KR20080090444A - 카르보닐 비대칭 알킬화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카르보닐기의 입체선택적 알킬화 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 특히 항우울제 약물 에스시탈로프람의 입체선택적 제조에 관한 것이다. 본 발명에 이르러 붕산 또는 보론산 유도체가 알킬화되는 카르보닐기를 함유하는 화합물로의 키랄기의 부착에 유용한 가교 요소임이 밝혀졌다. 상기 보레이트 및 보로네이트는 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기 및 카르보닐기를 함유하는 화합물에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법에 유용하다. 비대칭 알킬화는 알킬화되는 카르보닐기, 및 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기를 함유하는 화합물을 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하고, 키랄 알콜을 첨가하고, 유기금속 화합물을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 알킬화 반응 후, 보레이트 및 보로네이트는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있다.
카르보닐기의 입체선택적 알킬화, 비대칭 알킬화, 에스시탈로프람

Description

카르보닐 비대칭 알킬화 {CARBONYL ASYMMETRIC ALKYLATION}
본 발명은 카르보닐기의 입체선택적 알킬화 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 특히 항우울제 약물 에스시탈로프람의 입체선택적 제조에 관한 것이다.
4차 탄소 원자의 비대칭 제조 방법은 드물다. 이는 특히 3차 알콜의 합성에 적용되며, 합성 유기 화학자에게 여전히 도전해야 할 과제이다. 3차 알콜의 비대칭 제조에 대한 가장 직접적인 접근법은 유기금속 시약의 케톤으로의 입체선택적인 첨가로 구성된다. 그러나, 시약 조절 및 촉매 방법은 몇몇 경우로 제한된다 (문헌 [Ramon, D. J.; Yus, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 284-287] 참조). 따라서, 키랄 3차 알콜의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
특히 관심있는 3차 알콜은 하기 화학식 II의 화합물이며, 이는 잘 확립된 항우울제인 약물 에스시탈로프람 (I)의 제조에서 중요한 중간체이다. 이는 중추에 작용하는 선택적인 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서 항우울제 활성을 갖는다.
Figure 112008052496749-PCT00001
Figure 112008052496749-PCT00002
Figure 112008052496749-PCT00003
에스시탈로프람은 룬드베크(H. Lundbeck A/S)에 의해 제EP 347066호에 최초로 개시되었다. 상기 특허 공보에서, 상기 물질이 청구되었으며, 합성 중간체의 R- 및 S-거울상이성질체의 분리, 이어서 거울상이성질체적으로 순수한 디올 (II) 또는 그의 불안정한 에스테르의 에스시탈로프람 (I)으로의 전환을 기초로 하는 두가지 제조 방법이 제공된다.
첫번째 방법은 라세미 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴 (화학식 II)의 상응하는 두가지 부분입체이성질체 에스테르로의 변환 (키랄 산 클로라이드를 사용함으로써)을 포함하며, 이는 비-키랄 정지상 상의 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 원하는 입체화학을 갖는 에스테르는 염기 촉진된 고리 폐쇄 반응에 의해 에스시탈로프 람으로 전환된다. 화학식 II의 라세미 디올, 및 시탈로프람의 합성에서의 그의 용도는 제US 4650884호에 개시되어 있다.
제EP 347066호에 기재된 두번째 방법은 분할제로서 (+)-디-O',O'-톨루오일타르타르산을 사용하는 고전적인 분할에 의한 화학식 II의 라세미 디올의 분리를 기초로 한다. 제EP 347066호에 따른 상기 분할에 대한 수율은 55% (라세미 디올 (II)에 대해 계산시 27.5%)이다. 거울상이성질체적으로 순수한 디올은 후속적 탈수 고리 폐쇄 반응 (MsCl, Et3N)을 거쳐, 에스시탈로프람을 제공한다.
키랄 정지상 상의 정제 크로마토그래피에 의한 디올 (II)의 거울상이성질체의 분리는 제WO 03/006449호에 개시되어 있다. 99% 초과의 ee (거울상이성질체 과량) 및 95% 초과 (라세미 디올 (II)에 대해 계산시 47.5%)의 수율이 상기 분리 방법에 의해 얻어질 수 있다. 대규모 크로마토그래피는 탄수화물 기재 정지상 상의 SMB 기술 (SMB = 모사 이동층)을 이용함으로써 기술적으로 실현된다. 거울상이성질체적으로 순수한 디올 (II)의 에스시탈로프람으로의 전환은 제EP 347066호에 따라 수행된다.
화학식 II의 라세미 디올의 분리를 위한 효소 (에스테라제 및 리파제)의 사용에 의존하는 네번째 접근법은 제WO04/014821호에 개시되어 있다. 라세미 디올 (II) 또는 라세미 디올 (II)의 에스테르의 동력학적 효소적 아실화 또는 탈아실화는 각각 화학식 II의 디올로서 거울상이성질체 중 하나 및 디올 (II)의 에스테르로서 제2 거울상이성질체를 우선적으로 함유하는 혼합물을 야기한다. 분리 후 고리 폐쇄는 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
순수한 거울상 에스시탈로프람에 대한 기재된 네가지 접근법 모두는 화학식 II의 라세미 디올로부터 출발한다. 이들 방법 중 임의의 방법에 의해 얻은 에스시탈로프람의 이론적 총수율은 라세미 디올 (II)을 기준으로 50%로 제한된다.
라세미 디올 (II)의 분리를 기초로 하지 않는, 화학식 II의 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 순수한 디올로의 비대칭 합성이 매우 바람직하나, 이는 보고된 바 없다. 이러한 합성은 에스시탈로프람에 대한 총수율을 상당히 증가시킬 것이다.
본 발명에 이르러 붕산 또는 보론산 유도체가 알킬화되는 카르보닐기를 함유하는 화합물로의 키랄기의 부착에 유용한 가교 요소임이 밝혀졌다. 따라서, 상기 보레이트 및 보로네이트는 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 관능기 (이하, "앵커기"(anchor group)라고 함) 및 카르보닐기를 함유하는 화합물에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법에 유용하다. 비대칭 알킬화는 알킬화되는 카르보닐기, 및 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기를 함유하는 화합물을 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하고, 키랄 알콜을 첨가하고, 유기금속 화합물을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 알킬화 반응 후, 보레이트 및 보로네이트는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있다.
본 발명의 방법을 이용함으로써, 바람직한 디올 (II)의 S-거울상이성질체 (또는 상응하는 R-거울상이성질체)가 고수율로 제조될 수 있다. 따라서, 에스시탈로프람은 라세미 디올 (II)의 분리의 필요없이 합성될 수 있다.
<본 발명>
본 발명은
a) 화합물 K를 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하는 단계,
b) 키랄 보조제 (화합물 A)를 첨가하는 단계, 및
c) 유기금속 화합물 (R-M)을 첨가하는 단계
를 포함하는, 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기 및 카르보닐기를 함유하는 화합물 (화합물 K)에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법에 관한 것이다.
반응식 1은 바람직한 보조제인 키랄 알콜에 의한 본 발명의 방법을 예시한다. 본 발명의 방법은 빠르고 경제적이고 단순하다는 이점을 가지며, 키랄 3차 알콜을 고수율로 높은 거울상이성질체 과량으로 제조한다. 본 발명의 방법이 원-팟 형식으로 수행될 수 있다는 것이 추가의 이점이다.
Figure 112008052496749-PCT00004
빗장선으로 표시된 결합은 하기 추가로 정의되는 잔기 중 하나에 대한 결합을 나타낸다. 화합물 K에서 반원은 앵커기 및 카르보닐기가 동일한 분자 내에 있다는 것을 나타낸다. 이들 두개의 기가 결합하는 바람직한 방법은 하기 구체화되어 있다. 바람직한 붕산 또는 보론산 유도체는 페닐보론산, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디이소프로필부틸보로네이트, 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신, 특히 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신이다.
붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 바람직한 앵커기 (A-H)는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 및 술프히드릴기이며, 히드록실기가 특히 바람직하다.
바람직한 키랄 보조제 (화합물 A)는 키랄 알콜, 특히 하기 화학식 VII의 구조 요소를 포함하는 키랄 알콜이며, 키랄 아미노 알콜 N-메틸에페드린, N-메틸슈도 에페드린, 2-디메틸아미노-1-페닐에탄올, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘 또는 신코닌이 특히 바람직하다.
Figure 112008052496749-PCT00005
상기 식에서, C*는 키랄 탄소이고, n은 1이고, X는 질소이다.
입체선택적 알킬화에 바람직한 유기금속 화합물 (R-M)은 유기마그네슘 화합물이다. 특히, 화학식 II의 디올의 합성에 바람직한 유기마그네슘 화합물은 N,N-디메틸아미노프로필 염화마그네슘이다.
화학식 II의 디올은 고리 폐쇄를 일으키는 처리에 의해 에스시탈로프람을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 신규 방법 중에 형성되는 여러 중간체, 탄소음이온에 의한 친핵성 치환에 적합한 관능기 및 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기를 함유하는 출발 화합물과, 출발 화합물에서의 카르보닐기의 입체선택적 반응을 안내할 수 있는 키랄 보조제 사이의 링커 요소로서의 보레이트 또는 보로네이트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태의 화학식 III의 히드록시케톤에 관한 것이다.
