BRPI0706735A2 - alquilação assimétrica de carbonilas - Google Patents

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Abstract

ALQUILAçãO ASSIMéTRICA DE CARBONILAS A presente invenção refere-se aos processos e aos intermediá- rios para a alquilação estereosseletiva de grupos alquila. A invenção permiteem particular a preparação estereosseletiva do fármaco antidepressivo escitalopram. Foi verificado que derivados do ácido bórico e do ácido borónico são elementos úteis na ligação de um grupo quiral a um composto contendoum grupo carbonila a ser alquilado. Os boratos e boronatos citados são, poutanto, úteis em um processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonila em um composto contendo um grupo carbonila e um grupo de ligação capaz de reagir com derivados do ácido bórico ou borónico. A alquilação assimétrica pode ser concretizada através da mistura do composto contendo um grupo carbonila a ser alquilado e o grupo de ligação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borónico a um derivado do ácido bórico ou borónico, da adição de um álcool quiral e da adição de um composto organometálico. Após a reação de alquilação, o borato e o boronato podem ser facilmente removidos por hidrólise.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ALQUILA-ÇÃO ASSIMÉTRICA DE CARBONILAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos processos e intermediáriospara a alquilação estereosseletiva de grupos carbonila. Em particular, a in-venção permite a preparação estereosseletiva do fármaco antidepressivoescitalopram.
Antecedente da Invenção
Os métodos para a construção assimétrica de átomos de carbo-no quaternários são raros. Isto se aplica em particular à síntese de álcooisterciários, o que ainda representa um desafio à química orgânica sintética. Aabordagem mais direta à preparação assimétrica de álcoois terciários con-siste na adição estereosseletiva de um reagente organometálico a uma ce-tona. Contudo, os métodos de reação controlada e catalisada se limitam aalguns poucos exemplos (vide: Ramon, D. J.; Yus, M. Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 284-287). Desta forma, existe a necessidade de se criar métodospara a preparação de álcoois terciários quirais.
Um álcool terciário particularmente interessante é o composto defórmula (II), o qual é o principal intermediário na produção do fármaco escita-lopram (I), a qual é um antidepressivo bem-estabelecido. Esta é um inibidouda recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina;5-HT) de atuação centralque apresenta atividades antidepressivas em conformidade.
<formula>formula see original document page 2</formula>
O escitalopram foi descrito pela primeira vez na EP 347066 pelaH. Lundbeck A/S. Nesta publicação de patente se reivindica a substância ese oferece dois métodos para sua preparação baseados na separação doenantiômero S e R de um intermediário de síntese seguidos pela conversãode um diol enantiomericamente puro (II) ou de ésteres lábeis do mesmo emescitalopram (I).O primeiro método inclui a transformação do 4-[4-dimetil-amina-1 -(4-flúor-fenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila racêmico (fórmula(II)) nos dois ésteres diastereoméricos correspondentes (através da utiliza-ção de um cloreto de ácido quiral) os quais podem ser separados por croma-tografia em uma fase estacionária aquiral ou por cristalização fracionada. Oéster com a estereoquímica desejada é convertido no escitalopram atravésas promoção basal de uma reação de fechamento de anel. O diol racêmicode fórmula (II) e o seu uso na síntese do escitalopram foram descritos na US4650884.
O Segundo método descrito na EP 347066 na separação do diolracêmico de fórmula (II) através de um processo clássico de dissolução u-sando ácido (+)-di-O',O'-toluoiltartárico como agente dissolvente. A rentabili-dade da reação é de acordo com a EP 347066 de 55% (27,5% calculadosobre o diol racêmico (II)). O diol enantiomericamente puro é submetido àsubseqüente reação dehidratante de fechamento de anel (MsCl, Et3N) paragerar o escitalopram.
No WO 03/006449 descreve-se a separação dos enantiômerosdo diol (II) através da cromatografia preparatória em um fase quiral estacio-nária. Ee's (excesso enantiomérico) de mais de 99% e rendimentos de maisde 95% (47,5% calculado sobre o diol racêmico (II)) podem ser obtidos atra-vés deste método de separação. A cromatografia de larga escala é realizadatecnicamente com a utilização da tecnologia de SMB (SMB = simulated mo-ving bed, leito móvel simulado) em uma fase estacionária com base de car-boidrato. A conversão do diol enantiomericamente puro (II) em escitalopramé realizada de acordo com a EP 347066.
No W004/014821 é revelada uma quarta abordagem, que sebaseia no uso de enzimas (esterases e lipases) para gerar a separação dodiol racêmico de fórmula (II). A acilação ou desacilação enzimática cinéticado diol racêmico (II) ou de ésteres do diol racêmico (II) resulta em, respecti-vãmente, uma mistura contendo preferencialmente um dos enantiômeroscomo diol de fórmula (II) e o segundo enantiômero como éster do diol (II).Após a separação o fechamento do anel pode ser realizado conforme descri-to acima.
Todas as quatro abordagens descritas para a produção de esci-talopram enantiomericamente puro têm como ponto de partida o diol racêmi-co de fórmula (II). Em teoria, o rendimento total de escitalopram obtido atra-vés de qualquer um destes processos se limita a 50% do diol racêmico (II).
Apesar de altamente desejável, até então não há registro dequalquer relação da síntese assimétrica de um diol de fórmula (II) puro ouenantiomericamente enriquecido que não se baseie na separação do diolracêmico (II). Tal síntese representaria um aumento do rendimento total doescitalopram.
Foi verificado recentemente que derivados do ácido bórico e doácido borônico são úteis como elementos Iigantes para a ligação de um gru-po quiral a um composto contendo um grupo carbonila a ser alquilado. Taisboratos e boronatos são, poutanto, úteis em um processo para a alquilaçãoassimétrica de um grupo carbonila em um composto contendo um grupocarbonila e um grupo funcional (referido a seguir como grupo "de ligação")capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico. A alquilaçãoassimétrica pode ser levada a cabo pela mistura do composto contendo umgrupo carbonila a ser alquilado e um grupo de ligação capaz de reagir comum derivado do ácido bórico ou borônico a um derivado do ácido bórico ouborônico, adição de um álcool quiral, e adição de um composto organometá-lico. Após a reação de alquilação, o borato e o boronato podem ser facilmen-te removidos por hidrólise.
Ao se utilizar o processo da invenção, pode-se preparar com altoíndice de rendimento o S-enantiômero do diol (II) (ou o F?-enantiômero cor-respondente). Desta forma, o escitalopram pode ser sintetizado sem que seprecise preparar o diol racêmico (II).
A Invenção
A presente invenção se refere a um processo de alquilação as-simétrica de um grupo carbonila em um composto (composto K) contendoum grupo carbonila e um grupo de ligação capaz de reagir com um derivadodo ácido bórico ou borônico, envolvendo as etapas dea) mistura do composto K com um derivado do ácido bórico ouborônico;
b) adição de um auxiliar quiral (composto A), e
c) adição de um composto organometálico (R-M).
O esquema 1 exemplifica o processo da presente invenção utili-zando como auxiliar preferencial um álcool quiral.
O processo da invenção possui a vantagem de ser rápido, eco-nômico, simples e produzir álcoois terciários quirais com alta rentabilidade ealtos excessos enantioméricos. Uma vantagem adicional é que o processoda invenção pode ser levado a cabo de uma única vez.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
As ligações marcadas com uma linha ondulada indicam uma li-gação com um daqueles resíduos conforme definido mais além. O semicír-culo no composto K indica que o grupo de ligação e o grupo carbonila fazemparte de uma mesma molécula. As formas preferenciais pelas quais estesdois grupos podem ser ligados são especificadas abaixo.
Os derivados do ácido bórico e do ácido borônico preferenciaissão o ácido fenilborônico, o trimetilborato, o triisopropilborato, o diisopropil-butilboronato, o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a trimetil-boroxina, particularmente o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônicoou a trimetilboroxina.
Os grupos de ligação (A-H) preferenciais capazes de reagir comum derivado do ácido bórico ou borônico são um grupo hidroxila, um grupoamina, um grupo carboxila e um grupo sulfidrila, sendo o grupo hidroxila par-ticularmente preferido.
Os auxiiiares quirais (composto A) preferenciais são os álcooisquirais, particularmente os álcoois quirais contendo o elemento estrutural defórmula (VII)
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual C* é um carbono quiral, no qual η é 1 e X é um nitrogênio, sendo osamino-álcoois quirais N-metilefedrina, N-metilpseudoefedrina, 2-dimetilamino-1-feniletanol, quinina, quinidina, cinconidina, ou cinconina parti-cularmente preferidos.
Os compostos organometálicos (R-M) preferenciais para a alqui-lação estereosseletiva são os compostos de organomagnésio. Em particularpara a síntese do diol de fórmula (II), o composto de organomagnésio prefe-rencial é o cloreto de N,N-dimetilaminopropilmagnésio.
O diol de fórmula (II) pode ser tratado de forma adicional parasofrer o fechamento do anel a fim de formar o escitalopram.
A invenção ainda refere-se a um uma série de intermediáriosformados durante o novo processo, ao uso de um borato ou de um boronatona condição de elemento Iigante entre um composto inicial contendo umgrupo funcional adequado para a substituição nucleofílica por um carbânione um grupo de ligação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ouborônico e um auxiliar quiral capaz de guiar a reação estereosseletiva de umgrupo carbonila no composto inicial. A invenção ainda diz respeito à hidróxi-cetona de fórmula (III) em sua forma cristalina.
Descrição Detalhada da InvençãoA presente invenção se refere a um processo para a alquilaçãoassimétrica de um grupo carbonila, preferencialmente um grupo cetona, emum composto K1 onde o composto K contém um grupo carbonila e um grupode ligação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico,envolvendo as etapas de
a)mistura do composto K com um derivado do ácido bórico ouborônico;
b)adição de um grupo quiral auxiliar, como um álcool quiral, e
c)adição de um composto organometálico.
O esquema 1 exemplifica uma das apresentações preferidas doprocesso da presente invenção. Preferencialmente, uma etapa final de hidró-lise d) é acrescentada após a alquilação do grupo carbonila na etapa c) a fimde se gerar um álcool terciário contendo o produto (composto P).
Alquilação assimétrica significa que um de cada dois enantiôme-ros possíveis do diol produzido é formado de forma preferencial. Procede-secom a adição do organometal com controle estereofacial a favor de um e-nantiômero do diol produzido.
Isso implica que a adição do composto organometálico (etapa c)ao misturado quiral de boronato ou borato (composto MB) obtido após eta-pas a) e b) seja diastereosseletiva.
A composição da mistura obtida após a adição do composto or-ganometálico ao misturado de borato ou boronato (composto MB) dependeespecificamente do auxiliar quiral (composto A) usado e das condições sobas quais é realizada a reação. A característica da adição assimétrica emconformidade com a invenção é que se forma uma quantidade considera-velmente maior do enantiômero de fórmula (II), o produto (composto P), emrelação ao outro enantiômero formado. A razão do enantiômero S para oenantiômero R (ou R para S) é diferente de 1 para 1, normalmente pelo me-nos de 10 para 1, e mais preferencialmente de 15 para 1.
