CZ72199A3 - Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů - Google Patents

Abstract

Způsob stereospecifické přípravy [(1-případně substituovaných aryl)-) 1-případně substituovaných heteroaryl)]-2-substituovaných ethyl-2-aminů s chirálitou v poloze -2-, se vyznačuje reakcí za přítomnosti báze 2-amino4* · · 2-substituovaného ethylalkoholu s chirálitou v poloze-2-s /V L [(případně substituovaným aryl)- nebo (trihalogen)-sulfonylj halogenidem nebo anhydridem za vzniku [(N-arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenrriethylsulfonyl)]-2-substituovaného ( aziridinového derivátu s chirálitou v poloze -2-, Jsou popsány i meziprodukty pro 2-ethylaminy.

Description

Oblast techniky .

Vynález se týká způsobů stereospecifické přípravy . {(1-případně substituovaných aryl)- nebo (1-případně substituovaných heteroarylý) -2-substituovaných ethy1-2-ami. * nů s chiralitou v poloze -2-,

Vynález se týká také meziproduktů, potřebných pro substituované ethy1-2-aminy.

Substituované ethy1-2-aminy a meziprodukty pro jejich přípravu, jsou vhodnými meziprodukty při syntéze kardiovaskulár• nich činidel, čítaje v to činidla hypertenzní, antiischemická, kardioprotektivní, zlepšující ischemické potíže nebo rozsah myokgsrdiálního infarktu v důsledku myokardiální ischemie, · a činidla antilipolytická, která snižují hladinu plazmových lipidů, hladinu sérových triglyceridů a hladinu plazmového cholesterolu.

Tak například substituované ethy1-2-aminy jsou vhodnými meziprodukty při přípravě antihypertenzních a' antiischemických heterocyklyl-adenosinových derivátů a jejich analog, viz US pat.spis 5 364 862. Také jsou vhodné při přípravě Νθ-cyklopentyl-substituovaných adeninových derivátů, uváděných jako adenosinové receptorové ligandy a použitelných při kardiovaskulárních situacích, jako je hypertenze, trombóza a ateroskleroza, dále pak také při použití v centrálním nervovém systému se zahrnutím psychických stavů, jako je schizofrenie i záchvatové stavy, jako je epilepsie, viz US pat.spis 4 954 504. Také jsou vhodné při přípravě N-6 a 5 '-^-substituovaných karboxamidoadenosinových derivátů s výhodnou kardiovaskulární a antihypertenzní aktivitou, viz US pat.spis 5 310 731.

Dosavadní stav techniky

Stereospecifická příprava chirálních, případně substituo• · ♦ · · · • · · · · · © © · · · © · · · · * • © · · · ·· ···· ©· váných heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů reakcí heteroarylových ahiohYů^^^-suWtxťúovánými^deriváty ethy- lenoxidu a následující stereospecifická konverze.vzniklého chirálního ethylalkoholu^- na amin byla popsána, viz Spada a spol»,US,pat.spis 5 364 862.

Bylo již také popsáno usnadnění acidolytických štěpících reakcí,· například odstranění různých chránících skupin za přítomnosti elektrofilních lapačů; odstranění chránících skupin z N-mesitylen-2-sulfonylargininu bylo popsáno, viz Yajima a spol., Chem.Pharm.Bull. 26, 3752-3757 (1978). Odstranění chránící O-benzylové skupiny ze šeřinu, threoninu a tyrosinu, jakož i odstranění chránících skupin z N -benzyloxykarbonyllysinu popsal Kiso a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 673676 (1980). Odstranění chránících skupin v případě p-toluensulfonylových a p-methoxybenzensulfonylových skupin z K¹ -funkce histidinu popsal Kitagawa a spol., ,Chem.Pharm.Bull. 28, 926-931 (1980).

Podstata vynálezu ’' '.

Tento vynález se týká způsobů stereospecifické přípravy [(l-případně substituovaných aryl)- nebo (l-případně substituovaných heteroaryl)j -2-substituovaných ethyl-2-aminů s chiralitou v poloze —2—, a vyznačuje se tím, že se provede reakce

2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu s chiralitou v poloze -2- s£ (případně substituovaným aryl)- nebo (trxhalogen)-sulfonyl)-halogenidem nebo anhydridem za vzniku [(W-arylsulfonyl)nabo (N-trihalogenmethylsulfonyl)l-2-substituovaného aziridino✓ vého derivátu s chiralitou v poloze -2-; reakce se provádí za přítomnosti báze.