본 발명은
a) 화합물 K를 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하는 단계,
b) 키랄 알콜과 같은 키랄 보조제를 첨가하는 단계, 및
c) 유기금속 화합물을 첨가하는 단계
를 포함하는, 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기 및 카르보닐기를 함유하는 화합물 K에서의 카르보닐기, 바람직하게는 케토기의 비대칭 알킬화 방법에 관한 것이다.
반응식 1은 본 발명의 방법의 바람직한 실시양태를 예시한다. 바람직하게는, 최종 가수분해 단계 d)가 단계 c)에서의 카르보닐기의 알킬화 후에 추가되어, 생성물 (화합물 P)를 함유하는 3차 알콜을 수득한다.
비대칭 알킬화는 생성물 디올의 두가지 가능한 거울상이성질체 중 하나가 우선적으로 형성되는 것을 의미한다. 금속 오르가닐의 첨가는 생성물 디올의 한 거울상이성질체를 위해 입체배향 제어로 진행된다.
이는 단계 a) 및 b) 후 수득된 키랄 혼합된 보로네이트 또는 보레이트 (화합물 MB)에 유기금속 화합물 (단계 c)를 첨가하는 것이 부분입체선택적이라는 것을 의미한다.
혼합된 보로네이트 또는 보레이트 (화합물 MB)에 유기금속 화합물을 첨가한 후 수득된 혼합물의 조성은 사용된 특정 키랄 보조제 (화합물 A) 및 반응이 수행되는 조건에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 비대칭 첨가의 특징은 화학식 II의 한 거울상이성질체, 생성물 (화합물 P)가 다른 생성물에 비해 상당히 다량 생성된다는 것이다. S-거울상이성질체 대 R-거울상이성질체 (또는 R 대 S)의 비율은 1 대 1, 통상적으로 10 대 1 이상, 바람직하게는 15 대 1 초과로 상이하다.
단계 a), b), c), 및 존재하는 경우 또한 d)는 바람직하게는 동일한 불활성 매질에서 실시되며, 바람직하게는 매질은 비양자성 용매이다. 적합한 유기 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, DME, 디글림, 니트로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, CH2Cl2 또는 NMP, 또는 이들의 혼합물이며, 톨루엔 및 디메톡시에탄/테트라히드로푸란 혼합물이 특히 바람직하다.
전형적으로, 기질 화합물 K, 붕산 또는 보론산 유도체 및 키랄 보조제 (화합물 A), 예를 들어 키랄 알콜은 기질의 앵커기 및 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알콜 둘 모두가 붕산 또는 보론산 유도체에 부착하기에 충분한 시간 동안 온화한 조건하에 비양자성 용매에서 혼합되고, 이에 의해 치환된 붕산 또는 보론산이 형성되며, 여기서 붕소 원자는 키랄 보조제 화합물을 기질에 연결시킨다.
단계 a) 및 b)의 순서는 중요하지 않다. 기질 화합물 K, 키랄 보조제 화합물, 및 붕산 또는 보론산 유도체를 반응계에 첨가하는 것은 임의의 순서로 수행될 수 있다.
화합물 K를 먼저 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합한 후, 키랄 알콜과 같은 키랄 보조제를 첨가할 수 있거나, 또는 화합물 K를 먼저 키랄 알콜과 같은 키랄 보조제와 혼합한 후, 붕산 또는 보론산 유도체를 첨가할 수 있거나, 또는 키랄 알콜과 같은 키랄 보조제, 및 붕산 또는 보론산 유도체를 동시에 불활성 매질 중 기질에 첨가할 수 있다. 모든 경우, 치환된 붕산 또는 보론산 유도체가 형성될 것이며, 여기서 붕소 원자는 키랄 보조제 화합물을 기질에 연결시킨다.
기질 화합물 K, 키랄 보조제 (화합물 A), 및 붕산 또는 보론산 유도체의 축합은 기질 화합물 K에 대해 붕산 또는 보론산 유도체 0.8 내지 1.8 당량으로, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량으로 수행된다.
기질 화합물 K, 키랄 보조제 (화합물 A), 및 붕산 또는 보론산 유도체의 축합은 기질 화합물 K에 대해 키랄 보조제 0.8 내지 2.0 당량으로, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.4 당량으로 수행된다.
단계 a)에서 사용되는 특정 붕산 또는 보론산 유도체에 따라, 물, 알콜, 아민 또는 HX (여기서, X = 할로겐)이 단계 a) 및 b) 동안 형성된다. 이들 부산물은 바람직하게는 혼합된 보로네이트 (화합물 MB)를 평형으로 이동시키기 위해, 예를 들어 공비 증류에 의해 또는 염 형성 (부산물이 HX인 경우) 후, 단계 c)의 유기금속 화합물의 첨가 전에 여과에 의해 제거된다. 당업자는 몇몇 경우, 예를 들어 생성된 부산물이 공정 단계의 용매에 불용성인 기체인 경우 활성 제거가 항상 필수적인 것이 아님을 이해할 것이다. 그러나, 반응 혼합물로부터의 부산물의 실질적인 제거는 일반적으로 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 부산물은 물 또는 알콜이고, 반응 혼합물은 단계 c) 전에 공비 증류로 처리되며, 바람직하게는 단계 a) 및 b)의 부산물은 실질적으로 제거된다. 부산물이 물인 경우, 칼 피셔(Karl Fischer) 역가측정에 의해 측정된 바와 같이 0.5% w/v 미만 및 보다 바람직하게는 0.1% w/v 미만으로 제거되는 것이 바람직하다. 부산물이 알콜인 경우, 기체 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 0.5% w/v 미만 및 보다 바람직하게는 0.1% w/v 미만으로 제거되는 것이 바람직하다.
물 또는 알콜의 제거는 또한 당업자에게 공지된 대안 방법, 예를 들어 건조제와 같은 물을 회수할 수 있는 시약 또는 분자체의 첨가에 의한 제거에 의해 성취될 수 있다.
부산물이 HX인 경우, 염 형성에 의한 제거가 바람직하다. 이는 3차 아민과 같은 적합한 염기의 첨가에 의해 수행될 수 있다.
공비 증류는 우선적으로 감압하에 수행된다. 이러한 증류 단계는 전형적으로 3시간 이하 소요된다.
본 발명의 방법에 바람직한 붕산 또는 보론산 유도체는 하기 화학식 VI의 화합물이다.
Figure 112008052496749-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C6 -10-아릴, C7 -16 알크아릴, 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기, C1 -10-알콕시, C1 -10-알킬아미노, C1 -10-알킬티오, 히드록시 또는 시아노이고;
R2는 할로겐, 히드록시, C1 -10-알콕시, C6 -10-아릴옥시, C1 -10-디알킬아미노, 또는 S, N 또는 O 원자에 의해 붕소 원자에 연결된 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기이고;
R3은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 -10-알콕시, C6 -10-아릴옥시, C1 -10-디알킬아미노, 또는 S, N 또는 O 원자에 의해 붕소 원자에 연결된 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기이거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합되어, R2 및 R3이 결합된 붕소 원자를 포함하는 5 내지 10원 시클릭 구조를 형성하고, 여기서 시클릭 구조는 1개 또는 2개의 추가의 붕소 및/또는 산소 및/또는 질소 원자를 함유할 수 있다.
보다 바람직하게는 R1은 C1 -10-알킬 또는 C1 -10-알콕시이고, 특히 바람직하게는 R1은 C1 -6-알킬이고, 가장 바람직하게는 R1은 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다.
바람직한 보레이트 및 보로네이트에서, R2 및 R3은 동일하고, 히드록시 또는 C1-10-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2 및 R3은 히드록시 또는 C1 -10-알킬옥시이다. 대안으로, R1은 C1 -10-알콕시이고, R2 및 R3은 히드록시 또는 C1 -10-알콕시이다. 따라서, 매우 바람직한 보레이트 또는 보로네이트는 페닐보론산, 디메톡시메틸 보란, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디이소프로필부틸보로네이트, 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 및 트리메틸보록신이며, 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 및 트리메틸보록신이 가장 바람직하다.
이들 바람직한 보레이트 및 보로네이트의 사용은 단계 a) 및 b) 동안 생성되는 물 또는 알콜이 단계 c) 전에 반응 혼합물로부터 쉽게 제거될 수 있다는 이점을 갖는다. 이는 예를 들어 공비 증류, 임의로 감압하에 주변 온도 내지 온화한 승온 (약 35 내지 90℃)에서의 공비 증류에 의해, 또는 분자체의 첨가에 의해 성취될 수 있다.
앵커기의 기능이 관련된 한, 그의 목적은 붕산 또는 보론산 유도체에 대한 부착 부위로서 작용하는 것이다. 본 발명의 방법에 바람직한 앵커기는 히드록실기, 일치환된 또는 이치환된 또는 비치환된 아민, 카르복실기 또는 술프히드릴기, 특히 히드록실기이다.