As etapas a), b), c), e - se presente - também a d), ocorrem pre-ferencialmente no mesmo meio inerte, sendo este preferencialmente um sol-vente aprótico. São solventes orgânicos adequados o tolueno, o tetrahidrofu-rano, a acetonitrila, ó DMF, o DMSO, o dioxano, o DME1 a diglima, o nitro-metano, o éter de terc-butil metila, o CH2CI2, ou o NMP ou misturas dosmesmos, sendo particularmente preferidas as misturas com tolueno e dime-toxietano / tetrahidrofurano.
Tipicamente, o substrato composto Κ, o derivado do ácido bóricoou borônico e o auxiliar quiral (composto A) - por exemplo, o álcool quiral -são misturados em um solvente aprótico sob condições amenas por umtempo suficiente para permitir tanto a ligação do grupo de ligação do subs-trato e do auxiliar quiral - por exemplo, o álcool quiral - ao derivado do ácidobórico ou borônico, quanto, desta forma, a geração de um ácido bórico ouborônico substituído, no qual o átomo de Boro liga o composto do auxiliarquiral ao substrato.
A ordem das etapas a) e b) não é critica. A adição do substratocomposto K, do composto auxiliar quiral, e do derivado de ácido bórico ou deácido borônico ao sistema de reação pode ser realizada em ordem arbitrária.
Tanto se pode misturar primeiramente o composto Keo deriva-do do ácido bórico ou borônico para posteriormente adicionar um auxiliarquiral como o álcool quiral, quanto se pode misturar primeiramente o com-posto K e um auxiliar quiral como o álcool quiral para depois se adicionar oderivado do ácido bórico ou borônico; ainda se pode adicionar simultanea-mente um auxiliar quiral como o álcool quiral e um derivado do ácido bóricoou borônico ao substrato no meio inerte. Sempre que o átomo de Boro for oponto de esteio do composto auxiliar quiral no substrato se formarão deriva-dos subtituídos do ácido bórico ou borônico.
A condensação do substrato composto K, do auxiliar quiral(composto A), e do derivado do ácido bórico ou borônico é realizada compartes equivalentes de 0,8 a 1,8 de derivado de ácido bórico ou borônico emrelação ao substrato do composto K, mais preferencialmente com partes e-quivalentes de 1,0 a 1,2.
A condensação do substrato composto K, do auxiliar quiral(composto A), e do derivado do ácido bórico ou borônico é realizada compartes equivalentes de 0,8 a 2,0 de derivado de ácido bórico ou borônico emrelação ao substrato do composto K, mais preferencialmente com partes e-quivalentes de 1,0 a 1,4.
Dependendo de qual o particular derivado de ácido bórico ouborônico usado na etapa a), pode se formar durante as etapas a) e b) água,álcoois, aminas, ou um HX, onde X = halogênio. Estes produtos colateraissão preferencialmente removidos através de, por exemplo, destilação azeo-trópica ou pela fomação de sais (caso o produto colateral seja um HX) se-guido pela filtração antes da adição do composto organometálico da etapac), em ordem de se alterar o equilíbrio para o misturado de boronato (com-posto MB). Pessoas versadas podem concluir que nem sempre se fará ne-cessária a remoção ativa em certas ocasiões, por exemplo, quando o produ-to colateral gerado for um gás insolúvel no solvente das etapas do processo.Contudo, a remoção substancial do produto colateral da mistura da reação égeralmente preferida. Em uma apresentação preferencial, o produto colateralé água ou um álcool e a mistura da reação é submetida à destilação azeo-trópica antes da etapa c), na qual os produtos colaterais das etapas a) e b)são substancialmente removidos de forma preferencial. Se o produto colate-ral for água, é preferível que se a remova até atingir um teor aquoso (t.a) de0,5% e mais preferencialmente de menos de 0,1%, conforme determinadoatravés da titulação de Karl Fischer. Se o produto colateral for um álcool, épreferível que se o remova até atingir um t.a de 0,5% e mais preferencial-mente de menos de 0,1%, conforme determinado por cromatografia gasosa.
A remoção da água ou do álcool pode também ser realizada pormétodos alternativos conhecidos por aqueles qualificados, como por exem-pio, o de remoção pela adição de peneiras moleculares ou reagentes capa-zes de retirar a água como, por exemplo, os agentes desidratantes.
Caso o produto colateral seja um HX, prefere-se a remoção porformação de sais. Isso pode ser efetuado com a adição de uma base ade-quada, assim como uma amina terciária.
A destilação azeotrópica é preferencialmente realizada sobpressão reduzida. Assim como tipicamente a etapa de destilção leva 3 ho-ras.Os derivados de ácido bórico e borônico preferenciais para oprocesso da presente invenção são aqueles de fórmula VI,
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde Ri é hidrogênio, C1-i0-alquilas, C2-i0-alquenilas, C2-io-alquinilas, C6-io-arilaSj C7-ie alcarilas, resíduos heterocíclicos com de 4-10 ramificações, C1-10-alcoxilas, C1-10-alquilaminas, C1-i0-alquiltios, hidroxila, ou ciano;
e no qual R2 é um halogênio, hidroxila, C1-10-alcoxilas, C6-ιο-ariloxilas, C1-i0-dialquilaminas, ou resíduos heterocíclicos com de 4-10 rami-ficações ligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo de boro;
e no qual R3 é um halogênio, uma amina, hidroxila, C-mo-alcoxilas, C6-10-ariloxilas, C1-10-dialquilaminas, ou resíduos heterocíclicoscom de 4-10 ramificações ligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo deBoro;
ou no qual R2 e R3 estão ligados um ao outro formando uma es-trutura cíclica com de 5-10 ramificações incluindo o átomo de boro ao qualR2 e R3 estão conectados, no qual a estrutura cíclica pode conter um ou doisátomos de boro e/ou oxigênio e/ou nitrogênio.
Prefere-se em particular que Ri seja C1-10-alquilas, ou C1-10-alcoxilas, preferencialmente que Ri seja C1^alquilas, sendo Ri uma metilaou uma etila - sendo particularmente preferida a metila.
Nos boratos e boronatos preferenciais R2 e R3 são idênticos esão hidróxi ou C1-10-alcoxilas, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi ou isopro-póxi. Em uma outra apresentação preferencial da invenção Ri é metila e R2e R3 são hidróxi ou C1-10-alquiloxilas. Sendo que, de forma alternada, Ri éC-i-10-alcoxilas e R2 e R3 são hidróxi ou C1-10-alcoxilas. Desta forma, os bora-tos ou boronatos mais preferenciais são o ácido fenilborônico, o borano dedimetoximetila, o trimetilborato, o triisopropilborato, o diisopropilbutilborona-to, o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico e trimetilboroxina, sendoo diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico e a trimetilboroxina particu-larmente preferidos.A utilização dos boratos e boronatos preferenciais apresenta avantagem de que a água ou os álcoois são gerados durante as etapas a) e
b) quando são facilmente removidos pela mistura da reação antes da etapa
c). Isso pode, por exemplo, ser realizado através de destilação azeotrópicaopcional sob pressão reduzida e em temperaturas de ambiente a levementeelevadas (de em torno de 35 a 90 °C) ou através da adição de peneiras mo-leculares.
Até onde se sabe a função do grupo de ligação é sen/ir comosítio conector para o derivado do ácido bórico ou borônico. No processo emconformidade com a presente invenção, os grupos de ligação preferenciaissão os grupos hidroxila, grupos amina não substituídos ou substituídos mo-no- ou di-substituídos, grupos carboxila ou grupos sulfidrila, em particular osgrupos hidroxila.
Sem se prender a qualquer teoria, acredita-se que, nas apresen-tações preferenciais da presente invenção, o grupo auxiliar temporariamentepreso pelo átomo de boro afete a estereoquímica do estado de transição dareação de alquilação. Para facilitar a geração de um sistema adequado paracontrole estereoquímico da reação de alquilação na etapa c), são preferidostais substratos no quais o átomo de carbono do grupo carbonila a ser alqui-lado esteja separado do átomo de carbono carregando o grupo de ligaçãopor de 1 a 6 Angstrõm, preferencialmente por de 1,3 a 3 Angstrõm. Em or-dem de preencher este pré-requisito espacial, o grupo carbonila e o grupo deligação podem ser separados por uma série de átomos na molécula do subs-trato, contanto que esta se mostre em uma configuração acessível com aqual se obedeça ao pré-requisito espacial. Prefere-se, contudo, que o átomode carbono do grupo carbonila esteja separado do átomo de carbono carre-gando o grupo de ligação por de 0 a 4 átomos, preferencialmente por de 1 a4 átomos de carbono, mais preferencialmente por 2 ou 3 átomos de carbono.Por exemplo, na palavra BUT a letra B está separada da letra T por uma ou-tra letra, a letra U.
São substratos adicionalmente preferidos as alfa-, beta-, gama-e delta-hidróxi-cetonas ou aldeídos, as alfa-, beta-, gama- e delta-amino-cetonas ou aldeídos e alfa-, beta-, gama- e delta-sulfidrila-cetonas ou aldeí-dos, em particular a gama -hidróxi-cetona ou aldeído, a gama -amino-cetonaou aldeído e a gama-sulfidril-cetona ou aldeído. Preferem-se as cetonas aosaldeídos. Há, de forma preferencial, um substituinte fenil posicionado adja-centemente ao grupo cetona.
Aqueles versados na técncia podem perceber que se devemproteger quaisquer outros grupos funcionais presentes no substrato (com-posto K), os quais não sejam compatíveis com os reagentes organometáli-cos ou com o ácido bórico ou borônico.
O composto auxiliar quiral utilizado na etapa b) do processo dapresente invenção pode ser uma amina quiral ou um tiol quiral, mas é prefe-rivelmente um álcool quiral, particularmente aqueles envolvendo o elementoestrutural de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde C* é um carbono quiral, η é um número inteiro de O a 3 e no qual X éum heteroátomo apresentando um par de elétrons livres. Tais heteroátomossão, por exemplo, o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, sendo particularmen-te preferido o nitrogênio. Prefere-se que η seja 1 ou que X seja nitrogênio, eé melhor que η seja 1 e X seja nitrogênio. Não se prendendo a quaisquerteorias, acredita-se que, em apresentações preferenciais da presente inven-ção, o grupo auxiliar preso ao heteroátomo de boro seja parte de um sistemade quelação do metal do composto organometálico utilizado na etapa c) dealquilação, desta forma afetando a estereoquímica do estado de transição dareação de alquilação.
Nesses casos onde X é nitrogênio, é preferível que o nitrogêniofaça parte de uma mina terciária.
