NO331372B1 - Process for the preparation of combretastatin - Google Patents

Process for the preparation of combretastatin Download PDF

Info

Publication number
NO331372B1
NO331372B1 NO20101215A NO20101215A NO331372B1 NO 331372 B1 NO331372 B1 NO 331372B1 NO 20101215 A NO20101215 A NO 20101215A NO 20101215 A NO20101215 A NO 20101215A NO 331372 B1 NO331372 B1 NO 331372B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
added
reaction
sodium
methoxybenzaldehyde
Prior art date
Application number
NO20101215A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO20101215L (en
Inventor
Michel Lavigne
Stephane Mutti
Irina Malejonock
Jean-Paul Casimir
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20101215L publication Critical patent/NO20101215L/en
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO331372B1 publication Critical patent/NO331372B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Magnetic Ceramics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av spesielle combretastatiner. The present invention relates to a new method for the production of special combretastatins.

Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20044814. The present application is separated from Norwegian patent application no. 20044814.

Betegnelsen "combretastatiner" eller "stilbenderivater" skal forstås å bety derivater med den følgende generelle formel: The term "combretastatins" or "stilbene derivatives" shall be understood to mean derivatives with the following general formula:

der A representerer en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, og dens farmasøytisk akseptable salter. I forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er A en aminogruppe. where A represents a hydroxyl group or an amino group, and its pharmaceutically acceptable salts. In the compounds produced according to the invention, A is an amino group.

Blant mulige salter kan nevnes hydroklorid, acetat, fosfat eller metansulfonat. Possible salts include hydrochloride, acetate, phosphate or methanesulfonate.

Syntese av stilbenderivater eller combretastatiner, som kan være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, og farmasøytiske sammensetninger omfatter de som er beskrevet i US patentnumrene 4 996 237; 5 525 632; 5 731 353 og 5 674 906. Disse patenter beskriver combretastatiner og deres metabolitter og beskriver deres in vitro onkologiske aktivitet. Synthesis of stilbene derivatives or combretastatins, which may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutical compositions include those described in US Patent Numbers 4,996,237; 5,525,632; 5,731,353 and 5,674,906. These patents describe combretastatins and their metabolites and describe their in vitro oncological activity.

Ifølge disse patenter fremstilles combretastatiner fra According to these patents, combretastatins are produced from

(3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalter, som kondenseres med en 3-nitro- eller 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (der hydroksygruppen er beskyttet) i nærvær av natriumhydrid eller litiumderivater, og deretter reduseres de oppnådde derivater i nærvær av sink når dette er nitrert. (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium salts, which are condensed with a 3-nitro- or 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (where the hydroxy group is protected) in the presence of sodium hydride or lithium derivatives, and then the obtained derivatives are reduced in the presence of zinc when this is nitrated.

Isomeren med cis-konfigurasjonen fremstilles videre ved lyspåvirkning eller ved kromatografisk separering av blandingen. The isomer with the cis configuration is further produced by exposure to light or by chromatographic separation of the mixture.

Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av combretastatiner og forbedringer i eksisterende fremgangsmåter. The present invention relates to new methods for the production of combretastatins and improvements in existing methods.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av combretastatiner med den generelle formel (I) angitt ovenfor, hvori A representerer en aminogruppe, kjennetegnet ved at, etter Wittig-kondensasjon i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenyLfosfoniumbrornid eller -klorid og 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd eller 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (4-metoksy-3-nitrobeazyl)trifenylfosfoniumsalt, reduseres nitro gruppen i nærvær av jern, eller et (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller et The present invention accordingly provides a process for the preparation of combretastatins of the general formula (I) indicated above, in which A represents an amino group, characterized in that, after Wittig condensation in the presence of (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide or chloride and 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde or 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with a (4-methoxy-3-nitrobeazyl)triphenylphosphonium salt, the nitro group is reduced in the presence of iron, or a (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium salt is condensed with 3-amino-4-methoxybenzaldehyde or et

(3-ammo-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd. (3-Ammo-4-methoxybenzyl)triphenylphosphonium salt is condensed with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde.

En første prosessrute VO 1 for fremstilling av derivatene med formel (I), der A representerer en aminogruppe, består av, etter Wittig-kondensasjon i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid og av 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd, å utføre reduksjon i nærvær av jern, i stedet for sink, som anvendes i de tidligere publikasjoner, hvilket gjør det mulig å oppnå et totalt reaksjonsutbytte med hensyn til aldehydbelastning på 60 % (utbytte med hensyn til at aldehydbelastningen i US patent 5 525 632 er mellom 21 % og 33 %). A first process route VO 1 for the preparation of the derivatives of formula (I), where A represents an amino group, consists of, after Wittig condensation in the presence of (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide or chloride and of 3-nitro- 4-methoxybenzaldehyde, to carry out reduction in the presence of iron, instead of zinc, as used in the previous publications, which makes it possible to obtain a total reaction yield with respect to aldehyde load of 60% (yield with respect to the aldehyde load in US patent 5,525,632 are between 21% and 33%).

Den første prosessrute VO 2 består i kondensasjon av The first process route VO 2 consists in condensation of

3,4,5 -trimetoksybenzaldehyd med (4-metoksy-3 -nitrobenzyl)trifenylfo sfoniumbromid eller -klorid. For begge disse første to ruter VO 1 og VO 2, utføres reaksjonen i nærvær av en base valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA (litiumdiisopropylamin), natriummetoksid, kahumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner. 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with (4-methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium bromide or chloride. For both of these first two routes VO 1 and VO 2 , the reaction is carried out in the presence of a base selected in particular from potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydride, butyllithium, LDA (lithium diisopropylamine), sodium methoxide, kahum carbonate or alkali derivatives of hexamethyldisilanes.

Reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel. The reaction is carried out in various solvents, such as ethers (THF), polar aprotic solvents (acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and the like), alcohols, aromatic solvents or water, at a temperature adjusted by the person skilled in the art in relation to the base and solvent used .

Reaksjonen til den første rute VO 2, er spesielt beskrevet i publikasjonen av The reaction of the first route VO 2 is particularly described in the publication by

K. G. Piney i Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425. K. G. Piney in Bioorg. With. Chem., 8 (2000), 2417-2425.

2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-vinyl]nitrofenyl reduseres i henhold til den forbedrete fremgangsmåte ved påvirkning av jern, ifølge oppfinnelsen. Det er fordelaktig å anvende en mengde av jern i overskudd, dersom fullstendig konvertering 2-Methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-vinyl]nitrophenyl is reduced according to the improved method by the action of iron, according to the invention. It is advantageous to use a quantity of iron in excess, if complete conversion

av utgangsmaterialet ønskes. Dette overskuddet er fortrinnsvis større enn 2 ekvivalenter pr. mol i forhold til utgangspunktet av nitroderivat. of the starting material is desired. This surplus is preferably greater than 2 equivalents per moles relative to the starting point of nitro derivative.

Det er vist at det samme trinnet, utført i nærvær av sink i eddiksyre og et konvensjonelt løsningsmiddel for reduksjoner med sink, ikke muliggjør oppnåelse av en fullstendig reaksjon (i US patentnummer 5 525 623 varierer utbyttet av reaksjonen utført med ren Z-isomer med mellom 46 og 66 %) og videre er mengden sink som anvendes større, og medfører således betydelig industrielt tap. Videre frembringer fremgangsmåten en stor mengde "azo"-forbindelse, som er resultat av kobling mellom det dannete amino og nitroso-mellomproduktet i reduksjonen. It has been shown that the same step, carried out in the presence of zinc in acetic acid and a conventional solvent for reductions with zinc, does not enable the achievement of a complete reaction (in US patent number 5,525,623 the yield of the reaction carried out with pure Z-isomer varies between 46 and 66%) and further, the amount of zinc used is greater, thus causing significant industrial loss. Furthermore, the method produces a large amount of "azo" compound, which is the result of coupling between the formed amino and the nitroso intermediate in the reduction.

Reduksjon med hydrogen dannet av ammoniumformat i nærvær av en konvensjonell katalysator, som palladium eller platina, fører til høy isomerisering av dobbeltbinding til den uønskete E-isomer, og til delvis metning av dobbeltbindingen. Reduction with hydrogen formed by ammonium formate in the presence of a conventional catalyst, such as palladium or platinum, leads to high isomerization of the double bond to the undesired E-isomer, and to partial saturation of the double bond.

Den ovennevnte Piney-publikasjonen beskriver reduksjon med natriumhydrosulfitt av en ren nitro-Z-isomer, oppnådd etter kromatografi og rekrystallisering, og medfører en amino-Z-isomer med utbytte på kun 37 %. The above-mentioned Piney publication describes the reduction with sodium hydrosulphite of a pure nitro-Z isomer, obtained after chromatography and recrystallization, and leads to an amino-Z isomer in only 37% yield.

Hydrogenering med molekylært hydrogen, katalysert av platina eller palladium, er sjelden fullstendig og resulterer i særdeleshet i metning av etylendobbeltbinding. Hydrogenation with molecular hydrogen, catalyzed by platinum or palladium, is rarely complete and results in particular in saturation of the ethylene double bond.

