TWI387577B - 非對稱性合成 - Google Patents

非對稱性合成 Download PDF

Info

Publication number
TWI387577B
TWI387577B TW096102355A TW96102355A TWI387577B TW I387577 B TWI387577 B TW I387577B TW 096102355 A TW096102355 A TW 096102355A TW 96102355 A TW96102355 A TW 96102355A TW I387577 B TWI387577 B TW I387577B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
acid
added
palmitic
Prior art date
Application number
TW096102355A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200800858A (en
Inventor
Martin Albert
Hubert Sturm
Andreas Berger
Peter Kremminger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of TW200800858A publication Critical patent/TW200800858A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI387577B publication Critical patent/TWI387577B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

非對稱性合成
本發明係關於用於立體選擇性烷基化羰基之方法及中間體。具體而言，本發明容許立體選擇性製備抗抑鬱藥依他普侖(escitalopram)。
用於非對稱性構建四級碳原子之方法較為罕見。此對於第三醇之合成尤其適用，第三醇之合成對於合成有機化學家而言仍係棘手之問題。用於非對稱性製備第三醇之最直接方法是向一酮中立體選擇性添加有機金屬試劑。然而，試劑控制及催化方法僅限於少數幾個實例(參見Ramon,D.J.；Yus,M.Angew.Chem.Int.Ed.，2004,43,284-287)。因此，需要製備對掌性第三醇之方法。
一尤其令人感興趣之第三醇係式(II)之化合物，其係一為人們所接受之為抗抑鬱藥即藥物依他普侖(I)之生產中的關鍵中間體。其係一選擇性作用於中樞之血清素(5-羥色胺；5-HT)重攝取抑制劑，相應地具有抗抑鬱藥活性。
依他普侖最早由H.Lundbeck A/S揭示於歐洲專利第347066號中。在此專利公開案中主張該物質並給出兩種基於分離一合成中間體之R-與S-對映異構體的製備方法，然後將對映異構體純二醇(II)或其不穩定酯轉化成依他普侖 (I)。
第一種方法包括將外消旋4-[4-二甲基胺基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥基甲基-苄腈(式(II))轉化成相應的兩個非對映異構體酯(藉由使用對掌性醯氯)，其可藉由於非對掌性固定相上之層析或分段結晶來分離。藉由鹼促進之閉環反應將具有合意立體化學結構之酯轉化成依他普侖。式(II)之外消旋二醇及其在合成西酞普蘭(citalopram)之用途揭示於美國專利第4650884號中。
歐洲專利第347066號中所闡述之第二種方法係基於藉由使用(+)-二-O',O'-甲苯基酒石酸作為解析劑之標準解析法來分離式(II)之外消旋二醇。根據歐洲專利第347066號，此解析之產率係55%(以外消旋二醇(II)計算為27.5%)。使該對映異構體純二醇經歷隨後之脫水閉環反應(MsCl,Et3N)以生成依他普侖。
在WO 03/006449中揭示藉由於對掌性固定相上之製備型層析來分離二醇(II)之對映異構體。藉由此分離方法可獲得大於99%之Ee's(對映異構體超量)及大於95%(以外消旋二醇(II)計算為47.5%)之產率。大規模層析在技術上藉由於以碳水化物為主之飽和相上使用SMB技術(SMB=模擬移動床)實現。對映異構體純二醇(II)至依他普侖之轉化係根據歐洲專利第347066號實施。
在WO 04/014821中揭示第四種方法，其依賴於使用酵素(酯酶及脂肪酶)來分離式(II)之外消旋二醇。對外消旋二醇(II)或外消旋二醇(II)之酯分別實施動力學酶醯化或脫醯基 化可產生較佳含有一種對映異構體作為式(II)之二醇及第二種對映異構體作為二醇(II)之酯之混合物。分離後可如上所述實施環閉合。
所述四種方法皆起始於式(II)之外消旋二醇來製備對映異構純依他普侖。藉由該等方法中任一種獲得之理論依他普侖總產率以外消旋二醇(II)計皆不超過50%。
雖然非常期望不基於外消旋二醇(II)之分離來非對稱性合成對映異構體富集的或純的式(II)之二醇，但至今未有報導。此一合成會顯著增加依他普侖總產率。
已發現硼酸或酸衍生物係可用於將一對掌性基團連接至含有一待烷基化之羰基之化合物上之有用橋聯成份。因此，該等硼酸鹽及酸鹽可用於對含有一羰基及一能與硼酸或酸衍生物反應之官能團(在下文中稱作"碇(anchor)"基)之化合物中之羰基實施非對稱性烷基化之方法中。非對稱性烷基化可藉由將含有一待烷基化之羰基及能與硼酸或酸衍生物反應之碇基之化合物與一硼酸或酸衍生物混合、加入一對掌性醇並加入一有機金屬化合物來實施。該烷基化反應後，可容易地藉由水解去除硼酸鹽及酸鹽。
藉由使用本發明之方法，可以高產率製備期望的二醇(II)之S-對映異構體(或相應的R-對映異構體)。因此，無需分離外消旋二醇(II)即可合成依他普侖。
本發明係關於一種用於對含有一羰基及一能與硼酸或 酸衍生物反應之碇基之化合物(化合物K)中之羰基實施非對稱性烷基化之方法，其包括以下步驟：a)混合化合物K與硼酸或酸衍生物；b)加入對掌性助劑(化合物A)，及c)加入有機金屬化合物(R-M)，其中化合物K係選自由α-、β-、γ-及△-羥基-酮或醛、α-、β-、γ-及△-胺基-酮或醛及α-、β-、γ-及△-巰基-酮或醛所組成之群。
示意圖1藉助較佳助劑即對掌性醇來例示本發明之方法。本發明方法之優勢在於其快速、經濟、簡單並以高產率及以高對映異構體超量生產對掌性第三醇。另一優勢在於本發明之方法可以單罐程式實施。
標有波浪線之鍵指至下文進一步定義之彼等殘基之一之 鍵。化合物K中之半圓形指該碇基及該羰基係位於同一分子內。該等兩個基團連接之較佳方式於下文具體說明。較佳硼酸或酸衍生物係苯基酸、三甲基硼酸鹽、三異丙基硼酸鹽、二異丙基丁基酸鹽、二異丙基甲基酸鹽、甲基酸或三甲基環硼氧烷，尤其二異丙基甲基酸鹽、甲基酸或三甲基環硼氧烷。
能與硼酸或酸衍生物反應之較佳碇基(A-H)係羥基、胺基、羧基及巰基，其中羥基係尤佳。
較佳對掌性助劑(化合物A)係對掌性醇，尤其該等包含式(VII)之結構成份之對掌性醇 其中C*係一對掌性碳，其中n係1且X係氮，其中對掌性胺基醇N-甲基麻黃鹼、N-甲基偽麻黃鹼、2-二甲基胺基-1-苯基乙醇、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、辛可尼丁(cinchonidine)或辛可寧(cinchonine)係尤佳。
用於立體選擇性烷基化之較佳有機金屬化合物(R-M)係有機鎂化合物。具體而言，對於合成式(II)之二醇，該較佳有機鎂化合物係N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂。
可進一步處理式(II)之二醇，使之經歷環閉合以生成依他普侖。本發明進一步係關於在實施該新穎方法期間生成之各種中間體，關於硼酸鹽或酸鹽作為含有適於經由負 碳離子親核取代之官能團及一能與硼酸或酸衍生物反應之碇基之起始化合物與一能引導起始化合物中之羰基進行立體選擇性反應之對掌性助劑間之連接成份之用途。本發明進一步係關於呈結晶形式之式(III)之羥基酮。
本發明係關於一種用於非對稱性烷基化化合物K中之羰基(較佳一酮基)之方法，其中化合物K含有一羰基及一能與硼酸或酸衍生物反應之碇基，其包括以下步驟：a)混合化合物K與硼酸或酸衍生物；b)加入對掌性助劑基團，如對掌性醇，及c)加入一有機金屬化合物，其中化合物K係選自由α-、β-、γ-及△-羥基-酮或醛、α-、β-、γ-及△-胺基-酮或醛及α-、β-、γ-及△-巰基-酮或醛所組成之群。
示意圖1例示本發明方法之一較佳實施例。較佳地，在步驟c)之對羰基實施烷基化後增加一最終水解步驟d)以生成含有第三醇之產物(化合物P)。
非對稱性烷基化係指優先形成產物二醇之兩種可能的對映異構體中的一種。金屬有機化合物之添加繼續有利於產物二醇中之一種對映異構體之立體面控制。
此意味著將有機金屬化合物添加至於步驟a)及b)後獲得之對掌性混合酸鹽或硼酸鹽(化合物MB)(步驟c)不具有立體選擇性。
向混合的酸鹽或硼酸鹽(化合物MB)中添加有機金屬化 合物後獲得之混合物之組成取決於所用具體對掌性助劑(化合物A)及實施反應之條件。本發明非對稱性添加之特徵係相比另一對映異構體形成顯著更大量之式(II)之對映異構體，即產物(化合物P)。S-與R-對映異構體(或R與S)之比例不為1：1，通常至少為10：1較佳大於15：1。
步驟a)、b)、c)以及-若存在-d)在同一惰性介質中進行，較佳該介質係一非質子溶劑。適宜有機溶劑係甲苯、四氫呋喃、乙腈、DMF、DMSO、二氧雜環己烷、DME、二乙二醇二甲醚、硝基甲烷、甲基第三丁基醚、CH2Cl2、或NMP或其混合物，其中甲苯及二甲氧基乙烷/四氫呋喃混合物尤佳。
通常，在非質子溶劑中於溫和條件下將基質化合物K、硼酸或酸衍生物及對掌性助劑(化合物A)(例如對掌性醇)混合一段時間，該時間段足以使該基質之碇基及對掌性助劑(例如對掌性醇)二者皆連接至硼酸或酸衍生物並因此生成經取代硼酸或酸，其中硼原子將對掌性助劑化合物連接至該基質。
步驟a)與b)之次序並不重要。基質化合物K、對掌性助劑化合物及硼酸或酸衍生物向該反應系統之添加可以任意次序實施。
可首先將化合物K與硼酸或酸衍生物混合且隨後可加入對掌性助劑(如對掌性醇)，或可首先將化合物K與對掌性助劑(如對掌性醇)混合且隨後可加入硼酸或酸衍生物，或對掌性助劑(如對掌性醇)及硼酸或酸衍生物可同 時加至在惰性介質中之基質中。在所有情形下，皆將生成經取代硼酸或酸衍生物，其中硼原子使對掌性助劑化合物結合在該基質上。
基質化合物K、對掌性助劑(化合物A)及硼酸或酸衍生物之縮合係基於基質化合物K以0.8當量至1.8當量之硼酸或酸衍生物實施，更佳以1.0當量至1.2當量實施。
基質化合物K、對掌性助劑(化合物A)及硼酸或酸衍生物之縮合係基於基質化合物K以0.8至2.0當量之對掌性助劑實施，更佳以1.0當量至1.4當量實施。
端視步驟a)中所用特定硼酸或酸衍生物而定，步驟a)及b)期間可生成水、醇、胺或HX(其中X=鹵素)。在步驟c)之加入有機金屬化合物之前，較佳藉由例如共沸蒸餾或藉由鹽形成(在副產物係HX之情形下)及隨後之過濾移除該等副產物以將該平衡移至混合的酸鹽(化合物MB)。熟習此項技術者應瞭解在某些情形下不一定需要主動移除，例如，若在所生成之副產物係可溶於製程步驟之溶劑的氣體之情形下。然而，通常較佳係自反應混合物實質移除副產物。在一較佳實施例中，該副產物係水或醇且該反應混合物於步驟c)之前經歷共沸蒸餾，其中較佳地步驟a)及b)之副產物已實質移除。若該副產物係水，則較佳移除其使之達0.5% w/v以下且更佳使之達0.1% w/v以下(藉由卡爾費歇爾(Karl Fischer)滴定測得)。若該副產物係醇，，則較佳移除其使之達0.5% w/v以下，且更佳使之達0.1% w/v以下(藉由氣體層析測得)。
水或醇之移除亦可藉由熟習此項技術者所熟知的替代方法達成，例如藉由添加分子篩或藉由能吸水之試劑(例如乾燥劑)來移除。
若該副產物係HX，則較佳藉由鹽形成來移除。此可藉由添加適宜鹼(例如第三胺)達成。