São amino-álcoois quirais preferenciais aqueles derivados daefedrina, tal como a 1S,2S-N-metilpseudoefedrina, a 1R,2R-N-metilpseudoefedrina, a 1S,2R-N-metilefedrina, ou a 1 R,2S-N-metilefedrina,ou ο 1 S-2-dimetilamino-1 -fenil etanol ou o 1R-2-dimetilamino-1-fenil etanol,ou aos alcalóides de cincona tais como a cincoriidina, a quinidina, a cinconi-na, ou a quinina (para auxiliares quirais preferenciais veja também o esque-ma abaixo; onde se mostra apenas um enantiômero, a pessoa versada en-tenderá que o outro enantiômero pode ser usado para obter um resultadorecíproco).
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Verificou-se que, no contexto do processo da presente invenção,estes auxiliares quiráis podem guiar a alquilação de um grupo carbonila porum composto organometálico, assim como um reagente de grignard de altograu estereosseletivo.
A condensação do substrato (composto K), do auxiliar quiral(composto A), e do derivado do ácido bórico ou borônico nas etapas a) e b)é tipicamente realizada entre 10°C e 140°C, mais preferencialmente entre20°C e 120°C, produzindo os misturados de boronatos ou boratos e partesequivalentes de HR2 e HR3, respectivamente. O R2 e o R3 dependem do de-rivado do ácido bórico ou borônico utilizado conforme acima descrito.
O HR2 e o HR3 são preferencialmente removidos por destilação,destilação azeotrópica, por reação química, ou por adsorção / absorção. Aremoção do HR2 e do HR3 é tipicamente realizada a temperatura ambienteou a temperaturas levemente elevadas como preferencialmente entre 30°C e70°C. Caso necessário, a remoção do HR2 e do HR3 pode ser realizada sobpressão reduzida. Dependendo da quantidade do produto submetida à desti-lação o processo dura tipicamente em torno de 3 horas.
Em uma apresentação preferencial da invenção R2 e R3 são hi-dróxi e H2O os quais se forma posteriormente durante a condensação dosubstrato (composto Κ), o auxiliar quiral (composto A), e o derivado do ácidobórico ou borônico são removidos por destilação azeotrópica ou através daadição de peneiras moleculares. A remoção da água também pode ser reali-zada por um outro metódo, o qual seja conhecido por aqueles qualificadosna técncia.
Em uma outra apresentação preferencial R2 e R3 são Cmo-alcoxilas. O álcool correspondente que é então formado durante a conden-sação do substrato (composto Κ), o auxiliar quiral (composto A), e o derivadodo ácido bórico ou borônico são removidos por destilação ou destilação aze-otrópica. A remoção do R2H e R3H também pode ser realizada por outro mé-todo, familiar para aqueles versados na técncia.
Uma grande vantagem da invenção diz respeito a possibilidadede se utilizar um equipamento reator normal para a realização do processo.Em comparação com a adição não assimétrica de um reagente organometá-lico a um grupo carbonila, se fazem necessário tempos de processo apenasmoderadamente mais longos em função da formação do composto MB ante-rior à adição do reagente organometálico são necessaries.
O composto organometálico usado na etapa c) é preferencial-mente um composto de organomagnésio, organozinco, organocádmio, orga-nocer, organolítio, organotitânio, organomanganês, organoalumínio, organo-ferro ou organolatão. Os compostos organometálicos, dos quais se sabe quereagem sob controle quelatório [e que contêm metais como magnésio, titâ-nio, cerâmicos, ferro manganês, zinco, latão, alumínio] são preferidos aosreagentes não quelantes que contêm metais como o Iftio ou o alumínio. Émelhor se o composto organometálico mostrar um grau relativamente alto dereatividade contra o grupo carbonila. Por esta razão, prefere-se um compos-to de organomagnésio, tal como o alquilmagnésio, o alquenilmagnésio ou oalquinilmagnésio, na condição de composto organometálico.
Caso se espere que o reagente organometálico transfira um re-síduo alquil- ou alquenil- ao grupo carbonila, a etapa c) de alquilação é tipi-camente realizada entre -IOO0C e 20°C, mais preferencialmente entre -60°Ce -30°C. Observa-se uma melhor seletividade da adição do composto orga-nometálico ao grupo carbonila do substrato composto K a temperaturas maisbaixas. Entretanto, preferem-se temperaturas de reação entre -80°C e -30°Cdevido a razões práticas.
Para uma conversão completa de 1 a 3 equivalentes do compos-to organometálico são utilizados. Preferencialmente, 2 equivalentes do com-posto organometálico são adicionados. O composto organometálico podeser adicionado de forma pura ou diluída.
Em uma apresentação preferencial o composto organometálicoé adicionado em solução. O solvente pode ser qualquer solvente apróticoorgânico. São solventes orgânicos adequados o tolueno, o tetrahidrofurano,o dioxano, o dimetioxietano, diglima, éter de terc-butil metila, ou dimetoxime-tano. De forma preferencial, o solvente é o tetrahidrofurano.
Em uma apresentação preferencial utilizam-se Reagentes deGrignard. Devido a utilização destes reagentes a adição ao grupo carbonila érápida e tipicamente demora cerca de 30 minutos dependendo da quantida-de submetida à reação.
A subseqüente adição de água, soluções salinas aquosas, áci-dos aquosos, ou bases aquosas à reação após a adição do composto orga-nometálico gera um composto P enantiomericamente enriquecido, o com-posto auxiliar quiral A, e ácido bórico ou borônico.
A adição de água, ácidos aquosos, ou bases aquosas leva ins-tantaneamente à hidrólise do misturado de borato ou boronato. Em vez deágua, pode-se utilizar Ci -io álcoois em excesso. Deste modo, obtêm-se, emadição ao composto P e ao composto A, os ésteres bóricos ou borônicos deCm0 alquilas correspondentes.
O isolamento do composto P produzido da mistura da reaçãopode ser realizada de acordo com métodos conhecidos por aqueles versa-dos na técncia, nos quais o processo de isolamento depende do compostoauxiliar quiral utilizado. Tais métodos incluem: extração, distilação, cristaliza-ção, ou cromatografia.
A exata composição da mistura do produto obtido após a adiçãodo composto organometálico ao misturado de borato ou boronato obtido a-pós as etapas a) e b) depende de qual o composto auxiliar quiral utilizado edas condições sob as quais a reação foi realizada. Uma das característicasda adição assimétrica em conformidade com a invenção é que se forma umaquantidade consideravelmente maior de um enantiômero do composto Pproduzido em comparação com o outro. O produto (composto P) é tipica-mente obtido com um excesso enantiomérico (ee) de >50%. Em uma apre-sentação preferencial o ee é de mais de 90%.
A taxa de conversão do substrato (composto K) no produto(composto P) é melhor do que 50%, normalmente melhor do que 95%, maispreferencialmente melhor do que 98%. A adição de mais de 1 equivalente dereagente organometálico (etapa c) gera melhores taxas de conversão. Prefe-rencialmente, 2 equivalentes do composto organometálico são adicionados.O composto organometálico pode ser adicionado de forma pura ou dissolvida.A pureza óptica do diol produzido obtida depois do isolamentopode até ser adicionalmente melhorada antes de novos processamentos. Amelhora da pureza óptica pode ser obtida, por exemplo, através da cristali-zação dos ésteres diastereoméricos ou sais com ácidos oticamente ativosconforme descrito na US 4.943.590 ou por cromatografia conforme descritono WO03/011278 ou ainda por outros métodos.
A presente invenção se refere, em uma apresentação preferen-cial, a um processo para a preparação de um intermediário-chave para asítese do escitalopram, o diol de fórmula (II). Desta forma, em uma apresen-tação preferencial, o composto K utilizado na etapa a) é um composto defórmula (III)
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onde Y é ciano ou é um grupo conversível a um grupo ciano, o compostoorganometálico usado na etapa c) é um composto organometálico de fórmu-la VIII
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no qual M é um metal.
Os grupos Z os quais podem ser convertidos em -CH2-N(CH3)2são grupos tais como -CH2-LG, -CH2-NO2, -CN, C-N3, -CHO, -CH2-OPg, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NPgiCH3, -CO-N(CH3)2,-CH(Q1R11)(Q2R12), -C(Q1R13)(Q2R14)(Q3R15), -COOU16, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R17, ou -CONHR18, no qual Pg é um grupo de proteção de um álco-ol, Pg1 e Pg2 são grupos de proteção para um grupo amina, Rn e R12 sãoselecionados de forma independente dentre C1-6 alquilas, C2-6 alquenilas, C2-6 alquinilas e opcionalmente C1-6 alquilas, arilas substituídas ou aril-C1-6 al-quilas ou R11 e R12 juntos formam uma cadeia de 2 a 4 átomos de carbono,sendo cada um dos R13 ao R17 selecionados de forma independente dentreC1-6 alquilas, C2-6 alquenilas, C2-6 alquinilas e opcionalmente arilas substituí-das de C1-6 alquilas ou aril-C1-6 alquilas, R18 é hidrogênio ou metil e Q1, Q2,e Q3 são selecionados dentre O e S; L é um grupo de saída tal como umhalogênio ou -O-SO2-Rn e Rn conforme acima definidos. Tais transforma-ções (Z a -CH2-N(CH3)2) são descritas na W001/43525, W001/51478,WO01 /68631, e W004/014821.
A linha pontilhada do composto organometálico de fórmula Vlllpode ser uma ligação simples/dupla, ou tripla, e M pode ser qualquer metalou derivado metálico, e preferivelmente é Mg, e no qual Z é -CH2-N(CH3)2 ouum grupo que pode ser convertido em -CH2-N(CH3)2. Preferencialmente, alinha pontilhada é uma ligação simples e M é magnésio ou cloreto de mag-nésio e Z é -CH2-N(CH3)2.
Em uma outra apresentação preferencial a linha pontilhada doreagente organometálico de fórmula Vlll é uma ligação tripla e M é magnésioou cloreto de magnésio ou brometo.
Se a linha pontilhada é uma ligação dupla ou tripla, a conversãodo misturado de boronato V ao diol produzido (II) é realizada entre -40°C e40°C, mais preferencialmente entre O0C e 30°C. O composto resultante podeser convertido no diol de fórmula (II) por redução.
O diol de fórmula (II) é obtido na forma enantiomericamente puraou enantiomericamente enriquecida
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onde Y é ciano ou é um grupo conversível em um grupo ciano, por esse pro-cesso preferencial da invenção. O diol de fórmula (II) pode, então, ser usadona síntese do escitalopram. Desta forma, a presente invenção também dizrespeito a um processo envolvendo uma etapa adicional de fechamento deanel do diol de fórmula (II) a fim de formar um composto de fórmula (IX), noqual YeZ são conforme aqui definidos.
