JP5081163B2

JP5081163B2 - カルボニルの不斉アルキル化

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Publication number: JP5081163B2
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Inventors: アルベルト，マルテイン; シユトウルム，フーベルト; ベルガー，アンドレーアス; クレミンガー，ペーター
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Publication date: 2012-11-21
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Description

この発明は、カルボニル基の立体選択的アルキル化のための方法および中間体に関する。本発明は、特に、抗うつ剤エスシタロプラムの立体選択的調製を可能にする。

第４級炭素原子の不斉構築方法は稀有である。このことは、第３級アルコールの合成に特に当てはまり、第３級アルコールの合成は、依然として、合成有機化学者にとって挑戦を象徴する。第３級アルコールの不斉調製の最も直接的手法は、有機金属試薬のケトンへの立体選択的付加である。しかし、試薬の制御および触媒の方法は数例に限られている（参照：Ｒａｍｏｎ、Ｄ．Ｊ．；Ｙｕｓ、Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４、４３、２８４−２８７）。したがって、キラル第３級アルコールの調製方法が必要である。

特定の対象である第３級アルコールは、定着した抗うつ剤である薬剤エスシタロプラム（Ｉ）の製造において重要な中間体である式（ＩＩ）の化合物である。これは、選択的中枢作用性のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）再取込み阻害剤であり、したがって抗うつ活性を有する。

エスシタロプラムは、Ｈ．ＬｕｎｄｂｅｃｋＡ／ＳによりＥＰ３４７０６６において初めて開示された。この特許公報において、該物質の権利が主張され、合成中間体のＲ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマーの分離に基づく２つの調製方法、続いて、エナンチオマー的に純粋なジオール（ＩＩ）またはこの不安定性エステルのエスシタロプラム（Ｉ）への変換が示されている。

第一の方法として、ラセミの４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（式（ＩＩ））の、（キラル酸塩化物を使用することにより）対応する２つのジアステレオマーエステルへの転換が挙げられ、対応する２つのジアステレオマーエステルは、アキラル固定相または分別結晶上のクロマトグラフィーにより分離することができる。望ましい立体化学作用を持つエステルは、塩基促進閉環反応によってエスシタロプラムに変換される。式（ＩＩ）のラセミ体ジオール、およびシタロプラムの合成におけるこの使用は、ＵＳ４６５０８８４に開示されている。

ＥＰ３４７０６６に記載されている第二の方法は、分割剤として（＋）−ジ−Ｏ’，Ｏ’−トルオイル酒石酸を使用する古典的な分割による、式（ＩＩ）のラセミ体ジオールの分離に基づいている。ＥＰ３４７０６６に従ったこの分割の収率は、５５％（ラセミ体ジオール（ＩＩ）を元に算出すると２７．５％）である。エナンチオマー的に純粋なジオールは、次の脱水閉環反応（ＭｓＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ）にかけてエスシタロプラムを得る。

ＷＯ０３／００６４４９には、キラル固定相上の分取クロマトグラフィーによるジオール（ＩＩ）のエナンチオマー分離が開示されている。９９％を超えるｅｅ’ｓ（エナンチオマー過剰率）、および９５％を超える収率（ラセミ体ジオール（ＩＩ）を元に算出すると４７．５％）が、この分離方法により得ることができる。大規模クロマトグラフィーは、炭水化物型固定相上のＳＭＢ技術（ＳＭＢ＝疑似移動床）を使用することにより技術的に実現される。エナンチオマー的に純粋なジオール（ＩＩ）のエスシタロプラムへの変換は、ＥＰ３４７０６６に従って行う。

ＷＯ０４／０１４８２１には、第四の手法が開示されており、この第四の手法は、式（ＩＩ）のラセミ体ジオール分離のための酵素（エステラーゼおよびリパーゼ）の使用に依存している。ラセミ体ジオール（ＩＩ）もしくはラセミ体ジオール（ＩＩ）のエステルの速度論的な酵素的アシル化または脱アシル化の結果、それぞれ、式（ＩＩ）のジオールとしてエナンチオマーの１つ、およびジオール（ＩＩ）エステルとして第二のエナンチオマーを優先的に含有する混合物となる。分離後、閉環が上記した通りに行われることができる。

高光学純度のエスシタロプラムへの上記４方法はいずれも、式（ＩＩ）のラセミ体ジオールから出発している。これらの方法のいずれによっても、得られるエスシタロプラムの理論上の全収率は、ラセミ体ジオール（ＩＩ）に対して５０％が限度である。

ラセミ体ジオール（ＩＩ）の分離に基づいておらず、エナンチオマー的に濃縮されている、またはエナンチオマー的に純粋な式（ＩＩ）のジオールの不斉合成は、非常に望ましいにもかかわらずこれまで報告されていない。こうした合成は、エスシタロプラムへの全収率を有意に増加すると思われる。

ここで、ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、アルキル化するカルボニル基を含有する化合物にキラル基を付加するための成分を架橋するのに有用であることを見出した。したがって、前記ボレートおよびボロネートは、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能な官能基（以下「アンカー」基と称する）を含有する化合物におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法において有用である。不斉アルキル化は、アルキル化するカルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物と、ホウ酸またはボロン酸の誘導体とを混合し、キラルアルコールを添加し、有機金属化合物を添加することにより行うことができる。アルキル化反応の後、ボレートおよびボロネートは、加水分解により容易に除去することができる。

本発明の方法を使用することにより、ジオール（ＩＩ）の所望のＳ−エナンチオマー（または対応するＲ−エナンチオマー）を、高収率で調製することができる。したがって、ラセミ体ジオール（ＩＩ）の分離を必要とすることなくエスシタロプラムを合成することができる。

本発明は、
ａ）化合物Ｋをホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）キラル補助剤（化合物Ａ）を添加するステップと、
ｃ）有機金属化合物（Ｒ−Ｍ）を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物（化合物Ｋ）におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法であって、ここで化合物Ｋが、α−、β−、γ−およびδ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、α−、β−、γ−およびδ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、およびα−、β−、γ−およびδ−スルフヒドリル−ケトンもしくはアルデヒドからなる群から選択される、前記方法に関する。

スキーム１は、好ましい補助剤のキラルアルコールを介する本発明の方法の例である。

本発明の方法は、速く経済的で簡便であり、高収率、および高いエナンチオマー過剰率でキラル第３級アルコールを生成するという利点を有する。さらなる利点は、本発明の方法は、ワンポット型において行うことができることである。

トグル線で記した結合は、さらに下記で定義した通り、これらの残基の１つへの結合を表す。化合物Ｋにおける半円は、アンカー基およびカルボニル基が同じ分子内にあることを表す。

これら２個の基を結合する好ましい方法を下記に明記する。好ましいホウ酸またはボロン酸の誘導体は、フェニルボロン酸、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシン、特にジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸またはトリメチルボロキシンである。

ホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能な好ましいアンカー基（Ａ−Ｈ）は、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、およびスルフヒドリル基であり、ヒドロキシル基が特に好ましい。

好ましいキラル補助剤（化合物Ａ）はキラルアルコール、特に、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｃ^＊はキラル炭素であり、ｎは１であり、Ｘは窒素である。）
の構成成分を含むようなキラルアルコールであり、キラルアミノアルコール、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンが特に好ましい。

立体選択的アルキル化のための好ましい有機金属化合物（Ｒ−Ｍ）は、有機マグネシウム化合物である。特に式（ＩＩ）のジオール合成に関し、好ましい有機マグネシウム化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドである。

式（ＩＩ）のジオールをさらに処理して閉環を行い、エスシタロプラムを形成することができる。

さらに本発明は、新規方法中に形成される様々な中間体から、カルバニオンによる求核置換に適当な官能基、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する出発化合物と、出発化合物におけるカルボニル基の立体選択的反応を誘導可能なキラル補助剤の間のリンカー成分としてのボレートまたはボロネートの使用に関する。さらに本発明は、結晶形である式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトンに関する。

本発明は、
ａ）化合物Ｋをホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）キラルアルコールのようなキラル補助剤を添加するステップと、
ｃ）有機金属化合物を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物Ｋにおけるカルボニル基、好ましくはケト基の不斉アルキル化の方法であって、ここで化合物Ｋが、α−、β−、γ−およびδ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、α−、β−、γ−およびδ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、およびα−、β−、γ−およびδ−スルフヒドリル−ケトンもしくはアルデヒドからなる群から選択される、前記方法に関する。