Jak byly následující výrazy zde již výše použity a jak ještě budou v průběhu dalšího popisu, pak mají tyto významy, pokud není výslovně uvedeno jinak:

%Aryl” znamená skupinu fenylovou nebo naftylovou, případně substituovaný aryl” znamená arylovou skupinu, substituovanou jednou či vícekrát® arylovými substituujícími skupinami, a těmi jsou například skupiny alkylové, alkoxylové, aminoskupiny, arylové, heteroarylové, trihalogenmethylové sku- .

-3• · · · · ·

piny, nitroskupiny, dále skupiny karboxylové, karbalkoxylové, kar boxy alky lové, kya no vé,-alky lamino skupiny, halogeny, sku- ~=piny hydroxylové, hydroxyalkylové, merkaptylové, alkylmerkaptylo vé nebo karbamoylové. Výhodnými arylovými substituenty jsou halogeny, skupiny hydroxylové, alkylové, arylové, alkoxylové, i ' trihalogenmethylové, kyanové, nitroskupiny a elkylmerkaptylové skupiny $ heteroaryl” znamená aromatickou cyklickou strukturu s asi čtyřmi až asi deseti Členy, kde jeden či více cyklických atomů je prvek jiný, než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Jako příklady heteroarylových skupin možno uvést skupinu pyridylovou, pyridazinylovou,isochinolinylovou, chinolinylovou, chinazolinovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovoú, thiazolylovou nebo benzothiazolylovou. Výhodnou heteroarylovou skupinou je skupina thienylová;

případně substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovou skupinu, substituovanou jednou či vícekráte arylovými substituenty, a jako jejich příklady lze uvést skupiny alkoxylové, alkylaminoskupiny, skupiny arylové, karbalkoxylové, karbamoylové, kyanové, halogeny, skupiny heteroarylové, trihalogenmethylové, hydroxylové, markaptylové, alkylmerkaptylové a nitroskupiny. Mezi výhodné heteroarylové substituující skupiny patří halogeny, skupiny hydroxylové, alkylové, arylové, alkoxylové, trohalogenmethylové, kyanové, nitroskupi, ny a alkylmerkaptylové skupiny;

halogen znamená chlor, fluor, brom či jod;

alkyl znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, jež může být přímá nebo větvená a může mít od asi jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mohou být přímé nebo větvené s obsahem od asi jednoho do asi deseti uhlíkových atomů v řetězci. Nižšími alkylovými skupinami jsou ty, přímé nebo větvené, obsahující od asi jednoho do asi šesti uhlíkových atomů, jako jsou skupiny methylová, ethylová, propylová nebo terč.butylová. Větvené znnamená, že na lineárním alifatickém řetězci je nižší alkylová skupina;

aralkyl znamená alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinou. Případně substituovaný aralkyl znamená, že skupina arylová či aralkylová může být substituována jednou

-4··· ·

či vícekráte aryIqyými .subs ti tuu jíčími^skupinami;^ ,. „.· heteroaralkyl znamená alkylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou. Případně substituovaný heteroalkyl znamená, že heteroarylová nebo heteroarálkylová skupina může. být substituována jednou či vícekráte substituenty arylových skupin. ]

Elektofilní urychlovač je činidlo, jež má podpůrný účinek při acidolytické štěpící reakci, viz například jak to, popisuje Yajima a spol., Chem.Pharm.Bull. 26, 3752-3757 (1978), dále Kiso a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 673-676 (1980) a Kitagawa a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 926-931 (1980).

Jedno provedení dle tohoto vynálezu se týká reakce 2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu s sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem, s výhodou za přítomnosti aprotického organického rozpouštědla.. Mezi aprotíckámorganicka rozpouštědla, vhodná pro tuto reakci, ‘patří aprotické organické, ethery, aromatické uhlovodíky, heteroaromáty/-alifatické uhlovodíky a aprotické organické amidy. Zvláště’ pák lze uvést jako vhodné, příklady diethylether, terc.-butylmethyíether, isopropylmethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan. Při zcela zvláštním provedení postupu dle tohoto vynálezu je výhodným aprotickým organickým rozpouštědlem terc.-butylmethylether.

Reakce se sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem se provádí obvykle za teploty v rozmezí od asi 25 do asi 90 °C, výhodnějm/ód asi 25 do asi 40 °C.

Mezi vhodné sulfonylhalogenidy a sulfonylanhydridy patří: fenyl-, 4-tolyl-, 2,4,6-trimethylfenyl-, 2,4-dimethylfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-bromfenyl-, Ι-naftyl-, 2-naftyl-, a trifluormethyl-sulfonylanhydrid nebo chlorid. Při zvláštním provedení postupu dle tohoto vynálezu je výhodným sulfonylchloridem p-toluensulfonylehlorid.

Podle tohoto vynálezu se reakce 2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu se sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem provádí za přítomnosti báze, a mezi vhodné báze patří vodné ·* · 0 0 0 0« '4 0 0 0 I

4 0 0 . 0 0

-5.roztoky hydroxidů alkalických kovů,_vodné roztoky uhličitanů _ alkalických kovů a aprotické organické aminy. Jako zvláště vhodné k použití je možno jmenovathydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný, ze skupiny uhličitanů alkalických kovů uhličitan draselný, sodný nebocesný a jako příklady vhodných aprotických organických aminů možno uvést trie thy lamin, ‘ diisopropyle.thy lamin, N-methyl- . · morfolin a pyridin. Podle specielního provedení tohoto vynálezu je vhodnou bází vodný roztok hydroxidu sodného.

Jiné'provedení postupu dle tohoto vynálezu se týká reakce |(N-arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethyl^ulfonyl)J-2substituovaných derivátů aziridinu s chiralitou v'poloze -2-, které vznikájí reakcí 2-amino-2-substituovaných(derivátů ethylalkoholu se sulfonylhalogenidem·nebo sulfonylanhydridem, s [(případně substituovanou arylovou)- nebo (případně substituo^ vanou heteroarylovou)J/ sloučeninou lithia za vzniku lithné soli [(K-případně substituovaného aryl)- nebo.(N-trihalogenmethyD-sulfonyl} -1- j_( případně substituovaného , aryl·)- nebo (případně substituovaného heteroarylij-2-substitúóvaného ' alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2- . Při speciálním provedení vynálezu se v reakci vzniklá sodná sůl izoluje jako pevná látka.

Organolithné sloučeniny mohou existovat jako tetramery, hexamer nebo i vyšší agregáty v uhlovodíkových a etherových rozpouštědlech, viz například Carey P.A., Sundberg R.L., Advanced Organic Chemistry, Plenům Press, New York (2.vydání, 1984) a Praenkel a spol., J.Amer.Chem.Soc. 102, 3345 (1980). Příprava takových agregátů lithných solí za použití postupů dle tohoto vynálezu, jakož i takto vzniklé agregáty jsou zahrnuty do tohoto vynálezu.

Reakce při nichž se připravují soli lithia, probíhají s výhodou v aprotickém organickém rozpouštědle, kteránse hodí pro takovou reakci a patří sem aprotické organické ethery, alifatické uhlovodíky i aromatické, uhlovodíky. Při speciálním provedení postupu dle tohoto vynálezu*je výhodným aprotickým organickým rozpouštědlem některý .z'aprotických organických etherů a zvláště pak terč.-buty lmethylether· * . · 0 0 · 0 0 · 0 · ·

-6— ‘ 'Při^pří^rave^ELithné-sóri^še pracuje za teploty od.asi ~

-80 do asi 50 °C, s výhodou v rozmezí od asi -40 do asi 50 C.

Další provedení tohoto vynálezu se týká reakce lithné soli [(N-případně substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethy 1)-sulf o nyl^-1-β pří pádně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryllj-2-substituovaného alky 1-2aminu s chiralitou v poloze -2- s jednou či více silných kyše-, lin za přítomnosti elektrofilního lapače. Taková reakce se provádí za teploty oč asi 45 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.

Silnými kyselinami, které se hodí při takové reakci, jsou kyselina methansulfonová, trifluoroctové, trifluormethansulfonová, trichlormethansulfonová, trichloroctová, sírová, chlorovodíková, bromovodíková a fosforečná. Při speciálním provedení dle tohoto vynálezu se reakce protáčí s výhodou ve směsi silných kyselin, výhodněji ve směsi kyseliny met ha hsulfonové a trifluoroctové. . ' - ,,· _;

Elektofilními lapači,' vhodnými při takové, reakci, jsou anisol, thioanisol, difenylsulfid, fenylbenzylsulfid, trimethoxybenzen, m-kresol a 1,2-ethanditiol. Při speciálním provedení podle tohoto vy náletu je výhodným elektrofilním lapačem thioanisol.

Výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I

NHo

L Z^{1 (I)}

kde >ř označuje chirální atom uhlíku, znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, a

Rg znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu ±

·· ····

a vyznačuje se tim>- ze · · - — --= se působí na.sloučeninu vzorce II / HHg
	(II)
sloučeni nuuvxasr e e ?. 111
r2-so2-r'	(III)

kde

R^z znamená halogen nebo skupinu vzorce OSO₂R₂ a

R₂ znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, za přítomnosti báze a za vzniku aziridinové sloučeniny vzorce IV ^xS0₂r₂ .· V iv

Dalším výhodným provedením dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R^ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, výhodněji pak R^ znamená

3-chlorthien-2-ylovou skupinu.

A dalším výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, výhodněji pak skupinu 3-chlorthien-2-ylovou₀

A ještě dalším výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R^ znamená alkylovou skupinu, s výhodou pak ethylovou.

Jiným výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kdy se na aziridinový derivát vzorce IV působí sloučeninou vzorce Li-R^ za vzniku lithné sloučeniny vzorce V

^R!

«4 • · · · «* «4 4 4 4 • · · · · · • .44 · · (V)

4 4 4 ·4 4

4 4 444 nebo jejího agregátu. '<

Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce»1, záležející v působení silné kyseliny nebo směsi silných kyselin na lithnou sloučeninu vzorce V za přítomnosti elektrofilního lapače.

Výhodné provedení postupu dle tohoto vynálezu je doloženo schématem I.

R;

lapač

elektrofilní ^2^θ2.

Je-li nutné předejít zesítovací reakci mezi chemicky aktivními sloučeninami a substituenty (například kteréhokoli z arylových nebo heteroarylových substituentů) během reakcí nebo postupů dle způsobů podle tohoto vynálezu, mohou být takové substituenty chráněny standardními blikujícími skupinami, které pak mohou být odstraněny nebo 'Zachovány, jak je to třeba, vždy za použití známých postupů, aby tak vznikl požadovaný pro· ·· ·· ·· ····

-9dukt, viz například Gyeen, Protective Groups in Organic

Synthesis, Wiley,,New York (1982). Selektivní chránění nebo odstranění chránící skupiny může být také nutné či žádoucí k umožnění konverze nebo odstranění stávajících substituentů, nebo k umožnění další reakce k získání konečného žádaného produktu.

Tento vynález se také týká meziproduktů pro jjl-případně substituované aryl)-·nebo (1-případně substituované heteroaryl)}-2-substituované ethyl-2-aminy.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ^K-arylsuž-ei fanyl).é7— nebo (H-trihalogenmethylsulfonyl)J -2-substituované aziridiny s chiralitou v poloze -2-, připravené reakcí 2-amino-2-substitfcuovaného ethylalkoholu se sulfonylhalogeniáem nebo sulfonylanhydridem postupem dle tohoto .vynálezu. Výhodnou formou uvedených aziridinů jsou. sloučeniny vzorce IV. Speciální formou uvedených aziridinů jé‘l-p-toluensulfoňyl2(R)-ethylaziridin. ”

Jinou sloučeninou v rámci tohoto vynálezu je lithná sůl [(N-případně substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethyl)sulfony;p-l-L( Případ ně substituovaného)- nebo (případně substituovaného heteroarylj)-2-substituovaného alky1-2-aminu s chiralitou v poloze -2-, připraveného reakcí aziridinů s^(případně substituovanou aryl)- nebo (případně substituovanou heteroaryl)}lithnou sloučeninou podle postupu tohoto vynálezu. Výhodnou formou lithné soli je sloučenina vzorce V. Speciální forma lithné soli odpovídá (R)-l-(3-chlortein-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidové lithné soli.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava l-p-toluensulfonyl-2(R)-ethylaziridinu

Pod dusíkem se připraví směs 99,96 g (105 ml) R-(-)-2amino-1-butanolu a 277 g (366 ml) terc.-butylmethyletheru (TBMB), směs se míchá několik, minut a během asi 10 minut se potom přidává 449 ml 10 R vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení

-10.

bez jakéhokoli dalšího čistem pro pripravu, jak je v příkladu 2, na teplotu pod 10 °C se.....přidává během asi 50 minut roztok 464 g p-toluenšulfonylčhloridu v 711 g terc.-butylmethyletheru za udržování teploty reakční směsi při nebo pod 32 °C. Po skončení '·. přidávání se reakční směs míchá asi 30 minut za teploty 40 °C, a za chlazení směsi na 25 °C se tato směs.zředí přidáním 900 ml vody. Obě vrstvy se oddělí, vodný podíl se promyje postupně 150 g vody a 300 g 25% vodného roztoku chloridu sodného, organický podíl ge zředí přidáním 450 g toluenu a směs se destiluje za sníženého tlaku za udržování teploty ha nebo pod 45 °C, až obsah vody ve směsi klesne pod asi 0,1 %, Získaný produkt se použije uvedena

Příklad

Příprava lithné soli (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu . ,· ' ’

Pod dusíkem se vychladí na -10 °C roztok 48,75 g 3-chlorthiofenu v 291 g terc.-butylmethyletheru a přidává se 151,3 -ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu, že teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Po skončeném přidávání se teplota směsi sníží na -5 °C a přidává se roztok 74,1 g 1-p-toluensulfonyl-2(R)-ethylaziridinu ve formě 56,9% roztoku (hmotn/hmotn) v terc._butylmethyletheru, a to takovou rychlostí, že se teplota reakční směsi udržuje pod 9 °G; během té doby se vyloučí pevná sraženina, Asi za 5 minut se směs ochladí na 0 °G, sraženina se odsaje za použití vakua, promyje se za použití 60 ml terc_o-butylmethyletheru a suší se ve vakuu asi při 40 °C. Získá se tak lithná sůl (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu, t.t. 372 °C. (rozkl).

MS (FAB) m/z 350, 352 ^ΧΗ NMR (200 Mhz, DMSO) S 0,8 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,85 (d,

1H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). .

’ - L • · • · ·999 • Příklad 3

Příprava (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-aminobutanu

Do 470 g kyseliny trifluoroctová se přidá v nádobě, vybavené zpětným chladičem a mechanickým mícháním;120 g · lithné soli ls3)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu, teplota přitom vzroste z 25 °C na asi .60 °C. Jak se reakční směs ochladí, přidá' se 85,2 g thioanisolu a potom 65,5 g kyseliny methansulfonové a reakční směs se zahřívá asi 6 hodin na 80 °C. Po ochlazení na 18 °C se zředí přidáním 600 ml toluenu a dále se přidává po částech 820 ml 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a udržování reakční teploty pod 60 °C. Po oddělení obou vrstev se organická fáze promývá vodou tak dlouho, až hodnota pH podílu z promývání odpovídá 9, potom se promyje solankou,, organický roztok se ochladí na 18 °C a po přidání 200 ml toluenu se přidá dále 42 ml konc.kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se destiluje při asi 47 °C ve vakuu, aby se tak azeotropně odstranila voda. Po vydestilování asi 200 ml směsi toluenu a vody se směs ochladí na 40 °C, vakuum se zruší s následují cím chlazením hodinu na 15 °C, Pevný podíl, který se vysráží se odsaje ve vakuu, promyje použitím 60 ml toluenu a sušením ve vakuu se tfekto připraví hydrochlorid (R)-l-(3-chlorthien -2-yl)-2-aminobutanu, t.t. 137,6 °G.

Claims (30)

1. P ATS K T O V S Ν X R O K Y l_o Způsob stsreospecifické přípravy ti -případně substituovaného aryl)- nebo (l-případně substituovaného heteroaryl)|-2-substituovaného ethy12-aminu s chiralitou v poloze vyznačující se tím, že · se působí na 2-amino-2-substituovaný ethylalkohol s chira-, litou v poloze -2- ^případně substituovaným aryl)- nebo (trihalogenmethyl)-sulfonylj-halogenidem či anhydridem za přítomnosti báze.za vzniku JCN-arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethylsulfonyl)J-2-substituovaného aziridinu s chiralitou v poloze -2-, ·
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že · dále obsahuje reakci získaného aziridinu s jhCpřípádně substituovanou aryl)- nebo (případně substituovanou heteroaíyl)^ lithnou sloučeninou za vzniku lithné soli' ^(H-případně substituovaného aryl)- nebo (R-trihalogenmethyl)-sulfohy^ -1případně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryl)j-2-substituovaného alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje působení jedné či více silných kyselin na uvedenou lithnou sůl za přítomnosti elektrofilního lapače.
4. 4. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny vzorce kde + znamená chirální atom uhlíku

   R_n znamená případně substituovanou arylovou nebo případně

   J— ' Ář ..

   substituovanou heteroařylovoů. skupinu, a R^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně-.substituovanou aralkylovou, případně substituovanou’heteroarylovou nebo případně substituovanou »í

   PV 721-99 ·· 9999 ·· ···· 99 ·9 • · · · · 9999

   99 ··> 9999 • *99· 9 99 999999 • 9 9 9 9 9 9 9 9 •9999 99 99 99 99 heteroaralkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu vzorce sloučeninou vzorce r₂-so₂-r* · k^e

   R znamená halogBn nebo skupinu OSOgRg a

   R₂ znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, za přítomnosti báze za vzniku aziridinové sloučeniny vzorce

   SOgRg
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující še tím, že se působí na získanou aziridinovou sloučeninu sloučeninou vzorce Li-R^ za vzniku lithného derivátu vzorce

   R^ znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu,

   R₂ znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, a

   Rj znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dále působí na uvedený lithný derivát silnou kyselinou nebo směsí silných kyselin, za přítomnosti elektrofilního lapače.

   -147.

   vyznačující aprotického

   Způsob podle nároku 4, sé tím, že se uvedená reakce provádí v prostředí organického rozpouštědla.
7. 8. Způsob podle nároku 7, . vyznačující se tím, že se jako organické aprotické rozpouštědlo použije terc.-butylmethylether.
8. 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako skupina vzorce R^-SOgR* použije p-toluensulfochlorid.
9. 10, Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí za teploty od asi 25 °C do asi 90 °C. . ’
10. 11. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se. uvedená reakce provádí-za teploty od asi 25 °G do asi 40 °C . , . . ' a
11. 12. Způsob podle nároku 4, * , ’ * vyznačující se tím, že uvedená použitá báze se zvolí ze skupiny, kterou tvoří hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalické ho kovu a aprotický organický amin.
12. 13. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako uvedená báze použije vodný roztok hydroxidu sodného.
13. 14. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu.
14. 15.

    vyznačující se
15. 16 · vyznačující se
16. 17.

    vyznačující se

    Způsob podle nároku 15, tím, že R^ znamená 3-chlorthien-2-ylovou skupinu

    Způsob podle nároku 4, tím, že R^ znamená alkylovou skupinu,

    Způsob podle nároku 16, tím, že znamená ethylovou skupinu.
17. 18.

    vyznačující

    Způsob podle nároku 5 — se tím, že se reakce uvedené aziridinové sloučev

    PV 721-99'

    ·.· ···· ·· ···· ·· ··. • · · ·· · ···· • · ··· ···· • · · · · · · ··· ··· ······· · · ···· ·· ·· ·· «· ·· s . '^ó'.

    ^K 'niny provádí v prostředí rozpouštědla ze skupiny, kterou tvoří aprotické organické ethery, alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
18. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se reakce aziridinové sloučeniny provádí v terc.-butylmethyletheru.
19. 20. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se izoluje uvedená lithná sloučenina v.pevné formě.
20. 21. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí za teploty od asi -80 do asi 50 °C.
21. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se uvedená- reakce provádí za teploty od asi -40 do asi 50 °C.
22. 23. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije uvedená směs silných kyselin s obsahem kyseliny methansulfonové a trifluoroctové.· .
23. 24. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako elektrofilní lapač použije thioanisol. '
24. 25. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí za teploty od asi 45 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
25. 26. j(N-Arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethylsulfonyl)J-2-substituované aziridiny s chiralitou v poloze -2- podle nároku 1.
26. 27. Aziridinové sloučeniny podle nároku 4 vzorce kde R^ znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, a

    R^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou hetero·· ···· »4 ···· • · ·.·

    TV 721-99

    -16• · 9 9. 9 · 9 9 I • · 9 9 9 9 9 999 991 • · · ···· » « »··· 99 99 99' 99 99 arylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
27. 28. Sloučenina podle nároku 27, totiž 1-ptoluensulí'onyl-2(3)-ethylaziridin.
28. 29. Lithná sůl ^((N-případne substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethyl)- sulfony l) -1- ((případně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryl)J -2-substituovaného alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2-_o
29. 30. Lithná sůl podle nároku 29 vzorce kde '

    R-L znamená případně substituovanou ary lovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu,

    Rg znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethýlovou skupinu, a

    R^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
30. 31. Lithná sloučenina podle nároku 30, totiž lithná sůl (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-butyltoluensulfonamidu.