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto preferencial de fórmula IX é o escitalopram.A conversão de diol de fórmula (II) no escitalopram pode ser rea-lizada conforme é descrita na US 4.943.590. Mais preferencialmente, o fe-chamento do anel do composto de fórmula (II) pode ser levado a cabo atra-vés do tratamento de um éster carbônico, carboxílico, sulfínico ou sulfônicoderivado do composto com uma base tal como KOC(CH3)3 e outros alcóxi-dos, NaH ou outro hidretos, aminas terciárias assim como a trietilamina, aetildiisopropilamina ou a piridina, em temperaturas mais baixas em um sol-vente orgânico inerte tal como o tetrahidrofurano, o tolueno, o DMSO, oDMF, o éter de t-butil metila, o dimetoxietano, o dimetoximetano, o dioxano,a acetonitrila, ou CH2Cb-
Se Z não é -CH2-N(CH3)2, a transformação do grupo Z em -CH2-N(CH3)2 pode ser levada a cabo antes ou depois do fechamento do anel e érealizada de acordo com métodos familiares àqueles conhecidos por aquelesversados na técncia.
Se Y não é um grupo ciano, a transformação de Y em um grupociano pode ser levada a cabo antes ou depois do fechamento do anel e érealizada de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados natécncia.
Se a linha pontilhada é uma ligação dupla ou tripla, a hidrogena-ção pode ser realizada antes ou depois do fechamento do anel de acordocom os métodos conhecidos por aqueles versados na técncia.
A presente invenção ainda diz respeito a intermediários do pro-cesso da presente invenção, por exemplo, a um composto de fórmula V, oqual é um intermediário útil para a síntese do escitalopram,
<formula>formula see original document page 19</formula>
no qual Ri é Ri é Ci-10-alquilas ou Ci-10-alcoxilas, mais preferencialmente noqual Ri é -CH3, -OCH3, ou -OCH(CH3)2; no qual Y é ciano ou é um grupoconversível a um grupo ciano; e no qual O-R* é o resíduo de um álcool qui-ral. O grupo no qual é convertido a um grupo ciano pode ser cloro, bromo,iodo, ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, no qual n é 0-8, CH2OH ou protegido CH2OH,CH2NH2 ou grupos CH2NH2, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR2l -OU2 protegidos,no qual R2 é hidrogênio ou C-|.6 alquilcarbonilas; CONR3R4 no qual R3 e R4são selecionados dentre hidrogênio, Ci-6 alquilas, aril-Ci-6 alquilas ou arilasopcionalmente substituídas, ou R3 e R4 estão ligados formando um anel com5 ou 6 menmbros contendo opcionalmente um átomo de S, O, ou N adicio-nal; ou CHOU5OU6 no qual R5 e R6 são selecionados de forma independentedentre alquila, arila, heteroarila, ou R5 e R6 estão ligados formando um anelcom 5 ou 6 membros; ou outros grupos -CHO protegidos. Opcionalmente Ypode ser substituído por grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol.
O misturado de borato ou boronato de fórmula V pode ser isola-do ou transformado em um diol de fórmula (II) em um pote sem isolamento.
O isolamento de um composto de fórmula V pode ser realizadode acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técncia. Emuma apresentação preferencial, o boronato ou borato de fórmula V é isoladopor remoção do solvente sob a redução da pressão e cristalização do com-posto por adição de um outro solvente. Tal solvente de cristalização podeser, por exemplo, o dietiléter ou o éter de ferc-butil metila. Entretanto, a in-venção não se limita aos dois solventes. Dependendo de qual o amino álcoole o ácido bórico ou borônico utilizado para a formação do composto V po-dem haver variações do processo de isolamento.
O misturado de boronato V pode ser isolado ou transformado insituem diol de fórmula (II). Em uma apresentação preferencial da invenção omisturado de boronato / borato de fórmula V é diretamente convertido emdiol (II).
Em uma outra apresentação, a presente invenção se refere ahidróxi-cetona de fórmula (II)I na forma cristalina.
A hidróxi-cetona Ill pode ser preparada a partir de derivados ftá-licos quintuplamente substituídos, nos quais Y é ciano ou um grupo que pos-sa ser convertido em um grupo ciano.
Os grupos que podem ser convertidos em grupos ciano incluemos halogênios tal como o cloro, o bromo, ou o iodo, preferivelmente o cloroou o bromo. Outros grupos que podem ser convertidos em ciano incluem oCF3-(CF2)n-SO2-O-, no qual n varia de 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2CI1 -CH2Br, -CH3, -NHR8, -CHNOH1-COOU9, -CONR9R10 noqual Rs é hidrogênio ou C1-6 alquilcarbonilas, e R9 e Ri0 são selecionadosdentre hidrogênio, Ci-6 alquilas opcionalmente substituídas, aril-Ci-6 alquilasou arilas.
Os grupos que podem ser convertidos em grupos ciano tambémincluem grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol opcio-nalmente substituídos.
A hidróxi-cetona Ill pode, por exemplo, ser preparada a partir da5-cianoftalida por adição de um haleto de 4-flúor fenil magnésio, conformedescrito na EP0171943. O haleto pode ser um cloreto, um brometo, ou umiodeto. A reação pode ser realizada em um solvente a base de éter, em umamistura de solventes a base de éter, em solventes aromáticos ou alifáticos,ou em misturas dos mesmos.
De acordo com uma apresentação da invenção, a hidróxi-cetonaIll é isolada por cristalização após o trabalho aquoso. O solvente utilizadopara a cristalização pode ser um solvente de éter, um solvente aromático oualifático, um álcool, água, ou misturas dos mesmos.
Em uma apresentação preferencial Y é um grupo ciano e a hi-dróxi-cetona Ill é cristalizada em diisopropiléter, tolueno, ou etilbenzeno.Mais preferivelmente o composto Ill é cristalizado em tolueno.
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir descrevem detalhadamente a presenteinvenção, contudo não devem ser considerados como restritivos a presenteinvenção de qualquer maneira.
Exemplo 1: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano na condição de ligante, isolamen-to do sal ácido (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico
1,44g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,6mmols, 1,0 eq.) e 1,01 g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,6 mmols, 1,0eq.) são dissolvidos em um frasco de bocal duplo com fundo arredondadoem 20mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). Adiciona-se 1,17mL dediisopropoximetil borano a 97% (6,3 mmols, 1,13 eq.) em temperatura ambi-ente. Depois de 2 minutos uma solução limpa é obtida. A reação é aquecidaa 70°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriada para 45°C e~18mL de uma mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removido sobpressão reduzida (-60mbar) em 30 minutos. 20mL de tolueno são adiciona-dos e a reação é resfriada para -80°C. 4,16mL (2 eq.) de uma solução de2,7M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamenteadicionadas (duração: 5 minutos). A mistura é mexida continuamente por 10minutos a -80°C. O controle por HPLC indica uma conversão de >98%. Arazão de S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) é de 95,0:5,0 (excessoenantiomérico = 90,0%).
A mistura da reação é lentamente adicionada a 12ml_ de H2S04aquoso 2M frio. As camadas são separadas e a camada de tolueno é lavadauma vez com 3mL de H2S04 aquoso 2M frio. A camada de tolueno é des-cartada. As camadas aquosas são combinadas e 15ml_ de MTBE são adi-cionados. O pH é ajustado para 9 com NaOH aquoso 5M. Após a separaçãodas fases a camada aquosa é extraída mais uma vez com 10mL de MTBEem pH 9. O MTBE é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é puri-ficado por cromatografia em coluna (eluente etil acetato / ciclohexano / Et3N1 /1 / 0,1) em sílica-gel. As frações contendo o produto são combinadas e osolvente é removido sob pressão reduzida. A cristalização em 12mL de 2-propanol com 1,05g de ácido (+)-di-0-toluoil tartárico produz 2,3g de sal deácido (S)-4-(4-dimetilamino)-1 -(4'-flourfenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetilben-zonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico (contendo equivalentes em 0,5 de 2-propanol e água) com 71% de rentabilidade (ee = 99%, mp 134°C).
1H-RMN (DMSO-de, 300MHz)ô.1,04 (d, 2xCH3 iso, 6/2H, J 6Hz),1,26 (m, CH2 d,ol, 1H), 1,53 (m, CH2 diol, 1H), 2,13 (m, CH2 diol, 1H), 2,27(m, CH2 diol, 1H), 2,37 (bs, 2xCH3dtta + N(CH3)2Diol, 9H) 2,71 (m, CH2diol,2H), 3,78 (m, CH )So, 1/2H), 4,02 (d, CH2OH diol, 1H, J 15,7Hz), 4,57 (d,CH2OH diol, 1H, J 15,7Hz), 5,70 (s, CHOU dtta, 2/2H), 7,07 (t, 2H, J 8,7Hz),7,21 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J 9Hz), 7,74-7,91 (m, 5H).
Exemplo 2: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, -60°C em tolueno, diisopropoximetil borano na condição de Iigante
143mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,6mmol, 1,0 eq.) e 101 mg de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (0,56 mmol, 1,0eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 5mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 11 8|jL de diisopropoxi-metil borano a 97% (0,63 mmol, 1,14 eq.) são adicionados a temperaturaambiente. A solução limpa é aquecida a 70°C por 30 minutos. A mistura dareação é, então, resfriada a 45°C e ~4,5mL de uma mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removida sob pressão reduzida (~60mbar) em 30minutos. 20mL de tolueno são adicionados e a reação é resfriada para -60°C. 420pL (2 eq.) de uma solução de 2,7M de cloreto de dimetilaminopro-pil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 5 minutos). Amistura é mexida continuamente por 10 minutos a -60°C. O controle peloHPLC indicou uma taxa de conversão de >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) parao R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 91,0:9,0 (excesso enantiomérico = 82,0%).
Exemplo 3: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, -60°C em THF, diisopropoximetil borano na condição de Iigante
278mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (1,09mmol, 1,0 eq.) e 250mg de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (1,39 mmol, 1,3eq.) são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 5mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 286pL de diisopropoxi-metil borano a 97% (1,55 mmol, 1.4 eq.) são adicionados à temperatura am-biente. A solução limpa é aquecida a 70°C por 30 minutos. A mistura da rea-ção é, então, resfriada para 45°C e ~4,5mL da mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removida sob pressão reduzida (~60mbar) em 30minutos. 5mL de tetrahidrofurano são adicionadas e a reação é resfriadapara -60°C. 840pL (2 eq.) de uma solução de 2,7M de cloreto de dimetilami-nopropil magnésio em THF são lentamente adicionadas (duração: 5 minu-tos). A mistura é mexida continuamente por 10 minutos a -60°C. O controlepelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila)para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) é 91.9:8.1 (excesso enantiomérico = 83,8%).
Exemplo 4: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, iso-lamento do misturado de boronato, ácido metilborônico na condição de Iigante.