スキーム１は、本発明の方法の好ましい実施形態の例である。最終の加水分解ステップｄ）は、ステップｃ）におけるカルボニル基アルキル化の後で加えて、生成物（化合物Ｐ）を含有する第３級アルコールを得るのが好ましい。

不斉アルキル化は、生成物ジオールの２つの可能なエナンチオマーのうち１つが優先的に形成されることを意味する。金属オルガニルの添加は、生成物ジオールの１つのエナンチオマーに有利な立体面制御をしながら進める。

これは、ステップａ）およびステップｂ）の後で得られるキラル混合のボロネートまたはボレート（化合物ＭＢ）に有機金属化合物を添加すること（ステップｃ）が、ジアステレオ選択的であることを暗示している。

混合ボロネートまたは混合ボレート（化合物ＭＢ）に有機金属化合物を添加した後で得られる混合物の組成物は、使用する特定のキラル補助剤（化合物Ａ）、および反応が行われる条件に依存する。本発明に従った不斉付加の特徴は、他方と比較して、非常に大量の式（ＩＩ）の１つのエナンチオマーである生成物（化合物Ｐ）が形成されることである。Ｓ−エナンチオマー対Ｒ−エナンチオマー（またはＲ対Ｓ）の割合は１対１とは異なり、通常少なくとも１０対１であり、１５対１より大きいのが好ましい。

ステップａ）、ステップｂ）、およびステップｃ）、存在する場合はステップｄ）も、同じ不活性媒体で行われるのが好ましく、媒体は非プロトン性溶媒であるのが好ましい。適当な有機溶剤は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジグリム、ニトロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、もしくはＮＭＰ、またはこれらの混合物であり、トルエン、およびジメトキシエタン／テトラヒドロフラン混合物が特に好ましい。

通常、基質化合物Ｋ、ホウ酸またはボロン酸の誘導体、およびキラル補助剤（化合物Ａ）、例えばキラルアルコールは、基質のアンカー基、およびキラル補助剤、例えばキラルアルコールの両方をホウ酸もしくはボロン酸の誘導体に添加できるのに十分な時間、穏和な条件下で非プロトン性溶媒において混合して、ホウ素原子がキラル補助化合物を基質に結合している置換ホウ酸または置換ボロン酸を生成する。

ステップａ）およびステップｂ）の順番は重要ではない。基質化合物Ｋ、キラル補助化合物、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の反応系への添加は、順序不同で行うことができる。

化合物Ｋを、ホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と最初に混合し、次いでキラルアルコールのようなキラル補助剤を添加してもよいし、または化合物Ｋをキラルアルコールのようなキラル補助剤と最初に混合し、次いでホウ酸もしくはボロン酸の誘導体を添加してもよいし、またはキラルアルコールのようなキラル補助剤、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体を、不活性媒体において基質に同時に添加してよい。いずれの場合においても、ホウ素原子がキラル補助化合物を基質に繋いでいる置換ホウ酸もしくは置換ボロン酸の誘導体が形成される。

基質化合物Ｋ、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、基質化合物Ｋに対し、ホウ酸またはボロン酸の誘導体０．８当量から１．８当量、より好ましくは１．０当量から１．２当量を使用して行われる。

基質化合物Ｋ、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、基質化合物Ｋに対し、キラル補助剤０．８当量から２．０当量、より好ましくは１．０当量から１．４当量を使用して行われる。

ステップａ）において使用される特定のホウ酸またはボロン酸の誘導体に依存して、水、アルコール、アミン、またはＨＸ（但し、Ｘ＝ハロゲン）は、ステップａ）およびステップｂ）中に形成される。これらの副生成物は、例えば、ステップｃ）の有機金属化合物添加の前に、（副生成物がＨＸの場合）共沸蒸留または塩形成、続いてろ過により除去して混合ボロネート（化合物ＭＢ）に平衡移動させるのが好ましい。当技術者には、場合によって、例えば、生成した副生物が方法ステップの溶媒中の不溶性気体である場合、活性除去が必要とは限らないことを理解する。しかし、副生物を反応混合物から実質的に除去することが通常好ましい。好ましい実施形態において、副生物は水またはアルコールであり、反応混合物をステップｃ）の前に共沸蒸留にかけ、ステップａ）およびステップｂ）の副生成物を実質的に除去するのが好ましい。副生物が水である場合、カールフィッシャー滴定により測定して、０．５ｗ／ｖ％未満まで、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％未満まで除去するのが好ましい。副生物がアルコールである場合、ガスクロマトグラフィーにより測定して、０．５ｗ／ｖ％未満まで、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％未満まで除去するのが好ましい。

水またはアルコールの除去は、当技術者に知られている代替法、例えば、分子ふるいの添加、または例えば乾燥剤のような、水を取り出すことが可能な試薬による除去によって達成することもできる。副生物がＨＸである場合、塩形成による除去が好ましい。これは、第３級アミンなどの適当な塩基の添加によりもたらされることができる。

共沸蒸留は減圧下で優先的に実行される。こうした蒸留ステップは、通常最高３時間かかる。

本発明の方法のための好ましいホウ酸またはボロン酸の誘導体は、式ＶＩ

（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_２−１０−アルケニル、Ｃ_２−１０−アルキニル、Ｃ_６−１０−アリール、Ｃ_７−１６アルカリール、４−１０員複素環残基、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、Ｃ_１−１０−アルキルチオ、ヒドロキシ、またはシアノであり、Ｒ_２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アリールオキシ、Ｃ_１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によりホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であり、
Ｒ_３は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アリールオキシ、Ｃ_１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によりホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であるか、
または
Ｒ_２およびＲ_３は互いに結合して、Ｒ_２およびＲ_３が結合しているホウ素原子を含む５−１０員環構造を形成し、該環構造は、１つまたは２つの追加のホウ素原子、および／または酸素原子、および／または窒素原子を含有してよい。）
の誘導体である。

Ｒ_１は、Ｃ_１−１０−アルキルまたはＣ_１−１０−アルコキシ、特にＣ_１−６−アルキルであるのがより好ましく、メチルまたはエチル、特にメチルでであるのが最も好ましい。

好ましいボレートおよびボロネートにおいて、Ｒ_２およびＲ_３は同一であり、ヒドロキシまたはＣ_１−１０−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシである。本発明のさらに好ましい実施形態において、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、ヒドロキシまたはＣ_１−１０−アルキルオキシである。別法として、Ｒ_１はＣ_１−１０−アルコキシであり、Ｒ_２およびＲ_３は、ヒドロキシまたはＣ_１−１０−アルコキシである。したがって、非常に好ましいボレートまたはボロネートは、フェリルボロン酸、ジメトキシメチルボラン、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、およびトリメチルボロキシンであり、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、およびトリメチルボロキシンが最も好ましい。

これらの好ましいボレートおよびボロネートの使用は、水またはアルコールがステップａ）およびステップｂ）中に生成するが、ステップｃ）の前に反応混合物から容易に除去することができるという利点を有する。これは、例えば、場合により減圧下、周囲温度から穏やかな高温（約３５℃から９０℃）で共沸蒸留するか、または分子ふるいの添加により達成することができる。

アンカー基の機能に関する限り、この目的はホウ酸もしくはボロン酸の誘導体の付加部位として働くことである。本発明の方法のための好ましいアンカー基は、ヒドロキシル基、モノ−もしくはジ−置換または非置換のアミン、またはスルフヒドリル基、特にヒドロキシル基である。

いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明の好ましい実施形態において、ホウ素を繋げた一時的な補助基はアルキル化反応の遷移状態の立体化学に影響すると考えられる。ステップｃ）におけるアルキル化反応の立体化学制御に適当な系の生成を促進するため、こうした基質は、アルキル化されるカルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、１から６オングストローム、好ましくは１．３から３オングストローム離れているのが好ましい。この空間要件を満たすため、空間要件を満たす基質分子の利用可能な配置がある限り、カルボニル基およびアンカー基を基質分子における多数の原子から分離することができる。しかし、カルボニル基の炭素原子は、アンカー基を担持する炭素原子から、０から４原子、好ましくは１から４炭素原子、より好ましくは２または３炭素原子離れているのが好ましい。例えば、単語のＢＵＴにおいて、Ｂ文字は、１文字、Ｕ文字だけ、Ｔ文字から離れている。