En andre prosessrute, som unngår mellomproduktreduksjonstrinnet som er nødvendig når det startes fra et nitroderivat, er også funnet. Dette er fordi det er langt mer økonomisk å kondensere, ifølge en første fremgangsmåte, for utførelse av denne andre fremgangsmåte, et (3,455-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid med et 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller ifølge en andre fremgangsmåte for utførelse av denne andre fremgangsmåten, 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (3-anmio-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt. A second process route, which avoids the intermediate reduction step necessary when starting from a nitro derivative, has also been found. This is because it is far more economical to condense, according to a first method, to carry out this second method, a (3,455-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide or chloride with a 3-amino-4-methoxybenzaldehyde or according to a second method to carry out this second method, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with a (3-amino-4-methoxybenzyl)triphenylphosphonium salt.

Den andre fremgangsmåten ifølge disse to alternative utførelsesformer krever et trinn der mindre CMR (karsinogene, mutagene eller reproduksjonstoksiske)-produkter frigis, sammenliknet med de første fremgangsmåtene V01 og V02, hvilket er en betydelig fordel for det industrielle nivå, sett fra synspunkt på sikkerhet og produksjonskostnader. The second method according to these two alternative embodiments requires a step in which less CMR (carcinogenic, mutagenic or reproductive toxic) products are released, compared to the first methods V01 and V02, which is a significant advantage for the industrial level, from the point of view of safety and production costs.

Ifølge den andre prosessruten, VO 3 bringes (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt og 3-amirio-4-nietoksybenzaldehyd sammen, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-pentoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA, natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner. Fortrinnsvis anvendes natriummetoksid. According to the second process route, VO 3 (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium salt and 3-amirio-4-niethoxybenzaldehyde are brought together, and the reaction is preferably carried out in the presence of a base, selected in particular from potassium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide , sodium hydride, butyllithium, LDA, sodium methoxide, potassium carbonate or alkali derivatives of hexamethyldisilanes. Sodium methoxide is preferably used.

Reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som kan justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel. The reaction is carried out in various solvents, such as ethers (THF), polar aprotic solvents (acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and the like), alcohols, aromatic solvents or water, at a temperature that can be adjusted by the person skilled in the art in relation to the base used and solvent.

Reaksjcmstemperaturen vil justeres av fagpersonen innen telcnikken i forhold til den anvendte base. Når metoksid anvendes, foretrekkes at temperaturen er mellom 0 °C og 10 DC. Etter reaksjonen nøytraliseres den anvendte base med syre i vandig løsning, den organiske fase vaskes og konsentreres, og det forventete produkt oppnås etter kromatografering av det urensede konsentrat. The reaction temperature will be adjusted by the expert in the field of technology in relation to the base used. When methoxide is used, it is preferred that the temperature is between 0°C and 10°C. After the reaction, the base used is neutralized with acid in aqueous solution, the organic phase is washed and concentrated, and the expected product is obtained after chromatography of the impure concentrate.

Ifølge den andre prosessrute VO 4 der (3-amino-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt og According to the second process route VO 4 where (3-amino-4-methoxybenzyl)triphenylphosphonium salt and

3,4,5-lrimetoksybenzaldehyd bringes sammen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-pentoksid, natriumhydrid, butyllitium, LD A, natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner. Fortrinnsvis anvendes natriummetoksid. 3,4,5-lrimethoxybenzaldehyde is brought together, the reaction is preferably carried out in the presence of an organic base, selected in particular from potassium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, sodium hydride, butyllithium, LD A, sodium methoxide, potassium carbonate or alkali derivatives of hexamethyldisilanes. Sodium methoxide is preferably used.

Denne reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel. This reaction is carried out in various solvents, such as ethers (THF), polar aprotic solvents (acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and the like), alcohols, aromatic solvents or water, at a temperature adjusted by the person skilled in the art in relation to the base used and solvent.

Reaksjonstemperaturen vil justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til den anvendte base. Når metoksid anvendes er temperaturen foretrukket å være mellom 0 °C og 10 °C. Etter reaksjonen nøytraliseres den anvendte base med syre i vandig løsning, den organiske fase vaskes og konsentreres, og det forventete produkt oppnås etter kromatografering av det urensede konsentrat. The reaction temperature will be adjusted by the specialist in the technique in relation to the base used. When methoxide is used, the temperature is preferably between 0 °C and 10 °C. After the reaction, the base used is neutralized with acid in aqueous solution, the organic phase is washed and concentrated, and the expected product is obtained after chromatography of the impure concentrate.

Derivatet oppnådd ifølge den andre fremgangsmåten, rute VO 3 eller VO 4, eller under det andre trinnet av den første prosessen, rute VO 1 eller VO 2, har den følgende formel: The derivative obtained according to the second process, route VO 3 or VO 4, or during the second step of the first process, route VO 1 or VO 2, has the following formula:

Oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj ved hjelp av de etterfølgende eksemplene. The invention will be described in greater detail by means of the following examples.

Sammensetningen av blandingene, overvakingen og forløpet av reaksjonene, og utbyttet av de uisolerte produkter/intermediater og deres analyser, bestemmes ved HPLC (høyytelses væskekromatografi)-analyser. The composition of the mixtures, the monitoring and progress of the reactions, and the yield of the unisolated products/intermediates and their analyses, are determined by HPLC (high performance liquid chromatography) analyses.

EKSEMPEL 1 — Første fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 2 EXAMPLE 1 — First method according to the invention, route VO 2

(Z)-N-[2-metoksy-5 - [2-(3,4,5-tirmetoksy^ (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-thyrmethoxy^

Generelt synteseskjema General synthesis scheme

Den nye "omvendte Wittig"-fremgangsmåte, som starter fra The new "reverse Wittig" method, starting from

(4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, gjør det mulig å oppnå blandingen av Z- og E-isomerer av (4-methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium bromide and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, makes it possible to obtain the mixture of Z and E isomers of

2-metoksy-5-[2-(3,4,5-1rimetoksyfenyl)vinyl]-nitrofenyl med et Z/E-forhold på 75/25. 2-Methoxy-5-[2-(3,4,5-1rimethoxyphenyl)vinyl]-nitrophenyl with a Z/E ratio of 75/25.

Dette forhold er tilstrekkelig høyt i Z-nitroisomeren til å være i stand til å anvende Z/E-blandingen direkte i reduksjonen, og for å oppnå Z-aminoisomeren med en HPLC-analyse på 97 % IS (internasjonal standardisering) ved krystallisering av hydrokloridet. This ratio is sufficiently high in the Z-nitroisomer to be able to use the Z/E mixture directly in the reduction, and to obtain the Z-aminoisomer with an HPLC analysis of 97% IS (international standardization) upon crystallization of the hydrochloride .

(4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid (4) fremstilles i henhold til følgende eksempel: (4-Methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium bromide (4) is prepared according to the following example:

3-nitro-4-metoksybenzylalkohol (2): 3-nitro-4-methoxybenzyl alcohol (2):

Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et To a 2-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer, et

T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, tilsettes 90,5 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd (1), fulgt av 450 ml THF og 90 ml etanol. Den blekgule løsningen som oppnås nedkjøles til 10 °C og så tilføres 10 g natriumborhydrid i løpet av 40 minutter ved 10/15 °C (reaksjonen er svært eksoterm, og temperaturen må opprettholdes ved hjelp av et is/acetonbad); ved slutten av tilsettingen endrer den brune løsningen farge til marineblå. Løsningen omrøres i 30 minutter ved 10 °C, mens avslutning av reaksjonen overvåkes ved TLC (tynnsjiktskromatografi), løsningen omrøres ytterligere i en time ved 10 °C, og deretter innstilles temperaturen til romtemperatur. T-piece, a solids addition funnel and a reflux condenser with a bubble counter, 90.5 g of 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde (1) is added, followed by 450 ml of THF and 90 ml of ethanol. The pale yellow solution obtained is cooled to 10 °C and then 10 g of sodium borohydride are added over 40 minutes at 10/15 °C (the reaction is highly exothermic and the temperature must be maintained using an ice/acetone bath); at the end of the addition, the brown solution changes color to navy blue. The solution is stirred for 30 minutes at 10 °C, while completion of the reaction is monitored by TLC (thin layer chromatography), the solution is further stirred for one hour at 10 °C, and then the temperature is adjusted to room temperature.

Tilsetningstrakten erstattes med en 500 ml trykkntlilmingsdråpetrakt, som 300 ml destillert vann tilsettes dråpevis gjennom i løpet av 30 minutter, mens blandingen opprettholdes ved 20 °C. Gassutvikling observeres når vannet tilsettes. The addition funnel is replaced by a 500 ml pressurized addition funnel, through which 300 ml of distilled water is added dropwise over 30 minutes, while maintaining the mixture at 20 °C. Gas evolution is observed when the water is added.

Blandingen konsentreres til 2/3 på en roterende fordamper (50 °C/20 mm Hg), og et hvitt produkt krystalliseres i det vandige konsentrat i form av klumper. The mixture is concentrated to 2/3 on a rotary evaporator (50 °C/20 mm Hg), and a white product crystallizes in the aqueous concentrate in the form of lumps.

Den avkjølte, vandige fasen ekstraheres med 250 ml og så 150 ml diklormetan, og de kombinerte, organiske fasene vaskes med 250 ml destillert vann, og tørkes over magnesiumsulfat. The cooled, aqueous phase is extracted with 250 ml and then 150 ml of dichloromethane, and the combined organic phases are washed with 250 ml of distilled water and dried over magnesium sulfate.

Etter filtrering anvendes diklormetylenløsningen som den er i den følgende bromeringsreaksj onen. After filtration, the dichloromethylene solution is used as it is in the following bromination reaction.