1,44g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,64mmols, 1,0 eq.) e 1,01 g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,64 mmols, 1,1eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 20mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 348mg de ácido metil-borônico (5,81 mmols, 1,03 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. Amistura heterogênea é aquecida a 70°C. Em 30 minutos a solução se tornahomogênea. A mistura da reação é então resfriada para 45°C e 12mL deuma mistura de tolueno / H2O é suavemente removida sob pressão reduzida(~60mbar) em 30 minutos. 12mL de uma mistura de tolueno / H2O são sua-vemente removidos sob pressão reduzida (~60mbar) em 30 minutos. 20mLde dietil éter são adicionadas e a reação é resfriadada para 0°C. Depois de30 minutos cristais brancos começam a precipitar. A cristalização se comple-ta após 15 horas. Os cristais são separados por filtração sob uma atmosferainerte gerando 2,3g (91 %) do misturado de boronato.
1H-RMN (CDCI3) 6 -0,2 (s,3H), 0,99 (d, 3H, J 7,0Hz), 2,31 (s,6H), 3,1-3,3 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J 9,6Hz), 4,64 (d, 1H, J 14,9Hz), 4,71 (d,1H, 14,9Hz), 7,0-8,1 (m, 12H).
2,3 g do misturado de boronato são dissolvidos em 20mL de to-lueno. A -60°C, 2,8mL (2,0 eq.) de uma solução de 3,6M de cloreto de dime-tilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 5minutos). A mistura é mexida continuamente por 10 minutos a -60°C. O con-trole pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >95%. A razão do S-diol(4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 89,1:10,9 (excesso enantiomérico =78.2%).
Exemplo 5: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, -65°C em tolueno, diisopropoximetil borano na condição de ligante, isolamen-to do sal de ácido (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico
1,42g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,6mmols, 1,0 eq.) e 1,00g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,6 mmols, 1,0eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 20mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 1,17mL de diisopropo-ximetil borano a 97% (6.3 mmols, 1.13 eq.) são adicionados a temperaturaambiente. Depois de 2 minutos uma solução limpa é obtida. A reação é a-quecida por 50°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriadapara 45°C e ~20mL de uma mistura de tolueno / 2-propanol é suavementeremovida sob pressão reduzida (~70mbar) em 20 minutos. 20mL de toluenosão adicionados e a reação é resfriada para -65°C. 3,36mL (2 eq.) de umasolução de 3,25M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF sãolentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é mexida continu-amente por 10 minutos à -65°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa deconversão de >99%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de95,2:4,8 (excesso enantiomérico = 90,4%).
A mistura da reação é lentamente adicionada à 12mL de 2M deH2S04 aquoso frio. As camadas são separadas e a camada de tolueno élavada uma vez com 3mL de 2M de H2S04 aquoso frio. A camada de tolue-no é descartada. As camadas aquosas são combinadas e 15mL de éter deterc-butil metila são adicionados. O pH é ajustado para 9 com NaOH aquoso5M. Depois de separação das fases a camada aquosa é extraída com 10mLde éter de terc-butil metila em pH 9. As camadas orgânicas combinadas sãolavados duas vezes com 0,2M de ácido piválico aquoso. As camadas combi-nadas ao ácido piválico são extraídas duas vezes com 10mL de éter de terc-butil metila. As camadas combinadas ao éter de terc-butil metila (~40mL)são lavados com 5mL de NaOH aquoso 5M. Depois da separação das fases,A maior parte do éter de terc-butil metila é removida sob pressão reduzida.12mL de 2-propanol são adicionados. A 35°C, 1,04g de ácido (-t-)-di-O-toluoiltartárico são adicionados. Em 5 minutos os cristais começam a se formar.Depois de 4h o precipitado branco é removido por filtação gerando 2,2g docomposto do título (69% de rentabilidade, ee = 99%, mp 134°C).
Exemplo 6: 1S,2R-N-metilefedrina na condição de amino álcool, -80°C, ácidometilborônico na condição de Iigante
142mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56mmol, 1,0 eq.) e 100mg de 1S,2R-N-metilefedrina (0,56 mmol, 1,0 eq.) sãodissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2mL detolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 36,1 mg de ácido metilborônico (0.60mmol, 1.08 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A reação é colo-cada a 70°C e mexida a esta temperatura por 30 minutos. O solvente é sua-vemente removido sob pressão reduzida em 5 minutos. 2mL de tolueno sãoadicionados e removidos de novo sob pressão reduzida. 2mL de tolueno sãoadicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 41 OpL (2 eq.) deuma solução de 2,7M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THFsão Ientemante adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é mexida con-tinuamente por 10 minutos a -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxade conversão de >90%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de88,0:12,0 (excesso enantiomérico = 76.0%).
Exemplo 7: 1S,2R-N-metilefedrina na condição de amino álcool, -80°C, tri-metilboroxina na condição de Iigante
142 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56mmol, 1,0 eq.) e 100mg de 1S,2R-N-metilefedrina (0,56 mmol, 1,0 eq.) sãodissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2mL detolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 26pL de trimetilboroxina (0.60 mmol,0.3 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A reação é colocada a70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavementeremovido sob pressão reduzida em 5 minutos. 2mL de tolueno são adiciona-dos e removidos de novo sob pressão reduzida. 2mL de tolueno são adicio-nados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 410mL (2 eq.) de umasolução de 2,7M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são len-tamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é mexida continua-mente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa deconversão >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 84,2:15,8(excesso enantiomérico = 68,4%).
Exemplo 8: (-)-Cinconidina na condição de amino álcool, -80°C, diisopropo-ximetil borano na condição de Iigante
83 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,28mmol, 1,0 eq.) e 100mg de (-)-cinconidina a 96% (0,32 mmol, 1,16 eq.) sãodissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2mL detolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 81 pL de diisopropoximetil borano97% (0,36 mmol, 1,3 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A reaçãoé colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. O solvente ésuavemente removido sob pressão reduzida em 15 minutos. 2mL de toluenosão adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 240pL (2 eq.)de uma solução de 2,7 de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THFsão lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é mexida con-tinuamente por 10 minutos a -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxade conversão de >96%. A razão de S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fiuõrofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de15,9:84,1 (excesso enantiomérico = 68,2%).
Exemplo 9: Quinidina na condição de amino álcool, -80°C em tolueno / clore-to de metila, diisopropoximetil borano na condição de Iigante
79 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,31mmol, 1,0 eq.) e 100mg de (-)-quinidina 98% (0,31 mmol, 1,0 eq.) são dis-solvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2mL detolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 62pL de diisopropoximetil borano97% (0.32 mmol, 1.03 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A rea-ção é colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. O sol-vente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15 minutos. 2mt_ detolueno e 2mL de cloreto de metila são adicionados e a mistura da reação éresfriada para -80°C. 230pL (2 eq.) de uma solução de 2,7 de cloreto de di-metilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração:10 minutos). A mistura é mexida continuamente por 10 minutos à -80°C. Ocontrole pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >97%. A razão do S-diol(4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 86,3:13,7 (excesso enantiomérico =72,7%).
Exemplo 10: R-2-Dimetilamino-1-fenil-etanol na condição de amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano na condição de Iigante
131 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,51mmol, 1,0 eq.) e 85mg de fl-2-dimetilamino-1-fenil-etanol 90% (0,46 mmol,0,9 eq.) são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredonda-do em 5mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). A temperatura ambi-ente 108(jL de diisopropoximetil borano 97% (0,57 mmol, 1,1 eq.) são adi-cionados. A reação é colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15minutos. 5mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriadapara -80°C. 312|jl_ (2 eq.) de uma solução de 3,3M de cloreto de dimetilami-nopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 1 minuto).A mistura é mexida continuamente por 10 minutos a -80°C. O controle peloHPLC indicou uma taxa de conversão >97%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) parao R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) é 8.5:91.5 (excesso enantiomérico = 83.0%).
Exemplo 11: S-1-Dimetilamino-2-propanol na condição de amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano na condição de Iigante
202mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0.79mmol, 1.0 eq.) e 105|jL de S-1-dimetilamino-2-propanol 98% (0.80 mmol,1.02 eq.) são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredon-dado em 3mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). A temperatura am-biente 160|jL de diisopropoximetil borano 97% (0.86 mmol, 1.1 eq.) são adi-cionados. A reação é colocada a 45°C e mexida nesta temperatura por 30minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15minutos. 3mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriadapara -80°C. 2,5mL (3,1 eq.) de uma solução de 0,8M de cloreto de dimetila-minopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 1 minu-to). A mistura é mexida continuamente por 10 minutos à -80°C. O controlepelo HPLC indicou uma taxa de conversão >95%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila)para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 75,5:24,5 (excesso enantiomérico = 51.0%).
Exemplo 12: 1S,2R-N-metilefedrina na condição de amino álcool, -80°C, tri-metilborato na condição de Iigante
145mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56mmol, 1,0 eq.) e 100mg de 1S,2R-N-metilefedrina a 99% (0,56 mmol, 1,0eq.) são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 3mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 160pL de diisopropoxi-metil borano (0,59 mmol, 1,05 eq.) são adicionados a temperatura ambiente.A reação é colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. Osolvente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15 minutos. 3mLde tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C.800µL (2 eq.) de uma solução de 1,3M de cloreto de dimetilaminopropilmagnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos). A mis-tura é mexida continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLCindicou uma taxa de conversão >90%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) parao R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 71,6:28,4 (excesso enantiomérico = 43,2%). Forma-seem torno de 10% de 4-[(4-flúor-fenil)-hidróxi-metil]-3-hidroximetil-benzonitrilacomo subproduto.
Exemplo 13: 1S,2R-N-metilefedrina na condição de amino álcool, -80°C, trii-sopropilborato na condição de ligante
142mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0.56mmol, 1.0 eq.) e 100mg de 1S,2R-N-metilefedrina 99% (0.56 mmol, 1.0 eq.)são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em2mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 135|jL de diisopropoximetilborano (0.59 mmol, 1.05 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. Areação é colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. Osolvente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15 minutos. 2mLde tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C.412|jL (2 eq.) de uma solução de 2.7M de cloreto de dimetilaminopropilmagnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos). A mis-tura é mexida continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLCindicou uma taxa de conversão >50%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) parao R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 72,2:27,8 (excesso enantiomérico = 44.4%).
Exemplo 14: 1S,2S-N-metilefedrina na condição de amino álcool, -80°C emtolueno, 3,3-dimetilamino-1 -propine na condição de nucleófilo, diisopropoxi-metil borano na condição de ligante
120µL de 3,3-Dimetilamino-1 -propine (1.13 mmol, 2.0 eq.) sãodissolvidos em 1mL de THF. A 0°C, 372 eq. de uma solução de 3M de clore-to de dimetilaminopropil magnésio em THF são adicionados. O resultado dasolução permanece ativo por 20 minutos.