較佳於減壓下實施共沸蒸餾。此一蒸餾步驟通常花費3小時。
用於本發明方法之較佳硼酸或酸衍生物係式VI之彼等， 其中R1係氫、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C6-10-芳基、C7-16-烷芳基、4-10員雜環殘基、C1-10-烷氧基、C1-10-烷基胺基、C1-10-烷硫基、羥基或氰基；且其中R2係鹵素、羥基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-10-二烷基胺基或4-10員經由S、N或O原子連接至硼原子之雜環殘基；且其中R3係鹵素、胺基、羥基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-10-二烷基胺基或4-10員經由S、N或O原子連接至硼原子之雜環殘基；或其中R2及R3彼此連接形成包括R2及R3所連接之硼原子之5-10員環狀結構，其中該環狀結構可含有一或兩個額外的硼及/或氧及/或氮原子。
更佳的是R1係C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，尤其R1係C1-6-烷基，其中R1係甲基或乙基，且尤其甲基係最佳。
在較佳硼酸鹽及酸鹽中R2及R3相同且係羥基或C1-10-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。在本發明又一較佳實施例中，R1係甲基且R2及R3係羥基或C1-10-烷氧基。或者，R1係C1-10-烷氧基且R2及R3係羥基或C1-10-烷氧基。因此，極佳硼酸鹽或酸鹽係苯基酸、二甲氧基甲基硼烷、三甲基硼酸鹽、三異丙基硼酸鹽、二異丙基丁基酸鹽、二異丙基甲基酸鹽、甲基酸及三甲基環硼氧烷，其中二異丙基甲基酸鹽、甲基酸及三甲基環硼氧烷係最佳。
該等較佳硼酸鹽及酸鹽之使用具有可於步驟c)之前自該反應混合物容易地移除在步驟a)及b)期間生成之水或醇之優勢。舉例而言，此可視情況藉由於減壓下在環境溫度至適度高溫(約35℃至90℃)下之共沸蒸餾或藉由添加分子篩達成。
在涉及碇基之功能時，其目的係用作硼酸或酸衍生物之連接位點。本發明方法之較佳碇基係羥基、經單或二取代或未經取代之胺或巰基，尤其羥基。
儘管不受限於任何理論，但據信在本發明較佳實施例中硼與助劑基團之臨時結合影響烷基化反應過渡態之立體化學結構。為促進生成適於步驟c)中烷基化反應之立體化學控制之系統，該等其中待烷基化之羰基的碳原子與帶有該碇基之碳原子相距1埃至6埃、較佳1.3埃至3埃之基質係較 佳。為滿足此空間要求，羰基與碇基在基質分子中可由許多原子分開，只要可達成能滿足空間要求之基質分子之構型。然而，較佳的是羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相隔0至4個原子，較佳相隔1至4個碳原子，更佳相隔2或3碳原子。舉例而言，在單詞BUT中字母B與字母T相隔一個字母，即字母U。
化合物K係選自α-、β-、γ-及△-羥基-酮或醛、α-、β-、γ-及△-胺基-酮或醛及α-、β-、γ-及△-巰基-酮或醛，尤其γ-羥基-酮或醛、γ-胺基-酮或醛及γ-巰基-酮或醛。酮優於醛。較佳地，苯基取代基位於酮基相鄰處。
對熟習此項技術者而言顯而易見的是存在於基質(化合物K)中的與有機金屬試劑或與硼酸或酸不相容之其他官能團需要保護。
本發明方法之步驟b)中所用對掌性助劑化合物可係對掌性胺或對掌性硫醇，但較佳係尤其包含式(VII)之結構成份之對掌性醇 其中C*係一對掌性碳，n係一自0至3之整數且其中X係一具有一游離電子對之雜原子。該等雜原子係(例如)氧、硫及氮，其中氮係尤佳。較佳的是n係1或X係氮，且最佳的是n係1且X係氮。儘管不受限於任何理論，但據信在本發明之較佳實施例中，硼連接之助劑基團之雜原子係螯合烷 基化步驟c)中所用有機金屬化合物之金屬之系統之一部分，因而影響烷基化反應過渡態之立體化學結構。
在彼等其中X係氮之情形下，較佳的是氮係第三胺之一部分。較佳對掌性胺基醇係麻黃鹼衍生物，例如1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼、1R,2R-N-甲基偽麻黃鹼、1S,2R-N-甲基麻黃鹼或1R,2S-N-甲基麻黃鹼或1S-2-二甲基胺基-1-苯基乙醇或1R-2-二甲基胺基-1-苯基乙醇或金雞納生物鹼(cinchona alkaloids)例如辛可尼丁、奎尼丁、辛可寧或奎寧(較佳對掌性助劑亦可參見以下示意圖；其中僅顯示一種對映異構體，熟習此項技術者應瞭解可使用另一對映異構體獲得相反結果)。
已發現本文中本發明方法中之該等對掌性助劑可引導由有機金屬化合物(例如格裏納德氏試劑)以高度立體選擇性對羰基實施之烷基化。
步驟a)及b)中基質(化合物K)、對掌性助劑(化合物A)及硼酸或酸衍生物之縮合通常在10℃與140℃間、較佳在20℃與120℃間實施，並生成混合的酸鹽或硼酸鹽及各自為1當量之HR2及HR3。R2及R3取決於如上所述所使用之硼酸或酸衍生物。
HR2及HR3較佳藉由蒸餾、共沸蒸餾、藉由化學反應或藉由吸附/吸收移除。HR2及HR3之移除通常在室溫下或在稍高溫度(如較佳在30℃與70℃間)下實施。若有必要，HR2及HR3之移除可在減壓下實施。視批量大小而定，該蒸餾製程通常花費3小時。
在本發明一較佳具體實施例中，R2及R3係羥基，隨後在基質(化合物K)、對掌性助劑(化合物A)及硼酸或酸衍生物之縮合期間所形成之H2O藉由共沸蒸餾或藉由添加分子篩移除。水之移除亦可藉由任何熟習此項技術者熟知之其他方法達成。
在另一較佳實施例中，R2及R3係C1-10-烷氧基。隨後在 基質(化合物K)、對掌性助劑(化合物A)及硼酸或酸衍生物之縮合期間所形成的相應醇藉由蒸餾或共沸蒸餾移除。R2H及R3H之移除亦可藉由熟習此項技術者熟知之任何其它方法達成。
本發明之一個主要優點係可用普通反應設備實施該製程。與有機金屬試劑非對稱性加入羰基比較，僅需要略長之製程時間，此乃因在添加有機金屬試劑之前形成化合物MB。
步驟c)中所用有機金屬化合物較佳係有機鎂、有機鋅、有機鎘、有機鈰、有機鋰、有機鈦、有機錳、有機鋁、有機鐵或有機錫化合物。習知可於螯合控制下反應[且含有金屬，例如鎂、鈦、鈰、鐵、錳、鋅、錫、鋁]之有機金屬化合物優於含有金屬(例如鋰或鋁)之非螯合試劑。較佳的是該有機金屬化合物展示相當高程度之與羰基反應之反應性。出於此原因，有機鎂化合物(例如烷基鎂、烯基鎂或炔基鎂)作為有機金屬化合物係最佳。
若該有機金屬試劑擬將烷基或烯基殘基轉移至羰基，則烷基化步驟c)通常在-100℃與20℃之間、更佳在-60℃與-30℃之間實施。在較低溫度下可觀察到有機金屬化合物加入基質化合物K之羰基具有較佳選擇性。然而，由於實際原因，-80℃至-30℃之反應溫度係較佳。
出於完全轉化之目的，使用1當量至3當量有機金屬化合物。較佳地，加入2當量有機金屬化合物。該有機金屬化合物可以純淨形式或以溶液形式加入。
在一較佳實施例中，該有機金屬化合物係以溶液形式加入。溶劑可係任何有機非質子溶劑。適宜有機溶劑係甲苯、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、甲基第三丁基醚，或二甲氧基甲烷。該溶劑最佳係四氫呋喃。
在一較佳實施例中，使用格裏納德氏試劑。藉由使用該等試劑使得至羰基之添加速度快且根據批量大小通常花費約30分鐘。
在添加有機金屬化合物後之向該反應隨後添加水、鹽之水溶液、酸之水溶液或鹼之水溶液以得到對映異構體富集之產物化合物P、對掌性助劑化合物A及硼酸或酸。
添加水、酸之水溶液或鹼之水溶液可導致混合的硼酸鹽或酸鹽水解。可使用過量C1-10醇替代水。因此，除化合物P及化合物A之外亦可獲得相應的硼酸或酸C1-10烷基酯。
將產物化合物P與反應混合物分開可根據熟習此項技術者熟知之方法實施，其中分離方法端視所用對掌性助劑化合物而定。該等方法包括萃取、蒸餾、結晶或層析。
向於步驟a)及b)後獲得的混合之酸鹽或硼酸鹽添加有機金屬化合物後獲得的產物混合物之確切組成取決於所用具體對掌性助劑化合物及該反應實施條件。本發明非對稱性添加之特徵係相比另一對映異構體形成顯著更大量之產物化合物P之一對映異構體。該產物(化合物P)通常以>50%之對映異構體超量(ee)獲得。在一較佳實施例中，對映異 構體超量大於90%。
該基質(化合物K)至產物(化合物P)之轉化大於50%，通常大於95%，更佳大於98%。添加1當量以上有機金屬試劑(步驟c)可得到更高轉化率。較佳地，加入2當量有機金屬化合物。該有機金屬化合物可以純淨形式或以溶液形式加入。
分離後獲得之產物二醇之光學純度甚至可於進一步加工之前進一步提高。光學純度之提高可藉由(例如)如美國專利第4,943,590號中所述藉由用光學活性酸使非對映異構酯或鹽結晶或藉由如WO 03/011278中所述之層析或藉由其他方法達成。
在一較佳實施例中，本發明係關於用於製備用於合成依他普侖之關鍵中間體即式(II)之二醇之方法。因此，在一較佳實施例中，步驟a)中所用化合物K係式(III)之化合物 其中Y係氰基或可轉化成氰基之基團，步驟c)中所用有機金屬化合物係式(VIII)之有機金屬化合物 其中M係一金屬；且Z係-CH2-N(CH3)2或可轉化成-CH2-N(CH3)2之基團，例如下列基團：-CH2-LG、-CH2-NO2、-CN、C-N3、-CHO、 -CH2-OPg、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH-NPg1Pg2、-CH2-NPg1CH3-、-CO-N(CH3)2、-CH(Q1R11)(Q2R12)、-C(Q1R13)(Q2R14)(Q3R15)、-COOR16、-CH2-CO-NH2、-CH=CH-R17或-CONHR18，其中Pg係醇之保護基團，Pg1、及Pg2係胺基之保護基團，R11及R12係獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及視情況經C1-6烷基取代之芳基或芳基-C1-6烷基或R11及R12合起來形成一2至4個碳原子鏈，R13至R17中每一皆獨立選自C1-6烷基、C22-6烯基、C2-6炔基及視情況經-C1-6烷基取代之芳基或芳基C1-6烷基，R18係氫或甲基且Q1、Q2及Q3係選自O及S；L係一離去基團例如鹵素或-O-SO2-R11且R11如上文定義。該等轉化(Z至-CH2-N(CH3)2)闡述於WO 01/43525、WO 01/51478、WO 01/68631及WO 04/014821中。式VIII之有機金屬化合物之虛線可係單鍵、雙鍵或三鍵，且M係任何金屬或金屬衍生物，且較佳係Mg，且其中Z係-CH2-N(CH3)2或可轉化成-CH2-N(CH3)2之基團。較佳地，該虛線係一單鍵且M係鎂或氯化鎂且Z係-CH2-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，式(VIII)之有機金屬試劑之虛線係一個三鍵且M係鎂或氯化鎂或溴化鎂。
若該虛線係一個雙鍵或三鍵，則混合的酸鹽V至產物二醇(II)之轉化係在-40℃與40℃之間、更佳在0℃與30℃之間實施。所得化合物可藉由還原轉化成式(II)之二醇。
式(II)之二醇藉由本發明之此尤佳方法以對映異構體富集或對映異構體純形式獲得， 其中Y係氰基或一可轉化成氰基之基團。然後式(II)之二醇可用於依他普侖合成。因此，本發明進一步係關於一種包括環閉合式(II)二醇以形成式(IX)化合物之另一步驟之方法，其中Y及Z係如本文所定義。
式(IX)之較佳化合物係依他普侖。
可如美國專利第4,943,590號所述實施式(II)之二醇至依他普侖之轉化。更佳地，式(II)之化合物之環閉合可藉由用鹼例如KOC(CH3)3及其他烷氧化物、NaH或其他氫化物、第三胺例如三乙基胺、乙基二異丙基胺或吡啶在較低溫度下於惰性有機溶劑(例如四氫呋喃、甲苯、DMSO、DMF、第三丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、二氧雜環己烷、乙腈或CH2Cl2)處理該化合物之碳酸酯、羧酸酯、亞磺酸酯或磺酸酯衍生物來實施。