好ましい基質化合物Ｋは、α−、β−、γ−、およびδ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、α−、β−、γ−、およびδ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、ならびにα−、β−、γ−、およびδ−スルフヒドリルケトンもしくはアルデヒド、特にγ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、γ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、およびγ−スルフヒドリル−ケトンもしくはアルデヒドから選択される。ケトンは、アルデヒド上にあるのが好ましい。フェニル置換基をケト基に隣接して置くのが好ましい。

有機金属試薬と、またはホウ酸もしくはボロン酸と相容性のない、基質（化合物Ｋ）に存在する他の官能基を保護する必要があることは、当分野の技術者には明らかである。

本発明の方法のステップｂ）において使用されるキラル補助化合物は、キラルアミンまたはキラルチオールでよいが、キラルアルコール、特に式（ＶＩＩ）

（式中、Ｃ^＊はキラル炭素であり、ｎは０から３の整数であり、Ｘは自由電子対を有するヘテロ原子である。）
の構成成分を含むキラルアルコールが好ましい。こうしたヘテロ原子は、例えば、酸素、硫黄、および窒素であり、窒素が特に好ましい。ｎは１であるか、またはＸは窒素であるのが好ましく、ｎが１であり、Ｘが窒素であるのが最も好ましい。いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明の好ましい実施形態において、ホウ素付着補助基のヘテロ原子は、アルキル化ステップｃ）において使用される有機金属化合物の金属をキレート化する系の一部であるので、アルキル化反応の遷移状態の立体化学に影響すると考えられる。

これらの例において、Ｘが窒素である場合、窒素は、第３級アミンの一部であるのが好ましい。

好ましいキラルアミノアルコールは、１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、１Ｒ，２Ｒ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、もしくは１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−メチルエフェドリンなどのエフェドリン誘導体、または１Ｓ−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールもしくは１Ｒ−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、またはシンコニジン、キニジン、シンコニン、もしくはキニーネなどのキナ皮アルカロイドである（好ましいキラル補助基に関し、下記スキームも参照のこと；１つのエナンチオマーしか示していないが、当技術者は、他のエナンチオマーを使用して逆の結果を得られることを理解する）。

本発明の方法のコンテキストにおいてこれらのキラル補助基は、グリニャール試薬などの有機金属化合物により、高度の立体選択性でカルボニル基のアルキル化を導くことができることを見出した。

ステップａ）およびステップｂ）における基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、１０℃と１４０℃の間、より好ましくは２０℃と１２０℃の間で通常行われ、混合ボロネートまたは混合ボレート、ならびにそれぞれ１当量のＨＲ_２およびＨＲ_３を得る。Ｒ_２およびＲ_３は、上記の通り、使用するホウ酸またはボロン酸の誘導体に依存する。

ＨＲ_２およびＨＲ_３は、蒸留、共沸蒸留により、化学反応により、または吸着／吸収により除去するのが好ましい。ＨＲ_２およびＨＲ_３の除去は、室温で、または好ましくは３０℃と７０℃の間のように若干高温で通常行われる。必要であれば、ＨＲ_２およびＨＲ_３の除去を減圧下で行うことができる。バッチサイズに依存して、蒸留過程は通常最高３時間かかる。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３はヒドロキシであり、次いで、基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体の縮合中に形成されるＨ_２Ｏは、共沸蒸留により、または分子ふるいの添加により除去される。水の除去は、当分野の技術者に知られている任意の他の方法によっても達成されることができる。

別の好ましい実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｃ_１−１０−アルコキシである。次いで、基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合中に形成される対応するアルコールは、蒸留または共沸蒸留により除去される。Ｒ_２ＨおよびＲ_３Ｈの除去は、当分野の技術者に知られている任意の他の方法によっても達成することができる。

本発明の主な利点は、この方法を行うのに、通常の反応装置を使用できることである。カルボニル基への有機金属試薬の非−不斉付加と比較して、有機金属試薬の添加前の化合物ＭＢの形成により、ほんのわずか長くなる工程所要時間が必要である。

ステップｃ）において使用される有機金属化合物は、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機カドミウム化合物、有機セリウム化合物、有機リチウム化合物、有機チタン化合物、有機マンガン化合物、有機アルミニウム化合物、有機鉄化合物、または有機スズ化合物であるのが好ましい。有機金属化合物は、キレート化制御下で反応する［および、マグネシウム、チタン、セリウム、鉄マンガン、亜鉛、スズ、アルミニウムなどの金属を含有している］ことが知られており、リチウムまたはアルミニウムなどの金属を含む非キレート化剤上にあるのが好ましい。有機金属化合物は、カルボニル基に対して比較的高度の反応性を示すことが好ましい。この理由から、アルキルマグネシウム、アルケニルマグネシウム、またはアルキニルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物が有機金属化合物として最も好ましい。

有機金属試薬が、アルキル残基またはアルケニル残基をカルボニル基に変換する場合、アルキル化ステップｃ）は、−１００℃と２０℃の間、より好ましくは−６０℃と−３０℃の間で通常行われる。温度が低いほうが、基質化合物Ｋのカルボニル基への有機金属化合物添加の選択性が良好であると見られる。しかし、実践上の理由により、−８０℃から−３０℃の反応温度が好ましい。

完全変換のために、有機金属化合物を１当量から３当量使用する。優先的に、有機金属化合物を２当量添加する。有機金属化合物は、適切な形態、または溶液で添加することができる。

好ましい実施形態において、有機金属化合物は溶液で添加する。溶媒は、任意の有機非プロトン性溶媒であってよい。適当な有機溶剤は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジメトキシメタンである。最も優先的に、溶媒はテトラヒドロフランである。

好ましい実施形態において、グリニャール試薬を使用する。こうした試薬を使用することにより、カルボニル基への添加は速く、通常、バッチサイズに依存して約３０分である。

有機金属化合物添加後の反応物に、水、塩水溶液、水性酸、または水性塩基を続いて添加することにより、エナンチオマー的に濃縮されている生成化合物Ｐ、キラル補助化合物Ａ、およびホウ酸またはボロン酸が得られる。

水、水性酸、または水性塩基の添加により、混合ボレートまたは混合ボロネートの加水分解が即座に起きる。水の代わりに、過剰なＣ_１−１０アルコールを使用することができる。これにより、化合物Ｐおよび化合物Ａに加えて、対応するホウ素またはボロン酸Ｃ_１−１０アルキルエステルが得られる。

反応混合物からの生成化合物Ｐの単離は当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができ、単離方法は使用するキラル補助化合物に依存する。こうした方法として、抽出、蒸留、結晶化、またはクロマトグラフィーが挙げられる。

ステップａ）およびステップｂ）の後で得られた混合ボロネートまたは混合ボレートに有機金属化合物を添加後得られた生成混合物の正確な組成は、使用される特定のキラル補助化合物、および反応が行われる条件に依存する。本発明に従った不斉付加の特徴は、他と比較して非常に大量の生成化合物Ｐの１つのエナンチオマーが形成されることである。生成物（化合物Ｐ）は、＞５０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で通常得られる。好ましい実施形態において、ｅｅは９０％を超える。

生成物（化合物Ｐ）への基質（化合物Ｋ）の変換は５０％を超え、通常９５％を超え、より好ましくは９８％を超える。有機金属試薬（ステップｃ）の１当量を超える添加により、変換率が良くなる。優先的に、有機金属化合物２当量を添加する。有機金属化合物は、適切な形態、または溶液で添加することができる。

単離後に得られる生成物ジオールの光学純度は、さらなる処理の前にさらにもっと高めることができる。光学純度の向上は、例えば、ＵＳ４９４３５９０に記載されているように光学活性酸によるジアステレオマーエステルまたは塩の結晶化により、またはＷＯ０３／０１１２７８に記載されているようにクロマトグラフィーにより、または他の方法により達成できる。

本発明は、好ましい実施形態において、エスシタロプラムの合成のための重要な中間体である式（ＩＩ）のジオールの調製方法に関する。したがって、好ましい実施形態において、ステップａ）において使用される化合物Ｋは、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基であり、ステップｃ）において使用される有機金属化合物は、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｍは金属である）
の有機金属化合物である。］
の化合物であり、上記式中、