Em um segundo frasco, 142mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56 mmol, 1,0 eq.) e 100mg de 1S.2R-N-metilefedrina 99% (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidas em um frasco comdois bocais de fundo arredondado em 2mL de tolueno sob uma atmosferainerte (N2). 135pL de diisopropoximetil borano (0.59 mmol, 1.05 eq.) são adi-cionados a temperatura ambiente. A reação é colocada a 70°C e mexidanesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sobpressão reduzida em 15 minutos. 2mL de tolueno são adicionados e a mistu-ra da reação é resfriada para -20°C. A solução contendo o magnésio salt de3,3-dimetilamino-1 -propina é agora adicionada em 5 minutos. A reação éaquecida a temperatura ambiente e mexida por 24 horas. O controle peloHPLC indicou uma taxa de conversão >70%. A razão do 4-[(S)-4-Dimetilamino-1-(4-flúor-fenil)-1-hidróxi-but-2-ynyl]-3-hidroximetil-benzonitrilapara a 4-[(R)-4-Dimetilamino-1-(4-flúor-fenil)-1-hidróxi-but-2-ynyl]-3-hidroximetil-benzonitrila foi de 90:10 (excesso enantiomérico = 80%).
Exemplo 15: Síntese de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila
1048g de uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio a10% em tetrahidrofurano são adicionados a uma suspensão de 60,Og de 5-cianoftalida em 390ml de 1,2-dimetoxietano a -10°C em três horas. Depoisde mexida por 30 minutos a -10°C, a mistura da reação fria é derramada em1L de NH4CI aquoso (180g em 1000ml de água, 20°C) por cerca de 5 minu-tos. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com 300mlde tetrahidrofurano. As camadas orgânicas são combinadas e os voláteissão removidos sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo é dissolvido em umamistura de 1000mL de CH2CI2 e 200ml de água contendo 2,5g de carbonatode sódio (pH de 9). As camadas são separadas e a fase orgânica é secacom 40g de carbonato de sódio. A solução seca de CH2CI2 é tratada com 6gde carvão, mexida por 10 minutos, quando então o carvão é removido porfiltração. O bolo filtrado é lavado com 50mL de CH2CI2. O filtrate e o líquidoutilizado para lavá-lo são combinados e o solvente é removido sob pressãoreduzida. 300mL de diisopropiléter são adicionados ao resíduo. Depois demexida por 1 hora a 22°C a suspensão dos cristais é resfriada a O0C e mexi-da por outras duas horas, então resfriada para -10°C e mexida por 14 horas.O produto é isolado por filtração e lavado com 40mL de diisopropiléter resfri-ado, 80mL de uma mistura de 1:1 de diisopropiléter/ciclohexano e 80ml_ deciclohexano. Depois de seca por 3 horas a 50°C a vácuo, obtêm-se 83,0 g(86,2 % do teorizado, pureza (HPLC): 99,8 area%) de pó branco cristalino docomposto do título (mp. 85°C).
1H-RMN (CDCI3, 300MHz): 8 3,01 (t, J = 6,30, 0,8 H, OH), 3,66(s, 0,2 H, OH), 4,66 (d, J = 6,11 Hz, 1,6 H, CH2-0), 5,33 (m, CH2-0, 0,4 H,lactol-isômero), 7,03 - 7,93 (m, 7 H, ArH)
Exemplo 16: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de amino álcool, -60°C, ácido metilborônico na condição de Iigante
250mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,98mmol, 1,0 eq.) e 263mg de 1S,2R-N-metilefedrina a 99% (1.45 mmol, 1.48eq.) são dissolvidas em um frasco com dois bocais de fundo arredondadoem 15mL de tolueno sob uma atmosfera inerte (N2). 67mg de ácido metilbo-rônico (1.12 mmol, 1.14 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A re-ação é colocada a 70°C e mexida nesta temperatura por 30 minutos. O sol-vente é suavemente removido sob pressão reduzida em 15 minutos. 10mLde tolueno são adicionados e, de novo, suavemente removido sob pressãoreduzida. 5mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriadapara -60°C. 2,3mL (2 eq.) de uma 0,84M solução de cloreto de dimetilamino-propil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos).A solução é mexida contuinuamente por 10 minutos a -60°C. O controle peloHPLC indicou uma taxa de conversão >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) parao R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 96,3:3,7 (excesso enantiomérico = 92.6%).
Exemplo 17: Síntese e isolamento do (S)-4-(4-Dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico; (S)-2-N,N-dimetilaminofeniletanol na condição de auxiliar
10,Og de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (MW:255,25, ensaio: 96,7%; 37,9 mmols) são dissolvidas em 140ml_ de tolueno.7,77g de (S)-2-A/,A/-dimetilaminofeniletanol (MW: 165,24, 47,0 mmols, 1,24eq.) e 2,51 g de ácido metilborônico (MW: 59,86, ensaio: 98%, 41,1 mmòl,1,08 eq.) são adicionados. A solução se torna levemente turva e rapidamen-te se formam gotas de água. A mistura é aquecida para 50°C. Em pressãoreduzida (~60-70mbar) ~100mL de tolueno / água são cuidadosamente re-movidos. 100mL de tolueno são adicionados e ~100mL de tolueno / águasão removidos. 120mL de tolueno são adicionados e cerca de ~20mL detolueno / água são removidos se conseguindo uma solução de misturado deboronato (-80 mmol) em cerca de 250mL de solvente. O teor aquoso é demenos de 0,1% conforme determinado por titulação de Karl Fischer. A rea-ção é resfriada para -65°C. Em cerca de 10-20 minutos 38,OmL da soluçãode -2M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF (~2 eq.) são adi-cionados. Desse modo, a temperatura não ultrapassa -50°C. A solução émexida por mais 30 minutos. O controle da reação é realizado com o HPLC(ee = 90%). Depois de completa a conversão (area% 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila <2%) a reação é trabalhada.
20mL de água e 35mL de 2M de H2SO4 aquoso (70 mmols) sãoadicionados para se obter um pH de -1,5 na camada aquosa. Depois de se-paração das fases, a camada orgânica é lavada uma vez com 20mL de á-gua, ajustada para um pH de 1 com 2M de H2SO4 aquoso. 150mL de CH2CI2são adicionados às camadas aquosas combinadas. 7M de NH3 aquoso éagora adicionado (29mL) até se obter um pH de -9,0. Depois da separaçãodas fases a camada aquosa é lavada duas vezes com 25mL de MED (comum pH de 9,0). As camadas combinadas ao CH2CI2 são lavadas com 15mLde água. 70mL de H2O são adicionados. 10,7mL de 2M de H2SO4 aquososão adicionados para o ajuste do pH para 6,4. Depois de mexida por 10 mi-nutos as camadas são separadas (pH 6,4). 35mL de água são adicionados àcamada de CH2CI2. A adição de 1,5mL de 2M de H2SO4 aquoso produz umpH de 6,4. Depois de mexida por 10 minutos as camadas são separadas.80mL de CH2CI2 são adicionados às camadas aquosas combinadas. A adi-ção de 2mL de 7M de NH3 aquoso produz um pH de 6,4 (depois do equilí-brio). As camadas são separadas. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com 20mL de água. As camadas são separadas. As camadas com-binadas de CH2Cb contêm o diol enantiomericamente enriquecido. A cama-da aquosa combinada contém -90% do auxiliar quiral. 200mL de CH2Cfe sãoremovidos. 60mL de 2-propanol são adicionados. 30mL de 2-propanol /CH2CI2 são removidos sob pressão reduzida. 30mL de 2-propanol são adi-cionados para obter ~13g de CIT-DIOL em 60mL de ISO. A esta solução seadiciona 6,59g de ácido (+)-ditoluoil tartárico (MW: 386,36; ensaio: 99%;17,1 mmol, 0,45 eq.) dissolvido em 42mL de 2-propanol e 8ml_ de CH2CI2. Oproduto começa a cristalizar depois de 5 minutos (ou imediantamente após asemeadura). A mistura deve ser continuamente mexida por 90 minutos a35°C, por 10 minutos a 60°C e, então, lentamente resfriada a temperaturaambiente(em ~5horas) e cristalizada ao longo de 10 horas sem que se amexa. O produto é isolado por filtração gerando 17,2g de S-CIT-DIOL.1/2(+)-DTTA.V2ISO.V2H2O (rentabilidade: 81,0%; ee: 99,0%, ensaio: 61,0%) depoisde seco por 10horas a 40°C e 20mbar.
Exemplo 18: Síntese e isolamento do (S)-4-(4-Dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico; 1S,2S-N-metilpseudoefedrina na condição de auxiliar
20,68g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (255,25,ensaio: 96,7%; 81,0 mmols) são dissolvidos em 280mL de tolueno. 16,05gde 1S, 2S-/V-metilpseudoefedrina (MW: 179,26, ensaio: 99,1%, 89,5 mmols,1,1 eq.) e 5,02g de ácido metilborônico (MW: 59,86, ensaio: 98%, 82,2mmols, 1,02 eq.) são adicionados. A solução se torna levemente turva e i-mediatamente começam a se formar gotas de água. A mistura é aquecidapara 50°C. Em pressão reduzida, (~60-70mbar) ~200-220mL de tolue-no / água são cuidadosamente removidos. 200mL de tolueno são adiciona-dos e 190-21 OmL de tolueno / água são removidos. 200mL de tolueno sãoadicionados e cerca de 30mL de tolueno são removidos gerando uma solu-ção do misturado de boronato (-80 mmols) em cerca de 250mL do solvente(Teor aquoso < 0,1%). A reação é resfriada para -40°C. Em cerca de 10-20minutos 78,5mL de uma solução de -2M de cloreto de dimetilaminopropilmagnésio em THF (~2 eq.) são adicionados. Desse modo, a temperaturanão passa de -35°C. A solução é mexida continuamente por mais de 30 mi-nutos. O controle da reação é realizada através do HPLC (ee = -92%). De-pois da conversão completa a reação é trabalhada. 85ml_ de 2M de H2SO4aquoso (170 mmol) são adicionados em 5 minutos. O pH final da camaa a-quosa é ~2. A camada orgânica é lavada duas vezes com 5mL de 2M deH2SO4 aquoso. 300mL de éter de terc-butil metila são adicionados às cama-das orgânicas combinadas. 7M de NH3 aquoso é agora adicionado até o pHde 9,2 ser alcançado. Depois de separação das fases a camada aquosa élavada duas vezes com IOOmL de éter de terc-butil metila (a um pH de 9,2).As camadas combinadas com o éter de terc-butil metila são lavadas duasvezes com 20mL de 7M de NH3 aquoso. Cerca de 400mL do éter de terc-butil metila são removidos sob pressão reduzida. Adiciona-se éter de terc-butil metila a um volume total de cerca de 250mL. 24,8g de ácido piválico(MW: 102.14; 242 mmol, 3.0 eq.) são dissolvidos em 80mL de éter de terc-butil metila. Essa solução é adicionada a solução de diol em éter de terc-butilmetila. O sal de ácido piválico 1S, 2S-A/-metilpseudoefedrina se cristalizarapidamente. A mistura é cuidadosamente mexida por 30 minutos a tempe-ratura ambiente e 30 minutos a 0°C. NMPE.PIVOH é removido por filtração.O bolo filtrado é lavado com 75mL de éter de terc-butil metila. Depois de se-co, (20mbar, 40°C, 1 hora) obtêm-se 19,8g de sal de ácido piválico de 1S,
2S-N-metilpseudoefedrina (rentabilidade: 79%; ensaio: 98.8%).