임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 일시적 붕소 결합된 보조제 기가 알킬화 반응의 전이 상태의 입체화학에 영향에 미치는 것으로 여겨진다. 단계 c)에서의 알킬화 반응의 입체화학 제어에 적합한 시스템의 생성을 용이하게 하기 위해, 알킬화되는 카르보닐기의 탄소 원자가 1 내지 6 Å만큼, 바람직하게는 1.3 내지 3 Å만큼 앵커기를 담지하는 탄소 원자로부터 분리된 기질이 바람직하다. 상기 공간적 요건을 충족시키기 위해, 공간적 요건이 충족된 기질 분자의 접근가능한 배위가 존재하는 한, 카르보닐기 및 앵커기는 기질 분자 중 다수의 원자에 의해 분리될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 카르보닐기의 탄소 원자는 0 내지 4개의 원자에 의해, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자에 의해, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자에 의해 앵커기를 담지하는 탄소 원자로부터 분리된다. 예를 들어, 단어 BUT에서, 문자 B는 한 문자, 즉 문자 U에 의해 문자 T로부터 분리된다.
추가의 바람직한 기질은 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-히드록시-케톤 또는 알데히드, 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-아미노-케톤 또는 알데히드, 및 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-술프히드릴-케톤 또는 알데히드, 특히 감마-히드록시-케톤 또는 알데히드, 감마-아미노-케톤 또는 알데히드, 및 감마-술프히드릴-케톤 또는 알데히드이다. 케톤이 알데히드보다 바람직하다. 바람직하게는, 페닐 치환체는 케토기에 인접한 곳에 위치한다.
유기금속 시약과 상용성이 없거나 또는 붕산 또는 보론산과 상용성이 없는 기질 (화합물 K)에 존재하는 다른 관능기가 보호될 필요가 있다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 방법의 단계 b)에 사용되는 키랄 보조제 화합물은 키랄 아민 또는 키랄 티올일 수 있으나, 바람직하게는 키랄 알콜, 특히 하기 화학식 VII의 구조 요소를 포함하는 키랄 알콜이다.
<화학식 VII>
Figure 112008052496749-PCT00007
상기 식에서, C*는 키랄 탄소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, X는 자유 전자 쌍을 갖는 헤테로원자이다.
이러한 헤테로원자는 예를 들어 산소, 황 및 질소이며, 질소가 특히 바람직하다. n이 1인 화합물 또는 X가 질소인 화합물이 바람직하며, n이 1이고 X가 질소인 화합물이 가장 바람직하다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 붕소-부착된 보조제 기의 헤테로원자는 알킬화 단계 c)에서 사용되는 유기금속 화합물의 금속을 킬레이트화하여, 알킬화 반응의 전이 상태의 입체화학에 영향을 미치는 시스템의 부분인 것으로 여겨진다.
X가 질소인 경우에, 질소가 3차 아민의 부분인 것이 바람직하다. 바람직한 키랄 아미노 알콜은 에페드린 유도체, 예컨대 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, 1R,2R-N-메틸슈도에페드린, 1S,2R-N-메틸에페드린 또는 1R,2S-N-메틸에페드린, 또는 1S-2-디메틸아미노-1-페닐 에탄올 또는 1R-2-디메틸아미노-1-페닐 에탄올, 또는 신코나 알칼로이드 예컨대 신코니딘, 퀴니딘, 신코닌 또는 퀴닌 (바람직한 키랄 보조제에 대해서는 또한 하기 식을 참조하며; 한개의 거울상이성질체만이 표시된 경우, 당업자는 다른 거울상이성질체가 상반된 결과를 얻는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것임)이다.
Figure 112008052496749-PCT00008
본 발명의 방법의 문맥에서 이들 키랄 보조제가 유기금속 화합물, 예컨대 그리그나드 시약에 의한 카르보닐기의 높은 정도의 입체선택성의 알킬화를 안내할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
단계 a) 및 b)에서 기질 (화합물 K), 키랄 보조제 (화합물 A), 및 붕산 또는 보론산 유도체의 축합은 전형적으로 10℃ 내지 14O℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 120℃에서 수행되며, 혼합된 보로네이트 또는 보레이트, 및 HR2 및 HR3을 각각 1 당량 제공한다. R2 및 R3은 상기 기재된 바와 같이 사용되는 붕산 또는 보론산 유도체에 의존적이다.
HR2 및 HR3은 바람직하게는 증류, 공비 증류, 화학 반응 또는 흡착/흡수에 의해 제거된다. HR2 및 HR3의 제거는 전형적으로 실온에서 또는 바람직하게는 30℃ 내지 7O℃과 같은 약간의 승온에서 수행된다. 필요하다면, HR2 및 HR3의 제거는 감압하에 수행될 수 있다. 배치 크기에 따라 증류 방법은 전형적으로 3시간 이하 소요된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 히드록시이며, 기질 (화합물 K), 키랄 보조제 (화합물 A), 및 붕산 또는 보론산 유도체의 축합 도중에 생성된 H2O는 공비 증류에 의해 또는 분자체의 첨가에 의해 제거된다. 물의 제거는 또한 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 성취될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 C1 -10-알콕시이다. 기질 (화합물 K), 키랄 보조제 (화합물 A), 및 붕산 또는 보론산 유도체의 축합 도중에 생성된 상응하는 알콜은 그 후 증류 또는 공비 증류에 제거된다. R2H 및 R3H의 제거는 또한 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 주요 이점은 상기 방법을 수행하는데 통상적인 반응기 장비가 사용될 수 있다는 것이다. 카르보닐기로의 유기금속 시약의 비-비대칭 첨가와 비교하여, 유기금속 시약의 첨가 전에 화합물 MB의 형성으로 인해 약간 더 긴 공정 시간만이 필요할 뿐이다.
단계 c)에서 사용되는 유기금속 화합물은 바람직하게는 유기마그네슘, 유기아연, 유기카드뮴, 유기세륨, 유기리튬, 유기티탄, 유기망간, 유기알루미늄, 유기철 또는 유기주석 화합물이다. 킬레이트화 제어하에 반응 [하고 금속, 예컨대 마그네슘, 티타늄, 세륨, 철, 망간, 아연, 주석, 알루미늄을 함유]하는 것으로 공지된 유기금속 화합물은 금속, 예컨대 리튬 또는 알루미늄을 함유하는 비-킬레이트 시약보다 바람직하다. 유기금속 화합물이 카르보닐기에 대한 상대적으로 높은 정도의 반응성을 나타내는 것이 바람직하다. 상기 이유로, 유기마그네슘 화합물, 예컨대 알킬마그네슘, 알케닐마그네슘 또는 알키닐마그네슘이 유기금속 화합물로서 가장 바람직하다.
유기금속 시약이 알킬- 또는 알케닐-잔기를 카르보닐기로 이동시키는 것이라면, 알킬화 단계 c)는 전형적으로 -100℃ 내지 20℃, 보다 바람직하게는 -60℃ 내지 -30℃에서 수행된다. 더 낮은 온도에서, 기질 화합물 K의 카르보닐기로의 유기금속 화합물의 첨가의 우수한 선택성이 관찰된다. 그러나, 실제적 이유로 인해 -80℃ 내지 -30℃의 반응 온도가 바람직하다.
완전한 전환을 위해, 유기금속 화합물 1 내지 3 당량이 사용된다. 우선적으로, 유기금속 화합물 2 당량이 첨가된다. 유기금속 화합물은 순수한 형태 또는 용 액으로 첨가될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 유기금속 화합물은 용액으로 첨가된다. 용매는 임의의 유기 비양자성 용매일 수 있다. 적합한 유기 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 디메톡시메탄이다. 가장 우선적으로, 용매는 테트라히드로푸란이다.
바람직한 실시양태에서, 그리그나드 시약이 사용된다. 이러한 시약의 사용에 의해 카르보닐기로의 첨가는 급속하며, 전형적으로 배치 크기에 따라 약 30분이 소요된다.
유기금속 화합물의 첨가 후, 물, 염 수용액, 수성 산 또는 수성 염기의 후속적 첨가는 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물 화합물 P, 키랄 보조제 화합물 A, 및 붕산 또는 보론산을 제공한다.
물, 수성 산 또는 수성 염기의 첨가는 즉시 혼합된 보레이트 또는 보로네이트의 가수분해를 야기한다. 물 대신에, 과량의 C1 -10 알콜이 사용될 수 있다. 이에 의해, 화합물 P 및 화합물 A 이외에 상응하는 붕산 또는 보린산 C1 -10 알킬 에스테르가 얻어진다.
반응 혼합물로부터의 생성물 화합물 P의 단리는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 단리 방법은 사용되는 키랄 보조제 화합물에 의존적이다. 이러한 방법으로는 추출, 증류, 결정화 또는 크로마토그래피를 들 수 있다.
단계 a) 및 b) 후 얻어지는 혼합된 보로네이트 또는 보레이트로의 유기금속 화합물의 첨가 후 얻어지는 생성물 혼합물의 정확한 조성은 사용되는 특정 키랄 보조제 화합물 및 반응이 수행되는 조건에 의존적이다. 본 발명에 따른 비대칭 첨가의 특징은 생성물 화합물 P의 한 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 비해 상당히 다량 생성된다는 것이다. 생성물 (화합물 P)는 전형적으로 >50%의 거울상이성질체 과량 (ee)으로 수득된다. 바람직한 실시양태에서, ee는 90% 초과이다.
