KR100317871B1 - 키랄성 1-아릴- 및 1-헤테로아릴-2-치환된 에틸-2-아민의 입체특이적 제조 방법 및 이의 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(1-임의로 치환된 아릴)- 또는 (1-임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 에틸-2-아민을 입체특이적으로 제조하는 방법 및 치환된 에틸-2-아민에 대한 중간체에 관한 것이다.
Description
헤테로아릴 음이온과 2-치환된 에틸렌 옥사이드와의 반응에 의한 키랄성 임의로 치환된 헤테로아릴-2-치환된 에틸 2-아민의 입체특이적 제조, 및 생성된 키랄성 에틸 알콜의 아민으로의 후속적인 입체특이적 전환은 미국 특허 제5,364,862호에 스파다(Spada) 등에 의해 보고되어 있다.
산분해성 절단 반응, 예를 들어, 친전자성 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서의 다양한 보호 그룹의 제거의 용이성이 보고되어 있다. NG-메시틸렌-2-설포닐아르기닌의 탈보호는 문헌[참조: Yajima et al, Chem. Pharm. Bull. 26(12) 3752-3757(1978)]에 보고되어 있다. O-벤질 세린, 트레오닌 및 티로신의 보호 그룹의 제거, 및 Ne-벤질옥시카보닐라이신의 탈보호는 문헌[참조: Kiso et al., Chem. Pharm. Bull. 28(2) 673-676(1980)]에 보고되어 있다. 히스티딘의 Nim-작용으로부터의 p-톨루엔설포닐 및 p-메톡시벤젠설포닐 그룹에 대한 탈보호 과정은 문헌[참조: Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 28(3) 926-931(1980)]에 보고되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 2-위치에서 키랄성을 갖는 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜을 염기의 존재하에 [(임의로 치환된 아릴)- 또는 (트리할로메틸)설포닐]-할라이드 또는 무수물과 반응시켜 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-아릴설포닐)- 또는 (N-트리할로메틸설포닐)]-2-치환된 아지리딘을 형성시킴을 포함하여, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(1-임의로 치환된 아릴)- 또는 (1-임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 에틸-2-아민을 입체특이적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(1-임의로 치환된 아릴)- 또는 (1-임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 에틸-2-아민을 입체특이적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치환된 에틸-2-아민에 대한 중간체에 관한 것이다.
치환된 에틸-2-아민, 및 이에 대한 중간체는 항고혈압제, 항허혈제, 허혈증 손상 또는 심근 허혈로 인한 심근 경색 크기를 완화시키는 심장보호제, 및 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지질분해제를 포함한 심장혈관성 제제의 합성에서 중간체로서 유용하다.
예를 들어, 치환된 에틸-2-아민은 미국 특허 제5,364,862호에 기술되어 있는 항고혈압성 및 항허혈성 헤테로사이클릴 아데노신 유도체 및 유사체의 제조에서 중간체로서 유용하다. 또한, 이들은 아데노신 수용체 리간드로 보고되어 있는 N9-사이클로펜틸-치환된 아데닌 유도체의 제조에 유용하고, 미국 특허 제4,954,504호에 기술되어 있는 바와 같이, 고혈압증, 혈전증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 심장혈관성 질환, 및 정신분열증과 같은 정신 질환, 및 간질과 같은 경련성 질환을 포함하는 중추 신경계 질환에도 유용하다. 또한, 이들은 미국 특허 제5,310,731호에 보고되어 있는 바와 같이 유익한 심장혈관성 및 항고혈압증 활성을 갖는 N-6 및 5'-N 치환된 카복스아미도아데노신 유도체의 제조에도 유용하다.
위에서 및 본 발명의 설명 전체에서 사용한 바와 같이, 다음 용어는, 달리 지시하지 않는 한 다음 의미로 이해되어야 한다:
"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"임의로 치환된 아릴"은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환될 수 있는 아릴 그룹을 의미한다. 아릴 그룹 치환체의 예는 알킬, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, 니트로, 카복시, 카보알콕시, 카복시알킬, 시아노, 알킬아미노, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸 또는 카바모일을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹 치환체는 할로, 하이드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 트리할로메틸, 시아노, 니트로 및 알킬머캅틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 중의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, N, O 또는 S인 약 4 내지 약 10원 방향족 환 구조를 의미한다. 헤테로아릴 그룹의예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐이다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 헤테로아릴 그룹 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다. 헤테로아릴 그룹 치환체의 예는 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보알콕시, 카바모일, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 트리할로메틸, 하이드록시, 머캅틸, 알킬머캅틸 또는 니트로를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹 치환체는 할로, 하이드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 트리할로메틸, 시아노, 니트로 및 알킬머캅틸을 의미한다.