As camadas combinadas ao éter de terc-butil metila são lavadascom 60mL de 7M de NH3 aquoso e 20mL de água. As camadas são separa-das. Cerca de 2/3 do éter de terc-butil metila é removido sob pressão reduzi-da gerando uma solução concentrada do diol enantiomericamente enriqueci-do em éter de terc-butil metila (60mL). IOOmL de 2-propanol são adicionadose o éter de terc-butil metila / 2-propanol é removido a um volume final decerca de 60mL. 90mL de 2-propanol são adicionados para se obter ~26g dediol em cerca de 120mL de 2-propanol.
15,5g de ácido (+)-ditoluoil tartárico (MW: 386,36; ensaio: 99%;40,1 mmols, 0,49 eq.) dissolvido em 80mL de 2-propanol são adicionados aessa solução. O produto começa a cristalizar após 5 minutos (ou imediata-mente após a semeadura). A mistura é continuamente mexida por 1 hora a30°C, por 10 minutos a 60°C e, então, lentamente resfriada a temperaturaambiente(em ~5horas) e cristalizada ao longo de 10 horas sem que sejamexida. O produto é isolado por filtração gerando 33,86g de (S)-4-(4-Dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemisl de ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico (rentabilidade: 76,7%; ee: 99,3%, ensaio:60,7%) depois de seco por 6horas a 40°C e 20mbar.
Exemplo 19:
Síntese e isolamento do oxalato de escitalopram
(S)-4-(4-Dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico (16.64g; 29,7mmols) é suspenso em uma mistura de 180ml de água e 180ml de dicloro-metano. Após a correção do pH com amônia aquosa para um pH de 9, asfases são separadas. A trietilamina (5,7ml; 41 mmols) é adicionada a faseorgânica resfriada e seca (100ml) seguida da adição de cloreto de p-toluolsulfonila (6,1g; 32 mmols), sendo a solução resultante mexida continu-amente por 1 hora a temperatura inferior a 5°C. Subseqüentemente a mistu-ra da reação é lavada com água com um pH de 6 e pH de 12, sequida daetapa de concentração sob pressão reduzida e da diluição com acetona. A-diciona-se ácido oxálico (2,52g; 28 mmols) à solução final, fazendo com queo oxalato de escitalopram se cristalize. Os cristais são coletados por filtraçãoe lavados com acetona fria. O bolo úmido é seco a vácuo gerando 11,4g deOxalato de escitalopram. (pureza pelo HPLC: 99,7%; ee = 98,8%).
1H-RMN (DMSO-de, 300MHz): ô 1,39-1.60 (m, 2H, CH2), 2,21-2,27 (t, 2H, CH2) 2,50 (s, 3H, CH3), 2,51 ( s, 3H, CH3), 2,94-2,99 (t, 2H, CH2),5,13-5,26 (q, 2H, CH2), 7,11-7,19 (m, 2H, aril), 7,54-7,61 (m, 2H, aril), 7,61-7,68 (m, 3H, aril).Exemplo 20: Síntese assimétrica de 5-(dimetilamino)-2-fenilpentane-1,2-diolenantiomericamente enriquecido
<formula>formula see original document page 37</formula>
500 mg de 2-hidroxiacetofenona (3,60 mmol, 1,00éq), 798mg de(1S, 2S)-2-dimetilamino-1 -fenilpropane-1 -ol (1S, 2S-NMPE, 4,45 mmol,1,20eq) e 231 mg de ácido metilborônico (3,89 mmol, 1,05eq) foram dissolvi-dos em 10mL de tolueno. A uma temperatura de imersão de 25°C e a15mbar, foram removidos 8mL tolueno / água sob pressão reduzida. 8mL detolueno e 800mg de peneiras moleculares tipo 5À foram adicionados. A sus-pensão foi mexida continuamente por 15horas a -20°C.
As peneiras moleculares foram removidas por filtração e 5,8mLde uma solução de 1,5M de cloreto de dimetilaminopropilmagnésio em THF(8,7 mmols, 2,42eq) foram adicionados em 130 minutos a uma temperaturade imersão de -70°C. A reação foi interrompida pela adição de 17mL de 1Mde KHSO4 aquoso. As camadas foram separadas. O pH da camada aquosafoi ajustado para 10 por adição de 5M de NaOH aquoso e extraídas duasvezes com 5mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadasforam secas com Na2S04, filtradas, e o solvente foi removido sob pressãoreduzida.
O produto bruto foi dissolvido em 10mL de Et2O. 1,6g Celite®foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produ-to bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em colunaem sílica-gel. (20g de SiO2, eluente: etilacetato / trietilamina 200 + 5).
Rentabilidade: 760mg, 95%; sólido branco cristalino; ponto defusão: 50°C
ee = 80% (determinado após a derivatização conforme descritoem: Kelly, A. M.; Pérez-Fuertes, Y.; Arimoui, S.; Buli, S. D. Oug. Lett. 2006,8, 1971)
1H-RMN (CDCI3): õ 1,23-1,40 (m. 2H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,08 (s,6H), 2,30 (m, 2H), 3,53 (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55 (d, 1H, J = 10,8Hz), 7,21(m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 2H).
13C-RMN (CDCI3): 21,8, 37,6, 44,9 (2C), 60,0, 72,3, 75,6, 126,0(2C), 126,5, 128,2 (2C), 145,3.
Exemplos 21: Síntese assimétrica de 3-(4-fluorofenil)butane-1,3-diol enanti-omericamente enriquecido:
<formula>formula see original document page 38</formula>
500mg de 4-hidróxi-2-butanona (5,39 mmols, 1,00eq), 1990mgde (R)-(quinolin-4-il)((2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il)metanol (cinconidina,6,47 mmols, 1,20eq), 340mg de ácido metilborônico (5,66 mmols, 1,05eq)foram dissolvidos em 15 mL de tolueno. A 25°C e sob pressão reduzida(10mbar), ~8mL de tolueno / água foram removidos azeotropicamente. ~8ml_de tolueno foram adicionadas e novamente removidos sob pressão reduzida.5mL de tolueno e 300mg de peneiras moleculares tipo 5Â foram adiciona-dos. A mistura da reação foi mexida continuamente por de 10-15 horas a -20°C.
As peneiras moleculares foram removidas por filtração. A umatemperatura de -60°C, 13mL de 0,83M de brometo de 4-fluorofenilmagnésioem THF (10,8 mmols, 2,00eq) foram adicionados. A conversão foi determi-nada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano 1 + 1). A reação foi debela-da após 45 minutos por adição de 10mL de 5M de 2.NaOH aquoso. As ca-madas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com10mL de 1M de KHSO4 aquoso, e uma vez com 10mL de NaHCO3 aquososaturado.
A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada, e osolvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto bruto foi dissolvido em 10mL de Et2O. 2g de Celite®foram adicionados e o solvent foi removido sob pressão reduzida. O produtobruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em colunaem sílica-gel. (14g de SiO2, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 +10).Rentabilidade: 665mg, 83%; sólido branco cristalino; ponto defusão: 73°C
ee = 55% (HPLC)
1H-RMN (DMSO-d6): 6 1,42 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,3Hz), 2,50(s, OH, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,44 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-d6): õ 30,8, 46,2, 57,8, 72,7, 114,3, 114,6,126,9, 127,0, 142,0, 161,7 (d, Jcf = 242,6Hz).
Exemplo 22: Síntese assimétrica de 4-butil-2-metil-4-fenil-1,3,2-dioxaborolane enantiomericamente enriquecido:
<formula>formula see original document page 39</formula>
500mg de 2-hidroxiacetofenona (3,60 mmols, 1 ,OOeq), 798mg de(1 S,2S)-2-dimetilamino-1 -fenilpropane-1 -ol (1S, 2S-NMPE, 4,45 mmols, 1,20eq) e 231 mg de ácido metilborônico (3,89 mmols, 1,05eq) foram dissolvidosem 10mL de tolueno. A 25 0C e sob pressão reduzida (10-15mbar), ~8mL detolueno / água foram removidos azeotropicamente. ~8mL de tolueno foramadicionados e novamente removidos sob pressão reduzida. 5mL de toluenoe 400mg de peneiras moleculares tipo 5Á foram adicionados. As reaçõespermaneceram ativas por 5 horas a 20°C.
A temperatura de -70°C, 3,6mL de uma solução de 2M de clore-to de butilmagnésio em THF (7,20 mmols, 2,OOeq) foram adicionados. A taxade conversão foi determinada em conformidade por TLC (eluente: etil aceta-to / ciclohexano 1 + 10). A reação foi debelada depois de 45 minutos pelaadição de 15mL de 1M de KHSO4 aquoso. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi 10mL de 1M de KHSO4 aquoso, então, duas vezes com10mL de NaHCO3 aquoso saturado.
A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada, e osolvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto bruto foi dissolvido em 10mL de Et2O. 1.1 g de Celite®foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produ-to bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em colunaem sílica-gel. (20g de SiO2, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 +10).Rentabilidade: 11 Omg; oil.
1H-RMN (CDCI3): õ 0,44 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,15 (m,1H), 1,36 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H, J = 8,8Hz), 4,33 (d, 1H, J =8,8Hz), 7,34 (m, 5H).
13C-RMN (CDCI3): õ 14,1, 22,9, 25,8, 42,8, 77,2, 85,4, 124,6,125,6,127,1,127,4,128,4,145,7.
Para a determinação do ee, o boronato foi hidrolizado com H2O2aquoso. O ee foi determinado por HPLC (ee = 40%)
Exemplo 23: Síntese assimétrica de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutil)-3-(hidroximetil)benzonitrila enantiomericamente enriquecido:
<formula>formula see original document page 40</formula>
500mg de 4-(4-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)benzonitrila (1,96mmol, 1,00eq), 425mg de (1S, 2S)-2-dimetilamino-1-fenilpropane-1-ol (1S,2S-NMPE, 2,37 mmols, 1,20eq) e 126mg de ácido metilborônico (2,10mmols, 1,05eq) foram dissolvidos em 10mL de tolueno. A 35°C e sob pres-são reduzida (10-15mbar), ~7mL de tolueno / água foram removidos azeo-tropicamente. ~7mL de tolueno foram adicionados e novamente removidossob pressão reduzida. 5mL de tolueno e 200mg de peneiras moleculares tipo5Á foram adicionados. As reações foram continuamente mexidas por 3 horasa 25°C.
A temperatura de -10°C, 2,5mL de uma solução de 2M de clore-to de isobutilmagnésio em THF (5,0 mmols, 2,6eq) foram adicionados. A ta-xa de conversão foi determinada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano1 + 1). A reação foi debelada depois de 120 minutos por adição de 15mL de1M de KHSO4 aquoso. As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi lavada com 10mL de 1M de KHSO4 aquoso, e então, duas vezes com10mL de NaHCO3 aquoso saturado.