Ｚは、−ＣＨ _２ −Ｎ（ＣＨ _３） _２、または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２に変換してよい基、例えば、−ＣＨ_２−ＬＧ、−ＣＨ_２−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｃ−Ｎ_３、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＯＰｇ、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＰｇ_１Ｐｇ_２、−ＣＨ_２−ＮＰｇ_１ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（Ｑ_１Ｒ_１１）（Ｑ_２Ｒ_１２）、−Ｃ（Ｑ_１Ｒ_１３）（Ｑ_２Ｒ_１４）（Ｑ_３Ｒ_１５）、−ＣＯＯＲ_１６、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ_１７、または−ＣＯＮＨＲ_１８（式中、Ｐｇはアルコールの保護基であり、Ｐｇ_１およびＰｇ_２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、および場合によりＣ_１−６アルキルに置換されているアリールもしくはアリール−Ｃ_ｌ−６アルキルから選択されるか、またはＲ_１１およびＲ_１２は、２個から４個の炭素原子の鎖を共に形成し、Ｒ_１３からＲ_１７はそれぞれ独立に、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、および場合によりＣ_１−６アルキルに置換されているアリールまたはアリール−Ｃ_１−６アルキルから選択され、Ｒ１８は、水素またはメチルであり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、ＯおよびＳから選択され、Ｌは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１１などの脱離基であり、Ｒ_１１は上記で定義した通りである。）などの基である。こうした転換（Ｚから−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２）は、ＷＯ０１／４３５２５、ＷＯ０１／５１４７８、ＷＯ０１／６８６３１、およびＷＯ０４／０１４８２１に記載されている。

式（ＶＩＩＩ）の有機金属化合物の点線は、単結合、二重結合、または三重結合であってよく、Ｍは、任意の金属または金属誘導体、好ましくはＭｇであり、Ｚは、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２に変換できる基である。好ましくは、点線は単結合であり、Ｍはマグネシウムまたは塩化マグネシウムであり、Ｚは−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

別の好ましい実施形態においては、式（ＶＩＩＩ）の有機金属試薬の点線は、三重結合であり、Ｍは、マグネシウムまたは塩化マグネシウムまたは臭化物である。

点線が二重結合または三重結合の場合、混合ボロネートＶの生成物ジオール（ＩＩ）への変換は、−４０℃と４０℃の間、より好ましくは０℃と３０℃の間で行われる。得られる化合物は、還元により式（ＩＩ）のジオールに変換することができる。

式（ＩＩ）のジオールは、この特に好ましい本発明の方法により、エナンチオマー的に濃縮された形態、またはエナンチオマー的に純粋な形態

（式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基である。）で得られる。式（ＩＩ）のジオールは、次いで、エスシタロプラム合成のために使用することができる。したがって、本発明はさらに、式（ＩＸ）（式中、ＹおよびＺは、本明細書に定義した通りである。）の化合物を形成するための、式（ＩＩ）のジオールの閉環というさらなるステップを含む方法に関する。

式（ＩＸ）の好ましい化合物は、エスシタロプラムである。

エスシタロプラムへの式（ＩＩ）のジオールの変換は、ＵＳ４９４３５９０に記載の通りに行うことができる。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物の閉環は、より低い温度で、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、アセトニトリル、またはＣＨ_２Ｃｌ_２などの不活性有機溶剤中で、化合物の炭酸エステル誘導体、カルボン酸エステル誘導体、スルフィン酸エステル誘導体、またはスルホン酸エステル誘導体を、ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３および他のアルコキシドなどの塩基、ＮａＨもしくは他の水素化物、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン、またはピリジンで処理することにより行ってよい。

Ｚが−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２ではない場合、Ｚ基の−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２への転換は、閉環の前または後で行うことができ、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。

Ｙがシアノ基ではない場合、Ｙのシアノ基への転換は、閉環の前または後で行うことができ、当分野の技術者に知られている方法に従って行う。

点線が二重結合または三重結合の場合、水素化は、閉環の前または後で、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。

本発明はさらに、本発明の方法の中間体、例えば、エスシタロプラムの合成に有用な中間体である式（Ｖ）の化合物に関する

（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−１０−アルキルまたはＣ_１−１０−アルコキシ、より好ましくは−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基であり；Ｏ−Ｒ^＊は、キラルアルコールの残基である。）。シアノ基に変換可能な基は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣＦ_３−（ＣＦ_２）ｎ−ＳＯ_２−Ｏ−（式中、ｎは０−８である。）、ＣＨ_２ＯＨまたは保護ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２または保護ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＮＨＲ_２、−ＯＲ_２、（式中、Ｒ_２は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである。）、ＣＯＮＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、場合により置換されているＣ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、もしくはアリールから選択されるか、またはＲ_３およびＲ_４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、もしくは追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する。）、またはＣＨＯＲ_５ＯＲ_６（式中、Ｒ_５およびＲ_６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_５およびＲ_６は共に結合して、５員環もしくは６員環を形成する。）、または他の保護−ＣＨＯ基であってよい。任意選択により、Ｙは、置換オキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基であってよい。

式（Ｖ）の混合ボレートまたは混合ボロネートは、単離することなくワンポット反応で、式（ＩＩ）のジオールに単離または転換することができる。

式（Ｖ）の化合物の単離は、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。好ましい実施形態において、式Ｖのボロネートまたはボレートは、減圧下での溶媒の除去、および他の溶媒の添加による化合物の結晶化により単離する。こうした結晶化溶媒は、例えば、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであってよい。しかし、本発明は、これら２種の溶媒に限定されることはない。化合物Ｖの形成に使用されるアミノアルコールおよびホウ酸またはボロン酸に依存して、単離方法は様々であり得る。

混合ボロネート（Ｖ）は、ｉｎｓｉｔｕで式（ＩＩ）のジオールに単離または転換することができる。本発明の好ましい実施形態において、式（Ｖ）の混合ボロネート／混合ボレートは、ジオール（ＩＩ）に直接変換する。

さらなる実施形態において、本発明は、結晶形における式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトンに関する。

ヒドロキシケトン（ＩＩＩ）は、５−置換フタライド誘導体から調製することができ、式中Ｙはシアノ、またはシアノ基に変換できる基である。

シアノ基に変換できる基として、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、クロロまたはブロモなどのハロゲンが挙げられる。シアノに変換できる他の基として、ＣＦ_３−（ＣＦ_２）_ｎ−ＳＯ_２−Ｏ−（式中、ｎは０−８である。）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＯ_２、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＮＨＲ_８、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯＯＲ_９、−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０（式中、Ｒ_８は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルであり、Ｒ_９およびＲ_１０は、水素、場合により置換されているＣ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、またはアリールから選択される。）が挙げられる。
シアノ基に変換することができる基として、場合により置換されているオキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基も挙げられる。

ヒドロキシケトン（ＩＩＩ）は、ＥＰ０１７１９４３に記載の通り、例えば、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドの添加により、５−シアノフタライドから調製することができる。ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物であってよい。反応は、エーテル溶媒中、エーテル溶媒の混合物中、脂肪族もしくは芳香族の溶媒またはこれら混合物中において行うことができる。

本発明の一実施形態に従って、ヒドロキシケトン（ＩＩＩ）は、水系後処理の後で結晶化により単離する。結晶化に使用される溶媒は、エーテル溶媒、脂肪族もしくは芳香族の溶媒、アルコール、水、またはこれらの混合物であってよい。

好ましい実施形態において、Ｙはシアノ基であり、ヒドロキシケトン（ＩＩＩ）は、ジイソプロピルエーテル、トルエン、またはエチルベンゼンから結晶化される。化合物ＩＩＩは、トルエンから結晶化されるのが最も好ましい。

（実施例）
下記実施例により本発明を詳細に記載するが、この実施例は、本発明に関して何らかの形で限定していると解釈されるものではない。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン、４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの単離、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１．４４ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．０１ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１．１７ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．１３当量）添加する。２分後、澄明な液が得られる。反応物を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ１８ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの２．７Ｍ溶液４．１６ｍＬ（２当量）を、ゆっくり添加する（所要時間：５分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）のＲ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）に対する比は、９５．０：５．０（エナンチオマー過剰率＝９０．０％）である。