"할로겐"("할로", "할라이드")은 염소(클로로, 클로라이드), 불소(플루오로, 플루오라이드), 브롬(브로모, 브로마이드) 또는 요오드(요오도, 요오다이드)를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내에 약 1 내지 약 10개의 탄소원자를 가진다. 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-부틸과 같은, 탄소수 약 1 내지 약 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬 그룹을 의미한다. 측쇄란 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다.
"아르알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "임의로 치환된 아르알킬"은 아르알킬 그룹 중 아릴 그룹이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로치환될 수 있음을 의미한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "임의로 치환된 헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로아르알킬 그룹이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"친전자성 스캐빈저"는, 예를 들어, 문헌[참조: Yajima et al., Chem. Pharm. Bull. 26(12) 3752-3757(1978), Kiso et al., Chem. Pharm. Bull. 28(2) 673-676(1980) 및 Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 28(3) 926-931(1980)]에 기술되어 있는 바와 같은, 산분해성 절단 반응에 촉진 영향을 미칠 수 있는 제제를 의미한다.
본 발명에 따른 양태는, 바람직하게는 비양자성 유기 용매의 존재하에서의 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜의 설포닐 할라이드 또는 무수물과의 반응에 관한 것이다. 당해 반응에 적합한 비양자성 유기 용매는 비양자성 유기 에테르, 방향족 탄화수소, 헤테로방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 비양자성 유기 아미드를 포함한다. 보다 특히, 적합한 비양자성 유기 용매의 예는 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 및 디옥산을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 특정 양태에서, 바람직한 비양자성 유기 용매는 3급-부틸 메틸 에테르이다.
설포닐 할라이드 또는 무수물과의 반응은 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 90℃, 보다 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행한다.
적합한 설포닐 할라이드 및 무수물은 페닐-, 톨-4-일, 2,4,6-트리메틸페닐-,2,4-디메틸페닐-, 4-메톡시페닐-, 4-니트로페닐-, 4-브로모페닐-, 나프트-1-일-, 나프트-2-일-, 및 트리플루오로메틸-설포닐 클로라이드 및 무수물을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 특정 양태에서, 바람직한 설포닐 클로라이드는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(즉, 톨-4-일 설포닐 클로라이드)이다.
본 발명에 따라서, 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜의 설포닐 할라이드 또는 무수물과의 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 당해 반응에 적합한 염기는 수성 알칼리 금속 수산화물, 수성 알칼리 금속 탄산염 및 비양자성 유기 아민을 포함한다. 보다 특히, 적합한 알칼리 금속 수산화물의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 포함하고; 적합한 알칼리 금속 탄산염의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘을 포함하고; 적합한 비양자성 유기 아민의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸 아민, N-메틸모르폴린 및 피리딘을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 특정 양태에서, 바람직한 염기는 수성 수산화나트륨이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-임의로 치환된 아릴)- 또는 (N-트리할로메틸)설포닐]-1-[(임의로 치환된 아릴)- 또는 (임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 알킬-2-아민의 리튬 염을 형성시키는, 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜의 설포닐 할라이드 또는 무수물과의 반응으로부터 형성된, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [N-아릴설포닐)- 또는 (N-트리할로메틸설포닐)]-2-치환된 아지리딘의 [(임의로 치환된 아릴)- 또는 (임의로 치환된 헤테로아릴)] 리튬 화합물과의 반응에 관한 것이다. 본 발명의 특정 양태에서, 상기 반응에서 형성된 리튬 염은 고체로서 분리한다.
유기 리튬 화합물은, 예를 들어, 문헌[참조: Carey, F.A. 및 Sundberg, Richard J.,Advanced Organic Chemistry, Plenum Press, New York(2d ed. 1984) 및 Fraenkel et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 3345(1980)]에 기술된 바와 같은, 탄화수소 및 에테르 용매 중의 테트라머, 헥사머 및 고도의 집합체(aggregate)로서 존재할 수 있다. 상기 리튬 염의 집합체의 본 발명에 따른 방법에 의한 형성, 및 이와 같이 형성된 집합체는 본 발명에 의해 고려되고 본 발명에 포함된다.
리튬 염을 형성시키는 반응은 바람직하게는 비양자성 유기 용매내에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 비양자성 유기 용매는 비양자성 유기 에테르, 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소를 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 특정 양태에서, 바람직한 비양자성 유기 용매는 비양자성 유기 에테르이고, 보다 특히 3급-부틸 메틸 에테르이다.
리튬 염의 형성은 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 50℃; 보다 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 50℃에서 수행한다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-임의로 치환된 아릴)- 또는 (N-트리할로메틸)설포닐]-1-[(임의로 치환된 아릴)- 또는 (임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 알킬-2-아민의 리튬 염의 친전자성 스캐빈저의 존재하에서의 하나 이상의 강산으로의 처리에 관한 것이다. 이러한 처리는 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 환류의 온도 범위에서 수행한다.
당해 처리에 적합한 강산은 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리클로로메탄설폰산, 트리클로로아세트산, 황산, 염산, 브롬화수소산 및 인산을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 당해 처리는 바람직하게는 강산의 혼합물내; 보다 바람직하게는 메탄설폰산과 트리플루오로아세트산과의 혼합물내에서 수행한다.
당해 처리에 적합한 친전자성 스캐빈저는 아니솔, 티오아니솔, 디페닐디설파이드, 페닐벤질설파이드, 트리메톡시벤젠, m-크레졸 및 1,2-에탄디올을 포함한다. 본 발명에 따른 특정 양태에서, 바람직한 친전자성 스캐빈저는 티오아니솔이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태는 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 아지리딘 화합물을 형성시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기식에서,
*는 키랄성 탄소원자이고,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이고;
R'는 할로 또는 OSO2R2이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 트리할로메틸이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R1이 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 R1이 3-클로로티엔-2-일인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 추가의 바람직한 양태는 R3이 알킬이고, 보다 바람직하게는 R3이 에틸인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명에 따른 또 다른 추가의 바람직한 양태는 화학식 IV의 아지리딘을 식 Li-R1의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 리튬 화합물 또는 이의 집합체를 형성시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 양태는 화학식 V의 화합물을 친전자성 스캐빈저의 존재하에 강산 또는 강산의 혼합물로 처리함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태를 반응식 I에 예시한다.
본 발명에 따른 방법의 반응 또는 처리 동안 화학적으로 활성인 치환체(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 치환체)간의 교차-반응을 방지하는 것이 필요하거나 바람직할 경우, 상기 치환체를, 필요한 경우, 공지된 방법에 의해 후속적으로 제거하거나 보유할 수 있는 표준 차단 그룹으로써 보호하여 목적하는 생성물을 수득할 수 있다[참조: 예를 들어, Green,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York(1982)]. 또한, 선택적 보호 또는 탈보호는 존재하는 치환체를 전환 또는 제거하거나, 후속적인 반응을 일으켜 최종적인 목적 화합물을 수득하는데 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 [(1-임의로 치환된 아릴)- 또는 (1-임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 에틸-2-아민에 대한 중간체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 양태는 본 발명의 방법에 따른 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜의 설포닐 할라이드 또는 무수물과의 반응에 의해 형성된, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-아릴설포닐)- 또는 (N-트리할로메틸설포닐)]-2-치환된 아지리딘이다. 상기 아지리딘의 바람직한 양태는 화학식 IV의 화합물이다. 상기 아지리딘의 특정 양태는 1-p-톨루엔설포닐-2(R)-에틸아지리딘을 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 양태는 본 발명의 방법에 따른 아지리딘의 [(임의로 치환된 아릴)- 또는 (임의로 치환된 헤테로아릴)] 리튬 화합물과의 반응에 의해 형성된, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-임의로 치환된 아릴)- 또는 (N-트리할로메틸)설포닐]-1-[(임의로 치환된 아릴)- 또는 (임의로 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 알킬-2-아민의 리튬 염이다. 상기 리튬 염의 바람직한 양태는 화학식 V의 화합물이다. 리튬 염의 특정 양태는 (R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-부틸톨루엔설폰아미드 리튬 염을 포함한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명되나, 어떠한 방법으로든 제한되지는 않는다.
실시예 1
1-p-톨루엔설포닐-2(R)-에틸아지리딘의 제조
R-(-)-2-아미노-1-부탄올(99.96g, 105ml) 및 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)(277g, 366ml)를 질소 대기하에서 합한다. 상기 혼합물을 수분 동안 교반시키고 10N 수성 수산화나트륨(449ml)을 약 10분간에 걸쳐 가한다. 당해 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물의 온도를 32℃ 이하로 유지시키면서 TBME(711g) 중의 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(TsCl)(464g)의 용액을 약 50분간에 걸쳐 가한다. 첨가가 완료된 후에, 당해 혼합물을 40℃에서 약 30분간 교반시키고, 혼합물을 25℃로 냉각시키면서 물(900ml)을 가한다. 층을 분리한 다음, 후속적으로 유기 층을 물(150g) 및 25% 염화나트륨 수용액(300g)으로 세척한다. 톨루엔(450g)을 유기 층에 가한 다음, 혼합물 중의 수분 함량이 약 0.1% 미만으로 될 때까지 혼합물의 온도를 45℃ 이하로 유지시키면서, 혼합물을 감압하에 증류시킨다. 생성된 용액을 추가의 처리없이 실시예 2에 기술된 제조에 사용한다.
실시예 2
(R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-부틸톨루엔설폰아미드 리튬 염의 제조
질소 대기하에, TBME(291g) 중의 3-클로로티오펜(48.75g) 용액을 -10℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(151.3ml)을, 반응 온도가 0 내지 5℃로 유지될 정도의 속도로 가한다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 1-p- 톨루엔설포닐-2(R)-에틸아지리딘(74.1g, TBME 중의 56.9%(w/w) 용액으로서)을, 반응 혼합물의 온도가 9℃ 미만으로 유지될 정도의 속도로 가한다(이 시간 동안 고체는 침전된다). 약 5분 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 다음, 0℃ TBME(60ml)로 세척하고, 약 40℃에서 진공하에 건조시켜, 융점이 372℃(분해)인 (R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-부틸톨루엔설폰아미드 리튬 염을 수득한다. MS(FAB), m/z 350, 352(100%),1HNMR(200Mhz, DMSO) δ 0.8(t, 3H); 2.25(s, 3H); 6.85(d, 1H); 7.05(d, 2H), 7.35(d, 2H).
실시예 3
(R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-아미노부탄의 제조
(R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-부틸톨루엔설폰아미드 리튬 염(120g)을, 콘덴서 및 기계적 교반기가 장착된 용기내의 트리플루오로아세트산(470g)에 소량씩 가한다. 혼합물의 온도는 약 25℃로부터 약 60℃로 상승한다. 생성된 용액을 냉각시키면서, 티오아니솔(85,2g), 이어서 메탄설폰산(65.9g)을 가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 80℃에서 가열한다. 당해 혼합물을 18℃로 냉각시키고 톨루엔(600ml)을 가한다. 다음, 6M 수산화나트륨 수용액(820ml)을, 교반시키고 반응 온도를 60℃ 미만으로 유지시키면서 소량씩 가한다. 층을 분리하고, 유기 상을, 세척물의 pH가 9로 될 때까지 물로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기 용액을 18℃로 냉각시킨 다음, 톨루엔(200ml), 이어서 염산(42ml)을 가한다. 생성된 슬러리를 180mmHg 및 약 47℃에서 증류시켜, 공비적으로 물을 제거한다. 톨루엔/물 약 200ml를 제거한 후에 혼합물을 40℃로 냉각시켜, 대기압에 이르게 한 다음, 1시간에 걸쳐 15℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집한 다음, 톨루엔 60ml로 세척하고 진공하에 건조시켜, 융점이 137.6℃인 (R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-아미노부탄을 염산 염으로서 수득한다. MS(EI), m/z 190, 192(10%);1HNMR(200Mhz, DMSO) δ 0.9(t, 3H); 1.6(m, 2H); 7.05(d, 1H); 7.6(d, 2H), 8.35(s, 2H).
Claims (31)
- 2-위치에서 키랄성을 갖는 2-아미노-2-치환된 에틸 알콜을 염기의 존재하에 [(비치환되거나 치환된 아릴)- 또는 (트리할로메틸)설포닐]-할라이드 또는 무수물과 반응시켜 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-아릴설포닐)- 또는 (N-트리할로메틸설포닐)]-2-치환된 아지리딘을 형성시킴을 포함하여, 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(1-비치환된 아릴 또는 1-치환된 아릴)- 또는 (1-비치환된 헤테로아릴 또는 1-치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 에틸-2-아민을 입체특이적으로 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 아지리딘을 [(비치환되거나 치환된 아릴)- 또는 (비치환되거나 치환된 헤테로아릴)] 리튬 화합물과 반응시켜 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-비치환된 아릴 또는 N-치환된 아릴)- 또는 (N-트리할로메틸)설포닐]-1-[(비치환되거나 치환된 아릴)- 또는 (비치환되거나 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 알킬-2-아민의 리튬 염을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 리튬 염을 친전자성 스캐빈저의 존재하에 하나 이상의 강산으로 처리함을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 아지리딘 화합물을 형성시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV상기식에서,*는 키랄성 탄소원자이고,R1은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;R3은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아르알킬이고;R'는 할로 또는 OSO2R2이고;R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 트리할로메틸이다.
- 제4항에 있어서, 아지리딘 화합물을 식 Li-R1의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 리튬 화합물 또는 이의 집합체를 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.화학식 V상기식에서,R1은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 트리할로메틸이고;R3은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아르알킬이다.
- 제5항에 있어서, 리튬 화합물을 친전자성 스캐빈저의 존재하에 강산 또는 강산의 혼합물로 처리함을 추가로 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 비양자성 유기 용매내에서 반응시키는 방법.
- 제7항에 있어서, 비양자성 유기 용매가 3급-부틸 메틸 에테르인 방법.
- 제4항에 있어서, R2-SO2-R'가 p-톨루엔설포닐 클로라이드인 방법.
- 제4항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 90℃에서 반응시키는 방법.
- 제4항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 40℃에서 반응시키는 방법.
- 제4항에 있어서, 염기가 수성 알칼리 금속 수산화물, 수성 알칼리 금속 탄산염 및 비양자성 유기 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 염기가 수성 수산화나트륨인 방법.
- 제4항에 있어서, R1이 비치환되거나 치환된 헤테로아릴인 방법.
- 제14항에 있어서, R1이 3-클로로티엔-2-일인 방법.
- 제4항에 있어서, R3이 알킬인 방법.
- 제16항에 있어서, R3이 에틸인 방법.
- 제5항에 있어서, 아지리딘 화합물을 비양자성 유기 에테르, 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매내에서 반응시키는 방법.
- 제18항에 있어서, 아지리딘 화합물을 3급-부틸 메틸 에테르내에서 반응시키는 방법.
- 제5항에 있어서, 리튬 화합물을 고체로서 분리시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 약 -80℃ 내지 약 50℃에서 반응시키는 방법.
- 제21항에 있어서, 약 -40℃ 내지 약 50℃에서 반응시키는 방법.
- 제6항에 있어서, 강산의 혼합물이 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 친전자성 스캐빈저가 티오아니솔인 방법.
- 제6항에 있어서, 약 45℃ 내지 약 환류 온도에서 처리하는 방법.
- 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-아릴설포닐)- 또는 (N-트리할로메틸설포닐)]-2-치환된 아지리딘.
- 제26항에 있어서, 화학식 IV의 아지리딘 화합물.화학식 IV상기식에서,R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 트리할로메틸이고;R3은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아르알킬이다.
- 제27항에 있어서, 1-p-톨루엔설포닐-2(R)-에틸아지리딘인 아지리딘 화합물.
- 2-위치에서 키랄성을 갖는 [(N-비치환된 아릴 또는 N-치환된 아릴)- 또는 (N-트리할로메틸)설포닐]-1-[(비치환되거나 치환된 아릴)- 또는 (비치환되거나 치환된 헤테로아릴)]-2-치환된 알킬-2-아민의 리튬 염.
- 제29항에 있어서, 화학식 V의 리튬 염 또는 이의 집합체.화학식 V상기식에서R1은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 트리할로메틸이고;R3은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아르알킬이다.
- 제30항에 있어서, (R)-1-(3-클로로티엔-2-일)-2-부틸톨루엔설폰아미드 리튬 염인 리튬 염.
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