若Z不為-CH2-N(CH3)2，則可根據熟習此項技術者熟知之方法在環閉合之前或之後實施Z基團至-CH2-N(CH3)2之轉化。
若Y不為氰基，則可根據熟習此項技術者熟知之方法在環閉合之前或之後實施Y至氰基之轉化。
若該虛線係一個雙鍵或三鍵，則可根據熟習此項技術者熟知之方法在閉合環之前或之後實施氫化。
本發明進一步係關於本發明方法之中間體，例如式(V)之化合物，其係用於合成依他普侖之中間體， 其中R1係C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，更佳地，其中R1係-CH3、-OCH3或-OCH(CH3)2；其中Y係氰基或一可轉化成氰基之基團；且其中O-R*係一對掌性醇之殘基。可轉化成氰基之基團可係氯、溴、碘或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n係0-8，CH2OH或受保護CH2OH、CH2NH2或受保護CH2NH2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR2、-OR2，其中R2係氫或C1-6烷基羰基；CONR3R4，其中R3及R4係選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，或R3及R4連接在一起形成視情況包含S、O或額外N原子之5或6員環；或CHOR5OR6，其中R5及R6係獨立選自烷基、芳基、雜芳基，或R5及R6連接在一起形成一5或6員環；或其他受保護-CHO基團。視情況Y可係經取代噁唑、4,5-二氫噁 唑、噻唑或4,5-二氫噻唑基團。
混合的式(V)之硼酸鹽或酸鹽可被分離或無需分離而以一鍋法(one pot reaction)轉化成式(II)之二醇。
可根據熟習此項技術者熟知之方法實施式V化合物之分離。在一較佳實施例中，藉由在減壓下移除溶劑並藉由添加其他溶劑使化合物結晶來實施式V之酸鹽或硼酸鹽之分離。此一結晶溶劑可係例如二乙基醚或第三丁基甲基醚。然而，本發明並不限於該等兩種溶劑。該分離方法可隨形成化合物V所用之胺基醇及硼酸或酸而變化。
混合的酸鹽(V)被分離或原地轉化成式(II)之二醇。在本發明一較佳實施例中，式(V)之混合的酸鹽/硼酸鹽係直接轉化成二醇(II)。
在另一實施例中，本發明係關於呈結晶形式之式(III)之羥基酮。
羥基酮(III)可自5取代之苯酞衍生物製備，其中Y係氰基或可轉化成氰基之基團。
可轉化成氰基之基團包括鹵素(例如氯、溴、或碘)，較佳係氯或溴。其他可轉化成氰基之基團包括CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n係0-8)、-OH、-CHO、-CH2OH、-CH2NH21、-CH2NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR8、-CHNOH、-COOR9、-CONR9R10，其中R8係氫或C1-6烷基羰基，且R9及R10係選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、芳基-C1-6烷基及芳基。
可轉化成氰基之基團亦包括視情況經取代之噁唑、4,5- 二氫噁唑、噻唑或4,5-二氫噻唑基團。
羥基酮(III)可(例如)如歐洲專利第0171943號所述自5-氰基苯酞藉由添加4-氟苯基鹵化鎂來製備。該鹵化物可係氯化物、溴化物或碘化物。該反應可於醚溶劑中、於醚溶劑之混合物中、於脂肪族或芳族溶劑或其混合物中實施。
根據本發明一實施例，羥基酮(III)係在水性處理後經由結晶來分離。用於結晶之溶劑可係醚溶劑、脂肪族或芳族溶劑、醇、水或其混合物。
在一較佳實施例中，Y係氰基且羥基酮(III)自二異丙基醚、甲苯或乙基苯結晶。最佳的是化合物(III)係自甲苯結晶。
實例
以下實例詳細闡述本發明，但其不應理解為以任何方式限制本發明。
實例1：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，-80℃存於甲苯中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體，分離4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基苄腈、半(+)-二-O-甲苯醯基-酒石酸鹽
在惰性氣氛(N2)下將1.44克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(5.6毫莫耳，1.0當量)及1.01克1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼(5.6毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於20毫升甲苯中。在室溫下加入1.17毫升二異丙氧基甲基硼烷97%(6.3毫莫耳，1.13當量)。2分鐘後獲得一澄清溶液。使該反應混合物升溫至70℃並保持30分鐘。然後將該反應混合物冷卻 至45℃並在減壓(~60毫巴)下在30分鐘內輕輕移除~18毫升甲苯/2-丙醇混合物。加入20毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入4.16微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：5分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>98%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係95.0：5.0(對映異構體超量=90.0%)。將該反應混合物緩慢加至12毫升冷的2 M H2SO4水溶液中。分離各層並用3毫升冷的2 M H2SO4水溶液洗滌甲苯層。去除甲苯層。合併水層並加入15毫升MTBE。用5 M NaOH水溶液將pH調節至9。相分離後用10毫升pH為9之MTBE再次萃取水層，於減壓下移除MTBE。粗產物藉由於矽膠上之管柱層析(溶洗劑乙酸乙酯/環己烷/Et3N 1/1/0.1)加以純化。合併含有產物之部分並於減壓下移除溶劑。在12毫升2-丙醇中用1.05克(+)-二-O-甲苯醯基酒石酸結晶以71%之產率得到2.3克4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基苄腈、半(+)-二-O-甲苯醯基-酒石酸鹽(含有0.5當量2-丙醇及水)(對映異構體超量=99%，熔點134℃)。
1H-NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ 1.04(d,2×CH3 ISO,6/2H,J 6Hz),1.26(m,CH2二醇，1H),1.53(m,CH2二醇，1H),2.13(m,CH2二醇，1H),2.27(m,CH2二醇，1H),2.37(bs,2XCH3 DTTA+N(CH3)2二醇，9H)2.71(m,CH2二醇，2H),3.78(m,CHISO , 1/2H),4.02(d,CH2OH二醇，1H,J 15.7Hz),4.57(d,CH2OH二醇，1H,J 15.7Hz),5.70(s,CHORDTTA,2/2H),7.07(t,2H,J 8.7Hz),7.21(m,2H),7.33(d,2H,J 9Hz),7.74-7.91(m,5H)。
實例2：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，-60℃存於甲苯中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將143毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥基甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及101毫克1S,S-N-甲基偽麻黃鹼(0.56毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於5毫升甲苯中。在室溫下加入118微升二異丙氧基甲基硼烷97%(0.63毫莫耳，1.14當量)。將澄清溶液升溫至70℃並保持30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至45℃並在減壓(~60毫巴)下在30分鐘內輕輕移除~4.5毫升甲苯/2-丙醇混合物。加入20毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-60℃。緩慢加入420微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：5分鐘)。在-60℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>98%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係91.0：9.0(對映異構體超量=82.0%)。
實例3：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，-60℃存於THF中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將278毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(1.09毫莫耳，1.0當量)及250毫克1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼(1.39毫莫耳，1.3當量)於二頸圓底燒瓶內溶於5毫 升甲苯中。在室溫下加入286微升二異丙氧基甲基硼烷97%(1.55毫莫耳，1.4當量)。將澄清溶液升溫至70℃並保持30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至45℃並在減壓(~60毫巴)下在30分鐘內輕輕移除~4.5毫升甲苯/2-丙醇混合物。加入5毫升四氫呋喃並將該反應混合物冷卻至-60℃。緩慢加入840微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：5分鐘)。在-60℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>98%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係91.9：8.1(對映異構體超量=83.8%)。
實例4：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，分離混合的酸鹽，甲基酸作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將1.44克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(5.64毫莫耳，1.0當量)及1.01克1S.2S-N-甲基偽麻黃鹼(5.64毫莫耳，1.1當量)於二頸圓底燒瓶內溶於20毫升甲苯中。在室溫下加入348毫克甲基酸(5.81毫莫耳，1.03當量)。使該非均相混合物在30分鐘內升溫至70℃。溶液變成均相。然後將該反應混合物冷卻至45℃並在減壓(~60毫巴)下在30分鐘內輕輕移除12毫升甲苯/水混合物。加入12毫升甲苯並在減壓(~60毫巴)下在30分鐘內輕輕移除12毫升甲苯/H2O混合物。加入20毫升二乙基醚並將該反應冷卻至0℃。30分鐘後，白色晶體開始沉澱。結晶於15小時後完成。藉由於惰性氣氛下過濾分離晶體，得到2.3克 (91%)混合的酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.2(s,3H),0.99(d,3H,J 7.0Hz),2.31(s,6H),3.1-3.3(m,1H),4.44(d,1H,J 9.6Hz),4.64(d,1H,J 14.9Hz),4.71(d,1H,14.9Hz),7.0-8.1(m,12H)。