Utbyttet fra dette trinn anses å være 100 %. The yield from this step is considered to be 100%.

N.B.: Alkoholen (2) er kommersielt tilgjengelig, men svært vanskelig å få tak i. N.B.: The alcohol (2) is commercially available, but very difficult to obtain.

3-nitro-4-metoksybrombenzyl (3): 3-nitro-4-methoxybromobenzyl (3):

Til en 1-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et To a 1-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer, et

T-stykke, en dråpetrakt og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, tilsettes diklormetylenløsningen av 3-nitro-4-metoksybenzylalkohol (2), og 100 ml diklormetan. Den rørte løsningen kjøles til 5 °C og deretter tilsettes 135,4 g fosfortribromid dråpevis, mens temperaturen holdes på 5 °C. T-piece, a dropping funnel and a reflux condenser with a bubble counter, the dichloromethylene solution of 3-nitro-4-methoxybenzyl alcohol (2) and 100 ml of dichloromethane are added. The stirred solution is cooled to 5 °C and then 135.4 g of phosphorus tribromide is added dropwise, while the temperature is kept at 5 °C.

lesningen røres ved 5 °C i 90 minutter, mens avslutning av reaksjonen overvåkes ved TLC, og deretter tilsettes 250 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning dråpevis, mens temperaturen holdes på 15 °C. Svært kraftig gassutvikling finner sted med en Uten forsinkelse når fosfortirbromidet tilsettes. the reading is stirred at 5 °C for 90 minutes, while completion of the reaction is monitored by TLC, and then 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added dropwise, while the temperature is maintained at 15 °C. Very strong gas evolution takes place with a Without delay when the phosphorus tribromide is added.

Mediet som ble separert ved henstand i en separasjonstrakt, vaskes suksessivt med 250 ml destillert vann og 200 ml mettet natriunmydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres på en roterende fordamper (50 °C/20mmHg). The medium which was separated by standing in a separatory funnel is washed successively with 250 ml of distilled water and 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated on a rotary evaporator (50 °C/20 mmHg).

119 g fast stoff i form av grønngule filtliknende nåler oppnås med et kjemisk utbytte over to trinn med 97 %. 119 g of solid material in the form of greenish-yellow felt-like needles is obtained with a chemical yield over two steps of 97%.

N.B.: Dette produkt (3) kan også fremstilles i henhold til det etterfølgende skjema, beskrevet i publikasjonen K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425. N.B.: This product (3) can also be prepared according to the following scheme, described in the publication K. G. Piney et al., Bioorg. With. Chem., 8 (2000), 2417-2425.

(3-mtro-4-metoksybeflzyl)trifenylfosfomiim (4): (3-trifluoro-4-methoxyphenyl)triphenylphosphonium (4):

Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et To a 2-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer, et

T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff, og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, inneholdende en ornrørt stamløsning på 1000 ml toluen, tilsettes 119 g 3-nitro-4-metoksybrombenzyl (3), blandingen varmes til 25 °C og tilsettes løsningen. 126,5 g trifenylfosfin tilsettes deretter, og løsningen som oppnås varmes gradvis til 60 °C, og et bunnfall dannes fra 30 °C. Blandingen holdes ved 60/65 °C i 4 timer, og kjøles så til 30 °C, og filtreres gjennom et sintret glassfilter. Filterresten vaskes på filteret med 2 x 300 ml toluen, væsken presses ut og resten tørkes i en ovn (35 °C/20 mm Hg/20 timer). T-piece, a funnel for adding solids, and a reflux condenser with bubble counter, containing a stirred stock solution of 1000 ml of toluene, 119 g of 3-nitro-4-methoxybromobenzyl (3) are added, the mixture is heated to 25 °C and the solution is added . 126.5 g of triphenylphosphine is then added, and the solution obtained is gradually heated to 60 °C, and a precipitate forms from 30 °C. The mixture is kept at 60/65 °C for 4 hours, and then cooled to 30 °C and filtered through a sintered glass filter. The filter residue is washed on the filter with 2 x 300 ml of toluene, the liquid is squeezed out and the residue is dried in an oven (35 °C/20 mm Hg/20 hours).

217 g (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid oppnås med et kjemisk utbytte på 88%. 217 g of (4-methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium bromide are obtained with a chemical yield of 88%.

Syntesen beskrevet i publikasjonen: (Anvendt løsemiddel: diklormetan) The synthesis described in the publication: (Solvent used: dichloromethane)

K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417- 2425. K.G. Piney et al., Bioorg. With. Chem., 8 (2000), 2417-2425.

Spekter nr. = 4 865-V Spectrum No. = 4,865-V

<L>H NMR spekter (300 MHz, dXCD^SO, 8 i ppm): 3,90 (s, 3H), 5,26 (d, J= 15 Hz, 2H), 7,33 (mt, 2H), 7,41 (mt, 1H), fra 7,65 til 8,05 (mt, 15H). <L>H NMR spectrum (300 MHz, dXCD^SO, 8 in ppm): 3.90 (s, 3H), 5.26 (d, J= 15 Hz, 2H), 7.33 (mt, 2H) , 7.41 (mt, 1H), from 7.65 to 8.05 (mt, 15H).

Massespekter nr. 212217, m = 428 Mass spectrum No. 212217, m = 428

EI m/z = 262 [PPh3]<+>basetopp EI m/z = 262 [PPh3]<+>base peak

DCI m/z = 445 MNH3+ DCI m/z = 445 MNH3+

m/z = 428 M+ m/z = 428 M+

m/z = 263 [PPh3H]<+>basetopp m/z = 263 [PPh3H]<+>base peak

IR spekter 426469 KBr IR spectrum 426469 KBr

2869,2843,2776,1619, 1527, 1438,1362, 1287,1270, lill, 752, 692 og 502 cm-<1>2869,2843,2776,1619, 1527, 1438,1362, 1287,1270, small, 752, 692 and 502 cm-<1>

Zr og E-blanding av 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmy^ (6) og (7): Zr and E mixture of 2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vmy^ (6) and (7):

Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, To a 2-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer,

T-stykke, en dråpetrakt og en reflukskondensator med bobleteller, tilsettes 54,7 g 3,4,5-trimetoksybromaldehyd (S), 148,6 g (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfonium-bromid (4) og 1300 ml toluen ved 20 °C under nitrogen. Den rørte suspensjonen avkjøles til 5 °C ved anvendelse av isbad, og deretter tilsettes 63,2 g av en 25 vektprosent løsning av natriummetoksid i metanol ved 5 °C i løpet av 40 minutter. T-piece, a dropping funnel and a reflux condenser with bubble counter, add 54.7 g of 3,4,5-trimethoxybromaldehyde (S), 148.6 g of (4-methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium bromide (4) and 1300 ml toluene at 20 °C under nitrogen. The stirred suspension is cooled to 5°C using an ice bath, and then 63.2 g of a 25% by weight solution of sodium methoxide in methanol is added at 5°C over 40 minutes.

Mens denne tilsetting pågår forandrer suspensjonen utseende fra beigehvit til gul, og så til brun. While this addition is in progress, the suspension changes appearance from beige-white to yellow, and then to brown.

Blandingen røres i 1 time ved 5 °C, og reaksjonens avslutning overvåkes med HPLC (fullstendig forbruk av aldehydet). Deretter tilsettes 3 g (0,05 mol) eddiksyre. The mixture is stirred for 1 hour at 5 °C, and the completion of the reaction is monitored by HPLC (complete consumption of the aldehyde). 3 g (0.05 mol) of acetic acid are then added.

Suspensjonen oppvarmes til, og holdes ved, 40 °C i 30 minutter. Ved denne temperaturen forblir kun saltene uoppløselige. Blandingen filtreres ved 40 °C gjennom et sintret glassfilter nr. 3, og saltene vaskes på filteret med 3 x 100 ml toluen. The suspension is heated to, and held at, 40 °C for 30 minutes. At this temperature, only the salts remain insoluble. The mixture is filtered at 40 °C through a sintered glass filter No. 3, and the salts are washed on the filter with 3 x 100 ml of toluene.

Filtratet overføres til en rundbunnet kolbe med 250 ml destillert vann, og tofaseblandingen røres i 20 minutter ved 40 °C, og separeres deretter ved henstand i en separasjonstrakt. Toluenfasen vaskes igjen med 2 x 250 ml destillert vann og blir så konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. The filtrate is transferred to a round-bottomed flask with 250 ml of distilled water, and the two-phase mixture is stirred for 20 minutes at 40 °C, and then separated by standing in a separatory funnel. The toluene phase is washed again with 2 x 250 ml of distilled water and is then concentrated to dryness on a rotary evaporator.

Resten opptas i 600 ml isopropanol og 12 ml toluen ved 40 °C, det forventete produkt begynner å krystallisere og temperaturen returnerer til romtemperatur over natten ved langsom omrøring. The residue is taken up in 600 ml of isopropanol and 12 ml of toluene at 40 °C, the expected product begins to crystallize and the temperature returns to room temperature overnight with slow stirring.