기질 (화합물 K)의 생성물 (화합물 P)로의 전환율은 50% 초과, 통상적으로 95% 초과, 보다 바람직하게는 98% 초과이다. 유기금속 시약 1 당량 초과의 첨가 (단계 c)는 우수한 전환율을 제공한다. 우선적으로, 유기금속 화합물 2 당량이 첨가된다. 유기금속 화합물은 순수한 형태 또는 용액으로 첨가될 수 있다.
단리 후 얻어지는 생성물 디올의 광학 순도는 추가 가공 전에 매우 많이 개선될 수 있다. 광학 순도의 개선은 예를 들어 제US 4,943,590호에 기재된 바와 같이 광학적으로 활성인 산에 의한 부분입체이성질체 에스테르 또는 염의 결정화에 의해, 또는 제WO03/011278호에 기재된 바와 같이 크로마토그래피에 의해, 또는 다른 방법에 의해 성취될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에스시탈로프람의 합성에 중요한 중간체, 화학식 II의 디올의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 단계 a)에서 사용되는 화합물 K는 하기 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 III>
Figure 112008052496749-PCT00009
상기 식에서, Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이다.
단계 c)에서 사용되는 유기금속 화합물은 하기 화학식 VIII의 유기금속 화합물이다.
Figure 112008052496749-PCT00010
상기 식에서, M은 금속이다.
-CH2-N(CH3)2로 전환가능한 Z 기는 -CH2-LG, -CH2-NO2, -CN, C-N3, -CHO, -CH2-OPg, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NPg1CH3, -CO-N(CH3)2, -CH(Q1R11)(Q2R12), -C(Q1R13)(Q2R14)(Q3R15), -COOR16, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R17, 또는 -CONHR18과 같은 기이며, 여기서 Pg는 알콜을 위한 보호기이고, Pg1 및 Pg2는 아미노기를 위한 보호기이고, R11 및 R12는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 임의로 C1 -6 알킬 치환된 아릴 또는 아릴-C1 -6 알킬에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 2 내지 4개의 탄소 원자의 쇄를 형성하고, R13 내지 R17은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 임의로 C1 -6 알킬 치환된 아릴 또는 아릴- C1-6 알킬에서 선택되고, R18은 수소 또는 메틸이고, Q1, Q2 및 Q3은 O 및 S에서 선택되고; L은 할로겐 또는 -0-SO2-R11과 같은 이탈기이며, R11은 상기 정의된 바와 같다. 상기 (Z의 -CH2-N(CH3)2로의) 변환은 제WO01/43525호, 제WO01/51478호, 제WO01/68631호 및 제WO04/014821호에 기재되어 있다.
화학식 VIII의 유기금속 화합물의 점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있으며, M은 임의의 금속 또는 금속 유도체이고, 바람직하게는 Mg이며, 여기서 Z는 -CH2-N(CH3)2이거나 또는 -CH2-N(CH3)2로 전환가능한 기이다. 바람직하게는, 점선은 단일 결합이고, M은 마그네슘 또는 염화마그네슘이고, Z는 -CH2-N(CH3)2이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 VIII의 유기금속 시약의 점선은 삼중 결합이고, M은 마그네슘 또는 염화마그네슘 또는 브롬화마그네슘이다.
점선이 이중 또는 삼중 결합인 경우, 혼합된 보로네이트 V의 생성물 디올 (II)로의 전환은 -40℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 30℃에서 수행된다. 얻어진 화합물은 환원에 의해 화학식 II의 디올로 전환될 수 있다.
하기 화학식 II의 디올은 본 발명의 특히 바람직한 방법에 의해 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 얻어진다.
<화학식 II>
Figure 112008052496749-PCT00011
상기 식에서, Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이다.
화학식 II의 디올은 그 후 에스시탈로프람 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하기 위한 화학식 II의 디올의 고리 폐쇄의 추가 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008052496749-PCT00012
상기 식에서, Y 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 IX의 화합물은 에스시탈로프람이다.
화학식 II의 디올의 에스시탈로프람으로의 전환은 제US 4,943,590호에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 고리 폐쇄는 저온에서 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, DMSO, DMF, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 디옥산, 아세토니트릴 또는 CH2Cl2 중에서 염기, 예컨대 KOC(CH3)3 및 다른 알콕시드, NaH 또는 다른 히드리드, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘에 의한 상기 화합물의 탄산, 카르복실산, 술핀산 또는 술폰산 에스테르 유도체의 처리에 의해 수행될 수 있다.
Z가 -CH2-N(CH3)2이 아닌 경우, Z 기의 -CH2-N(CH3)2로의 변환은 고리 폐쇄 전에 또는 후에 수행될 수 있으며, 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
Y가 시아노기가 아닌 경우, Y의 시아노기로의 변환은 고리 폐쇄 전에 또는 후에 수행될 수 있으며, 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
점선이 이중 또는 삼중 결합인 경우, 수소화는 당업자에게 공지된 방법에 따라 고리 폐쇄 전에 또는 후에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법의 중간체, 예를 들어 에스시탈로프람의 합성에 유용한 중간체인 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008052496749-PCT00013
상기 식에서, R1은 C1 -10-알킬 또는 C1 -10-알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은-CH3, -OCH3 또는 -OCH(CH3)2이고; Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이고; O-R*은 키랄 알콜의 잔기이다.
시아노기로 전환가능한 기는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (여기서, n은 0 내지 8임), CH2OH 또는 보호된 CH2OH, CH2NH2 또는 보호된 CH2NH2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR2, -OR2 (여기서, R2는 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐임); CONR3R4 (여기서, R3 및 R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 아릴-C1 -6 알킬 또는 아릴에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 S, O 또는 추가의 N 원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성함); 또는 CHOR5OR6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함); 또는 다른 보호된 -CHO 기일 수 있다. Y는 임의로 치환된 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 티아졸 또는 4,5-디히드로티아졸 기일 수 있다.
화학식 V의 혼합된 보레이트 또는 보로네이트는 단리되거나, 또는 단리 없이 원-팟으로 화학식 II의 디올로 전환될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 단리는 당업자에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 보로네이트 또는 보레이트는 감압하 용매의 제거 및 다른 용매의 첨가에 의한 화합물의 결정화에 의해 단리될 수 있다. 이러한 결정화 용매는 예를 들어 디에틸에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 두가지 용매로 제한되지 않는다. 화합물 V의 형성에 사용되는 아미노 알콜 및 붕산 또는 보론산에 따라 단리 방법은 달라질 수 있다.
혼합된 보로네이트 V는 단리되거나, 또는 화학식 II의 디올로 계내(in situ) 전환될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 혼합된 보로네이트/보레이트는 디올 (II)로 직접 전환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 III의 히드록시케톤에 관한 것이다.
히드록시케톤 III은 5-치환된 프탈리드 유도체로부터 제조될 수 있다 (여기서, Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이다.).
시아노기로 전환가능한 기로는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 들 수 있다. 시아노기로 전환가능한 다른 기로는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (여기서, n은 0 내지 8임), -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR8, -CHNOH, -COOR9, -CONRgR10 (여기서, R8는 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐이고, R9 및 R10은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 아릴-C1 -6 알킬 또는 아릴에서 선택됨)을 들 수 있다.
시아노기로 전환가능한 기로는 또한 임의로 치환된 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 티아졸 또는 4,5-디히드로티아졸 기를 들 수 있다.
히드록시케톤 III은 예를 들어 제EP0171943호에 기재된 바와 같이 4-플루오로 페닐 마그네슘 할라이드의 첨가에 의해 5-시아노프탈리드로부터 제조될 수 있다. 할라이드는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드일 수 있다. 반응은 에테르 용매, 에테르 용매들의 혼합물, 지방족 또는 방향족 용매, 또는 이들의 혼합 물 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 히드록시케톤 III은 수성 마무리 처리 후 결정화에 의해 단리된다. 결정화에 사용되는 용매는 에테르 용매, 지방족 또는 방향족 용매, 알콜, 물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, Y는 시아노기이고, 히드록시케톤 III은 디이소프로필에테르, 톨루엔 또는 에틸벤젠으로부터 결정화된다. 가장 바람직하게는, 화합물 III은 톨루엔으로부터 결정화된다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 기술하나, 본 발명을 제한하는 임의의 방법으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, 톨루엔 중 -80℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란, (S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐 )-1-히드록시부틸-3- 히드록시메틸벤조니트릴 , 헤미 (+)-디-O- 톨루오일 -타르타르산 염의 단리
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 1.44 g (5.6 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 1.01 g (5.6 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2O mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 1.17 mL (6.3 mmol, 1.13 eq.)를 첨가하였다. 2분 후, 투명한 용액을 수득하였다. 반응물을 30분 동안 70℃로 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 톨루엔/2-프로판올의 혼합물 약 18 mL를 감압하에 (약 60 mbar) 30분내에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 반응물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 4.16 mL (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 5분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >98%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 95.0:5.0 (거울상이성질체 과량 = 90.0%)이었다. 반응 혼합물을 냉 2M 수성 H2SO4 12 mL에 천천히 첨가하였다. 층을 분리하고, 톨루엔 층을 냉 2M 수성 H2SO4 3 mL로 1회 세척하였다. 톨루엔 층을 버렸다. 수층을 합하고, MTBE 15 mL를 첨가하였다. 5M 수성 NaOH에 의해 pH를 9로 조절하였다. 상 분리 후, 수층을 pH 9에서 MTBE 10 mL로 1회 다시 추출하였다. MTBE를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트/시클로헥산/Et3N 1/1/0.1)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 2-프로판올 12 mL 중 (+)-디-0-톨루오일 타르타르산 1.05 g에 의한 결정화에 의해 (S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸-3-히드록시메틸벤조니트릴, 헤미 (+)-디-O-톨루오일-타르타르산 염 (0.5 당량의 2-프로판올 및 물을 함유함) 2.3 g을 71% 수율로 수득하였다 (ee = 99%, mp 134℃).