將2.3克混合的酸鹽溶於20毫升甲苯中。在-60℃下緩慢加入2.8毫升(2.0當量)3.6 M二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：5分鐘)。在-60℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>95%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係89.1：10.9(對映異構體超量=78.2%)。
實例5：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，-65℃存於甲苯中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體，分離4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基-3-羥基甲基苄腈、半(+)-二-O-甲苯醯基-酒石酸鹽
在惰性氣氛(N2)下將1.42克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(5.6毫莫耳，1.0當量)及1.00克1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼(5.6毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於20毫升甲苯中。在室溫下加入1.17毫升二異丙氧基甲基硼烷97%(6.3毫莫耳，1.13當量)。2分鐘後獲得一澄清溶液。使該反應混合物升溫至50℃並保持30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至45℃並在減壓(~70毫巴)下在20分鐘內輕輕移除~20毫升甲苯/2-丙醇混合物。加入20毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-65℃。緩慢加入3.36微升(2當量)3.25 M之二甲基胺 基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：10分鐘)。在-65℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>99%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係95.2：4.8(對映異構體超量=90.4%)。將該反應混合物緩慢加至12毫升冷的2 M H2SO4水溶液。分離各層並用3毫升冷的2 M H2SO4水溶液洗滌甲苯層。去除甲苯層。合併水層並加入15毫升甲基第三丁基醚。用5 M NaOH水溶液將pH調節至9。相分離後用10毫升pH 9之甲基第三丁基醚萃取水層。用0.2 M特戊酸水溶液洗滌合併的有機層兩次。用10毫升甲基第三丁基醚萃取合併的特戊酸層兩次。用5毫升5 M NaOH水溶液洗滌合併的甲基第三丁基醚(~40毫升)層。相分離後，於減壓下移除大部分甲基第三丁基醚。加入12毫升2-丙醇。在35℃下加入1.04克(+)-二-O-甲苯醯基酒石酸。於5分鐘內開始形成晶體。4小時後藉由過濾移除白色沉澱，得到2.2克該標題化合物(69%產率，對映異構體超量=99%，熔點134℃)。
實例6：1S,2R-N-甲基麻黃鹼作為胺基醇，-80℃，甲基酸作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將142毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及100毫克1S,2R-N-甲基麻黃鹼(0.56毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於2毫升甲苯中。在室溫下加入36.1毫克甲基酸(0.60毫莫耳， 1.08當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於5分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯並再次於減壓下移除。加入2毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入410微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：10分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>90%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係88.0：12.0(對映異構體超量=76.0%)。
實例7：1S,2R-N-甲基麻黃鹼作為胺基醇，-80℃，三甲基環硼氧烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將142毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及100毫克1S.2R-N-甲基麻黃鹼(0.56毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於2毫升甲苯中。在室溫下加入26微升三甲基環硼氧烷(0.60毫莫耳，0.3當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於5分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯並再次於減壓下移除。加入2毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入410微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：10分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>98%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1- 羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係84.2：15.8(對映異構體超量=68.4%)。
實例8：(-)-辛可尼丁作為胺基醇，-80℃，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將83毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.28毫莫耳，1.0當量)及100毫克(-)-辛可尼丁96%(0.32毫莫耳，1.16當量)於二頸圓底燒瓶內溶於2毫升甲苯中。在室溫下加入81微升二異丙氧基甲基硼烷97%(0.36毫莫耳，1.3當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入240微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：10分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>96%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥基甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥基甲基-苄腈)之比例係15.9：84.1(對映異構體超量=68.2%)。
實例9：奎尼丁作為胺基醇，-80℃於甲苯/二氯甲烷中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將79毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.31毫莫耳，1.0當量)及100毫克(-)-奎尼丁98%(0.31毫莫耳，1.0當量)於二頸圓底燒瓶內溶於2毫升甲苯中。在室溫下加入62微升二異丙氧基甲基硼烷97%(0.32毫莫耳，1.03當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分 鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯及2毫升二氯甲烷並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入230微升(2當量)2.7 M二甲基胺基丙基氯化鎂於THF之溶液(持續時間：10分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>97%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係86.3：13.7(對映異構體超量=72.7%)。
實例10：R-2-二甲基胺基-1-苯基-乙醇作為胺基醇，-80℃於甲苯中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將131毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.51毫莫耳，1.0當量)及85毫克R-2-二甲基胺基-1-苯基-乙醇90%(0.46毫莫耳，0.9當量)於二頸圓底燒瓶內溶於5毫升甲苯中。在室溫下加入108微升二異丙氧基甲基硼烷97%(0.57毫莫耳，1.1當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入5毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入312微升(2當量)3.3 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：1分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>97%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係8.5：91.5(對映異構體超量=83.0%)。
實例11：S-1-二甲基胺基-2-丙醇作為胺基醇，-80℃於甲 苯中，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將202毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.79毫莫耳，1.0當量)及105微升S-1-二甲基胺基-2-丙醇98%(0.80毫莫耳，1.02當量)於二頸圓底燒瓶內溶於3毫升甲苯中。在室溫下加入160微升二異丙氧基甲基硼烷97%(0.86毫莫耳，1.1當量)。使該反應混合物至45℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入3毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入2.5毫升(3.1當量)0.8 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：1分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>95%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係75.5：24.5(對映異構體超量=51.0%)。
