KR20130058479A - 키랄 옥시인돌의 제조방법 - Google Patents

키랄 옥시인돌의 제조방법 Download PDF

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임영조
우샛별
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Abstract

생리활성이 있는 화합물로 이용이 되고 있는 키랄 옥시인돌의 제조방법에 관한 것으로, 키랄 촉매를 이용한 키랄 옥시인돌의 제조방법으로서, 3-알킬 치환된 옥시인돌을 키랄 촉매의 존재하에서, 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 촉매를 이용하는 제조방법을 개시한다.
상기와 같은 제조방법을 이용하는 것에 의해, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

키랄 옥시인돌의 제조방법 {Method for preparation of chiral oxindole derivatives}
본 발명은 생리활성이 있는 화합물로 이용되고 있는 옥시인돌의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 옥시인돌의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄 촉매를 이용한 비대칭 합성 방법은 키랄 화합물을 만드는 가장 효율적인 방법이다.
이와 같은 키랄 촉매를 이용한 기술은 본 발명자들이 출원한 하기 특허문헌 1(키랄 촉매를 이용한 알파 - 아미노 카보닐 화합물의 제조 방법) 및 하기 특허문헌 2(키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조 방법) 등에 개시되어 있다.
또, 키랄 옥시인돌은 생리 활성이 있는 화합물이기 때문에 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다. 키랄 촉매를 이용한 3-알킬 치환된 옥시인돌과 알파-베타 불포화된 케톤과의 비대칭 마이클 반응은 한편도 알려져 있지 않다. 본 발명자들이 개발한 키랄 촉매를 이용한 반응은 알파-아미노 카보닐 화합물의 제조방법이 있다.
대한민국 특허 공개공보 제2010-0079931호(2010.07.08 공개) 대한민국 특허 공개공보 제2010-0136168호(2010.12.28 공개)
본 발명의 목적은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 옥시인돌의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 키랄 옥시인돌의 제조방법은 키랄 촉매를 이용한 키랄 옥시인돌의 제조방법으로서, 3-알킬 치환된 옥시인돌 화합물을, 키랄 촉매의 존재 하에서 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 유기 촉매를 이용하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 키랄 옥시인돌의 제조방법에 의하면, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 기술 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 옥시인돌의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 옥시인돌의 제조방법은 3-알킬 치환된 옥시인돌을 키랄 촉매의 존재 하에서, 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시켜 키랄 옥시인돌을 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
또 다른 일 실시 예에서, 키랄 촉매는, 하기 화학식 1, 2, 3의 화합물이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%, 구체적으로는 5 내지 10 몰%이다. 상기 범위는, 광학 순도가 높은 키랄 옥시인돌을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 키랄 촉매의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우에는, 합성된 키랄 옥시인돌의 광학 순도가 저하되고, 상기 범위보다 높은 경우에는, 촉매 첨가로 인한 효율성이 떨어질 수 있다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 3-알킬 치환된 옥시인돌은 하기의 화학식 4의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00004
상기 화학식 4에서 R1은 H, C1-C6의 알킬기, C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 알파, 베타-불포화된 케톤은 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00005
상기 화학식 5에서 상기 R2은 C1-C6의 알킬기이다.
또 다른 일 실시 예에서, 상기 키랄 옥시인돌은, 화학식 6을 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00006
상기 화학식 6에서 R1은 H, C1-C6의 알킬기, C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
또 상기 화학식 6에서 상기 R2은 C1-C6의 알킬기이다.
본 발명에 따른 키랄 옥시인돌의 일 실시 예에서, 상기 키랄 촉매는 하기 반응식 1의 공정을 통해 제조할 수 있다.
[ 반응식 1 ]
Figure pat00007

또 본 발명의 일 실시 예에서, 3-알킬 치환된 옥시인돌을 키랄 촉매의 존재 하에서 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시켜 키랄 옥시인돌을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 2와 같다.
[ 반응식 2 ]
Figure pat00008
상기 반응식 2에서, R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 옥시인돌의 합성을 위해 키랄 촉매를 이용한 비대칭 마이클 반응을 수행하였으며, 구체적인 반응조건 및 수율은 표 1에 나타내었다. 먼저 표 1에서는 3-알킬 치환된 옥시인돌의 키랄 촉매의 구조에 따른 입체 선택성 차이를 확인하였다. 촉매의 구조에 따른 입체 선택성 차이를 볼 수 있으며(enties 1, 2, 3), 가장 높은 선택성을 보여준 촉매는 1임을 볼 수 있다. 촉매 1을 이용하여 용매, 온도 조건을 확인 한 결과 용매 톨루엔, 온도 -40℃ 가장 높은 입체 선택성을 보여주었다.
Figure pat00009
a -40℃
표 1에서 나타난 최적조건하에서 화학식 4의 C1-C3의 알킬기, R은 C6-C10의 아릴기인 경우 비대칭 반응을 수행하여 높은 입체선택성으로 나타내었다. 그 결과는 표 2와 같다.
Figure pat00010
[실시 예 1]
tert-Butyl-3-benzyl-3-(3-oxobutyl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3a
Figure pat00011