Den omrørte suspensjonen nedkjøles til, og holdes ved, 5 °C i 1 time, og filtreres så gjennom et sintret glassfilter, og filterkaken vaskes med 2 x 125 ml isopropanol, væsken presses ut, og filterkaken tørkes i en ovn under vakuum (35 °C/30 mm Hg/18 timer). The stirred suspension is cooled to, and maintained at, 5 °C for 1 hour, and then filtered through a sintered glass filter, and the filter cake is washed with 2 x 125 ml of isopropanol, the liquid is squeezed out, and the filter cake is dried in an oven under vacuum (35 ° C/30 mm Hg/18 hours).

En blanding på 91,7 g av Z- og E-isomerer (6) og (7) oppnås med et Z/E-forhold på 75/25 (IS HPLC), og et utbytte på 95 %. A mixture of 91.7 g of Z and E isomers (6) and (7) is obtained with a Z/E ratio of 75/25 (IS HPLC), and a yield of 95%.

Syntese beskrevet i publikasjon: (anvendt løsemiddel: diklormetan: anvendt base: NaH) K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417- 2425. Synthesis described in publication: (solvent used: dichloromethane: base used: NaH) K. G. Piney et al., Bioorg. With. Chem., 8 (2000), 2417-2425.

N. B.: Det ble eksperimentert med flere forsøksbetingelser, slik som: N.B.: Several experimental conditions were experimented with, such as:

Løsemidler: THF, acetonitril, metanol og andre alkoholer, diklormetan, NMP, DMF, DMSO, og liknende. Solvents: THF, acetonitrile, methanol and other alcohols, dichloromethane, NMP, DMF, DMSO, and the like.

Baser: kalium t-butoksid, natrium t-pentoksid, natriumhydroksid, NaH, BuLi/LDA, kaliumkarbonat, og liknende. Bases: potassium t-butoxide, sodium t-pentoxide, sodium hydroxide, NaH, BuLi/LDA, potassium carbonate, and the like.

Temperaturer: fra -10 °C til tilbakeløpstemperaturer av noen løsningsmidler Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]-fenyIamin hydroklorid (8): Temperatures: from -10 °C to reflux temperatures of some solvents Z-2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vmyl]-phenylamine hydrochloride (8):

Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et To a 2-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer, et

T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff, og en tilbakeløpskjøler med bobleteller og et varmebad ble det tilsatt 80 g 75/25 Z- og E-blanding av T-piece, a solids addition funnel, and a reflux condenser with a bubble counter and a heating bath, 80 g of 75/25 Z and E mixture of

2-metoksy-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vinyl]nitrofenyl (6) og (7), 640 ml absolutt etanol og 160 ml destillert vann ved 20 °C og under nitrogen. 2-Methoxy-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]nitrophenyl (6) and (7), 640 ml of absolute ethanol and 160 ml of distilled water at 20 °C and under nitrogen.

Blandingen røres hurtig og varmes på et oljebad, og 7,8 ml 6N saltsyre tilsettes suspensjonen ved 50 °C, og så økes temperaturen på blandingen til 77 °C ± 2 °C. Blandingen er praktisk talt løselig. 52 g jempulver tilsettes porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Med den første tilsettingen passeres blandingen til løsningen og deretter dannes en nesten svart utfelling på veggene i den rundbunnede kolben. The mixture is stirred rapidly and heated in an oil bath, and 7.8 ml of 6N hydrochloric acid is added to the suspension at 50 °C, and then the temperature of the mixture is increased to 77 °C ± 2 °C. The mixture is practically soluble. 52 g of jem powder is added in portions over the course of 5 minutes. With the first addition, the mixture is passed into solution and then an almost black precipitate forms on the walls of the round-bottomed flask.

Blandingen holdes ved 77 °C ± 2 °C i 2 timer og forsvinningen av utgangsnitroforbindelsene (6) og (7) overvåkes medHPLC. The mixture is kept at 77 °C ± 2 °C for 2 hours and the disappearance of the starting nitro compounds (6) and (7) is monitored by HPLC.

Blandingen kjøles til 40 °C og filtreres gjennom et sintret glassfllter, dekket med "Clarcel" og kaken vaskes med 2 x 160 ml 80/20 etanol/vann-blanding. The mixture is cooled to 40 °C and filtered through a sintered glass filter, covered with "Clarcel" and the cake is washed with 2 x 160 ml of 80/20 ethanol/water mixture.

Filtratet, den vandige morløsningen og den vandige vaskeløsningen konsentreres på en rotasjonsfordamper. Så snart azeotropen er drevet av, utskilles en olje i den gjenværende vannfasen. The filtrate, the aqueous mother solution and the aqueous washing solution are concentrated on a rotary evaporator. As soon as the azeotrope is driven off, an oil separates in the remaining water phase.

Denne vandige fasen ekstraheres i en separasjonstrakt med 2 x 300 ml diklormetan og deretter vaskes den organiske fasen med 2 x 300 ml halvmettet vandig natriumWoirdtøsning, og med 300 ml destillert vann. This aqueous phase is extracted in a separatory funnel with 2 x 300 ml of dichloromethane and then the organic phase is washed with 2 x 300 ml of half-saturated aqueous sodium Woirdthøsning and with 300 ml of distilled water.

Den organiske fasen konsentreres til tørrhet på en rotasjonsfordamper og 76 g av en olje oppnås, der oljen fremviser et Z/E-forhold på 80/20 ved HPLC. Denne oljen løses i 591 ml etanol og overføres under omrøring til en 1-liters rundbunnet kolbe, 100 ml 2,32 N metanolisk saltsyre tilsettes, deretter starter utfelling, og blandingen tillates å utfelles over natten under omrøring. The organic phase is concentrated to dryness on a rotary evaporator and 76 g of an oil is obtained, the oil exhibiting a Z/E ratio of 80/20 by HPLC. This oil is dissolved in 591 ml of ethanol and transferred with stirring to a 1 liter round bottom flask, 100 ml of 2.32 N methanolic hydrochloric acid is added, then precipitation begins and the mixture is allowed to precipitate overnight with stirring.

Mengden metanol pluss metanolisk saltsyre er slik at sluttkonsentrasjonen av Z-isomere (bestemt ved HPLC) er lik 8,8 % vekt/volum. The amount of methanol plus methanolic hydrochloric acid is such that the final concentration of Z isomers (determined by HPLC) is equal to 8.8% w/v.

Neste morgen filtreres blandingen gjennom et sintret glassfllter, den tørre kaken veier 8,2 g, og består bare av E-isomer (HPLC). The next morning the mixture is filtered through a sintered glass filter, the dry cake weighs 8.2 g, and consists only of the E-isomer (HPLC).

Filtratet (693 g), forhold Z/E = 86/14 (IS HPLC), konsentreres til det halve på en rotasjonsfordamper, 400 ml acetonitril tilsettes til 347 g konsentrat, og blandingen konsentreres igjen inntil et konsentrat på 347 g oppnås igjen. 1000 ml acetonitril tilsettes så, og blandingen konsentreres inntil krystallisering starter. Konsentratet overføres deretter til en omrørt 4-liters rundbunnet kolbe, inneholdende 1500 ml acetonitril ved 60 °C. Blandingen utfelles kraftig. The filtrate (693 g), ratio Z/E = 86/14 (IS HPLC), is concentrated to half on a rotary evaporator, 400 ml of acetonitrile is added to 347 g of concentrate, and the mixture is concentrated again until a concentrate of 347 g is again obtained. 1000 ml of acetonitrile is then added, and the mixture is concentrated until crystallization starts. The concentrate is then transferred to a stirred 4-litre round-bottom flask, containing 1500 ml of acetonitrile at 60 °C. The mixture precipitates vigorously.

li. li.

Blandingen røres ved 60 °C i 2,5 timer og kjøles til 30 °C i løpet av ca. 1 time. Vellingen filtreres gjennom et sintret glassfilter (E-isomeren (9) er løselig i filtratet). Kaken vaskes med 2 x 200 ml acetonitril og tørkes i en ovn (35 °C/30 mm Hg/l 8 timer). The mixture is stirred at 60 °C for 2.5 hours and cooled to 30 °C during approx. 1 hour. The curd is filtered through a sintered glass filter (the E-isomer (9) is soluble in the filtrate). The cake is washed with 2 x 200 ml acetonitrile and dried in an oven (35 °C/30 mm Hg/l 8 hours).

45,7 g av Z-2-metoksy-5-[2-3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenylan^ (8) oppnås med en IS HPLC-analyse på 97 % og et utbytte som sådan på 56 %, dvs. et utbytte av Z-isomeren med hensyn til den tilførte Z-isomeren på 72 %. 45.7 g of Z-2-methoxy-5-[2-3,4,5-trimethoxyphenyl)vmyl]phenylane^ (8) is obtained with an IS HPLC analysis of 97% and a yield as such of 56%, i.e. a yield of the Z-isomer with respect to the added Z-isomer of 72%.

EKSEMPEL 2 - Syntese ifølge den andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 3. EXAMPLE 2 - Synthesis according to the second method according to the invention, route VO 3.

Fordelen ved den andre fremgangsmåten, rute VO 3 i forhold til den første omvendte Wittig-fremgangsmåten rute VO 2 er at Wittig-reaksjonen utføres mellom et produkt som allerede er redusert, aminoaldehydet (la) og fosfonium (2a), og således elimineres et kjemisk trinn som avgir CMR-produkter. The advantage of the second method, route VO 3 compared to the first reverse Wittig method route VO 2 is that the Wittig reaction is carried out between a product that has already been reduced, the aminoaldehyde (1a) and phosphonium (2a), thus eliminating a chemical steps emitting CMR products.