實例12：1S,2R-N-甲基麻黃鹼作為胺基醇，-80℃，三甲基硼酸鹽作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將145毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及100毫克1S,2R-N-甲基麻黃鹼99%(0.56毫莫耳，1.0當量)溶於二頸圓底燒瓶內3毫升甲苯中。在室溫下加入160微升二異丙氧基甲基硼烷(0.59毫莫耳，1.05當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入3毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入800微升(2當量)1.3 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液 (持續時間：2分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>90%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係71.6：28.4(對映異構體超量=43.2%)。形成約10%之作為副產物之4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基甲基-苄腈。
實例13：1S,2R-N-甲基麻黃鹼作為胺基醇，-80℃，三異丙基硼酸鹽作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將142毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及100毫克1S,2R-N-甲基麻黃鹼99%(0.56毫莫耳，1.0當量)溶於二頸圓底燒瓶內2毫升甲苯中。在室溫下加入135微升二異丙氧基甲基硼烷(0.59毫莫耳，1.05當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-80℃。緩慢加入412微升(2當量)2.7 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：2分鐘)。在-80℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>50%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係72.2：27.8(對映異構體超量=44.4%)。
實例14：1S,2S-N-甲基麻黃鹼作為胺基醇，-80℃存於甲苯中，3,3-二甲基胺基-1-丙炔作為親核劑，二異丙氧基甲基硼烷作為連接體
將120微升3,3-二甲基胺基-1-丙炔(1.13毫莫耳，2.0當量)溶於1毫升THF中。在0℃下加入372當量3 M二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液。將所得溶液攪拌20分鐘。
在第二個燒瓶中，於惰性氣氛(N2)下將142毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.56毫莫耳，1.0當量)及100毫克1S,2R-N-甲基麻黃鹼99%(0.56毫莫耳，1.0當量)溶於二頸圓底燒瓶內2毫升甲苯中。在室溫下加入135微升二異丙氧基甲基硼烷(0.59毫莫耳，1.05當量)。使該反應混合物至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入2毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-20℃。現在於5分鐘內加入含有3,3-二甲基胺基-1-丙炔之鎂鹽的溶液。將該反應混合物升溫至室溫並攪拌24小時。HPLC控制指示轉化率>70%。4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁-2-炔基]-3-羥甲基-苄腈與4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁-2-炔基]-3-羥甲基-苄腈之比例係90：10(對映異構體超量=80%)。
實例15：4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥基甲基-苄腈之合成(合成實例)
在3小時內於-10℃下將1048克10% 4-氟苯基溴化鎂存於四氫呋喃之溶液加至60.0克5-氰基苯酞存於390毫升1,2-二甲氧基乙烷之懸浮液中。在-10℃下攪拌30分鐘後，將該冷反應混合物經約5分鐘倒入1升NH4Cl水溶液(180克存於1000毫升水中，20℃)中。分離各層並用300毫升四氫呋喃萃取水層。合併有機層並於減壓下在45℃下移除揮發性物 質。將剩餘物溶於含有2.5克碳酸鈉之1000毫升CH2Cl2與200毫升水之混合物(pH為9)中。分離各層並用40克碳酸鈉乾燥有機相。用6克木炭處理乾燥的CH2Cl2溶液，攪拌10分鐘並藉由過濾移除木炭。用50毫升CH2Cl2洗滌濾餅。合併濾液及洗滌液並於減壓下移除溶劑。將300毫升二異丙基醚加至殘留物中。在22℃下攪拌1小時後，將晶體懸浮液冷卻至0℃並又攪拌2小時，然後冷卻至-10℃並攪拌14小時。藉由過濾分離產物並用40毫升冷凍二異丙基醚、80毫升二異丙基醚/環己烷與80毫升環己烷之1：1混合物洗滌之。在50℃下於真空中乾燥3小時後，得到83.0克(理論值之86.2%，純度(HPLC)：99.8面積%)該標題化合物之白色晶體狀粉末(熔點85℃)。
1H-NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 3.01(t,J=6.30,0.8 H,OH),3.66(s,0.2 H,OH),4.66(d,J=6.11 Hz,1.6 H,CH2-O),5.33(m,CH2-O,0.4 H，內半縮醛-同分異構體)，7.03-7.93(m,7 H,ArH)。
實例16：1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為胺基醇，-60℃，甲基酸作為連接體
在惰性氣氛(N2)下將250毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥甲基-苄腈(0.98毫莫耳，1.0當量)及263毫克1S,2R-N-甲基麻黃鹼99%(1.45毫莫耳，1.48當量)於二頸圓底燒瓶內溶於15毫升甲苯中。在室溫下加入67毫克甲基酸(1.12毫莫耳，1.14當量)。使該反應至70℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在減壓下於15分鐘內輕輕移除溶劑。加入10毫升甲苯並再次 於減壓下輕輕移除。加入5毫升甲苯並將該反應混合物冷卻至-60℃。緩慢加入2.3毫升(2當量)0.84 M之二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF之溶液(持續時間：2分鐘)。在-60℃下繼續攪拌10分鐘。HPLC控制指示轉化率>98%。S-二醇(4-[(S)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)與R-二醇(4-[(R)-4-二甲基胺基-1-(4-氟苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-苄腈)之比例係96.3：3.7(對映異構體超量=92.6%)。
實例17：
合成並分離(S)-4-(4-二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基-3-羥基甲基-苄腈、半(+)-二-對-甲苯醯基-酒石酸鹽；(S)-2-N,N-二甲基胺基苯基乙醇作為助劑
將10.0克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥基甲基-苄腈(MW：255.25，分析：96.7%；37.9毫莫耳)溶於140毫升甲苯中。加入7.77克(S)-2-N,N-二甲基胺基苯基乙醇(MW：165.24,47.0毫莫耳，1.24當量)及2.51克甲基酸(MW：59.86，分析：98%，41.1毫莫耳，1.08當量)。該溶液變得略微混濁並快速形成水滴。將該混合物加熱至50℃。在減壓(~60-70毫巴)下小心移除~100毫升甲苯/水。加入100毫升甲苯並移除~100毫升甲苯/水。加入120毫升甲苯並移除約~20毫升甲苯/水以得到混合的酸鹽(~80毫莫耳)存於約250毫升溶劑中之溶液。藉由Karl Fischer滴定測得水含量低於0.1%。將該反應混合物冷卻至-65℃。在約10-20分鐘內加入38.0毫升~2 M二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF(~2當量) 之溶液。因此，該溫度不會超過-50℃。將該溶液攪拌再30分鐘。藉由HPLC實施反應控制(對映異構體超量=90%)。完全轉化(面積% 4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥基甲基-苄腈<2%)後進一步處理反應混合物。加入20毫升水及35毫升2 M水溶液H2SO4(70毫莫耳)，使得水層為pH為~1.5。相分離後，用20毫升水洗滌有機層一次，用2 M水溶液H2SO4將pH調節至1。將150毫升CH2Cl2加至合併的水層中。現加入7 M NH3水溶液(29毫升)直至pH達~9.0。相分離後用25毫升MED(pH 9.0)洗滌水層兩次。用15毫升水洗滌合併的CH2Cl2層。加入70毫升H2O。加入10.7毫升2 M H2SO4水溶液以將pH調節至6.4。攪拌10分鐘後分離各層(pH 6.4)。將35毫升水加至CH2Cl2層中。添加1.5毫升2 M H2SO4水溶液，得到6.4之pH。攪拌10分鐘後分離各層。將80毫升CH2Cl2加至合併的水層中。添加2毫升7 M NH3水溶液，得到6.4之pH(平衡後)。分離各層。用20毫升水洗滌合併的有機層。分離各層。合併的CH2Cl2層含有對映異構體富集之二醇。合併的水層含有~90%對掌性助劑。移除200毫升CH2Cl2。加入60毫升2-丙醇。於減壓下移除30毫升2-丙醇/CH2Cl2。加入30毫升2-丙醇，獲得存於60毫升ISO中之~13克CIT-二醇。向該溶液加入溶於42毫升2-丙醇及8毫升CH2Cl2中之6.59克(+)-二甲苯醯基酒石酸(MW：386.36；分析：99%；17.1毫莫耳，0.45當量)。5分鐘後該產物開始結晶(或種晶後立即結晶)。將該混合物在35℃下攪拌90分鐘，在60℃下攪拌10分鐘，且隨後冷卻降至室溫(於~5小 時內)並在不攪拌的情況下結晶10小時。藉由過濾分離該產物，在40℃及20毫巴下乾燥10小時後得到17.2克S-CIT-DIOL.1/2(+)-DTTA.1/2 ISO.1/2 H2O(產率：81.0%；對映異構體超量：99.0%，分析：61.0%)。
實例18：
合成並分離(S)-4-(4-二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基-3-羥基甲基-苄腈、半(+)-二-p-甲苯醯基-酒石酸鹽；1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼作為助劑