反応混合物を、低温の２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４１２ｍＬにゆっくり添加する。該層を分離し、トルエン層を低温の２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４３ｍＬで一回洗浄する。トルエン層を捨てる。水層を合わせ、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加する。ｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨで９に調節する。相分離の後、水層をＭＴＢＥ１０ｍＬによりｐＨ９で再度抽出する。ＭＴＢＥを減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン／Ｅｔ_３Ｎ１／１／０．１）により精製する。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸１．０５ｇを含む２−プロパノール１２ｍＬ中における結晶化により、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル２．３ｇ、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩（２−プロパノール０．５当量および水を含む）が７１％の収率で得られる（ｅｅ＝９９％、ｍｐ１３４℃）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｄ，２×ＣＨ_３ _ＩＳＯ，６／２Ｈ，Ｊ６Ｈｚ）、１．２６（ｍ，ＣＨ_２ _ＤＩＯＬ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，ＣＨ_２ _ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，ＣＨ_２ _ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，ＣＨ_２ _ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．３７（ｂｓ，２×ＣＨ_３ _ＤＴＴＡ＋Ｎ（ＣＨ_３）_２ _ＤＩＯＬ，９Ｈ）２．７１（ｍ，ＣＨ_２ _ＤＩＯＬ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，ＣＨ _ＩＳＯ，１／２Ｈ）、４．０２（ｄ，ＣＨ_２ＯＨ _ＤＩＯＬ，１Ｈ，Ｊ１５．７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，ＣＨ_２ＯＨ _ＤＩＯＬ，１Ｈ，Ｊ１５．７Ｈｚ）、５．７０（ｓ，ＣＨＯＲ _ＤＴＴＡ，２／２Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ８．７Ｈｚ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ９Ｈｚ）、７．７４−７．９１（ｍ，５Ｈ）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中で−６０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１０１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１１８μＬ（０．６３ｍｍｏｌ、１．１４当量）添加する。澄明な液を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ４．５ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４２０μＬ（２当量）を、ゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）のＲ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）に対する比は、９１．０：９．０である（エナンチオマー過剰率＝８２．０％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、ＴＨＦ中で−６０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２７８ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン２５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、二口丸底フラスコ中においてトルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を２８６μＬ（１．５５ｍｍｏｌ、１．４当量）添加する。澄明な液を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ４．５ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。テトラヒドロフラン５ｍＬを添加し、反応物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液８４０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９１．９：８．１である（エナンチオマー過剰率＝８３．８％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、混合ボロネートの単離、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４４ｇ（５．６４ｍｍｏ１、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．０１ｇ（５．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸３４８ｍｇ（５．８１ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加する。不均一の混合物を７０℃に温める。３０分以内に、溶液が均一になる。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／Ｈ_２Ｏの混合物１２ｍＬを減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン１２ｍＬを添加し、トルエン／Ｈ_２Ｏの混合物１２ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。ジエチルエーテル２０ｍＬを添加し、反応物を０℃に冷却する。３０分後、白色結晶が析出し始める。結晶化は１５時間後に完了する。結晶をろ過により不活性雰囲気下で分離して、混合ボロネート２．３ｇ（９１％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ−０．２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．６Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１４．９Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，１４．９Ｈｚ）、７．０−８．１（ｍ，１２Ｈ）。

混合ボロネート２．３ｇを、トルエン２０ｍＬ中に溶解する。−６０℃で、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．６Ｍ溶液２．８ｍＬ（２．０当量）をゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９５％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８９．１：１０．９である（エナンチオマー過剰率＝７８．２％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中で−６５℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン、４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの単離、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１．４２ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．００ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１．１７ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．１３当量）添加する。２分後、澄明な溶液が得られる。反応物を５０℃に３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ２０ｍＬを、減圧（およそ７０ｍバール）下で２０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−６５℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．２５Ｍ溶液３．３６ｍＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−６５℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９９％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９５．２：４．８である（エナンチオマー過剰率＝９０．４％）。

反応混合物を、低温の２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４１２ｍＬにゆっくり添加する。該層を分離し、トルエン層を、低温の２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４３ｍＬで一回洗浄する。トルエン層を捨てる。水層を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｍＬを添加する。ｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨで９に調節する。相分離の後、水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬによりｐＨ９で抽出する。合わせた有機層を、０．２Ｍ水性ピバリン酸で２回洗浄する。合わせたピバリン酸層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで２回抽出する。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層（およそ４０ｍＬ）を、５Ｍ水性ＮａＯＨ５ｍＬで洗浄する。相分離の後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの大部分を減圧下で除去する。２−プロパノール１２ｍＬを添加する。３５℃で、（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸１．０４ｇを添加する。５分以内に、結晶が形成し始める。４時間後、白色析出物をろ過により除去して、標題化合物２．２ｇを得る（６９％収率、ｅｅ＝９９％、ｍｐ１３４℃）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸３６．１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃まで冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８８．０：１２．０である（エナンチオマー過剰率＝７６．０％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリメチルボロキシン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中、不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、トリメチルボロキシン２６μＬ（０．６０ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８４．２：１５．８である（エナンチオマー過剰率＝６８．４％）。

アミノアルコールとして（−）−シンコニジン、−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル８３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（−）−シンコニジン９６％１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．１６当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を８１μＬ（０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液２４０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９６％の変換率を示した。Ｓ−ジオール｛４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル｝対Ｒ−ジオール（−４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、１５．９：８４．１である（エナンチオマー過剰率＝６８．２％）。

アミノアルコールとしてキニジン、トルエン／塩化メチレン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル７９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（−）−キニジン９８％１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を６２μＬ（０．３２ｍｍｏｌ、１．０３当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬおよび塩化メチレン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液２３０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９７％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８６．３：１３．７である（エナンチオマー過剰率＝７２．７％）。

アミノアルコールとしてＲ−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１３１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲ−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール９０％８５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１０８μＬ（０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン５ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．３Ｍ溶液３１２μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９７％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８．５：９１．５である（エナンチオマー過剰率＝８３．０％）。

アミノアルコールとしてＳ−１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２０２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＳ−１−ジメチルアミノ−２−プロパノール９８％１０５μＬ（０．８０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン３ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１６０μＬ（０．８６ｍｍｌ、１．１当量）添加する。反応物を４５℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン３ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド０．８Ｍ溶液２．５ｍＬ（３．１当量）をゆっくり添加する（所要時間：１分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９５％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７５．５：２４．５である（エナンチオマー過剰率＝５１．０％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリメチルボレート
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン３ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１６０μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン３ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド１．３Ｍ溶液８００μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７１．６：２８．４である（エナンチオマー過剰率＝４３．２％）。４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル約１０％が副生物として形成される。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリイソプロピルボレート
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１３５μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１２μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞５０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７２．２：２７．８である（エナンチオマー過剰率＝４４．４％）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルエフェドリン、トルエン中−８０℃、求核試薬として３，３−ジメチルアミノ−１−プロピン、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
３，３−ジメチルアミノ−１−プロピン１２０μＬ（１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ１ｍＬ中に溶解する。０℃で、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３Ｍ溶液３７２当量を添加する。得られる溶液を２０分間撹拌する。

２個目のフラスコ中において、４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１３５μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−２０℃に冷却する。ここで、３，３−ジメチルアミノ−１−プロピルのマグネシウム塩を含有する溶液を５分以内に添加する。反応物を室温に温め、２４時間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞７０％の変換率を示した。４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル対４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの割合は、９０：１０である（エナンチオマー過剰率＝８０％）。