플라스크에 3-벤질 옥시인돌(3-benzyloxindole) 0.1 mmol, 톨루엔 0.4 mL, 상기 촉매 0.01 mmol 을 넣고 -40℃에서 교반한다. 알파, 베타-불포화된 케톤 0.12 mmol을 넣고 -40℃에서 5시간 교반한다. 반응진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 6을 93% 수율, 97% ee (enantiomeric excess)의 입체선택성으로 얻었다.
[a]30 D = +29.7 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22-7.02 (m, 6H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.21-2.97 (q, 2H), 2.38-2.24 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 6.5 min (minor), tR = 8.0 min (major), 97% ee.
[실시 예 2]
tert-Butyl 3-(3-oxobutyl)-3-(4-metoxylbenzyl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3b
Figure pat00012
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 6를 92% 수율, 91% ee의 입체선택성으로 얻었다.
[a]30 D = +6.7 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.71-6.54 (m, 4H), 3.68 (s, 3H) 3.15-2.91 (q, 2H), 2.35-2.17m, 4H), 1.97(s, 3H), 1.57(s, 9H); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 8.5 min (minor), tR = 9.9 min (major), 91% ee.
[실시 예 3]
tert-Butyl 3-(3-oxobutyl)-3-(4-fluorobenzyl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3c
Figure pat00013
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 6을 97% 수율, 93% ee의 입체선택성으로 얻었다.
[a]30 D = +26.2 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.02 (m, 5H), 6.93-6.73 (m, 2H), 3.25-2.97 (q, 2H), 2.42-2.17 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 6.4 min (minor), tR = 7.9 min (major), 93% ee.
[실시 예 4]
tert-Butyl 3-(3-oxobutyl)-3-(4-chlorobenzyl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3d
Figure pat00014
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 6을 93% 수율, 97% ee의 입체선택성으로 얻었다.
[a]30 D = +20.7 (c = 01.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.05 (m, 5H), 6.98-6.74 (m, 2H), 3.21-2.97 (q, 2H), 2.41-2.15 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 6.9 min (minor), tR = 7.7 min (major), 97% ee.
[실시 예 5]
tert-Butyl 3-(3-oxobutyl)-3-(4-bromobenzyl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3e
Figure pat00015
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 6를 96% 수율, 97% ee의 입체선택성으로 얻었다.
[a]27 D = +20.3 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.00 (m, 5H), 6.94-6.75 (m, 2H), 3.25-2.97 (q, 2H), 2.42-2.17 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 7.0 min (minor), tR = 7.9 min (major), 97% ee.
[실시 예 6]
tert-Butyl 3-(3-oxobutyl)-3-(naphthalene-2-yl)-2-oxoindoline-1-carboxylate : 3f
Figure pat00016
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 6을 90% 수율, 85% ee의 입체선택성으로 얻었다.
[a]30 D = +56.2 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.70-7.57 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40-7.17 (m, 6H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.39-3.13 (q, 2H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.42 (s, 9H) ); HPLC (5 : 95 n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 9.1 min (minor), tR = 10.2 min (major), 85% ee.
이상 본 발명자에 의해서 이루어진 발명을 상기 실시 예에 따라 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시 예에 한정되는 것은 아니고 그 요지를 이탈하지 않는 범위에서 여러 가지로 변경 가능한 것은 물론이다.
본 발명에 따른 키랄 옥시인돌의 제조방법은 광학 순도가 높은 광학활성물질의 효율적 제조에 이용된다.

Claims (7)

  1. 키랄 촉매를 이용한 키랄 옥시인돌의 제조방법으로서,
    3-알킬 치환된 옥시인돌을, 키랄 촉매의 존재 하에서, 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시키며,
    상기 키랄 촉매로서 키랄 유기 촉매를 이용하는 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 3-알킬 치환된 옥시인돌은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00017

    상기 화학식 4에서 R1은 H, C1-C6의 알킬기, C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이며, 또는 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)임.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 알파, 베타-불포화된 케톤은 하기 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌 화합물의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure pat00018

    상기 화학식 5에서 상기 R2은 C1-C6의 알킬기임.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 3-알킬 치환된 옥시인돌을 키랄 촉매의 존재 하에서 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시켜, 하기 화학식 6의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure pat00019

    상기 화학식 6에서 R1은 H, C1-C6의 알킬기, C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이며, 또는 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)이며, 상기 R2은 C1-C6의 알킬기임.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는, 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    [화학식 2]
    Figure pat00021

    [화학식 3]
    Figure pat00022
  6. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌의 제조방법.
  7. 3-알킬 치환된 옥시인돌을 키랄 촉매의 존재 하에서 하기 반응식 2와 같이 알파, 베타-불포화된 케톤과 반응시켜 4차 탄소 중심을 가지는 것을 특징으로 하는 키랄 옥시인돌의 제조방법.
    [반응식 2 ]
    Figure pat00023

    상기 반응식에서 R1은 H, C1-C6의 알킬기, C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이며, 또는 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)이고, 상기 R2은 C1-C6의 알킬기임.
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KR101523191B1 (ko) * 2013-01-08 2015-05-28 순천향대학교 산학협력단 키랄 3-하이드록시-3-(2-옥소알킬)-2-옥시인돌 유도체의 제조방법
WO2024055820A1 (zh) * 2022-09-15 2024-03-21 浙江大学 一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-方酰胺类化合物及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101523191B1 (ko) * 2013-01-08 2015-05-28 순천향대학교 산학협력단 키랄 3-하이드록시-3-(2-옥소알킬)-2-옥시인돌 유도체의 제조방법
WO2024055820A1 (zh) * 2022-09-15 2024-03-21 浙江大学 一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-方酰胺类化合物及其制备方法和应用

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