チエニル
   基、２−フリル基または３−フリル基を表す。〕により
   表されるアルデヒド及び合成ガスを、周期律表第ＶＩＩ
   Ｉ　族金属触媒の存在下、反応させ、一般式（ＩＩＩ　
   ） （式中、Ｒ１　及びＲ２　は上述と同意味である。）で
   表されるモノアルキル化物を生成させることを特徴とす
   るモノアルキル化法。
2. 【請求項２】　　一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）
   において、Ｒ１　が水素原子を表す請求項１記載のモノ
   アルキル化法。
3. 【請求項３】　　周期律表第ＶＩＩＩ　族金属触媒がル
   テニウム化合物、鉄化合物、コバルト化合物から選ばれ
   ることを特徴とする請求項１又は請求項２記載のモノア
   ルキル化法。
4. 【請求項４】　　ルテニウム化合物が塩化ルテニウム、
   ルテニウムトリスアセチルアセトナート、トリルテニウ
   ムドデカカルボニル、ジクロロトリカルボニルルテニウ
   ム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニ
   ウム、 ［（ＰＰｈ３　）Ｎ］［ＨＲｕ３　（ＣＯ）１１］及び
   ［（ＰＰｈ３　）Ｎ］［ＨＲｕ（ＣＯ）４　］から成る
   群から一種以上選ばれた化合物である請求項３記載のモ
   ノアルキル化法。