(Z)-N-[2-metoksy-5 - [2-(3,4,5-trime Generelt synteseskjema (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trime) General synthesis scheme

3-amino-4-metoksybenzaldehyd (la): 3-amino-4-methoxybenzaldehyde (1a):

En 2-liters, trehalset kolbe, gjort inert med argon, og utstyrt med mekanisk rører, termometer, T-stykke, trakt for utsetting av fast stoff, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et varmebad, tilsettes 20 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd (1) og 350 ml absolutt etanol, og blandingen omrøres og varmes til 60 °C. Blandingen tilsettes løsningen. To a 2-liter, three-necked flask, inert with argon, and equipped with a mechanical stirrer, thermometer, T-piece, solid settling funnel, reflux condenser with bubble counter, and a heating bath, is added 20 g of 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde (1) and 350 ml of absolute ethanol, and the mixture is stirred and heated to 60 °C. The mixture is added to the solution.

Den dråpevise tilsettingen utføres ved 60 °C med 115 ml destillert vann, fulgt av 14 ml 2N saltsyre. 24,7 g jernpulver tilsettes deretter porsjonsvis. The dropwise addition is carried out at 60 °C with 115 ml of distilled water, followed by 14 ml of 2N hydrochloric acid. 24.7 g of iron powder is then added in portions.

Blandingens temperatur returneres til omgivelsestemperaturen i løpet av 2 timer. Reaksjonen er fullstendig (TLC). The temperature of the mixture is returned to ambient temperature within 2 hours. The reaction is complete (TLC).

Blandingen filtreres gjennom celite og konsentreres under vakuum, resten opptas så i diklormetan og den organiske løsningen vaskes to ganger med destillert vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under vakuum. 16 g råmateriale (la) oppnås, og kromatograferes på en silikakolonne eluert med diklormetan. The mixture is filtered through celite and concentrated under vacuum, the residue is then taken up in dichloromethane and the organic solution is washed twice with distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under vacuum. 16 g of raw material (1a) is obtained and chromatographed on a silica column eluted with dichloromethane.

To fraksjoner omfattende det forventet rene produkt oppnås, og etter konsentrering gir fraksjonene 11,5 g rent (la), dvs. et utbytte på 69 %. Two fractions comprising the expected pure product are obtained, and after concentration the fractions give 11.5 g pure (Ia), i.e. a yield of 69%.

<!>H NMR spekter nr. 2810-V (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm): <!>H NMR spectrum No. 2810-V (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 in ppm):

3,88 (s, 3H), 5,11 (uoppløst topp, 2H), 7,01 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H). 3.88 (s, 3H), 5.11 (unresolved peak, 2H), 7.01 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).

Massespekter nr. 210112, m = 151 Mass spectrum No. 210112, m = 151

EI m/z =151 M<+>basetopp EI m/z =151 M<+>base peak

m/z =136 [M-CH3f m/z =136 [M-CH 3 f

m/z=108[136-CO]<+>m/z= 80[108-CO]<+>m/z=108[136-CO]<+>m/z= 80[108-CO]<+>

XT XT

IR spekter: 425135 KBr IR spectrum: 425135 KBr

3464, 3437, 3367, 3349, 1675, 1655, 1582, 1513, 1293,1241, 1139,1023, 803 og 640 cm"<1>3464, 3437, 3367, 3349, 1675, 1655, 1582, 1513, 1293,1241, 1139,1023, 803 and 640 cm"<1>

Z- og E-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenylamin (8') og (9'): Z- and E-2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vmyl]phenylamine (8') and (9'):

N.B.: Fosfoniumet (2a) er et utgangsmateriale som allerede er beskrevet i det opprinnelige patent Ajinomoto Co., Ltd., US 5 525 632 og WO 01/12579 A2. N.B.: The phosphonium (2a) is a starting material already described in the original patent Ajinomoto Co., Ltd., US 5,525,632 and WO 01/12579 A2.

En 250 ml, trehalset kolbe gjort inert med nitrogen og utstyrt med magnetisk rører og termometer, et T-stykke, en dråpetrakt, en tilbakeløpskjøler med bobleteller og et kjølebad, tilsettes 8,0 g fosfoniumsalt (2a), fulgt av 2,2 g aminobenzaldehyd (la) og 100 ml toluen. Den omrørte suspensjonen kjøles til 5 °C og 3,51 ml av en 25 % vekt/vekt metanolisk natriummetoksidløsning tilsettes i løpet av 15 minutter. Etter 2,5 timer ved 5 °C er fortsatt reaksjonen ufullstendig (DC: 45 %), men endres ikke ytterligere (HPLC) og Z/E-forholdet er 61/39. 0,2 ml eddiksyre fortynnet i 50 ml vann tilsettes deretter, temperaturen økes til 13 °C, blandingen omrøres i 30 minutter, og separeres så ved henstand i en separasjonstrakt. Den organiske fasen konsentreres under vakuum på en rotasjonsfordamper, og 8 g gul olje oppnås. To a 250 mL, three-necked flask inert with nitrogen and equipped with a magnetic stirrer and thermometer, a T-piece, a dropping funnel, a reflux condenser with a bubble counter, and a cooling bath, is added 8.0 g of the phosphonium salt (2a), followed by 2.2 g aminobenzaldehyde (Ia) and 100 ml of toluene. The stirred suspension is cooled to 5°C and 3.51 ml of a 25% w/w methanolic sodium methoxide solution is added over 15 minutes. After 2.5 hours at 5 °C the reaction is still incomplete (DC: 45%), but does not change further (HPLC) and the Z/E ratio is 61/39. 0.2 ml of acetic acid diluted in 50 ml of water is then added, the temperature is increased to 13 °C, the mixture is stirred for 30 minutes, and then separated by standing in a separatory funnel. The organic phase is concentrated under vacuum on a rotary evaporator, and 8 g of yellow oil is obtained.

Ved HPLC omfatter denne oljen utgangsaldehyd, fosfinoksid og den forventete Z/E-blandingen med et forhold på 61/39. By HPLC, this oil comprises starting aldehyde, phosphine oxide and the expected Z/E mixture with a ratio of 61/39.

Oljen kromatograferes på en silikakolonne (40 deler vekt/vekt) eluert med en sykloheksan/etylacetat/trietylamm(50/50/2)-blanding. The oil is chromatographed on a silica column (40 parts w/w) eluted with a cyclohexane/ethyl acetate/triethylamine (50/50/2) mixture.

To serier av kombinerte fraksjoner konsentreres til tørrhet: Det første tørre ekstrakt på 360 mg omfatter 93 % av Z-isomeren pluss uidentifiserte forurensninger; den andre på 2,09 g, omfatter utgangsaldehyd og en Z/E-blanding som representerer henholdsvis 39 % og 37,5 % ved IS HPLC. Two series of combined fractions are concentrated to dryness: the first dry extract of 360 mg comprises 93% of the Z-isomer plus unidentified impurities; the other of 2.09 g, comprises starting aldehyde and a Z/E mixture representing 39% and 37.5% respectively by IS HPLC.

Vektbalansen av Z-isomeren (8'), bestemt ved IS HPLC, er 1,15 g i forhold til 2,20 g tilsatt aldehyd, dvs. et utbytte på 24 %. The weight balance of the Z-isomer (8'), determined by IS HPLC, is 1.15 g in relation to 2.20 g of added aldehyde, i.e. a yield of 24%.

EKSEMPEL 3 - Syntese ifølge den andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 3. EXAMPLE 3 - Synthesis according to the second method according to the invention, route VO 3.

Som ved rute VO 2 er fordelen med rute VO 3 i forhold til den første "omvendte Wittig"-fremgangsmåten, rute VO 2, at Wittig-reaksjonen utføres mellom et produkt som allerede er redusert, (3-annno-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumbrornid (lb), og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (5), og således elimineres et kjemisk trinn som avgir CMR-produkter. As with route VO 2 , the advantage of route VO 3 over the first "reverse Wittig" procedure, route VO 2 , is that the Wittig reaction is carried out between an already reduced product, (3-annno-4-methoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide (1b), and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (5), thus eliminating a chemical step that emits CMR products.

(Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vinyl]fenyl]-L-sermamidhydraMorid (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-seramide hydraMoride

(4 metoksy-3-ammobenzyl)trifenylfosforuumbro (lb) (4-Methoxy-3-Ammobenzyl)triphenylphosphorumbro (lb)

En 1-liters, trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører, et termometer, et A 1-liter, three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a thermometer, a

T-stykke, trakt for utsetting av fast stoff, reflukskondensator med bobleteller og et varmebad, tilsettes 30 g (4), 240 ml etanol og 60 ml destillert vann. T-piece, solid settling funnel, reflux condenser with bubble counter and a heating bath, add 30 g (4), 240 ml of ethanol and 60 ml of distilled water.

Den omrørte suspensjonen tilsettes 1,76 ml 6N saltsyre, og varmes til 70 °C. 1.76 ml of 6N hydrochloric acid is added to the stirred suspension and heated to 70 °C.

9,9 gjernpulver tilsettes deretter porsjonsvis i løpet av 15 minutter; blandingen forblir uløselig. Blandingen holdes ved 75 °C i 2 timer; det organiske materialet passeres langsomt inn i løsningen, mens enbrunaktig utfelling av jern og jernoksid dannes. 9.9 iron powder is then added in portions over the course of 15 minutes; the mixture remains insoluble. The mixture is kept at 75 °C for 2 hours; the organic material is slowly passed into the solution, while a brownish precipitate of iron and iron oxide is formed.