４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成［合成例］。

テトラヒドロフラン中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド１０％溶液１０４８ｇを、５−シアノフタリド６０．０ｇの１，２−ジメトキシエタン３９０ｍｌ懸濁液に、−１０℃で３時間以内に添加する。３０分間−１０℃で撹拌後、低温の反応混合物を、水性ＮＨ_４Ｃｌ１Ｌ（水１０００ｍｌ中１８０ｇ、２０℃）中に約５分で注ぐ。該層を分離し、水層をテトラヒドロフラン３００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、揮発分を減圧下、４５℃で除去する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２１０００ｍＬと炭酸ナトリウム２．５ｇを含有する水２００ｍ１との混合物（ｐＨ９）に溶解する。該層を分離し、有機相を炭酸ナトリウム４０ｇで乾燥する。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を木炭６ｇで処理し、１０分間撹拌し、木炭をろ過により除去する。フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで洗浄する。ろ液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。ジイソプロピルエーテル３００ｍＬを残渣に添加する。１時間２２℃で撹拌後、結晶懸濁液を０℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、１４時間撹拌する。生成物をろ過により単離し、冷却したジイソプロピルエーテル４０ｍＬ、ジイソプロピルエーテル／シクロヘキサンの１：１混合物８０ｍＬ、シクロヘキサン８０ｍＬで洗浄する。真空中３時間５０℃で乾燥後、標題化合物の白色の結晶性粉末８３．０ｇ（理論の８６．２％、純度（ＨＰＬＣ）：９９．８面積百分率）が得られる（ｍｐ．８５℃）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３０，０．８Ｈ，ＯＨ）、３．６６（ｓ，０．２Ｈ，ＯＨ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１．６Ｈ，ＣＨ２−Ｏ）、５．３３（ｍ，ＣＨ２−Ｏ，０．４Ｈ，ラクトール異性体）、７．０３−７．９３（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）。

アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、−６０℃、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％２６３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ、１．４８当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン１５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ_２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸６７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ、１．１４当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン１０ｍＬを添加し、再度減圧下で穏やかに除去する。トルエン５ｍＬを添加し、反応混合物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド０．８４Ｍ溶液２．３ｍＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９６．３：３．７である（エナンチオマー過剰率＝９２．６％）。

（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成および単離、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩；補助剤として（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルエタノール
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１０．０ｇ（ＭＷ：２５５．２５、アッセイ：９６．７％；３７．９ｍｍｏｌ）を、トルエン１４０ｍＬ中に溶解する。（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルエタノール７．７７ｇ（ＭＷ：１６５．２４、４７．０ｍｍｏｌ、１．２４当量）およびメチルボロン酸２．５１ｇ（ＭＷ：５９．８６、アッセイ：９８％、４１．１ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を５０℃に加熱する。減圧（およそ６０−７０ｍバール）で、およそｌ００ｍＬのトルエン／水を慎重に除去する。トルエン１００ｍＬを添加し、およそ１００ｍＬのトルエン／水を除去する。トルエン１２０ｍＬを添加し、約２０ｍＬのトルエン／水を除去して、溶媒約２５０ｍＬ中の混合ボロネート（およそ８０ｍｍｏｌ）溶液を得る。水の含有量は、カールフィッシャー滴定により測定して０．１％未満である。反応物を−６５℃に冷却する。約１０−２０分以内に、ＴＨＦ（およそ２当量）中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ２Ｍ溶液３８．０ｍＬを添加する。これにより、温度が−５０℃を超えることはない。溶液をさらに３０分間撹拌する。ＨＰＬＣで反応制御を行う（ｅｅ＝９０％）。完全変換（面積百分率４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル：＜２％）の後、反応物を更に処理する。

水２０ｍＬを添加し、２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４３５ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を添加して、水層においておよそ１．５のｐＨを得る。相分離の後、有機層を水２０ｍＬで１回洗浄し、２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨ１に調節する。ＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬを合わせた水層に添加する。ここで、ｐＨがおよそ９．０に達するまで、７Ｍ水性ＮＨ_３を添加する（２９ｍＬ）。相分離の後、水層をＭＥＤ２５ｍＬで２回（ｐＨ９．０で）洗浄する。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を水１５ｍＬで洗浄する。Ｈ_２Ｏ７０ｍＬを添加する。２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４１０．７ｍＬを添加して、ｐＨを６．４に調節する。１０分間の撹拌後、該層を分離する（ｐＨ６．４）。水３５ｍＬをＣＨ_２Ｃｌ_２層に添加する。２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４１．５ｍＬの添加により、６．４のｐＨを得る。１０分間の撹拌後、該層を分離する。ＣＨ_２Ｃｌ_２８０ｍＬを合わせた水層に添加する。７Ｍ水性ＮＨ_３２ｍＬの添加により、６．４のｐＨを得る（平衡後）。該層を分離する。合わせた有機層を水２０ｍＬで洗浄する。該層を分離する。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層は、エナンチオマー的に濃縮されているジオールを含有している。合わせた水層は、キラル補助剤およそ９０％を含有している。ＣＨ_２Ｃｌ_２２００ｍＬを除去する。２−プロパノール６０ｍＬを添加する。３０ｍＬの２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去する。２−プロパノール３０ｍＬを添加して、ＩＳＯ６０ｍＬ中のＣＩＴ−ジオールおよそ１３ｇを得る。この溶液に、２−プロパノール４２ｍＬに溶解している（＋）−ジトルオイル酒石酸６．５９ｇ（ＭＷ：３８６．３６、アッセイ：９９％、１７．１ｍｍｏｌ、０．４５当量）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２８ｍＬを添加する。生成物は、５分後（またはシード添加直後）に結晶化し始める。混合物を、９０分間３５℃で、１０分間６０℃で撹拌し、次いで、室温に緩やかに冷却し（およそ５時間以内）、撹拌せずに１０時間結晶化させる。生成物をろ過により単離し、１０時間４０℃および２０ｍバールで乾燥後、Ｓ−ＣＩＴ−ジオール１７．２ｇ、１／２（＋）−ＤＴＴＡ、１／２ＩＳＯ、１／２Ｈ_２Ｏを得る（収率：８１．０％、ｅｅ：９９．０％、アッセイ：６１．０％）。

（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成および単離、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩、補助剤として１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２０．６８ｇ（２５５．２５、アッセイ：９６．７％、８１．０ｍｍｏｌ）をトルエン２８０ｍＬ中に溶解する。１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１６．０５ｇ（ＭＷ：１７９．２６、アッセイ：９９．１％、８９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびメチルボロン酸５．０２ｇ（ＭＷ：５９．８６、アッセイ：９８％、８２．２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を５０℃に加熱する。減圧（およそ６０−７０ｍバール）で、およそ２００−２２０ｍＬのトルエン／水を慎重に除去する。トルエン２００ｍＬを添加し、１９０−２１０ｍＬのトルエン／水を除去する。トルエン２００ｍＬを添加し、トルエン約３０ｍＬを除去して、溶媒約２５０ｍＬ（水の含有量：＜０．１％）中の混合ボロネート（およそ８０ｍｍｏｌ）溶液を得る。反応物を−４０℃に冷却する。約１０−２０分以内に、ＴＨＦ（およそ２当量）中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ２Ｍ溶液７８．５ｍＬを添加する。これにより、温度がおよそ−３５℃を超えることはない。溶液をさらに３０分撹拌する。ＨＰＬＣにより反応制御を行う（ｅｅ＝およそ９２％）。完全変換後、反応物を更に処理する。２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４８５ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）を５分以内に添加する。水層の最終ｐＨは、およそ２である。有機層を、２Ｍ水性Ｈ_２ＳＯ_４５ｍＬで２回洗浄する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００ｍＬを、合わせた水層に添加する。ここで、ｐＨが９．２に達するまで、７Ｍ水性ＮＨ_３を添加する。相分離の後、水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬで２回（ｐＨ９．２で）洗浄する。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を、７Ｍ水性ＮＨ_３２０ｍＬで２回洗浄する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル約４００ｍＬを、減圧下で除去する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、総容量約２５０ｍＬにまで添加する。ピバリン酸２４．８ｇ（ＭＷ：１０２．１４、２４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８０ｍＬ中に溶解する。この溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中のジオール溶液に添加する。１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩が急速に結晶化する。混合物を、３０分間室温で、３０分０℃で慎重に撹拌する。ＮＭＰＥ．ＰＩＶＯＨをろ過により除去する。フィルターケーキを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル７５ｍＬで洗浄する。乾燥（２０ｍバール、４０℃、１時間）後、１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩１９．８ｇを得る（収率：７９％、アッセイ：９８．８％）。

合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を、７Ｍ水性ＮＨ_３６０ｍＬおよび水２０ｍＬで洗浄する。該層を分離する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの約２／３を減圧下で除去して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中のエナンチオマー的に濃縮されているジオールの濃縮溶液を得る。２−プロパノール１００ｍＬを添加し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／２−プロパノールを、最終容量約６０ｍＬにまで除去する。２−プロパノール９０ｍＬを添加して、２−プロパノール約１２０ｍＬ中のジオールおよそ２６ｇを得る。

２−プロパノール８０ｍＬ中に溶解している（＋）−ジトルオイル酒石酸１５．５ｇ（ＭＷ：３８６．３６、アッセイ：９９％、４０．１ｍｍｏｌ、０．４９当量）を、この溶液に添加する。生成物は、５分後（またはシード添加直後）に結晶化し始める。混合物を、１時間３０℃で、１０分間６０℃で撹拌し、次いで、室温に緩やかに冷却し（およそ５時間以内）、撹拌せずに１０時間結晶化させる。生成物をろ過により単離して、６時間４０℃および２０ｍバールで乾燥後、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル３３．８６ｇ、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩（収率：７６．７％、ｅｅ：９９．３％、アッセイ：６０．７％）を得る。

シュウ酸エスシタロプラムの合成および単離
（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩（１６．６４ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）を、１８０ｍｌの水と１８０ｍｌのジクロロメタンとの混合物中に懸濁する。アンモニア水でｐＨ９にｐＨ修正後、該相を分離する。トリエチルアミン（５．７ｍｌ；４１ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルオルスルホニルクロリド（６．１ｇ；３２ｍｍｏｌ）を、冷却および乾燥した有機相（１００ｍｌ）に添加し、得られる溶液を１時間５℃未満の温度で撹拌する。引き続き、反応混合物を水によりｐＨ６およびｐＨ１２で洗浄後、減圧下での濃縮ステップ、およびアセトンでの稀釈に続く。シュウ酸（２．５２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を最終溶液に添加すると、シュウ酸エスシタロプラムが結晶化する。結晶をろ過により回収し、冷アセトンで洗浄する。ウェットケーキを真空中で乾燥して、シュウ酸エスシタロプラム１１．４ｇを得る。（純度ＨＰＬＣ：９９．７％、ｅｅ＝９８．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．２１−２．２７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２）２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、２．９４−２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２）、５．１３−５．２６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２）、７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ，アリール）、７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ，アリール）、７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ，アリール）。

エナンチオマー的に濃縮されている５−（ジメチルアミノ）−２−フェニルペンタン−１，２−ジオールの不斉合成

２−ヒドロキシアセトフェノン５００ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール７９８ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびメチルボロン酸２３１ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解する。２５℃の浴温および１５ｍバールで、８ｍＬのトルエン／水を減圧下で除去した。トルエン８ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å８００ｍｇを添加した。懸濁液を１５時間−２０℃で撹拌した。

分子ふるいをろ過により除去し、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグニシウムクロリド１．５Ｍ溶液５．８ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ、２．４２当量）を、−７０℃の浴温で１３０分以内に添加した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１７ｍＬの添加により反応を止め、該層を分離した。水層のｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨの添加により１０に調節し、メチレン塩化物５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。

粗生成物をＥｔ_２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。１．６ｇのセライト（登録商標）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ_２２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン２００＋５）。
収率：７６０ｍｇ、９５％、結晶性白色固体、融点：５０℃
ｅｅ＝８０％（Ｋｅｌｌｙ，Ａ．Ｍ．、Ｐｅｒｅｚ−Ｆｕｅｒｔｅｓ，Ｙ．、Ａｒｉｍｏｒｉ，Ｓ．、Ｂｕｌｌ，Ｓ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、１９７１：に記載の通りに誘導体化の後で測定）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２１．８，３７．６，４４．９（２Ｃ）、６０．０，７２．３，７５．６，１２６．０（２Ｃ）、１２６．５，１２８．２（２Ｃ）、１４５．３。

エナンチオマー的に濃縮されている３−（４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオールの不斉合成：

４−ヒドロキシ−２−ブタノン５００ｍｇ（５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−（キノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール１９９０ｍｇ（シンコニジン、６．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、メチルボロン酸３４０ｍｇ（５．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１５ｍＬ中に溶解した。２５℃および減圧下（１０ｍバール）で、およそ８ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ８ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å３００ｍｇを添加した。反応混合物を１０から１５時間−２０℃で撹拌した。

分子ふるいをろ過により除去した。−６０℃の温度で、０．８３Ｍ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド１３ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ溶液を添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１）により変換率を測定した。２．５Ｍ水性ＮａＯＨ１０ｍＬの添加により、４５分後に反応物を急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１０ｍＬで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ_３１０ｍＬで１回洗浄した。

合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。

粗生成物をＥｔ_２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）２ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ_２１４ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１０）。
収率：６６５ｍｇ、８３％；結晶性白色固体；融点：７３℃
ｅｅ＝５５％（ＨＰＬＣ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５０（ｓ，ＯＨ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｎ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３０．８、４６．２、５７．８、７２．７、１１４．３、１１４．６、１２６．９、１２７．０、１４２．０、１６１．７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４２．６Ｈｚ）。

エナンチオマー的に濃縮されている４−ブチル−２−メチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランの不斉合成［参照例］

２−ヒドロキシアセトフェノン５００ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール７９８ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸２３１ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解した。２５℃および減圧下（１０−１５ｍバール）で、およそ８ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ８ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å４００ｍｇを添加した。反応物を５時間２０℃で撹拌した。

−７０℃の温度で、ＴＨＦ中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液３．６ｍＬ（７．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１０）により変換率を測定した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１５ｍＬの添加により、４５分後に反応物を急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１０ｍＬ、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３１０ｍＬで２回洗浄した。

粗生成物をＥｔ_２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）１．１ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ_２２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１０）。
収率：１１０ｍｇ、油。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．４４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１、２２．９、２５．８、４２．８、７７．２、８５．４、１２４．６、１２５．６、１２７．１、１２７．４、１２８．４、１４５．７。

ｅｅ測定のため、ボロネートを水性Ｈ_２Ｏ_２で加水分解した。ｅｅはＨＰＬＣにより測定した（ｅｅ＝４０％）。

エナンチオマー的に濃縮されている４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの不斉合成：

４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（ヒドロキメチル）ベンゾニトリル５００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール４２５ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸１２６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解した。３５℃および減圧（１０−１５ｍバール）下で、およそ７ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ７ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å２００ｍｇを添加した。反応物を３時間２５℃で撹拌した。

−７０℃の温度で、ＴＨＦ（５．０ｍｍｏｌ、２．６当量）中のイソブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液２．５ｍＬを添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１）により変換率を測定した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１５ｍＬの添加により、反応物を１２０分後に急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１０ｍＬで、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３１０ｍＬで２回洗浄した。

粗生成物をＥｔ_２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）１．１ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ_２２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１０）。

収率：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１８０ｍｇ、ｅｅ＝６０％、白色結晶性固体、融点：８２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，ＯＨ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２３．８、２４．９、２７．０、５１．５、６３．６、７９．２、１１１．６、１１５．０、１１５．３、１１８．５、１２７．５、１２７．５、１２７．６、１３１．４、１３５．０、１４０．７、１４１．４、１５１．０、１６１．７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４７．２Ｈｚ）。

４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル２９５ｍｇ、無色油；ｅｅ＝６０％、（Ｋｅｌｌｙ，Ａ．Ｍ．、Ｐｅｒｅｚ−Ｆｕｅｒｔｅｓ，Ｙ．、Ａｒｉｍｏｒｉ，Ｓ．、Ｂｕｌｌ，Ｓ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、１９７１：に記載されている通りに誘導体化の後で測定）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，ＯＨ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２３．７８、２４．８７、２７．００、５１．５３、６３．５７、７９．１８、１１１．５８、１１５．０４、１１５．３３、１１８．５０、１２７．４８、１２７．５４、１２７．５８、１３１．４２、１３４．９６、１４０．６６、１４１．３７、１５０．９５、１６１．７４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４７．２Ｈｚ）。

エナンチオマー的に濃縮されている４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの不斉合成

４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１０００ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール８４０ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸２５０ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン３０ｍＬ中に溶解した。６５℃および減圧（８５−１１０ｍバール）下で、およそ２０ｍＬのトルエン／水を、共沸的に除去した。トルエン２０ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å５００ｍｇを添加した。反応物を６０分間２５℃で撹拌した。

−５０℃の温度で、ＴＨＦ中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液３．９ｍＬを添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋１）により変換を測定した。５０分後、混合物をろ過し、次いで１Ｍ水性ＫＨＳＯ_４１０ｍＬの添加により急冷した。該層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３１０ｍＬで２回洗浄した。

粗生成物を塩化メチレン１５ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）４ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ_２４０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン１＋５）。
収率：６７５ｍｇ（５７％）、ｅｅ＝９１％、淡黄色油
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１４．０、２３．０、２５．５、４２．９、６３．４．７８．６、１１１．４、１１４．８、１１５．１、１１８．５、１２７．３、１２７．４、１２７．６、１３１．４、１３４．８、１４０．８、１４１．３、１５０．５、１６１．７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４７．２）。

Claims

ａ）カルボニル基と、ヒドロキシル、一置換または非置換のアミン、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から選択されるホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基とを有する化合物Ｋを、
式（ＶＩ）

［式中、Ｒ _１は、水素、Ｃ _１−１０ −アルキル、Ｃ _２−１０ −アルケニル、Ｃ _２−１０ −アルキニル、Ｃ _６−１０ −アリール、Ｃ _７−１６アルカリール、４〜１０員複素環残基、Ｃ _１−１０ −アルコキシ、Ｃ _１−１０ −アルキルアミノ、Ｃ _１−１０ −アルキルチオ、ヒドロキシ、またはシアノであり、
Ｒ _２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−１０ −アルコキシ、Ｃ _６−１０ −アリールオキシ、Ｃ _１−１０ −ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によってホウ素原子に結合している４〜１０員複素環残基であり、
Ｒ _３が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ _１−１０ −アルコキシ、Ｃ _６−１０ −アリールオキシ、Ｃ _１−１０ −ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によってホウ素原子に結合している４〜１０員複素環残基であり、
または、Ｒ _２およびＲ _３は互いに結合して、Ｒ _２およびＲ _３が結合しているホウ素原子を含む５〜１０員環構造（但し、この環構造は、１つまたは２つの追加のホウ素原子、および／または酸素原子、および／または窒素原子を含有してよい）を形成する］
で表されるホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）式（ＶＩＩ）

［式中、Ｃ ^＊はキラル炭素であり、ｎは、０〜３の整数であり、Ｘは、自由電子対を有するヘテロ原子である］
の構成成分を含有するキラルアルコールであるキラル補助剤（化合物Ａ）を添加するステップと、
ｃ）有機マグネシウム化合物を添加するステップと
を含む、化合物Ｋにおけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法。
ワンポット型で行われる、請求項１に記載の方法。
ステップａ）およびステップｂ）の順序が逆であるか、またはホウ酸もしくはボロン酸の誘導体、およびキラル補助剤（化合物Ａ）が化合物Ｋに同時に添加される、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
反応混合物が、ステップｃ）の前に蒸留ステップを介してステップａ）およびステップｂ）の副生成物を実質的に除去される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ_１が、Ｃ_１−１０−アルキルまたはＣ_１−１０−アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ_２およびＲ_３が同一であり、ヒドロキシまたはＣ_１−１０−アルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
反応混合物が、ステップｃ）の前に蒸留されて水またはＣ_１−１０−アルカノールを除去する、請求項４と組み合わせる請求項６に記載の方法。
前記ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、フェニルボロン酸、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシンから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記アンカー基がヒドロキシル基である、請求項８に記載の方法。
カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を有する炭素原子から、１〜６オングストローム離れている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を有する炭素原子から、０〜４原子離れている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
ｎが１であり、Ｘが窒素である、請求項１に記載の方法。
キラルアルコールがキラルアミノアルコールである、請求項１２に記載の方法。
キラルアミノアルコールが、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンから選択される、請求項１３に記載の方法。
有機マグネシウム化合物が、アルキルマグネシウム、アルケニルマグネシウム、またはアルキニルマグネシウムである、請求項１に記載の方法。
化合物Ｋが、γ−ヒドロキシ−ケトン、γ−アミノ−ケトン、およびγ−スルフヒドリル−ケトンからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
化合物Ｋが、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｙは、シアノ、あるいはクロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ _３ −（ＣＦ _２） _ｎ −ＳＯ _２ −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）、ＣＨ _２ＯＨもしくは保護したＣＨ _２ＯＨ、ＣＨ _２ＮＨ _２もしくは保護したＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２Ｃｌ、−ＣＨ _２Ｂｒ、−ＣＨ _３、−ＮＨＲ _２、−ＯＲ _２、（式中、Ｒ _２は、水素またはＣ _１−６アルキルカルボニルである）、ＣＯＮＲ _３Ｒ _４（式中、Ｒ _３およびＲ _４は、水素、場合により置換されているＣ _１−６アルキル、アリール−Ｃ _１−６アルキルもしくはアリールから選択されるか、またはＲ _３およびＲ _４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、または追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する）、またはＣＨＯＲ _５ＯＲ _６（式中、Ｒ _５およびＲ _６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ _５およびＲ _６は共に結合して、５員環または６員環を形成する）、または他の保護した−ＣＨＯ基から選択されるシアノ基に変換可能な基である］
の化合物である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
有機マグネシウム化合物が、式（ＶＩＩＩ）

［式中、点線は、単結合、二重結合または三重結合であり；
Ｍは、マグネシウムであり；および
Ｚは、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２に変換してよい基である］の有機マグネシウム化合物である、請求項１７に記載の方法。
ＭがＭｇであり、Ｚが、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２に変換することができる基であり、式（ＩＩ）のジオールが、エナンチオマー的に濃縮されている、またはエナンチオマー的に純粋な形態で得られる、請求項１８に記載の方法

［式中、Ｙは、シアノ、あるいはクロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ _３ −（ＣＦ _２） _ｎ −ＳＯ _２ −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）、ＣＨ _２ＯＨもしくは保護したＣＨ _２ＯＨ、ＣＨ _２ＮＨ _２もしくは保護したＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２Ｃｌ、−ＣＨ _２Ｂｒ、−ＣＨ _３、−ＮＨＲ _２、−ＯＲ _２、（式中、Ｒ _２は、水素またはＣ _１−６アルキルカルボニルである）、ＣＯＮＲ _３Ｒ _４（式中、Ｒ _３およびＲ _４は、水素、場合により置換されているＣ _１−６アルキル、アリール−Ｃ _１−６アルキルもしくはアリールから選択されるか、またはＲ _３およびＲ _４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、または追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する）、またはＣＨＯＲ _５ＯＲ _６（式中、Ｒ _５およびＲ _６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ _５およびＲ _６は共に結合して、５員環または６員環を形成する）、または他の保護した−ＣＨＯ基から選択されるシアノ基に変換可能な基である］。
式（ＩＸ）の化合物を形成するための、式（ＩＩ）のジオール閉環のステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法

［ＹおよびＺは、上記請求項１９において定義した通りである］。
式（ＩＸ）の化合物がエスシタロプラムである、請求項２０に記載の方法。
式（Ｖ）の化合物

［式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−１０−アルキルまたはＣ_１−１０−アルコキシであり、Ｙは、シアノ基、あるいはクロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ _３ −（ＣＦ _２） _ｎ −ＳＯ _２ −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）、ＣＨ _２ＯＨもしくは保護したＣＨ _２ＯＨ、ＣＨ _２ＮＨ _２もしくは保護したＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２Ｃｌ、−ＣＨ _２Ｂｒ、−ＣＨ _３、−ＮＨＲ _２、−ＯＲ _２、（式中、Ｒ _２は、水素またはＣ _１−６アルキルカルボニルである）、ＣＯＮＲ _３Ｒ _４（式中、Ｒ _３およびＲ _４は、水素、場合により置換されているＣ _１−６アルキル、アリール−Ｃ _１−６アルキルもしくはアリールから選択されるか、またはＲ _３およびＲ _４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、または追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する）、またはＣＨＯＲ _５ＯＲ _６（式中、Ｒ _５およびＲ _６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ _５およびＲ _６は共に結合して、５員環または６員環を形成する）、または他の保護した−ＣＨＯ基から選択されるシアノ基に変換可能な基であり、Ｏ−Ｒ^＊は、キラルアルコールの残基である］。
Ｙが、場合により置換されているオキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基も含む、請求項２２に記載の化合物。