Figure 112008052496749-PCT00014
실시예 2: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, 톨루엔 중 -60℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 143 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 101 mg (0.56 mmol, 1.O eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 5 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 118 ㎕ (6.3 mmol, 1.14 eq.)를 첨가하였다. 투명한 용액을 30분 동안 70℃로 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 톨루엔/2-프로판올의 혼합물 약 4.5 mL를 감압하에 (약 60 mbar) 30분내에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 반응물을 -60℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 420 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 5분). 10분 동안 -60℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >98%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 91.0:9.0 (거울상이성질체 과량 = 82.0%)이었다.
실시예 3: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, THF 중 -60℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 278 mg (1.09 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 250 mg (1.39 mmol, 1.3 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 5 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 286 ㎕ (1.55 mmol, 1.4 eq.)를 첨가하였다. 투명한 용액을 30분 동안 70℃로 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 톨루엔/2-프로판올의 혼합물 약 4.5 mL를 감압하에 (약 60 mbar) 30분내에 완만하게 제거하였다. 테트라히드로푸란 5 mL를 첨가하고, 반응물을 -60℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 840 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 5분). 10분 동안 -60℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >98%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 91.9:8.1 (거울상이성질체 과량 = 83.8%)이었다.
실시예 4: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, 혼합된 보로네이트의 단리, 링커로서 메틸보론산
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 1.44 g (5.64 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 1.01 g (5.64 mmol, 1.1 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 20 mL에 용해하였다. 실온에서 메틸보론산 348 mg (5.81 mmol, 1.03 eq.)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 70℃로 가 온하였다. 30분내에 용액은 균질하게 되었다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 톨루엔/H2O의 혼합물 12 mL를 감압하에 (약 60 mbar) 30분내에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 12 mL를 첨가하고, 톨루엔/H2O의 혼합물 12 mL를 감압하에 (약 60 mbar) 30분내에 완만하게 제거하였다. 디에틸 에테르 20 mL를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각하였다. 30분 후, 백색 결정이 침전하기 시작했다. 결정화는 15시간 후에 완료되었다. 결정을 불활성 분위기하에 여과에 의해 분리하여, 혼합된 보로네이트 2.3 g (91%)을 수득하였다.
Figure 112008052496749-PCT00015
혼합된 보로네이트 2.3 g을 톨루엔 20 mL에 용해하였다. -60℃에서 THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 3.6M 용액 2.8 mL (2.0 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 5분). 10분 동안 -60℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >95%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 89.1:10.9 (거울상이성질체 과량 = 78.2%)이었다.
실시예 5: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, 톨루엔 중 -65℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란, (S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐 )-1-히드록시부틸-3- 히드록시메틸벤조니트릴 , 헤미 (+)-디-O- 톨루오일 -타르타르산 염의 단리
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 1.42 g (5.6 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 1.00 g (5.6 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2O mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 1.17 mL (6.3 mmol, 1.13 eq.)를 첨가하였다. 2분 후, 투명한 용액을 수득하였다. 반응물을 30분 동안 50℃로 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 톨루엔/2-프로판올의 혼합물 약 20 mL를 감압하에 (약 70 mbar) 20분내에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 반응물을 -65℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 3.25M 용액 3.36 mL (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 10분). 10분 동안 -65℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >99%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 95.2:4.8 (거울상이성질체 과량 = 90.4%)이었다.
반응 혼합물을 냉 2M 수성 H2SO4 12 mL에 천천히 첨가하였다. 층을 분리하고, 톨루엔 층을 냉 2M 수성 H2SO4 3 mL로 1회 세척하였다. 톨루엔 층을 버렸다. 수층을 합하고, 메틸 tert-부틸 에테르 15 mL를 첨가하였다. 5M 수성 NaOH에 의해 pH를 9로 조절하였다. 상 분리 후, 수층을 pH 9에서 메틸 tert-부틸 에테르 10 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 0.2M 수성 피발산으로 2회 세척하였다. 합한 피발산 층을 메틸 tert-부틸 에테르 10 mL로 2회 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에 테르 (약 40 mL) 층을 5M 수성 NaOH 5 mL로 세척하였다. 상 분리 후, 대부분의 메틸 tert-부틸 에테르를 감압하에 제거하였다. 2-프로판올 12 mL를 첨가하였다. 35℃에서 (+)-디-O-톨루오일 타르타르산 1.04 g을 첨가하였다. 5분내에 결정이 형성하기 시작하였다. 4시간 후, 백색 침전물을 여과에 의해 제거하여, 표제 화합물 2.2 g (69% 수율, ee = 99%, mp 134℃)을 수득하였다.
실시예 6: 아미노 알콜로서 1S,2R-N-메틸에페드린, -80℃, 링커로서 메틸보론산
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 142 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 100 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 메틸보론산 (0.60 mmol, 1.08 eq.) 36.1 mg을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 5분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 410 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 10분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >90%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 88.0:12.0 (거울상이성질체 과량 = 76.0%)이었다.
실시예 7: 아미노 알콜로서 1S,2R-N-메틸에페드린, -80℃, 링커로서 트리메틸보록신
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 142 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 100 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 트리메틸보록신 26 ㎕ (0.60 mmol, 0.3 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 5분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 410 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 10분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >98%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 84.2:15.8 (거울상이성질체 과량 = 68.4%)이었다.
실시예 8: 아미노 알콜로서 (-)-신코니딘, -80℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 83 mg (0.28 mmol, 1.0 eq.) 및 (-)-신코니딘 96% 100 mg (0.32 mmol, 1.16 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭 시메틸 보란 97% 81 ㎕ (0.36 mmol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 240 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 10분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >96%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 15.9:84.1 (거울상이성질체 과량 = 68.2%)이었다.
실시예 9: 아미노 알콜로서 퀴니딘, 톨루엔/메틸렌 클로라이드 중 -80℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 79 mg (0.31 mmol, 1.0 eq.) 및 (-)-퀴니딘 98% 100 mg (0.31 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 62 ㎕ (0.32 mmol, 1.03 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL 및 메틸렌 클로라이드 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 230 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 10분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였 다. HPLC 제어는 >97%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 86.3:13.7 (거울상이성질체 과량 = 72.7%)이었다.
실시예 10: 아미노 알콜로서 R-2-디메틸아미노-1-페닐-에탄올, 톨루엔 중 -80℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 131 mg (0.51 mmol, 1.0 eq.) 및 R-2-디메틸아미노-1-페닐-에탄올 90% 85 mg (0.46 mmol, 0.9 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 5 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 108 ㎕ (0.57 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 3.3M 용액 312 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 1분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >97%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 8.5:91.5 (거울상이성질체 과량 = 83.0%)이었다.
실시예 11: 아미노 알콜로서 S-1-디메틸아미노-2-프로판올, 톨루엔 중 -80 ℃, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 202 mg (0.79 mmol, 1.0 eq.) 및 S-1-디메틸아미노-2-프로판올 98% 105 ㎕ (0.8O mmol, 1.02 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 3 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 97% 160 ㎕ (0.86 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 3 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 0.8M 용액 2.5 mL (3.1 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 1분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >95%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 75.5:24.5 (거울상이성질체 과량 = 51.0%)이었다.
실시예 12: 아미노 알콜로서 1S,2R-N-메틸에페드린, -80℃, 링커로서 트리메틸보레이트
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 145 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 99% 100 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 3 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 160 ㎕ (0.59 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 3 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 1.3M 용액 800 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 2분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >90%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 71.6:28.4 (거울상이성질체 과량 = 43.2%)이었다. 약 10%의 4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴이 부산물로서 생성되었다.
실시예 13: 아미노 알콜로서 1S,2R-N-메틸에페드린, -80℃, 링커로서 트리이소프로필보레이트
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 142 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 99% 100 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 135 ㎕ (0.59 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 2.7M 용액 412 ㎕ (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 2분). 10분 동안 -80℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >50%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 72.2:27.8 (거울상이성질체 과량 = 44.4%)이었다.
실시예 14: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸에페드린, 톨루엔 중 -80℃, 친핵체로서 3,3-디메틸아미노-1-프로핀, 링커로서 디이소프로폭시메틸 보란
3,3-디메틸아미노-1-프로핀 120 ㎕ (1.13 mmol, 2.0 eq.)을 THF 1 mL에 용해하였다. 0℃에서 THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 3M 용액 372 eq.을 첨가하였다. 얻어진 용액을 20분 동안 교반하였다.