Etter overvåking med HPLC gjenstår fortsatt 5 % av utgangsmaterialet; 2 gjern tilsettes igjen og oppvarmingen fortsetter i én time; DC er fullstendig. After monitoring with HPLC, 5% of the starting material still remains; 2 eggs are added again and the heating is continued for one hour; DC is complete.

Blandingen kjøles til 40 °C og filtreres gjennom "Clarcel", filterresten vaskes med 100 ml etanol inneholdende 20 % vann og filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum på en rotasjonsfordamper. The mixture is cooled to 40 °C and filtered through "Clarcel", the filter residue is washed with 100 ml of ethanol containing 20% water and the filtrate is concentrated to dryness under vacuum on a rotary evaporator.

Resten opptas i 300 ml isopropanol og krystalliseres fra blandingen, som omrøres og varmes til 50 °C og tilbakeføres til løsningen. 14 ml 5N saltsyreløsning i isopropanol tilsettes så, og blandingen utfelles mens den holdes ved 50 °C i én time, deretter avkjøles den til omgivelsestemperatur. Vellingen filtreres gjennom et sintret glassfilter, filterkaken vaskes med 50 ml isopropanol, væsken presses ut, og filterkaken tørkes i en vakuumovn. The residue is taken up in 300 ml of isopropanol and crystallized from the mixture, which is stirred and heated to 50 °C and returned to the solution. 14 ml of 5N hydrochloric acid solution in isopropanol is then added, and the mixture is precipitated while being held at 50°C for one hour, then cooled to ambient temperature. The gruel is filtered through a sintered glass filter, the filter cake is washed with 50 ml of isopropanol, the liquid is squeezed out, and the filter cake is dried in a vacuum oven.

Utbytte på 89,9 % oppnås fra 27,3 g av (lb). Yield of 89.9% is obtained from 27.3 g of (lb).

'H NMR spekter nr. 4584-V (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm): 1 H NMR spectrum No. 4584-V (300 MHz, d 6 -(CD 3 ) 2 SO, 8 in ppm):

3,78 (s, 3H), 5,03 (bred d, /= 15 Hz, 2H), 6,43 (uoppløst topp, 1H), 6,62 (bred s, 1H), 6,82 (bred d, /= 8 Hz, 1H), fra 7,60 til 8,00 (mt, 15H). 3.78 (s, 3H), 5.03 (broad d, /= 15 Hz, 2H), 6.43 (unresolved peak, 1H), 6.62 (broad s, 1H), 6.82 (broad d , /= 8 Hz, 1H), from 7.60 to 8.00 (mt, 15H).

Massespekter nr. 211915, m = 397 Mass spectrum No. 211915, m = 397

EI m/z =3971^ EI m/z =3971^

m/z = 382 [M-CH3]+ m/z = 382 [M-CH3]+

m/z = 262 [PPh3]+ basetopp m/z = 262 [PPh3]+ base peak

DCI m/z = 398 MNf<V>DCI m/z = 398 MNf<V>

m/z = 263 [PPh3H]<+>basetopp m/z = 263 [PPh3H]<+>base peak

IR-spekter 426386 KBr IR spectrum 426386 KBr

3254,2474, 1920,1628, 1520, 1439,1433,1279, 1110,736, 690, 527 og 511 cm-<1>3254,2474, 1920,1628, 1520, 1439,1433,1279, 1110,736, 690, 527 and 511 cm-<1>

Z- og E-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trmietoksyfenyl)vinyl]fen (8') og (9'): Z- and E-2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phen (8') and (9'):

En 250 ml, trehalset kolbe, gjort inert med nitrogen og utstyrt med magnetisk rører, termometer, et T-stykke, dråpetrakt, en tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et kjølebad, tilsettes 11,02 g av (lb), 4 g av (5), og 70 ml toluen. To a 250 mL, three-necked flask, inert with nitrogen and equipped with a magnetic stirrer, thermometer, a T-piece, dropping funnel, a reflux condenser with bubble counter, and a cooling bath, is added 11.02 g of (lb), 4 g of (5 ), and 70 ml of toluene.

Den omrørte suspensjonen kjøles til 5 °C og 4,92 ml av en 25 % vekt/vekt-løsning av natriummetoksid i metanol tilsettes i løpet av 15 minutter. Suspensjonen omrøres ved 5 °C i 2,5 timer, deretter tilsettes 0,2 ml eddiksyre fortynnet i 50 ml vann, temperaturen heves til 14 °C, og blandingen blir svært tykk, og fortynnes med 10 ml toluen og 10 ml vann. Et brunt uløselig materiale dannes. The stirred suspension is cooled to 5°C and 4.92 ml of a 25% w/w solution of sodium methoxide in methanol is added over 15 minutes. The suspension is stirred at 5 °C for 2.5 hours, then 0.2 ml of acetic acid diluted in 50 ml of water is added, the temperature is raised to 14 °C, and the mixture becomes very thick, and diluted with 10 ml of toluene and 10 ml of water. A brown insoluble material is formed.

Blandingen filtreres gjennom "Clarcel", kaken vaskes 3 ganger med 50 ml toluen (vaskevannet omfatter praktisk talt bare utgangsaldehydet, og tilsettes ikke tofasefiltratet), det klare filtratet (pH 12) separeres ved henstand i en separasjonstrakt, og den organiske fasen konsentreres til tørrhet under vakuum ved 40 °C. Z/E-forholdet, bestemt ved IS HPLC er 43/57. The mixture is filtered through "Clarcel", the cake is washed 3 times with 50 ml of toluene (the washing water practically only includes the starting aldehyde, and the two-phase filtrate is not added), the clear filtrate (pH 12) is separated by standing in a separatory funnel, and the organic phase is concentrated to dryness under vacuum at 40 °C. The Z/E ratio, determined by IS HPLC is 43/57.

Den oppnådde brune oljen (4 g) kromatograferes på en silikakolonne (100 deler vekt/vekt) eluert med en sykloheksan/etylacetat/trietylamin (50/50/2)-blanding. The brown oil obtained (4 g) is chromatographed on a silica column (100 parts w/w) eluted with a cyclohexane/ethyl acetate/triethylamine (50/50/2) mixture.

IO IO

To serier av kombinerte fraksjoner konsentreres til tørrhet: Det første tørre ekstrakt på 1,1 g omfatter 14 % E-isomer og 59 % Z-isomer; den andre veier 1,08 g og omfatter 86 % E-isomer og 7 % Z-isomer. Two series of combined fractions are concentrated to dryness: the first dry extract of 1.1 g comprises 14% E-isomer and 59% Z-isomer; the other weighs 1.08 g and comprises 86% E-isomer and 7% Z-isomer.

Vektbalansen av Z-isomer (8'), bestemt ved IS HPLC, er 0,725 g i forhold til 4 g aldehyd tilsatt, dvs. et utbytte på 11,3 %. The weight balance of Z-isomer (8'), determined by IS HPLC, is 0.725 g in relation to 4 g of aldehyde added, i.e. a yield of 11.3%.

Z-4-{2-metotøy-5-[2-(3,4,5-trimeto]cs dimetylolæazohdin-3-karboksylsyre tert-butylester (11): Z-4-{2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimetho]cs dimethyloleazohidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester (11):

Frigivelse av basen ( 8') fra hydrokloridet ( 8) : Release of the base (8') from the hydrochloride (8):

Til en 1-liters Erlenmeyerkolbe tilsettes 44 g av (8), 16 g natriumhydrogenkarbonat og så 200 ml destillert vann og 375 ml diklormetan. Blandingen røres i 20 minutter ved romtemperatur og to klare faser oppnås. To a 1-litre Erlenmeyer flask, add 44 g of (8), 16 g of sodium bicarbonate and then 200 ml of distilled water and 375 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and two clear phases are obtained.

Den organiske fasen separeres ved henstand, tørkes over natriumsulfat og filtreres. The organic phase is separated on standing, dried over sodium sulphate and filtered.

Omtrent 400 ml diklormetanløsning omfattende (8') oppnås. About 400 ml of dichloromethane solution comprising (8') is obtained.

Fremstilling av 2, 2- dimetyloksazohdin- 3, 4- dikarboksylsyre- 3- tert- buty^ ( 10) Preparation of 2, 2- dimethyloxazohdin- 3, 4- dicarboxylic acid- 3- tert-buty^ ( 10)

Selv om dette produkt er kommersielt tilgjengelig, er det svært vanskelig å fremskaffe. Det er derfor blitt fremstilt ved forsåpning med litiumhydroksid fra dets metylester ifølge J. Org. Chem., 63 (12), s. 3983 (1998). Although this product is commercially available, it is very difficult to obtain. It has therefore been prepared by saponification with lithium hydroxide from its methyl ester according to J. Org. Chem., 63 (12), pp. 3983 (1998).

'H NMR spekter (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm): 1 H NMR spectrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 in ppm):

1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 3,95 (mt, 1H), 4,16 (mt, 1H), 4,31 (mt, 1H), fra 12,50 til 13,10 (bred uoppløst topp, 1H). 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 3.95 (mt, 1H), 4.16 (mt, 1H), 4.31 (mt , 1H), from 12.50 to 13.10 (broad unresolved peak, 1H).

i.7 i.7

Massespekter nr. 213135, m = 245 Mass spectrum No. 213135, m = 245

DCI m/z = 263 MNfV" DCI m/z = 263 MNfV"

m/z = 246MH<+>m/z = 246MH<+>

m/z = 207 [MNH4-t-Bu]+basetopp m/z = 207 [MNH4-t-Bu]+base peak

m/z =146 [MH-BOC]+ m/z =146 [MH-BOC]+

IR-spekter: 426759 KBr IR spectrum: 426759 KBr

1744, 1704, 1638,1407,1368, 1164,1104, 856, 836 og 623 cm'<1>1744, 1704, 1638,1407,1368, 1164,1104, 856, 836 and 623 cm'<1>

Kobling: Connection:

L<y>sningen av (8') tilsettes en 2-liters, trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører, et termometer, et T-stykke, trakt for tilsetting av fast stoff, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et isbad, 600 ml diklormetan tilsettes og blandingen kjøles ved omrøring. 42,9 g 2,2-dimetyloksazoHdin-3,4-dilcarboksylsyre-3-tert-butylester (10) tilsettes ved 5 °C og tilføres løsningen, og så tilsettes porsjonsvis 48 g av l-(3-dimetylammopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDO) mellom 5 °C og 10 °C. The solution of (8') is added to a 2-liter, three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a thermometer, a T-piece, solids addition funnel, reflux condenser with bubble counter, and an ice bath, 600 ml of dichloromethane is added and the mixture is cooled by stirring. 42.9 g of 2,2-dimethyloxazoHidine-3,4-dilcarboxylic acid-3-tert-butyl ester (10) is added at 5 °C and added to the solution, and then 48 g of 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethyl carbodiimide hydrochloride (EDO) between 5 °C and 10 °C.

Blandingen tillates langsomt å returnere til romtemperatur ved at isbadet smelter over natten. The mixture is allowed to slowly return to room temperature by melting the ice bath overnight.

Neste morgen tilsettes 330 ml destillert vann og blandingen omrøres kraftig. Blandingen blir grumsete i løpet av 30 minutter (hydrolyse av EDC1). Omrøring fortsetter i ytterligere 30 minutter. The next morning, 330 ml of distilled water is added and the mixture is stirred vigorously. The mixture becomes cloudy within 30 minutes (hydrolysis of EDC1). Stirring is continued for another 30 minutes.

Blandingen separeres ved henstand i en separasjonstrakt, og den organiske fasen vaskes suksessivt 2 x 280 ml 0,55 N natriunmydrolKid^snmg, og så med 300 ml destillert vann. The mixture is separated by settling in a separatory funnel, and the organic phase is washed successively with 2 x 280 ml of 0.55 N NatriunmydrolKid^snmg, and then with 300 ml of distilled water.

Den organiske fasen konsentreres til tørrhet på en rotasjonsfordamper (50 °C/50 mm Hg). The organic phase is concentrated to dryness on a rotary evaporator (50 °C/50 mm Hg).

79,4 g av en klebrig olje (11) oppnås, oljen størkner ved 20 °C med et utbytte i vekt i forhold til tilsatt (8) på 117 %. 79.4 g of a sticky oil (11) is obtained, the oil solidifies at 20 °C with a yield by weight in relation to added (8) of 117%.

Spekter nr. = 5 578-V Spectrum No. = 5 578-V

<*>H NMR spekter (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ved en temperatur på 373 K, 5 i ppm): <*>H NMR spectrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, at a temperature of 373 K, 5 in ppm):

1,41 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 9 og 3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9 og 7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 7 og 3 Hz, 1H), 6,48 1.41 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s , 3H), 3.99 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9 and 7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7 and 3 Hz, 1H ), 6.48

(d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,02 (mt, 2H), (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.02 (mt, 2H),

8,13 (bred s, 1H), 8,82 (bred s, 1H). 8.13 (broad s, 1H), 8.82 (broad s, 1H).

Massespekter nr. 213565, m = 542 Mass spectrum No. 213565, m = 542

DCI m/z = 560 MNIL<*>basetopp DCI m/z = 560 MNIL<*>base peak

m/z = 543 MH* m/z = 543 MH*

m/z = 504 [MNHt-t-Buf m/z = 504 [MNHt-t-Buf

m/z = 443 [MH-BOC]+ m/z = 443 [MH-BOC] +

IR-spekter: 425857 CC14IR spectrum: 425857 CC14

3409,2982,2938,2837,1712, 1698,1534, 1363, 1249, 1133, 1092 og 851 cm-<1>3409,2982,2938,2837,1712, 1698,1534, 1363, 1249, 1133, 1092 and 851 cm-<1>

Andre kobhngsbetingelser ble anvendt, slik som: Other coupling conditions were used, such as:

- Blandet anhydrid (pivaloylklorid/(10)) - Mixed anhydride (pivaloyl chloride/(10))

- DCC/HOBT, DCC/HOSU, TOTU, N,N-lcarbonyldiimidazol, og liknende - DCC/HOBT, DCC/HOSU, TOTU, N,N-lcarbonyldiimidazole, and similar

-1 acetonitril, DMF, THF, diklormetan, ester og liknende. -1 acetonitrile, DMF, THF, dichloromethane, ester and the like.

EDOHC1 i diklormetan ga det beste resultatet. EDOHC1 in dichloromethane gave the best result.

(Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenyl]-I^sermamid hydroklorid (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vmyl]phenyl]-I^sermamide hydrochloride

Til en 1-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et T-stykke, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et varmebad, tilsettes 61,8 g av (11) løst i 54 ml metanol ved 20 °C, og 150 ml isopropylacetat, 99 ml av en 2,3 N saltsyreløsning i metanol, og 8,2 ml destillert vann. Blandingen omrøres og varmes til 60 °C i 3 timer, l<y>sningen kjøles til 40 °C, klargjøres ved filtrering gjennom et sintret glassfilter nr. 4 og vaskes med 40 ml metanol. Filtratet returneres til den tre-halsede kolben under omrøring, og 194 ml isopropylacetat tilsettes, og blandingen varmes igjen til 40 °C, løsningen tilsettes 0,2 g av (12), og så 194 ml isopropylacetat dråpevis i løpet av én time. Blandingen krystalliserer langsomt etter hvert som isopropylacetat tilføres. Blandingen hensettes til den når romtemperatur, deretter kjøles og holdes den så ved 5 °C over natten. To a 1-liter, three-necked flask, equipped with a mechanical stirrer, thermometer, a T-piece, reflux condenser with bubble counter, and a heating bath, is added 61.8 g of (11) dissolved in 54 mL of methanol at 20 °C, and 150 ml of isopropyl acetate, 99 ml of a 2.3 N hydrochloric acid solution in methanol, and 8.2 ml of distilled water. The mixture is stirred and heated to 60 °C for 3 hours, the solution is cooled to 40 °C, clarified by filtration through a sintered glass filter No. 4 and washed with 40 ml of methanol. The filtrate is returned to the three-necked flask with stirring, and 194 ml of isopropyl acetate is added, and the mixture is again heated to 40 °C, to the solution is added 0.2 g of (12), and then 194 ml of isopropyl acetate dropwise over one hour. The mixture crystallizes slowly as isopropyl acetate is added. The mixture is allowed to reach room temperature, then cooled and then kept at 5°C overnight.

Neste morgen filtreres vellingen gjennom et sintret glassfilter og kaken som er presset tørr vaskes med 4 x 50 ml isopropylacetat, presses grundig for å fjerne væsken, og tørkes deretter i en ovn til konstant vekt (35 °C/10 mm Hg). 28 g av (12) oppnås med et utbytte over 2 trinn (kobling, og deretter avbeskyttelsesoperasjoner) på 56 % og en IS HPLC-analyse > 98 %, dvs. et totalt utbytte for syntesen utført i følge den første fremgangsmåten, rute VO 2 på 30 % [(12) oppnådd i forhold til (5) tilført]. The next morning, the slurry is filtered through a sintered glass filter and the cake pressed dry is washed with 4 x 50 ml isopropyl acetate, pressed thoroughly to remove the liquid, and then dried in an oven to constant weight (35 °C/10 mm Hg). 28 g of (12) is obtained with a yield over 2 steps (coupling, and then deprotection operations) of 56% and an IS HPLC analysis > 98%, i.e. a total yield for the synthesis carried out according to the first procedure, route VO 2 of 30% [(12) obtained in relation to (5) added].

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av combretastatiner med følgende generelle formel (I): 1. Process for the preparation of combretastatins of the following general formula (I): der A representerer en aminogruppe,karakterisert vedat, etter Wittig-kondenseringen i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid og 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd eller 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumsalt, reduseres nitrogruppen i nærvær av jern, eller et (3,4,5-trimetoksybenzyl)-trifenylfosfomumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller et (3-annno-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd.where A represents an amino group, characterized in that, after the Wittig condensation in the presence of (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide or -chloride and 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde or 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with a (4- methoxy-3-nitrobenzyl)triphenylphosphonium salt, the nitro group is reduced in the presence of iron, or a (3,4,5-trimethoxybenzyl)-triphenylphosphonium salt is condensed with 3-amino-4-methoxybenzaldehyde or a (3-Anno-4-methoxybenzyl)triphenylphosphonium salt is condensed with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden jern som anvendes er i overskudd.2. Method according to claim 1, characterized in that the amount of iron used is in excess. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat overskuddet er større enn 2 ekvivalenter pr. mol utgangsnitroderivat.3. Method according to claim 2, characterized in that the surplus is greater than 2 equivalents per moles of starting nitro derivative. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat et (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd.4. Process according to claim 1, characterized in that a (3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphonium salt is condensed with 3-amino-4-methoxybenzaldehyde. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en base valgt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA (litium diisopropylamin), natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner.5. Method according to claim 1 or claim 4, characterized in that the reaction is preferably carried out in the presence of a base selected from potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydride, butyllithium, LDA (lithium diisopropylamine), sodium methoxide, potassium carbonate or alkali derivatives of hexamethyldisilanes. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat natriummetoksid anvendes.6. Method according to claim 1 or claim 4, characterized in that sodium methoxide is used. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat reaksjonsløsemiddelet, som er inert med hensyn til reaksjonen, velges fra etere (THF), polare aprotiske løsemidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann7. Method according to claim 1 or claim 4, characterized in that the reaction solvent, which is inert with respect to the reaction, is selected from ethers (THF), polar aprotic solvents (acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and the like), alcohols, aromatic solvents or water 8. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat reaksjonstemperaturen fortrinnsvis er mellom 0 °C og 10 °C.8. Method according to claim 6, characterized in that the reaction temperature is preferably between 0 °C and 10 °C.
NO20101215A 2002-04-11 2010-09-01 Process for the preparation of combretastatin NO331372B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204499A FR2838437B1 (en) 2002-04-11 2002-04-11 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF COMBRETASTATINS
PCT/FR2003/001117 WO2003084919A2 (en) 2002-04-11 2003-04-09 Method for preparing combretastatins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20101215L NO20101215L (en) 2004-01-07
NO331372B1 true NO331372B1 (en) 2011-12-12

Family

ID=28459732

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044814A NO329701B1 (en) 2002-04-11 2004-11-05 Process for the preparation of combretastanines and intermediate for the process
NO20101215A NO331372B1 (en) 2002-04-11 2010-09-01 Process for the preparation of combretastatin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044814A NO329701B1 (en) 2002-04-11 2004-11-05 Process for the preparation of combretastanines and intermediate for the process

Country Status (28)

Country Link
EP (3) EP2354118A1 (en)
JP (1) JP4299677B2 (en)
KR (1) KR101018983B1 (en)
CN (1) CN1291970C (en)
AR (2) AR039198A1 (en)
AU (1) AU2003260026B2 (en)
BR (1) BR0309087A (en)
CA (1) CA2481742C (en)
CR (1) CR7481A (en)
EA (1) EA007965B1 (en)
EC (1) ECSP045348A (en)
FR (1) FR2838437B1 (en)
HK (1) HK1075651A1 (en)
HR (1) HRP20040935A2 (en)
IL (1) IL164247A0 (en)
MA (1) MA26407A1 (en)
ME (1) MEP91508A (en)
MX (1) MXPA04009112A (en)
NO (2) NO329701B1 (en)
NZ (1) NZ535318A (en)
OA (1) OA12804A (en)
PL (3) PL214129B1 (en)
RS (3) RS20110561A3 (en)
TN (1) TNSN04201A1 (en)
TW (1) TWI262179B (en)
UA (1) UA76079C2 (en)
WO (1) WO2003084919A2 (en)
ZA (1) ZA200407417B (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
FR2928148B1 (en) * 2008-02-28 2013-01-18 Sanofi Aventis PROCESS FOR PREPARING COMBRETASTATIN
FR2939665B1 (en) 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis ANTITUMOR COMBINATION ASSOCIATING WITH AVE8062A AND DOCETAXEL
FR2945210B1 (en) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING AVE8062 AND SORAFENIB
FR2953518B1 (en) * 2009-12-03 2012-01-20 Sanofi Aventis PROCESS FOR PREPARING A COMBRETASTATIN DERIVATIVE
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
MX2012014732A (en) 2010-06-18 2013-01-22 Sanofi Sa An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative.
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (en) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING A DRIFT OF THE COMBRETASTATIN FAMILY AND THE CETUXIMAB
FR2978663A1 (en) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING OMBRABULIN AND CETUXIMAB ASSOCIATED WITH RADIOTHERAPY
FR2978662A1 (en) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING OMBRABULIN AND CISPLATIN ASSOCIATED WITH RADIOTHERAPY
CN103012248B (en) * 2013-01-11 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 Synthesis of amino combretastatin derivative and application of amino combretastatin derivative as oral antitumour drug
EP2805705B1 (en) 2013-05-23 2016-11-09 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996237A (en) 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
UA19045A (en) * 1988-02-24 1997-12-25 Ф.Хофманн - Ля Рош Аг a process for preparation of derivatives of toluylene
NZ232897A (en) * 1989-04-03 1992-12-23 Squibb & Sons Inc Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW325458B (en) 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100293867B1 (en) * 1994-04-06 2001-09-17 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 Aminosteelbazole Derivatives and Medicines
TW334418B (en) * 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
JP4551514B2 (en) * 1999-07-23 2010-09-29 住友化学株式会社 Process for producing unsaturated hydrocarbon residue-substituted anilines
GB9918912D0 (en) 1999-08-12 1999-10-13 Angiogene Pharm Ltd New stilbenes with vascular damaging activity

Also Published As

Publication number Publication date
RS20110562A2 (en) 2012-10-31
PL394821A1 (en) 2011-09-12
RS20110561A3 (en) 2013-10-31
AR039198A1 (en) 2005-02-09
NO20044814L (en) 2004-01-07
MEP91508A (en) 2011-12-20
BR0309087A (en) 2005-02-09
WO2003084919A2 (en) 2003-10-16
KR20040108717A (en) 2004-12-24
JP2005522478A (en) 2005-07-28
PL213967B1 (en) 2013-05-31
RS20110562A3 (en) 2013-12-31
NZ535318A (en) 2007-02-23
RS20110561A2 (en) 2012-10-31
FR2838437B1 (en) 2004-06-04
EA007965B1 (en) 2007-02-27
PL214129B1 (en) 2013-06-28
HRP20040935A2 (en) 2005-10-31
AU2003260026A1 (en) 2003-10-20
CA2481742A1 (en) 2003-10-16
JP4299677B2 (en) 2009-07-22
MXPA04009112A (en) 2004-12-07
FR2838437A1 (en) 2003-10-17
RS86504A (en) 2007-02-05
TWI262179B (en) 2006-09-21
EA200401350A1 (en) 2005-02-24
CA2481742C (en) 2012-06-19
NO20101215L (en) 2004-01-07
IL164247A0 (en) 2005-12-18
CR7481A (en) 2008-11-25
WO2003084919A3 (en) 2004-04-08
EP2354118A1 (en) 2011-08-10
RS52331B (en) 2012-12-31
OA12804A (en) 2006-07-11
AR082581A2 (en) 2012-12-19
TNSN04201A1 (en) 2007-03-12
EP2348012A1 (en) 2011-07-27
PL371629A1 (en) 2005-06-27
CN1646476A (en) 2005-07-27
UA76079C2 (en) 2006-06-15
AU2003260026B2 (en) 2008-01-03
EP1497255A2 (en) 2005-01-19
ECSP045348A (en) 2004-11-26
CN1291970C (en) 2006-12-27
HK1075651A1 (en) 2005-12-23
MA26407A1 (en) 2004-12-01
ZA200407417B (en) 2006-04-26
NO329701B1 (en) 2010-12-06
PL394820A1 (en) 2011-09-12
PL213708B1 (en) 2013-04-30
KR101018983B1 (en) 2011-03-07
TW200401762A (en) 2004-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331372B1 (en) Process for the preparation of combretastatin
KR100758620B1 (en) 4-Alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof
RU2470919C2 (en) Method of producing toluidine compound
NO166712B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDO DERIVATIVES.
HU202826B (en) Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives
EP0323881B1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
US6759555B2 (en) Process for the preparation of combretastatins
RU2117007C1 (en) Method of synthesis of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines, 2-n-butylamino-4,6-dimethoxypyrimidine and a method of synthesis of halogen-derivative of pyrimidine
US5869694A (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
US4231962A (en) 3-Phenoxybenzylideneamines and 3-benzylbenzylideneamines
CA1196000A (en) Process for production of methyl 2- tetradecylglycidate
US6072074A (en) Process for producing 3-propynyl-2-2-dimethylcycloprophane-carboxylic acid and its lower akyl esters
US4284562A (en) Process for preparing pyrrole-2-acetic acids
JP2561480B2 (en) Process for producing 4,6-dialkoxy-2-alkylthiopyrimidines
SU547447A1 (en) The method of obtaining 6-fluorizocytosine
JP2526411B2 (en) Dividing promoter for gramineous plants
JP2526950B2 (en) New aldehyde compound
JP4172931B2 (en) Process for producing 1-alkyl-5-hydroxypyrazole
RU2387648C1 (en) Method for synthesis of alkyl esters of 3-oxo-1,3-dihydrobenzo[c]oxepin-4-carboxylic acid
KR19990036612A (en) Process for preparing benzyl bromide derivative
HU202491B (en) Process for producing pyrroline derivatives
KR19980025448A (en) Preparation of herbicidal pyrimidyloxy benzoic acid oxime ester derivatives using substituted 5- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy-4H- (1,3) -benzodioxin-4-one derivatives Way
IE51663B1 (en) Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
NO155196B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4-AMINOHEX-5-ONE ACID OR SALT OF IT.
AU2946889A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees