BG103259A - Стереоспецифично получаване на хирални 1-арил- и 1- хетероарил-заместени етил-2-амини - Google Patents
Стереоспецифично получаване на хирални 1-арил- и 1- хетероарил-заместени етил-2-амини Download PDFInfo
- Publication number
- BG103259A BG103259A BG103259A BG10325999A BG103259A BG 103259 A BG103259 A BG 103259A BG 103259 A BG103259 A BG 103259A BG 10325999 A BG10325999 A BG 10325999A BG 103259 A BG103259 A BG 103259A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- formula
- aryl
- substituted aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/24—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до методи за стереоспецифично получаване на [(1-възможно заместен арил)- или (1-възможно заместен хетероарил)]-2-заместени етил-2-амини, имащи хиралност на 2-позиция, и до междинни съединения на заместените етил-2-амини чрез взаимодействие на 2-амино-2-заместен етилов алкохол, имащ хиралност на 2-позиция с [(възможно заместен арил)- или (трихалометил)сулфонил]-халогенид или анхидрид в присъствие на база до получаване на [(N-арилсулфонил)- или (N-трихалометилсулфонил)]-2-заместен азиридин.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до методи за стереоспецифично получаване на [(1-възможно заместен арил)- или (1-възможно заместен хетероарил)]-2-заместени етил-2-амини, притежаващи хиралност на 2-позиция.
Настоящото изобретение се отнася, също така до междинни продукти на заместените етил-2-амини.
Заместените етил-2-амини и техните междинни съединения са приложими като междинни продукти при синтеза на кардиоваскуларни • · агенти, включващи антихипертонични агенти, антиисхемични агенти, кардиозащитни агенти, които намаляват исхемичното поражение или степента на инфаркт на миокарда, който е следствие на миокардиална исхемия и антилиполитични агенти, които понижават нивата на липиди в плазмата, нивата на триглицериди в серума и нивата на холестерол в плазмата.
Така например, заместените етил-2-амини и техните междинни съединения са приложими като междинни продукти при получаване на антихипертонични и антиисхемични хетероциклени аденозинови производни и аналози, както е описано в U.S. Patent 5,364,862. Те са приложими, също така, при получаване на ^-циклопентил-заместени аденинови производни, които са аденозинови рецепторни лиганди и са ефикасни при кардиоваскуларни състояния като хипертония, тромбоза и атеросклероза и, също така, при нарушения на централната нервна система, включващи психични състояния като шизофрения и конвулсивни разстройства като епилепсия, както е описано в U.S. Patent 4,954,504. Те са, също така, приложими при получаване на N-6 и 5’-N заместени карбоксамидоаденозинови производни, които притежават добра кардиоваскуларна и антихипертонична активност, както е описано в U.S. Patent 5,310,731.
Предшестващо състояние на техниката
Стереоспецифично получаване на хирални възможно заместени хетероарил-2-заместени етил-2-амини чрез взаимодействие на хетероарилови аниони с 2-заместени етиленови окиси и следващо стереоспецифично превръщане на получения хирален етилов алкохол в амин, е показано от Spada et al., в U.S. Patent 5,364,862.
• ·
Описано е улесняването на реакциите на ацидолитично разцепване, например, отделяне на различни защитни групи, в присъствие на ζ—I електрофилни акцептори. Премахването на защитата на N -мезитилен-
2-сулфониларгинин е описано от Yajima et al., Chem. Pharm. Bull. 26 (12) 3752-3757 (1978). Отстраняването на защитната група на О-бензилсерин, треонин и тирозин и премахването на защитата на №- бензилоксикарбониллизин са описани от Kiso et al., Chem. Pharm. Bull. 28 (2) 673-676 (1980). Процедурите за премахване на защита за групите ртолуолсулфонил и р-метоксибензилсулфонил от №т-функция на хистидина е описано от Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 28 (3) 926-931 (1980).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до методи за стереоспецифично получаване на [(1-възможно заместен арил)- или (1-възможно заместен хетероарил)]-2-заместени етил-2-амини, притежаващи хиралност на 2-позиция, които включват взаимодействие на 2-амино-2-заместен етилов алкохол, притежаващ хиралност на 2-позиция, с [(възможно заместен арил)- или (трихалометил)сулфонил]-халогенид или анхидрид в присъствие на база до получаване на [(N-арилсулфонил)- или (N-трихалометилсулфонил)]-2-заместен азиридин, притежаващ хиралност на
2-позиция.
Използваните по-горе и в цялото описание на настоящото изобретение термини, ако не е посочено друго, имат следните значения:
“Арил” означава фенил или нафтил.
“Възможно заместен арил” означава арилова група, която е заместена с един или повече заместители на ариловата група. Примерите за • · заместители на ариловата група включват алкил, алкокси, амино, арил, хетероарил, трихалометил, нитро, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, циано, алкиламино, хало, хидрокси, хидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил или карбамоил. Предпочитаните заместители на ариловата група включват хало, хидрокси, алкил, арил, алкокси, трихалометил, циано, нитро и алкилмеркаптил.
“Хетероарил” означава ароматна пръстенна структура с от около 4 до около 10 члена, в която един или повече атоми от пръстена са елемент, различен от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Примерите за хетероарилови групи включват пиридил, пиридазинил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, имидазолил, пиролил, фуранил, тиенил, тиазолил и бензотиазолил. Предпочитана хетероарилова група е тиенил.
“Възможно заместен хетероарил” означава, че хетероариловата група може да бъде заместена с един или повече заместители на ариловата група. Примерите за заместители на хетероариловата група включват алкокси, алкиламино, арил, карбалкокси, карбамоил, циано, хало, хетероарил, трихалометил, хидрокси, меркаптил, алкилмеркаптил или нитро. Предпочитаните заместители на хетероариловата група включват хало, хидрокси, алкил, арил, алкокси, трихалометил, циано, нитро и алкилмеркаптил.
“Халоген” (“хало”, “халид”) означава хлор (хлоро, хлорид), флуор (флуоро, флуорид), бром (бромо, бромид) или йод (йодо, йодид).
“Алкил” означава наситена алифатна въглеводородна група, която може да бъде с права или разклонена верига и да съдържа от около 1 до около 20 въглеродни атома във веригата. Предпочитаните алкилови групи могат да бъдат с права или разклонена верига и да съдържат от около 1 до около 10 въглеродни атома във веригата. Нисш алкил озна• · чава алкилова група, която може да бъде с права или разклонена верига и да съдържа от около 1 до около 6 въглеродни атома във веригата като метил, етил, пропил или t-бутил. Разклонен означава, че нисша алкилова група е свързана с линейна алкилова верига.
“Аралкил” означава алкилова група, заместена с арилова група. “Възможно заместен аралкил” означава, че ариловата група от аралкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместителя на ариловата група.
“Хетероаралкил” означава алкилова група, заместена с хетероарилова група. “Възможно заместен хетероаралкил” означава, че хетероариловата група от хетероаралкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместителя на ариловата група.
“Електрофилен акцептор” означава агент, който може да има ускорителен ефект върху реакциите на ацидолитично разцепване, например, както е описано от Yajima et al., Chem. Pharm. Bull. 26 (12) 37523757 (1978), Kiso et al., Chem. Pharm. Bull. 28 (2) 673-676 (1980) и Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 28 (3) 926-931 (1980).
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до взаимодействие на 2-амино-2-заместен етилов алкохол със сулфонилхалогенид или анхидрид, за предпочитане, в присъствие на апротонен органичен разтворител. Апротонните органични разтворители, подходящи за взаимодействието включват апротонни органични етери, ароматни въглеводороди, хетероароматни въглеводороди, алифатни въглеводороди и апротонни органични амиди. В частност, примерите за подходящи апротонни органични разтворители включват диетилов етер, t-бутилметилов етер, изопропилметилов етер, диизопропилов етер, тетрахидрофуран, тетрахидропиран и диоксан. В най-предпочитания аспект на метоV • ·
дите съгласно настоящото изобретение, предпочитаният апротонен органичен разтворител е t-бугилметилов етер.
Взаимодействието със сулфонилхалогенид или анхидрид протича, за предпочитане, при температури между около 25°С и около 90°С; за предпочитане, между около 25°С и около 40°С.
Подходящите сулфонилхалогениди и анхидриди включват фенил, ТОЛ-4-ИЛ-, 2,4,6-триметилфенил-, 2,4-диметилфенил-, 4-метосифенил-, 4нитрофенил-, 4-бромфенил-, нафт-1-ил-, нафт-2-ил- и трифлуорметилсулфонилхлорид и анхидрид. В най-предпочитания аспект на методите съгласно настоящото изобретение, предпочитаният сулфонилхлорид е р-толуолсулфонилхлорид (например, тол-4-ил-сулфонилхлорид).
Съгласно настоящото изобретение, взаимодействието на 2-амино-
2-заместен етилов алкохол със сулфонилхалогенид или анхидрид протича в присъствие на база. Базите, подходящи за взаимодействието, включват водни разтвори на хидроокиси на алкални метали, водни разтвори на карбонати на алкални метали и апротонни органични амини. В частност, примерите за подходящи водни разтвори на хидроокиси на алкални метали включват натриев хидроокис, калиев хидроокис и литиев хидроокис; примерите за подходящи водни разтвори на карбонати на алкални метали включват натриев карбонат, калиев карбонат и цезиев карбонат; и примерите за подходящи апротонни амини включват триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин и пиридин. В найпредпочитания аспект на методите съгласно настоящото изобретение, предпочитаната база е воден разтвор на натриев хидроокис.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до взаимодействие на [(N-арилсулфонил)- или (Х-три-халометилсулфонил)]-2-заместен азиридин, притежаващ хиралност на 2-позиция, който се получава при взаимодействието на 2-амино-2-заместен етилов алкохол със сулфо-
• ·· · • ·
нилхалогенид или анхидрид, с [(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)] литиево съединение до получаване на литиевата сол на [(N-възможно заместен арил)- или (Ъ1-трихалометил)сулфонил]-1-[(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил )]-2-заместен алкил-2-амин, притежаващ хиралност на 2-позиция. В най-предпочитания аспект на настоящото изобретение, получената при реакцията литиева сол се изолира като твърдо вещество.
Органолитиевите съединения могат да съществуват като тетрамери, хексамери и по-висши агрегати във въглеводородния и етерния разтворител, както е описано, например, от Carey, F.A. and Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry, Plenum Press, New York (2nd ed. 1984) и Fraenkel et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 3345 (1980). Формирането по методите съгласно настоящото изобретение на такива агрегати на литиеви соли и самите образувани агрегати са обект на настоящото изобретение.
Реакцията на образуване на литиева сол протича, за предпочитане, в апротонен органичен разтворител. Апротонните органични разтворители, подходящи за взаимодействието, включват апротонни органични етери, ароматни въглеводороди и алифатни въглеводороди. В найпредпочитания аспект на методите съгласно настоящото изобретение, предпочитаният апротонен органичен разтворител е апротонен органичен етер и най-предпочитаният е t-бутилметилов етер.
Формирането на литиевата сол протича, за предпочитане при от около -80°С до около 50°С; повече се предпочита при от около -40°С до около 50°С.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до третиране на литиевата сол на [(N-възможно заместен арил)- или (N-трихалометил) сулфонил]-1-[(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)]-2-заместен алкил-2-амин, притежаващ хиралност на 2-позиция с една или повече силни киселини в присъствие на електрофилен акцептор. Това третиране протича, за предпочитане, при температури от около 45°С до около температурата на кипене.
Силните киселини, подходящи за третирането, включват метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, трифлуорметансулфонова киселина, трихлорметансулфонова киселина, трихлороцетна киселина, сярна киселина, солна киселина, бромоводородна киселина и фосфорна киселина. В най-предпочитания аспект на настоящото изобретение, третирането протича, за предпочитане, в смес на силни киселини като най-много се предпочита смес на метансулфонова киселина и трифлуороцетна киселина.
Електрофилните акцептори, подходящи за третирането, включват анизол, тиоанизол, дифенилдисулфид, фенилбензилсулфид, триметоксибензол, m-крезол и 1,2-етандиол. В най-предпочитания аспект на настоящото изобретение, предпочитаният електрофилен акцептор е тиоанизол.
Предпочитан аспект съгласно настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с Формула I
NH2
Формула I в която * означава хирален въглероден атом,
Ri е възможно заместен арил, или възможно заместен хетеро арил; и
R3 е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил или възможно заместен хетероаралкил, включващ взаимодействие на съединение с Формула II
nh2
I ZOH
Формула II със съединение c Формула III
R2-SO2-R’ Формула III в която R’ е хало или OSO2R2; и
R2 е възможно заместен арил или трихалометил, в присъствие на база до образуване на азиридиново съединение с Формула IV.
SO2R2
R3
Формула IV
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с Формула I, в която Ri е възможно заместен хетероарил; повече се предпочита Ri да е З-хлортиен-2-ил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с Формула I, в която R3 е алкил; повече се предпочита R3 да е етил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение е Формула I, включващ взаимодействие на азиридин е Формула IV със съединение с Формула Li-Ri до получаване на литиево съединение с Формула V,
R2SO2 /Li
X /
N
Формула V • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · « ·
• · · · · · · • 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 или на негов агрегат.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с Формула I, включващ третиране на литиевото съединение с Формула V със силна киселина или смес на силни киселини в присъствие на електрофилен акцептор.
Предпочитаните аспекти съгласно настоящото изобретение са илюстрирани на Схема I.
NH
R2-SO2-R’ ------------->
База
1) Киселина, Електрофилен акцептор /SO2R2
Схема I
Ако е необходимо или се желае да се предотврати омрежваща реакция между химично активни заместители (например, заместители на арилова или хетероарилова група) през време на взаимодействията или обработките при методите съгласно настоящото изобретение, заместителите могат да бъдат защитени със стандартни блокиращи групи, които могат да бъдат последователно отстранавани или запазвани, както се желае, по известни на специалистите начини за да се получи желания продукт (виж, например, Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1982)). Селективна защита или премахване на защитата може също да бъде необходимо или желано за да се постигне пре връщане или отстраняване на съществуващи заместители, или да се • ·
• · · · • A
осигури следващо взаимодействие до получаване на крайния желан продукт.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до междинни съединения на [(1-възможно заместен арил)- или (1-възможно заместен хетероарил)]-2-заместени етил-2-амини.
Аспект на съединението съгласно настоящото изобретение е [(Nарилсулфонил)- или (Л-три-халометилсулфонил)]-2 -заместен азиридин, притежаващ хиралност на 2-позиция, получен при взаимодействие на 2амино-2-заместен етилов алкохол със сулфонилхалогенид или анхидрид съгласно метода съгласно настоящото изобретение. Предпочитан от споменатите азиридини е съединението с Формула IV. Най-предпочитаният азиридин включва 1-р-толуолсулфонил-2(И.)-етилазиридин.
Друг аспект на съединението съгласно настоящото изобретение е литиевата сол на [(N-възможно заместен арил)- или (N-трихалометил) сулфонил]-1-[(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)]-2-заместен алкил-2-амин, притежаващ хиралност на 2-позиция, получена при взаимодействие на азиридин с [(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)] литиево съединение, съгласно метода съгласно настоящото изобретение. Предпочитана литиева сол е съединението с Формула V. Най-предпочитаната литиева сол включва 1<-1-(3-хлортиен-2-ил)-2-бутилголуолсулфонамид литиева сол.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение, без да го ограничават.
ПРИМЕР 1
Получаване на р-толуолсулфонил-2-(Ю-етилазиридин
R-(-)-2-Amhho-1-бутано л (99.96 g, 105 ml) и tert- (ТВМЕ) (277 g, 366 ml) се смесват в азотна атмосфера. Сместа се разбърква в продължение на няколко минути и за период от около 10 минути се прибавя 10N воден разтвор на натриев хидроокис (449 ml). Реакционната смес се охлажда до под 10°С и за период от около 50 минути се прибавя разтвор на р-толуолсулфонилхлорид (TsCl) (464 g) в ТВМЕ (711 g), като температурата на реакционната смес се поддържа под 32°С. След като прибавянето завърши, сместа се разбърква в продължение на около 30 минути при 40°С и, докато сместа се охлажда до 25°С, се прибавя вода (900 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива последователно с вода (150 g) и 25 %-ен воден разтвор на натриев хлорид (300 g). Към органичния слой се прибавя толуол (450 g) и сместа се дестилира при понижено налягане, като температурата на сместа се поддържа под 45°С, докато водното съдържание на сместа стане под около 0.1 %. Полученият разтвор се използва без следваща обработка за получаването, описано в Пример 2.
ПРИМЕР 2 Получаване на (И)-1-(3-хлортиен-2-ил)-2-бутилтолуолсулсЬонамид литиева сол
В атмосфера на азот, разтвор на 3-хлортиофен (48.75 g) в ТВМЕ (291 g) се охлажда до -10°С и се прибавя 2.5М n-бутиллитий в хексани (151.3 ml) с такава скорост, че температурата на реакционната смес да се поддържа между 0 и 5°С. След като прибавянето завърши, сместа се
охлажда до -5°С и се прибавя 1-р-толуолсулфонил-2(К)-етилазиридин (74.1 g, като 56.9 % (тегл./тегл.) разтвор в ТВМЕ) с такава скорост, че температурата на реакционната смес да се поддържа под 9°С (през това време се утаява твърдо вещество). След около 5 минути сместа се охлажда до 0°С и утайката се отделя чрез филтруване под вакуум, промива се при 0°С с ТВМЕ (60 ml) и се суши под вакуум при около 40°С, до получаване на (И)-1-(3-хлортиен-2-ил)-2-бутилтолуолсулфонамид литиева сол, т.т. 372°С (разлагане). MS (FAB), m/z 350, 352 (100 %), ХН NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.8 (t,3H), 2.25 (s,3H), 6.85 (d,lH), 7.05 (d, 2H), 7.35 (d,2H).
ПРИМЕР 3
Получаване на (Р)-1ЧЗ-хлортиен-2-ил)-2-аминобутан (К)-1-(3-Хлортиен-2-ил)-2-бутилтолуолсулфонамид литиевата сол (120 g) се прибавя наведнъж към трифлуороцетна киселина (470 g) в съд, снабден с хладник и механична бъркалка. Температурата на сместа се повишава от около 25°С до около 60°С. Полученият разтвор се охлажда, прибавя се тиоанизол (85.2 g), следван от метансулфонова киселина (65.9 g). Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на около 6 часа. Сместа се охлажда до 18°С и се прибавя толуол (600 ml). След това, при разбъркване и на порции се прибавя 6М воден разтвор на натриев хидроокис (820 ml) като реакционната температура се поддържа под 60°С. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с вода докато pH на промивните води стане 9 и, след това с разсол. Органичният разтвор се охлажда до 18°С и се прибавя толуол (200 ml), последван от концентрирана солна киселина (42 ml). Получената суспензия се дестилира при около 47°С и 180 mm Hg до ацеотропно отстраня-
« · · · • · · · • · · · · · · • · • · · · ване на водата. След като се отделят около 200 ml толуол/вода, сместа се охлажда до 40°С като се оставя на атмосферно налягане, след което се охлажда до 15°С в продължение на 1 час. Твърдите вещества, които се утаяват, се отделят чрез филтруване под вакуум, промиват се с 60 ml толуол и се сушат под вакуум до получаване на (Е)-1-(3-хлортиен-2-ил)-
2-аминобутан като хидрохлоридна сол, т.т. 137.6°С. MS (El), m/z 190, 192 (10 %), Ή NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.9 (t,3H), 1.6 (m,2H), 7.05 (d, 1H), 7.6 (d,2H), 8.35 (s,2H).
Claims (31)
1. Метод за стереоспецифично получаване на [(1-възможно заместен арил)- или (1-възможно заместен хетероарил)]-2-заместени етил-2амини, притежаващи хиралност на 2-позиция, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 2-амино-2-заместен етилов алкохол, притежаващ хиралност на 2-позиция, с [(възможно заместен арил)- или (трихалометил)сулфонил]-халогенид или анхидрид в присъствие на база до получаване на [(N-арилсулфонил)- или (N-трихалометилсулфонил)]-2-заместен азиридин, притежаващ хиралност на 2-позиция.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на споменатия азиридин с [(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)] литиево съединение до получаване на литиевата сол на [(N-възможно заместен арил)- или (N-трихалометил) сулфонил]-1-[(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)]-2-заместен алкил-2-амин, притежаващ хиралност на 2-позиция.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва третиране на споменатата литиева сол с една или повече силни киселини в присъствие на електрофилен акцептор.
4. Метод съгласно претенция 1 за получаване на съединение с формула
NH2 в която * означава хирален въглероден атом,
Ri е възможно заместен арил, или възможно заместен хетеро• · · · »♦ ···· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· арил; и
R3 е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил или възможно заместен хетероаралкил;
характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула със съединение с формула
R2-SO2-R’ в която R’ е хало или OSO2R2; и
R2 е възможно заместен арил или трихалометил, в присъствие на база до образуване на азиридиново съединение е формула
SO2R2
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се е това, че включва взаимодействие на споменатото азиридиново съединение със съединение е формула Li-Ri до получаване на литиево съединение е формула
R2SO2 Li \ / N ·· ···· • ···· ·· · : з* • · ♦ ·· · • t · · • · · · · · • · · · · · • ♦ 9 ··· ··· • · · 9 · « ·· *· · ·· или на негов агрегат.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва третиране на споменатото литиево съединение със силна киселина или смес на силни киселини в присъствие на електрофилен акцептор.
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича в апротонен органичен разтворител.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатият апротонен органичен разтворител е tert-бутилметилов етер.
9. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че R2-SO2-R’ е р-толуолсулфонилхлорид.
10. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича при от около 25°С до около 90°С.
11. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича при от около 25°С до около 40°С.
12. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатата база се подбира от групата включваща воден разтвор на хидроокис на алкален метал, воден разтвор на карбонат на алкален метал и апротонен органичен амин.
13. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатата база е воден разтвор на натриев хидроокис.
14. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че Ri е възможно заместен хетероарил.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че Ri е З-хлортиен-2-ил.
16. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че R3 е алкил.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R3 <
• · е етил.
18. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие на споменатото азиридиново съединение протича в разтворител, подбран от групата, включваща апротонен органичен етер, алифатен въглеводород и ароматен въглеводород.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие на споменатото азиридиново съединение протича в tert-бугилметилов етер.
20. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва изолиране на споменатото литиево съединение като твърдо вещество.
21. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича при от около -80°С до около 50°С.
22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича при от около -40°С до около 50°С.
23. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатата смес на силни киселини вклчва метансулфонова киселина и трифлуороцетна киселина.
24. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатият електрофилен акцептор е тиоанизол.
25. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатото третиране протича при от около 45°С до около температу рата на кипене.
26. [(N-арилсулфонил)- или (К-трихалометилсулфонил)]-2-заместен азиридин, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че притежава хиралност на 2-позиция.
27. Азиридиново съединение съгласно претенция характеризиращо се с това, че има формула
28. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че представлява 1-р-толуолсулфонил-2(К)-етилазиридин.
29. Литиева сол на [(N-възможно заместен арил)- или (N-трихалометил) сулфонил]-1-[(възможно заместен арил)- или (възможно заместен хетероарил)]-2-заместен алкил-2-амин, съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че притежава хиралност на 2-позиция.
30. Литиево съединение съгласно претенция 5, с формула
R2SO2 Li
X /
N или негов агрегат.
31. Литиево съединение съгласно претенция 30, характеризиращо се с това, че представлява (И)-1-(3-хлоргиен-2-ил)-2-бутилтолуолсулфонамид литиева сол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2600596P | 1996-09-12 | 1996-09-12 | |
| PCT/US1997/015729 WO1998011064A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-10 | Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2-substituted ethyl-2-amines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103259A true BG103259A (bg) | 2000-02-29 |
Family
ID=21829300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103259A BG103259A (bg) | 1996-09-12 | 1999-03-17 | Стереоспецифично получаване на хирални 1-арил- и 1- хетероарил-заместени етил-2-амини |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6127550A (bg) |
| EP (1) | EP0942900A4 (bg) |
| JP (1) | JP2001501922A (bg) |
| KR (1) | KR100317871B1 (bg) |
| CN (2) | CN1112354C (bg) |
| AP (1) | AP937A (bg) |
| AU (1) | AU732332B2 (bg) |
| BG (1) | BG103259A (bg) |
| BR (1) | BR9711466A (bg) |
| CA (1) | CA2265886A1 (bg) |
| EA (1) | EA001364B1 (bg) |
| HK (1) | HK1022296A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0000219A3 (bg) |
| IL (1) | IL128813A0 (bg) |
| NO (1) | NO991023L (bg) |
| OA (1) | OA10991A (bg) |
| PL (1) | PL331933A1 (bg) |
| SK (1) | SK26999A3 (bg) |
| UA (1) | UA54451C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998011064A1 (bg) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| BR9917000A (pt) | 1998-12-31 | 2001-12-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Processo para preparar derivados dedesaza-adenosina n6-substituìda |
| KR100426030B1 (ko) * | 2000-07-22 | 2004-04-03 | (주) 한켐 | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 |
| KR100440461B1 (ko) * | 2000-08-19 | 2004-07-15 | (주) 한켐 | 1,4-락톤을 이용한 ｌ-리보오스의 제조 방법 |
| KR100433179B1 (ko) * | 2001-11-10 | 2004-05-27 | 주식회사 삼천리제약 | 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 |
| CN100506919C (zh) * | 2006-02-23 | 2009-07-01 | 中国科学院化学研究所 | 使用人血清蛋白对非手性菁染料聚集体进行手性诱导的方法 |
| KR102610527B1 (ko) | 2017-06-09 | 2023-12-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법 |
| CN113056475A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-06-29 | 中外制药株式会社 | 用于肽化合物或酰胺化合物的脱保护方法和在固相反应中的树脂脱除方法以及用于生产肽化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3431152A (en) * | 1967-03-23 | 1969-03-04 | American Cyanamid Co | Compositions containing aromatic sulfonyl aziridine as curing agents |
| US4933470A (en) * | 1987-10-05 | 1990-06-12 | Neorx Corporation | Method of synthesis of vicinal diamines |
| EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
-
1997
- 1997-09-10 PL PL97331933A patent/PL331933A1/xx unknown
- 1997-09-10 BR BR9711466A patent/BR9711466A/pt active Search and Examination
- 1997-09-10 HU HU0000219A patent/HUP0000219A3/hu unknown
- 1997-09-10 AU AU42562/97A patent/AU732332B2/en not_active Ceased
- 1997-09-10 JP JP10513724A patent/JP2001501922A/ja not_active Ceased
- 1997-09-10 SK SK269-99A patent/SK26999A3/sk unknown
- 1997-09-10 EA EA199900281A patent/EA001364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 CN CN97197895A patent/CN1112354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 CA CA002265886A patent/CA2265886A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-10 IL IL12881397A patent/IL128813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 AP APAP/P/1999/001476A patent/AP937A/en active
- 1997-09-10 WO PCT/US1997/015729 patent/WO1998011064A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 EP EP97940882A patent/EP0942900A4/en not_active Withdrawn
- 1997-09-10 KR KR1019997001970A patent/KR100317871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 UA UA99042043A patent/UA54451C2/uk unknown
-
1999
- 1999-03-02 NO NO991023A patent/NO991023L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 OA OA9900052A patent/OA10991A/en unknown
- 1999-03-11 US US09/266,641 patent/US6127550A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 BG BG103259A patent/BG103259A/bg unknown
- 1999-10-25 US US09/426,403 patent/US6433172B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-22 HK HK00101037A patent/HK1022296A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 CN CN01143342A patent/CN1388119A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000036007A (ko) | 2000-06-26 |
| AP937A (en) | 2001-02-07 |
| EP0942900A1 (en) | 1999-09-22 |
| OA10991A (en) | 2001-11-07 |
| NO991023D0 (no) | 1999-03-02 |
| CN1112354C (zh) | 2003-06-25 |
| UA54451C2 (uk) | 2003-03-17 |
| CN1230176A (zh) | 1999-09-29 |
| EA199900281A1 (ru) | 1999-08-26 |
| IL128813A0 (en) | 2000-01-31 |
| US6127550A (en) | 2000-10-03 |
| EA001364B1 (ru) | 2001-02-26 |
| HUP0000219A2 (hu) | 2000-12-28 |
| NO991023L (no) | 1999-03-02 |
| CN1388119A (zh) | 2003-01-01 |
| PL331933A1 (en) | 1999-08-16 |
| HUP0000219A3 (en) | 2001-04-28 |
| JP2001501922A (ja) | 2001-02-13 |
| WO1998011064A1 (en) | 1998-03-19 |
| US6433172B1 (en) | 2002-08-13 |
| AU732332B2 (en) | 2001-04-12 |
| AP9901476A0 (en) | 1999-03-31 |
| BR9711466A (pt) | 1999-08-24 |
| EP0942900A4 (en) | 2004-08-04 |
| KR100317871B1 (ko) | 2002-01-18 |
| CA2265886A1 (en) | 1998-03-19 |
| HK1022296A1 (en) | 2000-08-04 |
| SK26999A3 (en) | 1999-10-08 |
| AU4256297A (en) | 1998-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101379154B1 (ko) | 카르보닐 비대칭 알킬화 | |
| RU2260589C2 (ru) | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов | |
| BG103259A (bg) | Стереоспецифично получаване на хирални 1-арил- и 1- хетероарил-заместени етил-2-амини | |
| JP4607877B2 (ja) | Ｃｐｌａ２阻害剤の製法 | |
| JP2002534430A (ja) | Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体類の製造法 | |
| KR20210014646A (ko) | 키랄 2-[(헤테로)아릴알킬설파닐]피리미딘의 입체선택성 제조 공정 및 이로부터 얻을 수 있는 생성물 | |
| JP4150081B2 (ja) | ２―イミダゾリン―５―オンの調製用中間体 | |
| US6271388B1 (en) | Process for producing oxazolidin-2-one derivative | |
| MXPA04008730A (es) | Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas. | |
| JP2005501028A (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| KR100365458B1 (ko) | 아실화 방법 | |
| Ruano et al. | Synthesis of enantiomerically pure acyclic α-sulfinyl ketimines | |
| US6410750B1 (en) | Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| JP2002536426A (ja) | 対称及び非対称の炭酸エステルの製造方法 | |
| KR20020047255A (ko) | 테트라하이드로푸란으로부터의 옥사졸린의 제조 방법 | |
| EP1236715B1 (en) | Process for S-Aryl cysteine | |
| JP2002523394A (ja) | スルホニルハロゲン化物の製造方法 | |
| CZ72199A3 (cs) | Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů | |
| US20020165269A1 (en) | Process for preparing optically active dihydropyrones | |
| US6891068B2 (en) | Water as promoter in the nucleophilic substitution of chloride | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JP2002506430A (ja) | キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法 | |
| JP2006169113A (ja) | インドール類の合成方法および合成中間体 | |
| JP2006169114A (ja) | ベンジル保護基等の水素添加反応による選択的脱保護 |