A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada, e osolvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto bruto foi dissolvido em 10mL de Et2O. 1,1g de Celite®foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produ-to bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em colunaem sílica-gel. (20g de SiO2, eluente: etilacetato / ciclohexano 1+10).
Rentabilidade: 180mg de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutil)-3-(hidroximetil)benzonitrila; ee = 60%; sólido branco cristalino;ponto de fusão: 82°C.
1H-RMN (CDCI3): δ 0,73 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,96 (d, 3H, J =6,7Hz), 1,51 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 3,60 (s, OH), 4,21 (d, 1H, J = 12,9Hz),4,29 (d, 1H, J = 12.9Hz), 6,99 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,58-7,74 (m, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 23,8, 24,9, 27,0, 51,5, 63,6, 79,2, 111,6,115,0, 115,3, 118,5, 127,5, 127,5, 127, 6, 131,4, 135,0, 140,7, 141,4, 151,0,161,7 (d, Jcf = 247,2Hz).
295 mg de 4-((4-fluorofenil)(hidróxi)metil)-3-(hidroximetil)-benzonitrHa, óleo incolor; ee = 60%, (determinado após derivatização con-forme descrito em: Kelly, A. M.; Pérez-Fuertes, Y.; Arimoui, S.; Buli, S. D.Oug. Lett. 2006, 8, 1971)
H-RMN (CDCl3): δ 0,73 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,96 (d, 3H, J =6,7Hz), 1,51 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 3,60 (s, OH), 4,21 (d, 1H, J = 12,9Hz),4,29 (d, 1H, J = 12,9Hz), 6,99 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,58-7,74 (m, 3H).
13C-RMN (CDCl3): õ 23,78, 24,87, 27,00, 51,53, 63,57, 79,18,111,58, 115,04, 115,33, 118,50, 127,48, 127,54, 127,58, 131,42, 134,96,140,66, 141,37, 150,95, 161,74 (d, JCF = 247,2Hz).
Exemplo 24: Síntese assimétrica de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxipentil)-3-(hidroximetil)-benzonitrila enantiomericamente enriquecido:
<formula>formula see original document page 41</formula>
1000mg de 4-(4-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)benzonitril (3,92mmols, 1,00eq), 840mg de (1S, 2S)-2-dimetilamino-1-fenilpropane-1-ol (1S,2S-NMPE, 4,68 mmól, 1,20eq) e 250mg de ácido metilborônico (4,20 mmol,1,05eq) foram dissolvidos em 30mL de tolueno. A 65°C e sob pressão redu-zida (85-110mbar), ~20mL de tolueno / água foram removidos azeotropica-mente. 20mL de tolueno e 500mg de peneiras moleculares tipo 5Á foramadicionados. As reações foram continuamente mexidas por 60 minutos a25°C.
A temperatura de -50°C, foram adicionados 3,9mL de uma solu-ção de 2M de cloreto de butilmagnésio em THF. A taxa de conversão foi de-terminada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano 1+1). Depois de 50minutos a mistura foi filtrada e a reação debelada pela adição de 10mL de1M de KHSO4 aquoso. As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi lavada duas vezes com 10mL de NaHCC>3 aquoso saturado.
A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrado, e osolvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto bruto foi dissolvido em 15mL de cloreto de metila. 4gde Celite® foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatogra-fia em coluna em sílica-gel. (40g de SiO2, eluente: etilacetato / ciclohexano 1+ 5).
Rentabilidade: 675 mg (57%); ee = 91%; óleo levemente amare-lado.
1H-RMN (CDCI3): õ 0,90 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,11 (m, 1H), 1,32(m, 3H), 2,2 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J = 12,9Hz), 4,26 (d, 1H, J = 12,9Hz), 6,97(t, 2 H, J = 8,6Hz), 7,20 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (m, 2H).
13C-RMN (CDCI3): õ 14,0, 23,0, 25,5, 42,9, 63,4, 78,6, 111,4,114,8, 115,1, 118,5, 127,3, 127,4, 127,6, 131,4, 134,8, 140,8, 141,3, 150,5,161,7 (d, Jcf = 247,2).

Claims (27)

1. Processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonilaem um composto (composto K) contendo um grupo carbonila e um grupo deligação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico, en-volvendo as etapas dea) mistura do composto K com um derivado do ácido bórico ouborônico;b) adição de um auxiliar quiral (composto A), ec) adição de um composto organometálico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que transcorrecom o formato de mistura única.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, no qual a ordem das etapas a) e b) esteja em reverso ou no qual o de-rivado do ácido bórico ou borônico, e o auxiliar quiral (composto A) são adi-cionados de forma simultânea ao composto I.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, no qual a mistura da reação é submetida a remoção substancial dosprodutos colaterais das etapas a) e b), em particular através de uma etapade destilação, antes da etapa c).
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, no qual o derivado do ácido bórico ou borônico é um composto defórmula VI,<formula>formula see original document page 43</formula>no qual R1 é hidrogênio, C1-10-alqiiila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C6-10-arila, C7-16 alcarila, um resíduo heterocíclico com de 4-10 ramificações, C1-10-alcoxila, C1-10-alquilamina, C1-10alquiltio, hidroxila, ou ciano;e no qual R2 é halogênio, hidroxila, C1-10-alcoxila, C6-10-ariloxila,C1-10-dialquilamina, ou um resíduo heterocíclico com de 4-10 ramificaçõesligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo de Boro;e no qual R3 é halogênio, amina, hidroxila, C1-10-alcoxila, C6-10-ariloxila, C1-10-dialquilamina, ou um resíduo heterocíclico com de 4-10 ramifi-cações ligado por um Átomo de S, N, ou O ao átomo de Boro;ou no qual R2 e R3 estão ligados um ao outro, formando umaestrutura cíclica com de 5-10 ramificações com um átomo de Boro ao qualestão ligados R2 e R3, no qual a estrutura cíclica pode conter um ou dois á-tomos adicionais de Boro e/ou oxigênio e/ou nitrogênio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, no qual Ri é uma C1-10-alquila, ou uma C1-i0-alcoxila, particularmenteno qual Ri é uma CWaIquiIa e preferencialmente no qual Ri é metila ou eti-la.
7. Processo de qualquer uma das reivindicações de I a 6, noqual R2 e R3 são idênticos, sendo estes uma hidroxila ou uma C1-10-alcoxila.
8. Processo da reivindicação 7 em combinação com a reivindi-cação 4, a mistura da reação é submetida à destilação antes da etapa c)para a remoção de água ou um C1-10-alcanol.
9. Processo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, noqual o derivado do ácido bórico ou borônico é selecionado dentre o ácidofenilborônico, o trimetilborato, o triisopropilborato, o diisopropilbutilboronato,o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a trimetilboroxina, sendopreferencialmente o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a tri-metilboroxina.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, no qual o grupo de ligação capaz de reagir com um derivado doácido bórico ou borônico é selecionado dentre um grupo consistindo de hi-droxila, aminas monosubstituídas ou não substituídas, carboxila e sulfidrila.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual o grupode ligação é um grupo hidroxila.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, no qual o átomo de carbono do grupo carbonila está separado doátomo de carbono carregando o grupo de ligação por de 1 a 6 Angstrons,preferencialmente por de 1,3 a 3 Angstrons.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, no qual o átomo de carbono do grupo carbonila está separado doátomo de carbono carregando o grupo de ligação por de 0 a 4 átomos, prefe-rencialmente por de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente por 2ou 3 átomos de carbono.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, no qual o auxiliar quiral é um álcool quiral e preferencialmentecontém o elemento estrutural de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 45</formula>no qual C* é um carbono quiral, n é um número inteiro de O a 3 e no qual X éum heteroátomo com um par de elétrons livres.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, no qual né 1 ouno qual X é nitrogênio, preferencialmente no qual n é 1 e X é nitrogênio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, no qual o álcoolquiral é um amino-álcool quiral.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, no qual o ami-no-álcool quiral é selecionado dentre a N-metilefedrina, a N-metilpseudoefedrina, a 2-dimetilamina-1-feniletanol, a quinina, a quinidina, acinconidina, ou a cinconina.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17, no qual o composto organometálico é um composto de organoes-tanho, organomagnésio, organozinco, organocádmio, organocer, organolítio,organotitânio, organomanganês, organóferro ou organoalumínio, preferenci-almente no qual o composto organometálico é um composto de organomag-nésio.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, no qual o com-posto de organomagnésio é um alquilmagnésio, um alquenilmagnésio ou umalquinilmagnésio.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 19, no qual o composto K é um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 46</formula>no qual Y é um ciano ou um grupo conversível a um grupo ciano.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, no qual o com-posto organometálico é um composto organometálico de fórmula Vlllno qual a linha pontilhada é uma ligação simples, dupla, ou tripla.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, no qual M é Mge no qual Z é -CH2-N(CH3)2 ou um grupo que pode ser convertido a-CH2-N(CH3)2, no qual um diol de fórmula (II) é obtido na sua forma enantio-mericamente pura ou enantiomericamente enriquecidaonde Y é um ciano ou é um grupo conversível a um grupo ciano.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, envolvendo adi-cionalmente a etapa de fechamento do anel do diol de fórmula (M) a fim deformar um composto de fórmula (IX), no qual YeZ são como definidos nareivindicação 22 acima.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, no qual o com-posto de fórmula (IX) é o escitalopram.
25. Composto de fórmula V<formula>formula see original document page 46</formula>no qual Ri é uma C-Mo-alquila ou uma C-Mo-alcoxila, mais preferencialmenteno qual Ri é -CH3, -OCH3, ou -OCH(CH3)2; no qual Y é um ciano ou é umgrupo conversível a um grupo ciano; e no qual O-R* é o resíduo de um álco-ol quiral.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, no qual o gru-po conversível a um grupo ciano é um cloro, bromo, iodo, ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, no qual n varia de 0-8, CH2OH ou CH2OH protegido, CH2NH2 ouuma CH2NH2, -CH2CI1 -CH2Br1 -CH3, -NHR2, -OU2 protegida, no qual R2 éhidrogênio ou uma Ci-6 alquilcarbonila; CONR3R4 no qual R3 e R4 são sele-cionados dentre hidrogênio, uma Ci-6 alquila, uma aril-Ci-6 alquila ou umaarila opcionalmente substituídas, ou R3 e R4 estão ligados formando um anelde 5- ou 6-membros contendo de forma opcional um átomo de S, O, ou adi-cionalmente N; ou CHOU5OU6 no qual R5 e R6 são selecionados de formaindependente dentre alquila, arila, heteroarila, ou R5 e R6 estão ligados for-mando um anel de 5- ou 6-membros; ou outros grupos -CHO protegidos.Y também inclui grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol opcionalmente substituídos.
27. A Hidróxi-cetona de fórmula (III) em forma cristalina.
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