將20.68克4-(4-氟苯甲醯基)-3-羥基甲基-苄腈(255.25，分析：96.7%；81.0毫莫耳)溶於280毫升甲苯中。加入16.05克1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼(MW：179.26，分析：99.1%，89.5毫莫耳，1.1當量)及5.02克甲基酸(MW：59.86，分析：98%，82.2毫莫耳，1.02當量)。該溶液變得略微混濁並快速形成水滴。將該混合物加熱至50℃。在減壓(~60-70毫巴)下小心移除~200-220毫升甲苯/水。加入200毫升甲苯並移除190-210毫升甲苯/水。加入200毫升甲苯並移除約30毫升甲苯，得到混合的酸鹽(~80毫莫耳)存於約250毫升溶劑之溶液(水含量<0.1%)。將該反應混合物冷卻至-40℃。在約10-20分鐘內加入78.5毫升~2 M二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF(~2當量)之溶液。因此，該溫度不超過-35℃。將該溶液再攪拌30分鐘。藉由HPLC實施反應控制(對映異構體超量=~92%)。完全轉化後進一步處理該反應混合物。在5分鐘內加入85毫升2 M H2SO4(170毫莫耳)水溶液。水層之最終pH為~2。用5毫升2 M H2SO4水 溶液洗滌有機層兩次。將300毫升甲基第三丁基醚加至合併的水層中。現在加入7 M NH3水溶液直至pH達9.2。相分離後，用100毫升甲基第三丁基醚(在pH 9.2下)洗滌水層兩次。用20毫升7 M NH3水溶液洗滌合併的甲基第三丁基醚層兩次。於減壓下移除約400毫升甲基第三丁基醚，加入甲基第三丁基醚使總體積達約250毫升。將24.8克特戊酸(MW：102.14；242毫莫耳，3.0當量)溶於80毫升甲基第三丁基醚中。將此溶液加至二醇存於甲基第三丁基醚之溶液中。1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼特戊酸鹽快速結晶。將該混合物在室溫下小心攪拌30分鐘並在0℃下小心攪拌30分鐘。藉由過濾移除NMPE.PIVOH。用75毫升甲基第三丁基醚洗滌濾餅。乾燥(20毫巴，40℃，1小時)後獲得19.8克1S,2S-N-甲基偽麻黃鹼特戊酸鹽(產率：79%；分析：98.8%)。
用60毫升7M NH3水溶液及20毫升水洗滌合併的甲基第三丁基醚層。分離各層。於減壓下移除約2/3甲基第三丁基醚，得到對映異構體富集之二醇存於甲基第三丁基醚(60毫升)之濃溶液。加入100毫升2-丙醇並移除甲基第三丁基醚/2-丙醇使最終體積達約60毫升。加入90毫升2-丙醇以獲得存於約120毫升2-丙醇之~26克二醇。將溶於80毫升2-丙醇之15.5克(+)-二甲苯醯基酒石酸(MW：386.36；分析：99%；40.1毫莫耳，0.49當量)加至此溶液中。5分鐘後該產物開始結晶(或種晶後立即結晶)。將該混合物在30℃下攪拌1小時，在60℃下攪拌10分鐘且隨後緩慢冷卻降至室溫(在~5小時內)並在不攪拌的情況下結晶10小時。藉由 過濾分離該產物，在40℃及20毫巴下乾燥6小時後得到33.86克(S)-4-(4-二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基-3-羥基甲基-苄腈，半(+)-二-對-甲苯醯基-酒石酸鹽(產率：76.7%；對映異構體超量：99.3%，分析：60.7%)。
實例19：
合成及分離依他普侖草酸鹽
將(S)-4-(4-二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基-3-羥基甲基苄腈、半(+)-二-p-甲苯醯基-酒石酸鹽(16.64克；29.7毫莫耳)懸浮於180毫升水與180毫升二氯甲烷之混合物中。用氨水溶液將pH調節至pH 9後分離各相。將三乙胺(5.7毫升；41毫莫耳)加至經冷卻及乾燥之有機相(100毫升)中，然後加入對甲苯磺醯氯(6.1克；32毫莫耳)並將所得溶液在低於5℃之溫度下攪拌1小時。隨後用水在pH 6及pH 12下洗滌該反應混合物然後於減壓下實施濃縮步驟並用丙酮稀釋。將草酸(2.52克；28毫莫耳)加至最終溶液中並且依他普侖草酸鹽結晶。藉由過濾收集晶體並用冷的丙酮洗滌之。在真空中乾燥濕濾餅，得到11.4克依他普侖草酸鹽(純度HPLC：99.7%；對映異構體超量=98.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ 1.39-1.60(m,2H,CH2),2.21-2.27(t,2H,CH2)2.50(s,3H,CH3),2.51(s,3H,CH3),2.94-2.99(t,2H,CH2),5.13-5.26(q,2H,CH2),7.11-7.19(m,2H，芳基)，7.54-7.61(m,2H，芳基)，7.61-7.68(m,3H，芳基)。
實例20：非對稱性合成對映異構體富集之5-(二甲基胺基)- 2-苯基戊烷-1,2-二醇
將500毫克2-羥基苯乙酮(3.60毫莫耳，1.00當量)、798毫克(1S,2S)-2-二甲基胺基-1-苯基丙烷-1-醇(1S,2S-NMPE,4.45毫莫耳，1.20當量)及231毫克甲基酸(3.89毫莫耳，1.05當量)溶於10毫升甲苯中。在25℃之浴溫下及於減壓(15毫巴)下移除8毫升甲苯/水。加入8毫升甲苯及800毫克5埃型分子篩。將該懸浮液在-20℃下攪拌15小時。
藉由過濾移除分子篩並在-70℃之浴溫下於130分鐘內加入5.8毫升1.5 M二甲基胺基丙基氯化鎂存於THF(8.7毫莫耳，2.42當量)之溶液。藉由添加17毫升1 M KHSO4水溶液停止該反應。分離各層。藉由添加5 M NaOH水溶液將水層之pH調節至10並用5毫升二氯甲烷萃取兩次。用Na2SO4乾燥合併的有機層、過濾並於減壓下移除溶劑。
將粗產物溶於10毫升Et2O中。加入1.6克Celite®並於減壓下移除溶劑。藉由於矽膠上之管柱層析進一步純化Celite®上之粗產物(20克SiO2，溶析劑：乙酸乙酯/環己烷200+5)。
產率：760毫克，95%；晶體狀白色固體；熔點：50℃對映異構體超量=80%(在如Kelly,A.M.；Pèrez-Fuertes,Y.；Arimori,S.；Bull,S.D.Org.Lett.2006,8,1971中所 述衍生後測得)
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.23-1.40(m,2H),1.90-2.15(m,2H),2.08(s,6H),2.30(m,2H),3.53(d,1H,J=10.8Hz),3.55(d,1H,J=10.8Hz),7.21(m,1H),7.31(m,2H),7.41(m,2H)。
13C-NMR(CDCL3)：21.8,37.6,44.9(2C),60.0,72.3,75.6,126.0(2C),126.5,128.2(2C),145.3。
實例21：非對稱性合成對映異構體富集之3-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二醇：
將500毫克4-羥基-2-丁酮(5.39毫莫耳，1.00當量)、1990毫克(R)-(喹啉-4-基)((2R,4S,5R)-5-乙烯基奎寧環-2-基)甲醇(辛可尼丁，6.47毫莫耳，1.20當量)、340毫克甲基酸(5.66毫莫耳，1.05當量)溶於15毫升甲苯中。在25℃下並於減壓下(10毫巴)將~8毫升甲苯/水共沸移除。加入~8毫升甲苯並再次於減壓下移除。加入5毫升甲苯及300毫克5埃型分子篩。將該反應混合物在-20℃下攪拌10-15小時。
藉由過濾移除分子篩。在-60℃溫度下加入13毫升存於THF(10.8毫莫耳，2.00當量)中之0.83 M 4-氟苯基溴化鎂。該轉化率係藉由TLC(溶析液：乙酸乙酯/環己烷1+1)測定。45分鐘後藉由添加10毫升2.5 M NaOH水溶液淬滅該反應。分離各層並用10毫升1 M KHSO4水溶液洗滌有機層兩 次，用10毫升NaHCO3飽和水溶液洗滌一次。用Na2SO4乾燥合併的有機層、過濾並於減壓下移除溶劑。
將粗產物溶於10毫升Et2O中。加入2克Celite®並於減壓下移除溶劑。藉由於矽膠上之管柱層析進一步純化Celite®上之粗產物(14克SiO2，溶析劑：乙酸乙酯/環己烷1+10)。產率：665毫克，83%；晶體狀白色固體；熔點：73℃對映異構體超量=55%(HPLC)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.42(s,3H),1.90(t,2H,J=7.3Hz),2.50(s,OH,1H),3.27(m,1H),3.42(m,1H),7.09(m,2H),7.44(m,2H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ 30.8,46.2,57.8,72.7,114.3,114.6,126.9,127.0,142.0,161.7(d,JCF=242.6Hz)。
實例22：非對稱性合成對映異構體富集之4-丁基-2-甲基-4-苯基-1,3,2-二氧硼 (參考實例)
將500毫克2-羥基苯乙酮(3.60毫莫耳，1.00當量)、798毫克(1S,2S)-2-二甲基胺基-1-苯基丙烷-1-醇(1S,2S-NMPE，4.45毫莫耳，1.20當量)及231毫克甲基酸(3.89毫莫耳，1.05當量)溶於10毫升甲苯中。在25℃下並於減壓下(10-15毫巴)共沸移除~8毫升甲苯/水。加入~8毫升甲苯並再次於減壓下移除。加入5毫升甲苯及400毫克5埃型分子篩。將該等反應混合物在20℃下攪拌5小時。
在-70℃之溫度下加入3.6毫升2 M丁基氯化鎂存於THF (7.20毫莫耳，2.00當量)之溶液。該轉化率係藉由TLC(溶析液：乙酸乙酯/環己烷1+10)測定。45分鐘後藉由添加15毫升1 M KHSO4水溶液淬滅該反應。分離各層並將有機層用10毫升1 M KHSO4水溶液洗滌，然後用10毫升NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。
用Na2SO4乾燥合併的有機層、過濾並於減壓下移除溶劑。
將粗產物溶於10毫升Et2O中。加入1.1克Celite®並於減壓下移除溶劑。藉由於矽膠上之管柱層析進一步純化Celite®上之粗產物(20克SiO2，溶析劑：乙酸乙酯/環己烷1+10)。
產率：110毫克；油狀物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.44(s,3H),0.89(t,3H,J=7.0Hz),1.15(m,1H),1.36(m,3H),1.91(m,2H),4.24(d,1H,J=8.8Hz),4.33(d,1H,J=8.8Hz),7.34(m,5H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ 14.1,22.9,25.8,42.8,77.2,85.4,124.6,125.6,127.1,127.4,128.4,145.7。
為量測對映異構體超量，用H2O2水溶液水解酸鹽。該對映異構體超量藉由HPLC測得(對映異構體超量=40%)
實例23：非對稱性合成對映異構體富集之4-(1-(4-氟苯基)-1-羥基-3-甲基丁基)-3-(羥基甲基)苄腈：
將500毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)苄腈(1.96毫莫耳，1.00當量)、425毫克(1S,2S)-2-二甲基胺基-1-苯基丙烷-1-醇(1S,2S-NMPE，2.37毫莫耳，1.20當量)及126毫克甲基酸(2.10毫莫耳，1.05當量)溶於10毫升甲苯中。在35℃下並於減壓下(10-15毫巴)共沸移除~7毫升甲苯/水。加入~7毫升甲苯並再次於減壓下移除。加入5毫升甲苯及200毫克5埃型分子篩。在25℃下將該等反應混合物攪拌3小時
