CN101973926B - R-米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
R-米格列奈钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101973926B CN101973926B CN 201010544944 CN201010544944A CN101973926B CN 101973926 B CN101973926 B CN 101973926B CN 201010544944 CN201010544944 CN 201010544944 CN 201010544944 A CN201010544944 A CN 201010544944A CN 101973926 B CN101973926 B CN 101973926B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- succsinic acid
- acid
- reaction
- benzyl succsinic
- white solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N O=Cc1ccccc1 Chemical compound O=Cc1ccccc1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYILORDWJFEQBS-RMKNXTFCSA-N OC(C/C(/C(O)=O)=C\c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C/C(/C(O)=O)=C\c1ccccc1)=O KYILORDWJFEQBS-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N C1NC[C@@H]2[C@H]1CCCC2 Chemical compound C1NC[C@@H]2[C@H]1CCCC2 ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- JEMWEPHOGQWJBS-DHZHZOJOSA-N COC(C/C(/C(OC)=O)=C\c1ccccc1)=O Chemical compound COC(C/C(/C(OC)=O)=C\c1ccccc1)=O JEMWEPHOGQWJBS-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- OOEHLTSDDZKTQB-SECBINFHSA-N O=C(C[C@H]1Cc2ccccc2)OC1=O Chemical compound O=C(C[C@H]1Cc2ccccc2)OC1=O OOEHLTSDDZKTQB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-IXDOHACOSA-N OC([C@@H](CC(N(C1)C[C@@H]2[C@H]1CCCC2)=O)Cc1ccccc1)=O Chemical compound OC([C@@H](CC(N(C1)C[C@@H]2[C@H]1CCCC2)=O)Cc1ccccc1)=O WPGGHFDDFPHPOB-IXDOHACOSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及R-米格列奈钙的制备方法,通过缩合、拆分、游离等步骤得到了含量为99.9%的R-米格列奈钙,为s-米格列奈钙的质量控制提供了高纯度的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种R-米格列奈钙的制备方法。
背景技术
米格列奈钙属于一种糖尿病用药,该药具有起效快,持续作用时间短的特点。米格列奈钙有R型和S型两种立体异构体,实验证明S-米格列奈钙有医药活性,R-米格列奈钙没有医药活性。因此要控制米格列奈钙药品质量,必须控制其对映异构体R-米格列奈钙的含量。米格列奈钙含量采用高效液相色谱法进行分析,需要用R-米格列奈钙对照品作对照,以检测其中的R-米格列奈钙的含量。目前,没有市售的R-米格列奈钙对照品,也没有公知的R-米格列奈钙制备方法。
本发明的目的:
提供一种制备高纯度R-米格列奈钙的方法,为S-米格列奈钙的质量控制提供对照品。
本发明的有益效果:
利用本发明的技术方案,获得了含量达99.9%的R-米格列奈钙,为S-米格列奈钙的质量控制提供了所需的对照品。
本发明的技术方案:
第一步 缩合
以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下,缩合生成亚苄基琥珀酸二甲酯,经过酯的水解,中和后得亚苄基琥珀酸.
本步优选的缩合反应温度为45~50℃。
第二步 氢化
在低压下以Pd/C为催化剂进行加氢反应,得消旋的苄基琥珀酸.
第三步 拆分
通过生成手性铵盐进行折分。在消旋的苄基琥珀酸中加入S-(-)-α-苯乙胺,得到R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐。
第四步游离R-苄基琥珀酸
用氢氧化钠水溶液溶解R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐,用乙酸乙酯萃取,保留水相。水相用盐酸调整pH。降温至10℃以下,过滤。固体烘干得R-苄基琥珀酸,白色固体。
本步反应,优选的技术方案是用盐酸调整适宜的pH为2~3。
第五步 缩合
用二氯甲烷做溶剂,溶解R-苄基琥珀酸,搅拌溶解,加入羰基二咪唑,反应完毕。加入盐酸顺式全氢异吲哚,反应完毕,调酸水洗,蒸除二氯甲烷,得到白色固体R-米格列奈。
本步反应,优选的技术方案是用酸调整适宜的pH为2~3,再蒸除二氯甲烷。
第六步 成盐
将R-米格列奈加入等当量的氢氧化钠溶液中,溶解,加入氯化钙溶液,析出白色固体,过滤,得R-米格列奈钙。
第七步 精制
将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解,室温搅拌结晶,过滤得白色固体,R-米格列奈钙。
R-米格列奈钙的鉴别采用高效液相色谱法鉴别,与消旋体米格列奈钙的高效液相色谱图出峰位置进行对照。
实施例1:R-米格列奈钙的制备
第一步 亚苄基琥珀酸的制备
向500mL三口瓶中加入100g丁二酸二甲酯,200mL甲醇,60g20%甲醇钠,加热至45-50℃,控制45-50℃滴加50g苯甲醛,20min滴加完毕,保温2h,降温加入40mL水和40mL20%液碱。回流1h,蒸除甲醇,补加适量水,降温至30℃以下,用盐酸调PH=9-10,用少量乙酸乙酯萃取,水液用浓盐酸调为酸性,降温10℃以下过滤,滤饼用适量乙酸乙酯洗涤,70-80℃干燥,得产品77.7g,产率80%,纯度检测95%以上。
粗品用水重结晶可得98%以上的精品.精制收率90%。
第二步 苄基琥珀酸的制备
1000mL高压釜中加入60g亚苄基琥珀酸,600mL乙醇,室温搅拌溶解,加6g钯炭,置换,通入氢气,保持4-5个大气压,控温50-55℃,反应24h,过滤除去催化剂,减压蒸出乙醇,得白色固体,用水精制的纯度为98.6%的白色固体58g,收率95.7%。
第三步 R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐的制备
向1000mL三口瓶中加入无水乙醇600mL,加入40g苄基琥珀酸。搅拌溶解,加入48gS-(-)-α-苯乙胺,搅拌0.5h,析出大量白色固体,加热溶解,降至室温析出白色固体,于室温保温4h,过滤,50℃烘干,得R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐39.8g,含量为90%。收率46%。
将R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐用400mL乙醇精制,室温保温4h,过滤烘干得白色固体34.6g,收率40%。
第四步 游离
在1000mL三口瓶中加入500mL水,加入5.5g氢氧化钠,再加入30gR-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐,室温搅拌溶解,用乙酸乙酯萃取,保留水相。室温下,用盐酸将水相调为酸性,降温至5℃以下,过滤,得白色固体R-苄基琥珀酸,烘干得13.17g,含量99.9%,收率95%。
第五步 缩合
在500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷,加入10gR-苄基琥珀酸,室温下,加入17g羰基二咪唑,。至无气体放出,20℃以下,加入8.2g盐酸顺式全氢异吲哚,控温25℃以下,保温反应2h,加入100mL水,用盐酸调pH=2-3,分液,水洗两次,蒸出有机相,得白色固体13.6g,收率90%。
第六步 成盐
在500mL三口瓶中加入200mL水,加入1.2g氢氧化钠,再加入10gR-米格列奈,室温搅拌溶解,控制15℃以下,滴加30g10%的氯化钙溶液,反应1h,过滤,固体烘干,得R-米格列奈钙10.3g,收率92%。
第七步 精制
将10gR-米格列奈钙用100mL95%乙醇回流溶解,搅拌降温析出,10-15℃保温2h,过滤,用10mL95%乙醇淋洗,烘干,得8.6gR-米格列奈钙。高效液相色谱法测定含量99.9%,收率86%。
附图说明
附图1:米格列奈钙消旋体高效液相色谱图。
附图2:R-米格列奈钙高效液相色谱图。
Claims (4)
1.一种R-米格列奈钙的制备方法,其特征是含有以下步骤:
第一步 丁二酸二甲酯和苯甲醛在碱性条件下,生成亚苄基琥珀酸二甲酯,水解、中和后得亚苄基琥珀酸;
第二步 以Pd/C为催化剂对第一步反应产物进行加氢反应,得消旋的苄基琥珀酸;
第三步 在消旋的苄基琥珀酸中加入S-(-)-α-苯乙胺进行拆分,得到R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐;
第四步 用氢氧化钠水溶液溶解R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐,用乙酸乙酯萃取,水相用盐酸调整pH为酸性,得R-苄基琥珀酸;
第五步 在R-苄基琥珀酸的二氯甲烷溶液中,加入羰基二咪唑、盐酸顺式全氢异吲哚,反应完毕,调整pH,蒸除二氯甲烷,得白色固体R-米格列奈;
第六步 将R-米格列奈加入氢氧化钠溶液中,溶解,加入氯化钙溶液,析出白色固体,过滤,得R-米格列奈钙;
第七步 将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解,室温搅拌结晶,过滤得白色固体,R-米格列奈钙。
2.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,第一步丁二酸二甲酯与苯甲醛的反应温度为45-50℃,用甲醇钠作为缩合剂。
3.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,第四步用盐酸调整pH为2~3。
4.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,第五步反应完毕,调整pH为2~3,再蒸除二氯甲烷。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010544944 CN101973926B (zh) | 2010-11-05 | 2010-11-05 | R-米格列奈钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010544944 CN101973926B (zh) | 2010-11-05 | 2010-11-05 | R-米格列奈钙的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101973926A CN101973926A (zh) | 2011-02-16 |
CN101973926B true CN101973926B (zh) | 2012-09-19 |
Family
ID=43573844
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010544944 Expired - Fee Related CN101973926B (zh) | 2010-11-05 | 2010-11-05 | R-米格列奈钙的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101973926B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102321011A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-01-18 | 北京四环科宝制药有限公司 | 顺-全氢异吲哚及其盐的精制方法 |
JP2014034521A (ja) * | 2012-08-07 | 2014-02-24 | Tokuyama Corp | ミチグリニドカルシウム水和物の結晶を製造する方法 |
CN105153012B (zh) * | 2015-07-20 | 2018-01-02 | 常州大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
CN105152980B (zh) * | 2015-09-11 | 2017-03-29 | 浙江永宁药业股份有限公司 | N‑叔丁氧羰基‑(4s)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2r)‑甲基丁酸的手性制备方法 |
CN105330585B (zh) * | 2015-11-05 | 2018-03-06 | 常州大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
CN105418401B (zh) * | 2015-11-09 | 2019-03-05 | 威海迪素制药有限公司 | 一种(s)-2-苄基琥珀酸的制备方法 |
CN107963989A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-04-27 | 江西济民可信药业有限公司 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
CN110256328A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-20 | 江西济民可信药业有限公司 | 一种r-米格列奈钙的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0512415A2 (de) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten |
EP0507534B1 (en) * | 1991-03-30 | 1996-02-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Succinic acid compounds |
EP0967204A1 (en) * | 1997-01-29 | 1999-12-29 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for producing benzylsuccinic acid derivatives |
-
2010
- 2010-11-05 CN CN 201010544944 patent/CN101973926B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0507534B1 (en) * | 1991-03-30 | 1996-02-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Succinic acid compounds |
EP0512415A2 (de) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten |
EP0967204A1 (en) * | 1997-01-29 | 1999-12-29 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for producing benzylsuccinic acid derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101973926A (zh) | 2011-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101973926B (zh) | R-米格列奈钙的制备方法 | |
CN101845362B (zh) | 一种从茶油中富集油酸的方法 | |
CN101870713A (zh) | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 | |
CN104356016B (zh) | 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 | |
CN107698513A (zh) | 一种奥扎格雷钠的制备方法 | |
CN105294534A (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
CN104356111B (zh) | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 | |
CN105601496B (zh) | 一种3,4‑二甲氧基苯丙酸的制备方法 | |
CN104402973A (zh) | 一种卡非佐米无定型晶的制备方法 | |
CN111807975A (zh) | 一种盐酸多巴酚丁胺中间体化合物的制备方法 | |
CN104130238A (zh) | 一种制备罗替戈汀的方法 | |
CN102140084A (zh) | 一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 | |
CN103446046B (zh) | 一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液 | |
CN106397294B (zh) | 一种促智药物(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
CN102363599B (zh) | 一种西他列汀中间体手性拆分方法 | |
CN104292215A (zh) | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 | |
CN110713471B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 | |
CN106748816A (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体(r)‑3‑氨基丁醇的合成方法 | |
CN104163769B (zh) | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 | |
CN105418489A (zh) | 一种布比卡因的合成方法 | |
CN106318988A (zh) | 一种lcz696关键中间体的制备方法 | |
CN103408543B (zh) | 一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物 | |
CN106588580A (zh) | 从厚朴中制备高纯度厚朴酚的方法 | |
CN101337903A (zh) | 一种左旋多巴乙酯的制备方法 | |
CN101891677B (zh) | 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120919 Termination date: 20201105 |