제2 플라스크에서, 4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 142 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 99% 100 mg (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 2 mL에 용해하였다. 실온에서 디이소프로폭시메틸 보란 135 ㎕ (0.59 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 3,3-디메틸아미노-1-프로핀의 마그네슘 염을 함유하는 용액을 5분내에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. HPLC 제어는 >70%의 전환을 나타내었다. 4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부트-2-이닐]-3-히드록시메틸-벤조니트릴 대 4-[(R)-4-디메틸아미노-1- (4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부트-2-이닐]-3-히드록시메틸-벤조니트릴의 비율은 90:10 (거울상이성질체 과량 = 80%)이었다.
실시예 15: 4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴의 합성
테트라히드로푸란 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 10% 용액 1048 g을 1,2-디메톡시에탄 390 mL 중 5-시아노프탈리드 60.0 g의 현탁액에 -10℃에서 3시간 내에 첨가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 냉 반응 혼합물을 약 5분에 수성 NH4Cl 1L (물 1000 mL 중 18O g, 20℃)에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 테트라히드로푸란 300 mL로 추출하였다. 유기층을 합하고, 휘발 물질을 감압하에 45℃에서 제거하였다. 잔류물을 탄산나트륨 2.5 g을 함유하는 물 200 mL 및 CH2Cl2 1000 mL의 혼합물 (pH 9)에 용해하였다. 층을 분리하고, 유기상을 탄산나트륨 40 g으로 건조시켰다. 건조 CH2Cl2 용액을 목탄 6 g으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 목탄을 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 50 mL로 세척하였다. 여과물 및 세척액을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디이소프로필에테르 300 mL를 잔류물에 첨가하였다. 22℃에서 1시간 동안 교반한 후, 결정 현탁액을 0℃로 냉각하고, 추가 2시간 동안 교반한 후, -10℃로 냉각하고, 14시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 냉각된 디이소프로필에테르 40 mL, 디이소프로필에테르/시클로헥산의 1:1 혼합물 80 mL, 및 시클로헥산 80 mL로 세척하였다. 3시간 동안 50℃에서 진공에서 건조시킨 후, 표제 화합물의 백색의 결정질 분말 83.0 g (이론의 86.2%, 순도 (HPLC): 99.8 면적%)을 수득하였다 (mp. 85℃).
Figure 112008052496749-PCT00016
실시예 16: 아미노 알콜로서 1S,2S-N-메틸슈도에페드린, -60℃, 링커로서 메틸보론산
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 250 mg (0.98 mmol, 1.0 eq.) 및 1S,2R-N-메틸에페드린 99% 263 mg (1.45 mmol, 1.48 eq.)을 이구 둥근바닥 플라스크에서 불활성 분위기 (N2)하에 톨루엔 15 mL에 용해하였다. 실온에서 메틸보론산 67 mg (1.12 mmol, 1.14 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 15분내에 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 10 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 완만하게 제거하였다. 톨루엔 5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하였다. THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 0.84M 용액 2.3 mL (2 eq.)을 천천히 첨가하였다 (지속시간: 2분). 10분 동안 -60℃에서 계속 교반하였다. HPLC 제어는 >98%의 전환을 나타내었다. S-디올 (4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴) 대 R-디올 (4-[(R)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴)의 비율은 96.3:3.7 (거울상이성질체 과량 = 92.6%)이었다.
실시예 17:
(S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐 )-1- 히드록시부틸 -3- 히드록시메틸 - 벤조니트릴 , 헤미 (+)-디-p- 톨루오일 -타르타르산 염의 합성 및 단리; 보조제로 서 (S)-2-N,N- 디메틸아미노페닐에탄올
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 10.0 g (MW: 255.25, 분석: 96.7%; 37.9 mmol)을 톨루엔 140 mL에 용해하였다. (S)-2-N,N-디메틸아미노페닐에탄올 7.77 g (MW: 165.24, 47.0 mmol, 1.24 eq.) 및 메틸보론산 2.51 g (MW: 59.86, 분석: 98%, 41.1 mmol, 1.08 eq.)을 첨가하였다. 용액은 약간 혼탁하게 되었으며, 소량의 물이 빠르게 형성되었다. 혼합물을 50℃로 가열하였다. 감압에서 (약 60 내지 70 mbar) 톨루엔/물 약 100 mL를 주의깊게 제거하였다. 톨루엔 100 mL를 첨가하고, 톨루엔/물 약 100 mL를 제거하였다. 톨루엔 120 mL를 첨가하고, 톨루엔/물 약 20 mL를 제거하여, 용매 약 250 mL 중 혼합된 보로네이트 (약 80 mmol)의 용액을 얻었다. 물 함량은 칼 피셔 역가측정에 의해 측정시 0.1% 미만이었다. 반응물을 -65℃로 냉각하였다. 약 10 내지 20분내에 THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 약 2M 용액 38.0 mL (약 2 eq.)를 첨가하였다. 이에 의해, 온도는 -50℃를 초과하지 않았다. 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 제어는 HPLC에 의해 수행하였다 (ee = 90%). 완전한 전환 후 (면적% 4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 <2%), 반응물을 마무리 처리하였다.
물 20 mL 및 2M 수성 H2SO4 35 mL (70 mmol)를 약 1.5의 pH를 얻기 위해 수층에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기층을 물 20 mL로 1회 세척하고, 2M 수성 H2SO4에 의해 pH 1로 조절하였다. CH2Cl2 150 mL를 합한 수층에 첨가하였다. 약 9.0의 pH가 도달될 때까지 7M 수성 NH3 (29 mL)을 첨가하였다. 상 분리 후, 수층을 MED 25 mL (pH 9.0에서)로 2회 세척하였다. 합한 CH2Cl2 층을 물 15 mL로 세척하였다. H2O 70 mL를 첨가하였다. 2M 수성 H2SO4 10.7 mL를 첨가하여 pH를 6.4로 조절하였다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다 (pH 6.4). 물 35 mL를 CH2Cl2 층에 첨가하였다. 2M 수성 H2SO4 1.5 mL를 첨가하여 pH를 6.4로 조절하였다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. CH2Cl2 80 mL를 합한 수층에 첨가하였다. 7M 수성 NH3 2 mL를 첨가하여, pH 6.4를 얻었다 (평형 후). 층을 분리하였다. 합한 유기층을 물 20 mL로 세척하였다. 층을 분리하였다. 합한 CH2Cl2 층은 거울상이성질체적으로 풍부한 디올을 함유하였다. 합한 수층은 약 90%의 키랄 보조제를 함유하였다. CH2Cl2 200 mL를 제거하였다. 2-프로판올 60 mL를 첨가하였다. 2-프로판올/CH2Cl2 30 mL를 감압하에 제거하였다. 2-프로판올 30 mL를 첨가하여, ISO 60 mL 중 ClT-디올 약 13 g을 수득하였다. 상기 용액에, 2-프로판올 42 mL 및 CH2Cl2 8 mL에 용해한 (+)-디톨루오일 타르타르산 6.59 g (MW: 386.36; 분석: 99%; 17.1 mmol, 0.45 eq.)을 첨가하였다. 생성물이 5분 후 (또는 시딩 후 즉시) 결정화하기 시작했다. 혼합물을 90분 동안 35℃에서, 10분 동안 60℃에서 교반한 후, 실온으로 천천히 냉각하고 (약 5시간 내에), 10시간 동안 교반없이 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 40℃ 및 20 mbar에서 1O시간 동안 건조한 후 S-ClT-디올.½(+)-DTTA.½ISO.½H2O 17.2 g (수율: 81.0%; ee: 99.0%, 분석: 61.0%)을 얻었 다.
실시예 18:
(S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐 )-1- 히드록시부틸 -3- 히드록시메 틸- 벤조니트릴 , 헤미 (+)-디-p- 톨루오일 -타르타르산 염의 합성 및 단리; 보조제로서 1S,2S-N- 메틸슈도에페드린
4-(4-플루오로-벤조일)-3-히드록시메틸-벤조니트릴 20.68 g (MW: 255.25, 분석: 96.7%; 81.0 mmol)을 톨루엔 280 mL에 용해하였다. 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 16.05 g (MW: 179.26, 분석: 99.1%, 89.5 mmol, 1.1 eq.) 및 메틸보론산 5.02 g (MW: 59.86, 분석: 98%, 82.2 mmol, 1.02 eq.)을 첨가하였다. 용액은 약간 혼탁하게 되었으며, 소량의 물이 빠르게 형성되었다. 혼합물을 50℃로 가열하였다. 감압에서 (약 60 내지 70 mbar) 톨루엔/물 약 200 내지 220 mL를 주의깊게 제거하였다. 톨루엔 200 mL를 첨가하고, 톨루엔/물 190 내지 210 mL를 제거하였다. 톨루엔 200 mL를 첨가하고, 톨루엔 약 30 mL를 제거하여, 용매 약 250 mL 중 혼합된 보로네이트 (약 80 mmol)의 용액을 얻었다 (물 함량 < 0.1%). 반응물을 -40℃로 냉각하였다. 약 10 내지 20분 내에 THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 약 2M 용액 78.5 mL (약 2 eq.)를 첨가하였다. 이에 의해, 온도는 -35℃를 초과하지 않았다. 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 제어는 HPLC에 의해 수행하였다 (ee = 약 92%). 완전한 전환 후, 반응물을 마무리 처리하였다. 2M 수성 H2SO4 85 mL (170 mmol)를 5분 내에 첨가하였다. 수층의 최종 pH는 약 2이었다. 유기층 을 2M 수성 H2SO4 5 mL로 2회 세척하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 300 mL를 합한 수층에 첨가하였다. 9.2의 pH가 도달될 때까지 7M 수성 NH3을 첨가하였다. 상 분리 후, 수층을 메틸 tert-부틸 에테르 100 mL (pH 9.2에서)로 2회 세척하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 7M 수성 NH3 20 mL로 2회 세척하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 약 400 mL를 감압하에 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 총 부피 약 250 mL까지 첨가하였다. 피발산 24.8 g (MW: 102.14; 242 mmol, 3.0 eq.)을 메틸 tert-부틸 에테르 80 mL에 용해하였다. 상기 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 중 디올 용액에 첨가하였다. 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 피발산 염이 빠르게 결정화하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 0℃에서 30분 동안 주의깊게 교반하였다. NMPE.PIVOH를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 75 mL로 세척하였다. 건조 후 (20 mbar, 40℃, 1시간), 1S,2S-N-메틸슈도에페드린 피발산 염 19.8 g을 수득하였다 {수율: 79%; 분석: 98.8%).
합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 7M 수성 NH3 60 mL 및 물 20 mL로 세척하였다. 층을 분리하였다. 약 2/3의 메틸 tert-부틸 에테르를 감압하에 제거하여 메틸 tert-부틸 에테르 (60 mL) 중 거울상이성질체적으로 풍부한 디올의 농축된 용액을 얻었다. 2-프로판올 100 mL를 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르/2-프로판올을 약 60 mL의 최종 부피까지 제거하였다. 2-프로판올 90 mL를 첨가하여, 2-프로판올 약 120 mL 중 디올 약 26 g을 수득하였다.
2-프로판올 80 mL에 용해한 (+)-디톨루오일 타르타르산 15.5 g (MW: 386.36; 분석: 99%; 40.1 mmol, 0.49 eq.)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성물이 5분 후 (또는 시딩 후 즉시) 결정화하기 시작했다. 혼합물을 1시간 동안 30℃에서, 10분 동안 60℃에서 교반한 후, 실온으로 천천히 냉각하고 (약 5시간 내에), 10시간 동안 교반없이 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 40℃ 및 20 mbar에서 6시간 동안 건조한 후 (S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸-3-히드록시메틸-벤조니트릴, 헤미 (+)-디-p-톨루오일-타르타르산 염 33.86 g (수율: 76.7%; ee: 99.3%, 분석: 60.7%)을 수득하였다.
실시예 19: 에스시탈로프람 옥살레이트의 합성 및 단리
(S)-4-(4-디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸-3-히드록시메틸벤조니트릴, 헤미 (+)-디-p-톨루오일-타르타르산 염 (16.64 g; 29.7 mmol)을 물 180 mL 및 디클로로메탄 180 mL의 혼합물에 현탁하였다. 수성 암모니아에 의해 pH 9로 pH-조절한 후, 상을 분리하였다. 트리에틸아민 (5.7 mL; 41 mmol)을 냉각 건조된 유기상 (100 mL)에 첨가한 후, p-톨루올술포닐 클로라이드 (6.1 g; 32 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 5℃ 미만의 온도에서 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 pH 6 및 pH 12에서 물로 세척한 후, 감압하에 농축하고 아세톤으로 희석하였다. 옥살산 (2.52 g; 28 mmol)을 최종 용액에 첨가하고, 에스시탈로프람 옥살레이트를 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉 아세톤으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공에서 건조하여, 에스시탈로프람 옥살레이트 11.4 g (순도 HPLC: 99.7%; ee = 98.8%)을 수득하였다.
Figure 112008052496749-PCT00017
실시예 20: 거울상이성질체적으로 풍부한 5-(디메틸아미노)-2- 페닐펜탄 -1,2-디올의 비대칭 합성
Figure 112008052496749-PCT00018
2-히드록시아세토페논 500 mg (3.60 mmol, 1.00 eq), (1S,2S)-2-디메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 798 mg (1S,2S-NMPE, 4.45 mmol, 1.20 eq) 및 메틸보론산 231 mg (3.89 mmol, 1.05 eq)을 톨루엔 10 mL에 용해하였다. 25℃의 조 온도 및 15 mbar에서 톨루엔/물 8 mL를 감압하에 제거하였다. 톨루엔 8 mL 및 분자체 유형 5Å 800 mg을 첨가하였다. 현탁액을 15시간 동안 -20℃에서 교반하였다.
분자체를 여과에 의해 제거하고, THF 중 디메틸아미노프로필 염화마그네슘의 1.5M 용액 5.8 mL (8.7 mmol, 2.42 eq)을 130분 내에 -70℃의 조 온도에서 첨가하였다. 수성 1M KHSO4 17 mL를 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 층을 분리하였다. 5M 수성 NaOH를 첨가하여 수층의 pH를 10으로 조절하고, 메틸렌클로라이드 5 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물을 Et2O 10 mL에 용해하였다. 셀라이트® 1.6 g을 첨가하고, 용매 를 감압하에 제거하였다. 셀라이트® 상 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (SiO2 2O g, 용출액: 에틸아세테이트/트리에틸아민 200 + 5).
수율: 760 mg, 95%; 결정질 백색 고체; 융점: 50℃
ee = 80% (문헌 [Kelly, A. M.; Perez-Fuertes, Y.; Arimori, S.; Bull, S. D. Org. Lett. 2006, 8, 1971]에 기재된 바와 같이 유도체화 후 결정함)
Figure 112008052496749-PCT00019
실시예 21: 거울상이성질체적으로 풍부한 3-(4- 플루오로페닐 )부탄-1,3- 디올 의 비대칭 합성
Figure 112008052496749-PCT00020
4-히드록시-2-부타논 500 mg (5.39 mmol, 1.00 eq), (R)-(퀴놀린-4-일)((2R,4S,5R)-5-비닐퀴누클리딘-2-일)메탄올 1990 mg (신코니딘, 6.47 mmol, 1.20 eq), 메틸보론산 340 mg (5.66 mmol, 1.05 eq)을 톨루엔 15 mL에 용해하였다. 25℃에서 감압하에 (10 mbar) 톨루엔/물 약 8 mL를 공비증류로 제거하였다. 톨루엔 약 8 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 제거하였다. 톨루엔 5 mL 및 분자체 유형 5Å 300 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15시간 동안 -20℃에서 교반하였다.
분자체를 여과에 의해 제거하였다. -60℃의 온도에서 THF 중 0.83M 4-플루 오로페닐마그네슘브로마이드 13 mL (10.8 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 전환을 TLC (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 1 + 1)에 의해 결정하였다. 2.5M 수성 NaOH 10 mL를 첨가하여 반응물을 45분 후 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1M 수성 KHSO4 10 mL로 2회, sat. 수성 NaHCO3 10 mL로 1회 세척하였다.
합한 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물을 Et2O 10 mL에 용해하였다. 셀라이트® 2 g을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 셀라이트® 상 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (SiO2 14 g, 용출액: 에틸아세테이트/시클로헥산 1 + 10).
수율: 665 mg, 83%; 결정질 백색 고체; 융점: 73℃
ee = 55% (HPLC)
Figure 112008052496749-PCT00021
실시예 22: 거울상이성질체적으로 풍부한 4-부틸-2- 메틸 -4- 페닐 -1,3,2- 디옥 사보롤란의 비대칭 합성
Figure 112008052496749-PCT00022
2-히드록시아세토페논 500 mg (3.60 mmol, 1.00 eq), (1S,2S)-2-디메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 798 mg (1S,2S-NMPE, 4.45 mmol, 1.20 eq) 및 메틸보론산 231 mg (3.89 mmol, 1.05 eq)을 톨루엔 10 mL에 용해하였다. 25℃에서 감압하에 (10 내지 15 mbar) 톨루엔/물 약 8 mL를 공비증류로 제거하였다. 톨루엔 약 8 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 제거하였다. 톨루엔 5 mL 및 분자체 유형 5Å 400 mg을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 20℃에서 교반하였다.
-70℃의 온도에서 THF 중 부틸 염화마그네슘의 2M 용액 3.6 mL (7.20 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 전환을 TLC (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 1 + 10)에 의해 결정하였다. 1M 수성 KHSO4 15 mL를 첨가하여 반응물을 45분 후 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1M 수성 KHSO4 10 mL로, 이어서 sat. 수성 NaHCO3 10 mL로 2회 세척하였다.
합한 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물을 Et2O 10 mL에 용해하였다. 셀라이트® 1.1 g을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 셀라이트® 상 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (SiO2 20 g, 용출액: 에틸아세테이트/시클로헥산 1 + 10).
수율: 110 mg; 오일.
Figure 112008052496749-PCT00023
ee의 결정을 위해, 보로네이트를 수성 H2O2로 가수분해하였다. ee는 HPLC에 의해 결정하였다 (ee = 40%).
실시예 23: 거울상이성질체적으로 풍부한 4-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-3-메틸부틸)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴의 비대칭 합성
Figure 112008052496749-PCT00024
4-(4-플루오로벤조일)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 500 mg (1.96 mmol, 1.00 eq), (1S,2S)-2-디메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 425 mg (1S,2S-NMPE, 2.37 mmol, 1.20 eq) 및 메틸보론산 126 mg (2.10 mmol, 1.05 eq)을 톨루엔 10 mL에 용해하였다. 35℃에서 감압하에 (10 내지 15 mbar) 톨루엔/물 약 7 mL를 공비증류로 제거하였다. 톨루엔 약 7 mL를 첨가하고, 다시 감압하에 제거하였다. 톨루엔 5 mL 및 분자체 유형 5Å 200 mg을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다.
-70℃의 온도에서 THF 중 이소부틸 염화마그네슘의 2M 용액 2.5 mL (5.0 mmol, 2.6 eq)를 첨가하였다. 전환을 TLC (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 1 + 1)에 의해 결정하였다. 1M 수성 KHSO4 15 mL를 첨가하여 반응물을 120분 후 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1M 수성 KHSO4 10 mL로, 이어서 sat. 수성 NaHCO3 10 mL로 2회 세척하였다.
합한 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물을 Et2O 10 mL에 용해하였다. 셀라이트® 1.1 g을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 셀라이트® 상 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (SiO2 20 g, 용출액: 에틸아세테이트/시클로헥산 1 + 10).
수율: 4-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-3-메틸부틸)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 180 mg; ee = 60%; 백색 결정질 고체; 융점: 82℃.
Figure 112008052496749-PCT00025
4-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 295 mg, 무색 오일; ee = 60% (문헌 [Kelly, A. M.; Perez-Fuertes, Y.; Arimori, S.; Bull, S. D. Org. Lett. 2006, 8, 1971]에 기재된 바와 같이 유도체화 후 결정함)
Figure 112008052496749-PCT00026
실시예 24: 거울상이성질체적으로 풍부한 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1- 히드록시 펜틸)-3-( 히드록시메틸 ) 벤조니트릴의 비대칭 합성
Figure 112008052496749-PCT00027
4-(4-플루오로벤조일)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 1000 mg (3.92 mmol, 1.00 eq), (1S,2S)-2-디메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 840 mg (1S,2S-NMPE, 4.68 mmol, 1.20 eq) 및 메틸보론산 250 mg (4.20 mmol, 1.05 eq)을 톨루엔 30 mL에 용해하였다. 65℃에서 감압하에 (85 내지 110 mbar) 톨루엔/물 약 20 mL를 공비증류로 제거하였다. 톨루엔 20 mL 및 분자체 유형 5Å 500 mg을 첨가하였다. 반응물을 60분 동안 25℃에서 교반하였다.
-50℃의 온도에서 THF 중 부틸 염화마그네슘의 2M 용액 3.9 mL를 첨가하였다. 전환을 TLC (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 1 + 1)에 의해 결정하였다. 50분 후 혼합물을 여과한 후, 1M 수성 KHSO4 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 sat. 수성 NaHCO3 10 mL로 2회 세척하였다.
합한 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였 다.
조 생성물을 메틸렌 클로라이드 15 mL에 용해하였다. 셀라이트® 4 g을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 셀라이트® 상 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (SiO2 40 g, 용출액: 에틸아세테이트/시클로헥산 1 + 5).
수율: 675 mg (57%); ee = 91 %; 약한 황색 오일.
Figure 112008052496749-PCT00028

Claims (27)

  1. a) 화합물 K를 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하는 단계,
    b) 키랄 보조제 (화합물 A)를 첨가하는 단계, 및
    c) 유기금속 화합물을 첨가하는 단계
    를 포함하는, 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기(anchor group) 및 카르보닐기를 함유하는 화합물 (화합물 K)에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 원-팟 형식으로 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a) 및 b)의 순서가 가역적이거나, 또는 붕산 또는 보론산 유도체, 및 키랄 보조제 (화합물 A)가 화합물 I에 동시에 첨가되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 단계 c) 전에 단계 a) 및 b)의 부산물의 실질적인 제거를 위해, 특히 증류 단계에 의해 처리되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 보론산 유도체가 하기 화학식 VI의 화합물인 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112008052496749-PCT00029
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C6 -10-아릴, C7 -16 알크아릴, 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기, C1 -10-알콕시, C1 -10-알킬아미노, C1 -10-알킬티오, 히드록시 또는 시아노이고;
    R2는 할로겐, 히드록시, C1 -10-알콕시, C6 -10-아릴옥시, C1 -10-디알킬아미노, 또는 S, N 또는 O 원자에 의해 붕소 원자에 연결된 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기이고;
    R3은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 -10-알콕시, C6 -10-아릴옥시, C1 -10-디알킬아미노, 또는 S, N 또는 O 원자에 의해 붕소 원자에 연결된 4 내지 10원 헤테로시클릭 잔기이거나; 또는
    R2 및 R3은 서로 결합되어, R2 및 R3이 결합된 붕소 원자를 포함하는 5 내지 10원 시클릭 구조를 형성하고, 여기서 시클릭 구조는 1개 또는 2개의 추가의 붕소 및/또는 산소 및/또는 질소 원자를 함유할 수 있다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -10-알킬 또는 C1 -10-알콕시 이고, 특히 R1이 C1 -6-알킬이고, 바람직하게는 R1이 메틸 또는 에틸인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 동일하고, 히드록시 또는 C1 -10-알콕시인 방법.
  8. 제4항 또는 제7항에 있어서, 반응 혼합물이 물 또는 C1 -10-알칸올의 제거를 위해 단계 c) 전에 증류로 처리되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 보론산 유도체가 페닐보론산, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디이소프로필부틸보로네이트, 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신, 바람직하게는 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신에서 선택된 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기가 히드록실, 일치환된 또는 비치환된 아민, 카르복실 및 술프히드릴로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 앵커기가 히드록실기인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보닐기의 탄소 원자가 1 내지 6 Å만큼, 바람직하게는 1.3 내지 3 Å만큼 앵커기를 담지하는 탄소 원자로부터 분리된 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보닐기의 탄소 원자가 0 내지 4개의 원자에 의해, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자에 의해, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자에 의해 앵커기를 담지하는 탄소 원자로부터 분리된 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 보조제가 키랄 알콜이고, 바람직하게는 하기 화학식 VII의 구조 요소를 포함하는 것인 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112008052496749-PCT00030
    상기 식에서, C*는 키랄 탄소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, X는 자유 전자 쌍을 갖는 헤테로원자이다.
  15. 제14항에 있어서, n이 1이거나, 또는 X가 질소이고, 바람직하게는 n이 1이고 X가 질소인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 키랄 알콜이 키랄 아미노 알콜인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 키랄 아미노 알콜이 N-메틸에페드린, N-메틸슈도에페드린, 2-디메틸아미노-1-페닐에탄올, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘 또는 신코닌에서 선택된 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유기금속 화합물이 유기마그네슘, 유기아연, 유기카드뮴, 유기세륨, 유기리튬, 유기티탄, 유기망간, 유기철, 유기알루미늄 또는 유기주석 화합물이고, 바람직하게는 유기금속 화합물이 유기마그네슘 화합물인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 유기마그네슘 화합물이 알킬마그네슘, 알케닐마그네슘 또는 알키닐마그네슘인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 K가 하기 화학식 III의 화합물인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008052496749-PCT00031
    상기 식에서, Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이다.
  21. 제20항에 있어서, 유기금속 화합물이 하기 화학식 VIII의 유기금속 화합물인 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112008052496749-PCT00032
    상기 식에서, 점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이다.
  22. 제21항에 있어서, M이 Mg이고, Z가 -CH2-N(CH3)2이거나 또는 -CH2-N(CH3)2로 전환가능한 기이고, 하기 화학식 II의 디올이 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 얻어지는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008052496749-PCT00033
    상기 식에서, Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이다.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하기 위한 화학식 II의 디올의 고리 폐쇄의 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112008052496749-PCT00034
    상기 식에서, Y 및 Z는 상기 제22항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 에스시탈로프람인 방법.
  25. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112008052496749-PCT00035
    상기 식에서, R1은 C1 -10-알킬 또는 C1 -10-알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은-CH3, -OCH3 또는 -OCH(CH3)2이고; Y는 시아노이거나 또는 시아노기로 전환가능한 기이고; O-R*은 키랄 알콜의 잔기이다.
  26. 제25항에 있어서, 시아노기로 전환가능한 기가 클로로, 브로모, 요오도, 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (여기서, n은 0 내지 8임), CH2OH 또는 보호된 CH2OH, CH2NH2 또는 보호된 CH2NH2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR2, -OR2 (여기서, R2는 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐임); CONR3R4 (여기서, R3 및 R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 아릴에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 S, O 또는 추가의 N 원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성함); 또는 CHOR5OR6 (여기서, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함); 또는 다른 보호된 -CHO 기이고, Y가 또한 임의로 치환된 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 티아졸 또는 4,5-디히드로티아졸 기를 포함하는 것인 화합물.
  27. 결정질 형태의 화학식 III의 히드록시케톤.
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