在-70℃之溫度下加入2.5毫升2 M異丁基氯化鎂存於THF(5.0毫莫耳，2.6當量)之溶液。該轉化率係藉由TLC(溶析液：乙酸乙酯/環己烷1+1)測定。120分鐘後藉由添加15毫升1 M KHSO4水溶液淬滅該反應。分離各層並用10毫升1 M KHSO4水溶液洗滌有機層，然後用10毫升NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。
用Na2SO4乾燥合併的有機層、過濾並於減壓下移除溶劑。
將粗產物溶於10毫升Et2O中。加入1.1克Celite®並於減壓下移除溶劑。藉由於矽膠上之管柱層析進一步純化Celite®上之粗產物。(20克SiO2，溶析劑：乙酸乙酯/環己烷1+10)。
產率：180毫克4-(1-(4-氟苯基)-1-羥基-3-甲基丁基)-3-(羥 基甲基)苄腈；對映異構體超量=60%；白色晶體狀固體；熔點：82℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.73(d,3H,J=6.7Hz),0.96(d,3H,J=6.7Hz),1.51(m,1H),2.17(m,2H),3.60(s,OH),4.21(d,1H,J=12.9Hz),4.29(d,1H,J=12.9Hz),6.99(m,2H),7.26(m,2H),7.58-7.74(m,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ 23.8,24.9,27.0,51.5,63.6,79.2,111.6,115.0,115.3,118.5,127.5,127.5,127.6,131.4,135.0,140.7,141.4,151.0,161.7(d,JCF=247.2Hz)。
295毫克4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)-3-(羥基甲基)-苄腈，無色油狀物；對映異構體超量=60%，(在如Kelly,A.M.；Pèrez-Fuertes,Y.；Arimori,S.；Bull,S.D.Org.Lett.2006,8,1971中所述衍生後測得)
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.73(d,3H,J=6.7Hz),0.96(d,3H,J=6.7Hz),1.51(m,1H),2.17(m,2H),3.60(s,OH),4.21(d,1H,J=12.9Hz),4.29(d,1H,J=12.9Hz),6.99(m,2H),7.26(m,2H),7.58-7.74(m,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ 23.78,24.87,27.00,51.53,63.57,79.18,111.58,115.04,115.33,118.50,127.48,127.54,127.58,131.42,134.96,140.66,141.37,150.95,161.74(d,JCF=247.2Hz)。
實例24：非對稱性合成對映異構體富集之4-(1-(4-氟苯基)-1-羥基戊基)-3-(羥基甲基)-苄腈：
將1000毫克4-(4-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)苄腈(3.92毫莫耳，1.00當量)、840毫克(1S,2S)-2-二甲基胺基-1-苯基丙烷-1-醇(1S,2S-NMPE，4.68毫莫耳，1.20當量)及250毫克甲基酸(4.20毫莫耳，1.05當量)溶於30毫升甲苯中。在65℃下並於減壓下(85-110毫巴)共沸移除~20毫升甲苯/水。加入20毫升甲苯及500毫克5埃型分子篩。將該等反應混合物在25℃下攪拌60分鐘。
在-50℃之溫度下加入3.9毫升2 M丁基氯化鎂存於THF之溶液。該轉化率係藉由TLC(溶析液：乙酸乙酯/環己烷1+1)。50分鐘後過濾該混合物且隨後藉由添加10毫升1 M KHSO4水溶液淬滅。分離各層並用10毫升NaHCO3飽和水溶液洗滌有機層兩次。用Na2SO4乾燥合併的有機層，過濾並於減壓下移除溶劑。
將粗產物溶於15毫升二氯甲烷中。加入4克Celite®並於減壓下移除溶劑。藉由於矽膠上之管柱層析進一步純化Celite®上之粗產物(40克SiO2，溶析劑：乙酸乙酯/環己烷1+5)。
產率：675毫克(57%)；對映異構體超量=91%；淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.90(t,3H,J=7.0Hz),1.11(m,1H), 1.32(m,3H),2.2(m,2H),4.14(d,1H,J=12.9Hz),4.26(d,1H,J=12.9Hz),6.97(t,2 H,J=8.6Hz),7.20(m,2H),7.52(s,1H),7.64(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ 14.0,23.0,25.5,42.9,63.4,78.6,111.4,114.8,115.1,118.5,127.3,127.4,127.6,131.4,134.8,140.8,141.3,150.5,161.7(d,JCF=247.2)。

Claims (37)

  1. 一種用於將含有一個羰基及一個能與硼酸或酸衍生物反應之碇(anchor)基的化合物(化合物K)中之羰基非對稱性烷基化之方法，其包括以下步驟：a)混合化合物K與硼酸或酸衍生物；b)加入一種對掌性助劑(化合物A)；及c)加入一種有機金屬化合物；其中化合物K係選自由α-、β-、γ-及△-羥基-酮或醛、α-、β-、γ-及△-胺基-酮或醛及α-、β-、γ-及△-巰基-酮或醛所組成之群。
  2. 如請求項1之方法，其以單罐方式進行。
  3. 如請求項1或2中任一項之方法，其中步驟a)與b)之次序顛倒或其中該硼酸或酸衍生物及該對掌性助劑(化合物A)係同時加至該化合物K中。
  4. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該反應混合物於步驟c)之前特別經由一個蒸餾步驟實質移除步驟a)及b)之副產物。
  5. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該硼酸或酸衍生物係式VI之化合物， 其中R1係氫、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C6-10-芳基、C7-16烷芳基、4-10員雜環殘基、C1-10-烷氧基、 C1-10-烷基胺基、C1-10-烷硫基、羥基或氰基；其中R2係鹵素、羥基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-10-二烷基胺基或4-10員雜環殘基經由S、N或O原子連接至硼原子；其中R3係鹵素、胺基、羥基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-10-二烷基胺基或4-10員雜環殘基經由S、N或O原子連接至硼原子；或其中R2及R3彼此連接形成5-10員包括R2及R3所連接之硼原子之環狀結構，其中該環狀結構可含有一或兩個其他硼及/或氧及/或氮原子。
  6. 如請求項5之方法，其中R1係C1-10-烷基或C1-10-烷氧基。
  7. 如請求項5之方法，其中R1係甲基或乙基。
  8. 如請求項5之方法，其中R2及R3相同，為羥基或C1-10-烷氧基。
  9. 如請求項8之方法，該反應混合物於步驟c)之前進行蒸餾以移除水或C1-10-烷醇。
  10. 如請求項4之方法，該反應混合物於步驟c)之前進行蒸餾以移除水或C1-10-烷醇。
  11. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該硼酸或酸衍生物係選自苯基酸、三甲基硼酸鹽、三異丙基硼酸鹽、二異丙基丁基酸鹽、二異丙基甲基酸鹽、甲基酸或三甲基環硼氧烷。
  12. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該硼酸或酸衍生物係選自二異丙基甲基酸鹽、甲基酸或三甲基環硼 氧烷。
  13. 如請求項1或2中任一項之方法，其中能與硼酸或酸衍生物反應之該碇基係選自羥基、經單取代或未經取代之胺、羧基及巰基組成之群。
  14. 如請求項11之方法，其中該碇基係羥基。
  15. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相距1埃至6埃。
  16. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相距1.3埃至3埃。
  17. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相隔0至4個原子。
  18. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相隔1至4個碳原子。
  19. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該羰基之碳原子與帶有該碇基之碳原子相隔2個或3個碳原子。
  20. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該對掌性助劑係一種對掌性醇。
  21. 如請求項20之方法，其中該對掌性醇是一種包含式(VII)之結構成份 其中C*係一個對掌性碳，n係一自0至3之整數，其中X係一個具有一對游離電子之雜原子。
  22. 如請求項21之方法，其中n係1或其中X係氮。
  23. 如請求項21之方法，其中n係1及X係氮。
  24. 如請求項20之方法，其中該對掌性醇係一種對掌性胺基醇。
  25. 如請求項24之方法，其中該對掌性胺基醇係選自N-甲基麻黃鹼、N-甲基偽麻黃鹼、2-二甲基胺基-1-苯基乙醇、奎寧、奎尼丁、辛可尼丁或辛可寧。
  26. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該有機金屬化合物係有機鎂、有機鋅、有機鎘、有機鈰、有機鋰、有機鈦、有機錳、有機鐵、有機鋁或有機錫化合物。
  27. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該有機金屬化合物係一種有機鎂化合物。
  28. 如請求項26之方法，其中該有機鎂化合物係烷基鎂、烯基鎂或炔基鎂。
  29. 如請求項1或2之方法，其中化合物K係選自由γ-羥基酮、γ-胺基-酮及γ-巰基酮所組成之群。
  30. 如請求項29之方法，其中苯基取代基位於化合物K之酮基相鄰處。
  31. 如請求項1或2中任一項之方法，其中化合物K係式(III)之化合物 其中Y係氰基或一個可轉化成氰基之基團。
  32. 如請求項31之方法，其中該有機金屬化合物係式VIII之有機金屬化合物 其中該虛線係一個單鍵、雙鍵或三鍵；M係金屬或金屬衍生物；及Z係-CH2-N(CH3)2或可轉化成-CH2-N(CH3)2之基團。
  33. 如請求項32之方法，其中M係Mg，其中Z係-CH2-N(CH3)2或一個可轉化成-CH2-N(CH3)2之基團，其中式(II)之二醇產物係以富含對映異構體或純對映異構體之形式獲得， 其中Y係氰基或一個可轉化成氰基之基團。
  34. 如請求項33之方法，其進一步包括將式(II)之二醇環閉合以形成式(IX)化合物之步驟，其中Y係如以上請求項31中所定義，及Z係如以上請求項32所定義
  35. 如請求項34之方法，其中該式(IX)之化合物係依他普侖(escitalopram)。
  36. 一種式V之化合物， 其中R1係C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；其中Y係氰基或一個可轉化成氰基之基團；其中O-R*係一個對掌性醇之殘基。
  37. 如請求項36之化合物，其中該可轉化成氰基之基團係氯、溴、碘或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n係0-8，CH2OH或受保護之CH2OH、CH2NH2或受保護之CH2NH2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR2、-OR2，其中R2係氫或C1-6烷基羰基；CONR3R4，其中R3及R4係選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，或R3及R4連接在一起形成一個視情況含有S、O或另一個N原子之5-或6-員環；或CHOR5OR6，其中R5及R6係獨立選自烷基、芳基、雜芳基，或R5及R6連接在一起形成一個5或6員環；或其他受保護之-CHO基團，Y亦包括視情況經取代之噁唑、4,5-二氫噁唑、噻唑或4,5-二氫噻唑基團。
TW096102355A 2006-01-23 2007-01-22 非對稱性合成 TWI387577B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0601286.8A GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-01-23 Asymmetric synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200800858A TW200800858A (en) 2008-01-01
TWI387577B true TWI387577B (zh) 2013-03-01

Family

ID=36010766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096102355A TWI387577B (zh) 2006-01-23 2007-01-22 非對稱性合成

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8288569B2 (zh)
EP (1) EP1966127B1 (zh)
JP (1) JP5081163B2 (zh)
KR (1) KR101379154B1 (zh)
CN (1) CN101460448B (zh)
AT (1) ATE504558T1 (zh)
AU (1) AU2007207103B2 (zh)
BR (1) BRPI0706735B1 (zh)
CA (1) CA2636256C (zh)
DE (1) DE602007013690D1 (zh)
EA (1) EA016650B1 (zh)
ES (1) ES2364502T3 (zh)
GB (1) GB0601286D0 (zh)
HR (1) HRP20110492T1 (zh)
IL (1) IL192628A (zh)
PL (1) PL1966127T3 (zh)
SI (1) SI1966127T1 (zh)
TW (1) TWI387577B (zh)
WO (1) WO2007082771A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110130591A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
EP2825536B1 (en) * 2012-03-14 2020-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Bis-quarternary cinchona alkaloid salts as asymmetric phase transfer catalysts
CN105339352B (zh) * 2013-06-26 2018-06-29 先正达参股股份有限公司 用于立体选择性制备吡唑甲酰胺的方法
ES2881105T3 (es) 2014-11-14 2021-11-26 Zhejiang Huahai Pharm Co Ltd Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol
KR20160109083A (ko) 2015-03-09 2016-09-21 엔팩토리주식회사 휴대용 앱세서리를 이용한 공기품질 정보제공 시스템 및 방법
US10111356B2 (en) 2016-03-31 2018-10-23 Oracle International Corporation System for electrical connection of printed circuit boards and backplanes in server enclosure
CN106892837A (zh) * 2017-03-23 2017-06-27 浙江师范大学 4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成
CN108947869A (zh) * 2017-05-25 2018-12-07 万全万特制药江苏有限公司 一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法
CN108640856B (zh) * 2018-06-11 2021-06-25 淮阴工学院 一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体
CN108640855A (zh) * 2018-06-11 2018-10-12 中南林业科技大学 一种依地普仑中间体的合成方法及其中间体

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
GB2360281B (en) * 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
AR034759A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
DE60217932T2 (de) 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
DE60108105T2 (de) * 2001-08-02 2005-12-08 Infosint Sa Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
WO2005066185A1 (en) 2004-01-12 2005-07-21 Jubilant Organosys Limited Process for preparing 5-substituted -1-(4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofurans
JP2005247710A (ja) * 2004-03-01 2005-09-15 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110492T1 (hr) 2011-07-31
KR20080090444A (ko) 2008-10-08
BRPI0706735A2 (pt) 2011-04-05
IL192628A (en) 2013-04-30
EA200801673A1 (ru) 2009-02-27
DE602007013690D1 (de) 2011-05-19
SI1966127T1 (sl) 2011-08-31
CA2636256A1 (en) 2007-07-26
TW200800858A (en) 2008-01-01
AU2007207103B2 (en) 2011-01-06
BRPI0706735B1 (pt) 2016-11-22
EA016650B1 (ru) 2012-06-29
CA2636256C (en) 2014-04-29
US8288569B2 (en) 2012-10-16
KR101379154B1 (ko) 2014-04-11
JP5081163B2 (ja) 2012-11-21
EP1966127B1 (en) 2011-04-06
US20110009648A1 (en) 2011-01-13
ATE504558T1 (de) 2011-04-15
GB0601286D0 (en) 2006-03-01
CN101460448A (zh) 2009-06-17
WO2007082771A1 (en) 2007-07-26
PL1966127T3 (pl) 2011-10-31
CN101460448B (zh) 2013-05-15
IL192628A0 (en) 2009-02-11
EP1966127A1 (en) 2008-09-10
ES2364502T3 (es) 2011-09-05
JP2009523749A (ja) 2009-06-25
AU2007207103A1 (en) 2007-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI387577B (zh) 非對稱性合成
JP2009523749A5 (zh)
JP4502293B2 (ja) 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用
EP1412341B1 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram
JP2009542624A (ja) スルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
WO2011042827A1 (en) Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
GB2448848A (en) Resolution of escitalopram
CN114716361A (zh) 一种合成手性螺环茚酮-吡咯类化合物的方法
BG103259A (bg) Стереоспецифично получаване на хирални 1-арил- и 1- хетероарил-заместени етил-2-амини
MX2008009383A (en) Carbonyl asymmetric alkylation
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
AU2002344948B8 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram
JP3010756B2 (ja) 光学活性アルコールの製造方法
JP2737304B2 (ja) キラルなフェロセン誘導体
JP5106562B2 (ja) 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用
WO2018212216A1 (ja) 光学活性体の製造方法、光学活性体、キラル分子の製造方法およびキラル分子
AU2002344948A1 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram
KR20050016625A (ko) 키랄 아미노 니트릴의 제조
JP2002105071A (ja) 環状アセタール化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees