CZ72199A3 - Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů - Google Patents
Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ72199A3 CZ72199A3 CZ1999721A CZ72199A CZ72199A3 CZ 72199 A3 CZ72199 A3 CZ 72199A3 CZ 1999721 A CZ1999721 A CZ 1999721A CZ 72199 A CZ72199 A CZ 72199A CZ 72199 A3 CZ72199 A3 CZ 72199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- substituted aryl
- group
- compound
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-amino- 2-substituted ethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical group CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BCHQXGZRKMKJAV-RWANSRKNSA-N (2r)-2-ethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylaziridine Chemical compound CC[C@@H]1CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCHQXGZRKMKJAV-RWANSRKNSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXLVXAJNTZHIJO-GNFRJPFZSA-N [Li+].ClC1=C(SC=C1)[C@@]1(CS(=O)(=O)[NH-])C(C=CC=C1)CCCC Chemical compound [Li+].ClC1=C(SC=C1)[C@@]1(CS(=O)(=O)[NH-])C(C=CC=C1)CCCC GXLVXAJNTZHIJO-GNFRJPFZSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVWIBAQTEVKJFP-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1-(3-chlorothiophen-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CC[C@@H](N)CC=1SC=CC=1Cl GVWIBAQTEVKJFP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WMZXOBOLULQPTK-FYZOBXCZSA-N (2r)-1-(3-chlorothiophen-2-yl)butan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H](N)CC=1SC=CC=1Cl WMZXOBOLULQPTK-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MFDUASNVZRZCTR-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C(C)=C1 MFDUASNVZRZCTR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=CC=CC=C1 LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N isopropylmethyl ether Natural products CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030010 trimethoxybenzene Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob stereospecifické přípravy [(1-případně
substituovaných aryl)-) 1-případně substituovaných
heteroaryl)]-2-substituovaných ethyl-2-aminů s chirálitou v poloze -2-, se vyznačuje reakcí za přítomnosti báze 2-amino4* · · 2-substituovaného ethylalkoholu s chirálitou v poloze-2-s /V L [(případně substituovaným aryl)- nebo (trihalogen)-sulfonylj
halogenidem nebo anhydridem za vzniku [(N-arylsulfonyl)-
nebo (N-trihalogenrriethylsulfonyl)]-2-substituovaného
( aziridinového derivátu s chirálitou v poloze -2-, Jsou popsány
i meziprodukty pro 2-ethylaminy.
Description
Oblast techniky .
Vynález se týká způsobů stereospecifické přípravy . {(1-případně substituovaných aryl)- nebo (1-případně substituovaných heteroarylý) -2-substituovaných ethy1-2-ami. * nů s chiralitou v poloze -2-,
Vynález se týká také meziproduktů, potřebných pro substituované ethy1-2-aminy.
Substituované ethy1-2-aminy a meziprodukty pro jejich přípravu, jsou vhodnými meziprodukty při syntéze kardiovaskulár• nich činidel, čítaje v to činidla hypertenzní, antiischemická, kardioprotektivní, zlepšující ischemické potíže nebo rozsah myokgsrdiálního infarktu v důsledku myokardiální ischemie, · a činidla antilipolytická, která snižují hladinu plazmových lipidů, hladinu sérových triglyceridů a hladinu plazmového cholesterolu.
Tak například substituované ethy1-2-aminy jsou vhodnými meziprodukty při přípravě antihypertenzních a' antiischemických heterocyklyl-adenosinových derivátů a jejich analog, viz US pat.spis 5 364 862. Také jsou vhodné při přípravě Νθ-cyklopentyl-substituovaných adeninových derivátů, uváděných jako adenosinové receptorové ligandy a použitelných při kardiovaskulárních situacích, jako je hypertenze, trombóza a ateroskleroza, dále pak také při použití v centrálním nervovém systému se zahrnutím psychických stavů, jako je schizofrenie i záchvatové stavy, jako je epilepsie, viz US pat.spis 4 954 504. Také jsou vhodné při přípravě N-6 a 5 '-^-substituovaných karboxamidoadenosinových derivátů s výhodnou kardiovaskulární a antihypertenzní aktivitou, viz US pat.spis 5 310 731.
Dosavadní stav techniky
Stereospecifická příprava chirálních, případně substituo• · ♦ · · · • · · · · · © © · · · © · · · · * • © · · · ·· ···· ©· váných heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů reakcí heteroarylových ahiohYů^^^-suWtxťúovánými^deriváty ethy- lenoxidu a následující stereospecifická konverze.vzniklého chirálního ethylalkoholu- na amin byla popsána, viz Spada a spol»,US,pat.spis 5 364 862.
Bylo již také popsáno usnadnění acidolytických štěpících reakcí,· například odstranění různých chránících skupin za přítomnosti elektrofilních lapačů; odstranění chránících skupin z N-mesitylen-2-sulfonylargininu bylo popsáno, viz Yajima a spol., Chem.Pharm.Bull. 26, 3752-3757 (1978). Odstranění chránící O-benzylové skupiny ze šeřinu, threoninu a tyrosinu, jakož i odstranění chránících skupin z N -benzyloxykarbonyllysinu popsal Kiso a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 673676 (1980). Odstranění chránících skupin v případě p-toluensulfonylových a p-methoxybenzensulfonylových skupin z K1 -funkce histidinu popsal Kitagawa a spol., ,Chem.Pharm.Bull. 28, 926-931 (1980).
Podstata vynálezu ’' '.
Tento vynález se týká způsobů stereospecifické přípravy [(l-případně substituovaných aryl)- nebo (l-případně substituovaných heteroaryl)j -2-substituovaných ethyl-2-aminů s chiralitou v poloze —2—, a vyznačuje se tím, že se provede reakce
2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu s chiralitou v poloze -2- s£ (případně substituovaným aryl)- nebo (trxhalogen)-sulfonyl)-halogenidem nebo anhydridem za vzniku [(W-arylsulfonyl)nabo (N-trihalogenmethylsulfonyl)l-2-substituovaného aziridino✓ vého derivátu s chiralitou v poloze -2-; reakce se provádí za přítomnosti báze.
Jak byly následující výrazy zde již výše použity a jak ještě budou v průběhu dalšího popisu, pak mají tyto významy, pokud není výslovně uvedeno jinak:
%Aryl” znamená skupinu fenylovou nebo naftylovou, případně substituovaný aryl” znamená arylovou skupinu, substituovanou jednou či vícekrát® arylovými substituujícími skupinami, a těmi jsou například skupiny alkylové, alkoxylové, aminoskupiny, arylové, heteroarylové, trihalogenmethylové sku- .
-3• · · · · ·
piny, nitroskupiny, dále skupiny karboxylové, karbalkoxylové, kar boxy alky lové, kya no vé,-alky lamino skupiny, halogeny, sku- ~=piny hydroxylové, hydroxyalkylové, merkaptylové, alkylmerkaptylo vé nebo karbamoylové. Výhodnými arylovými substituenty jsou halogeny, skupiny hydroxylové, alkylové, arylové, alkoxylové, i ' trihalogenmethylové, kyanové, nitroskupiny a elkylmerkaptylové skupiny $ heteroaryl” znamená aromatickou cyklickou strukturu s asi čtyřmi až asi deseti Členy, kde jeden či více cyklických atomů je prvek jiný, než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Jako příklady heteroarylových skupin možno uvést skupinu pyridylovou, pyridazinylovou,isochinolinylovou, chinolinylovou, chinazolinovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovoú, thiazolylovou nebo benzothiazolylovou. Výhodnou heteroarylovou skupinou je skupina thienylová;
případně substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovou skupinu, substituovanou jednou či vícekráte arylovými substituenty, a jako jejich příklady lze uvést skupiny alkoxylové, alkylaminoskupiny, skupiny arylové, karbalkoxylové, karbamoylové, kyanové, halogeny, skupiny heteroarylové, trihalogenmethylové, hydroxylové, markaptylové, alkylmerkaptylové a nitroskupiny. Mezi výhodné heteroarylové substituující skupiny patří halogeny, skupiny hydroxylové, alkylové, arylové, alkoxylové, trohalogenmethylové, kyanové, nitroskupi, ny a alkylmerkaptylové skupiny;
halogen znamená chlor, fluor, brom či jod;
alkyl znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, jež může být přímá nebo větvená a může mít od asi jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mohou být přímé nebo větvené s obsahem od asi jednoho do asi deseti uhlíkových atomů v řetězci. Nižšími alkylovými skupinami jsou ty, přímé nebo větvené, obsahující od asi jednoho do asi šesti uhlíkových atomů, jako jsou skupiny methylová, ethylová, propylová nebo terč.butylová. Větvené znnamená, že na lineárním alifatickém řetězci je nižší alkylová skupina;
aralkyl znamená alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinou. Případně substituovaný aralkyl znamená, že skupina arylová či aralkylová může být substituována jednou
-4··· ·
či vícekráte aryIqyými .subs ti tuu jíčími^skupinami;^ ,. „.· heteroaralkyl znamená alkylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou. Případně substituovaný heteroalkyl znamená, že heteroarylová nebo heteroarálkylová skupina může. být substituována jednou či vícekráte substituenty arylových skupin. ]
Elektofilní urychlovač je činidlo, jež má podpůrný účinek při acidolytické štěpící reakci, viz například jak to, popisuje Yajima a spol., Chem.Pharm.Bull. 26, 3752-3757 (1978), dále Kiso a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 673-676 (1980) a Kitagawa a spol., Chem.Pharm.Bull. 28, 926-931 (1980).
Jedno provedení dle tohoto vynálezu se týká reakce 2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu s sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem, s výhodou za přítomnosti aprotického organického rozpouštědla.. Mezi aprotíckámorganicka rozpouštědla, vhodná pro tuto reakci, ‘patří aprotické organické, ethery, aromatické uhlovodíky, heteroaromáty/-alifatické uhlovodíky a aprotické organické amidy. Zvláště’ pák lze uvést jako vhodné, příklady diethylether, terc.-butylmethyíether, isopropylmethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan. Při zcela zvláštním provedení postupu dle tohoto vynálezu je výhodným aprotickým organickým rozpouštědlem terc.-butylmethylether.
Reakce se sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem se provádí obvykle za teploty v rozmezí od asi 25 do asi 90 °C, výhodnějm/ód asi 25 do asi 40 °C.
Mezi vhodné sulfonylhalogenidy a sulfonylanhydridy patří: fenyl-, 4-tolyl-, 2,4,6-trimethylfenyl-, 2,4-dimethylfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-bromfenyl-, Ι-naftyl-, 2-naftyl-, a trifluormethyl-sulfonylanhydrid nebo chlorid. Při zvláštním provedení postupu dle tohoto vynálezu je výhodným sulfonylchloridem p-toluensulfonylehlorid.
Podle tohoto vynálezu se reakce 2-amino-2-substituovaného ethylalkoholu se sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem provádí za přítomnosti báze, a mezi vhodné báze patří vodné ·* · 0 0 0 0« '4 0 0 0 I
4 0 0 . 0 0
-5.roztoky hydroxidů alkalických kovů,_vodné roztoky uhličitanů _ alkalických kovů a aprotické organické aminy. Jako zvláště vhodné k použití je možno jmenovathydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný, ze skupiny uhličitanů alkalických kovů uhličitan draselný, sodný nebocesný a jako příklady vhodných aprotických organických aminů možno uvést trie thy lamin, ‘ diisopropyle.thy lamin, N-methyl- . · morfolin a pyridin. Podle specielního provedení tohoto vynálezu je vhodnou bází vodný roztok hydroxidu sodného.
Jiné'provedení postupu dle tohoto vynálezu se týká reakce |(N-arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethyl^ulfonyl)J-2substituovaných derivátů aziridinu s chiralitou v'poloze -2-, které vznikájí reakcí 2-amino-2-substituovaných(derivátů ethylalkoholu se sulfonylhalogenidem·nebo sulfonylanhydridem, s [(případně substituovanou arylovou)- nebo (případně substituo^ vanou heteroarylovou)J/ sloučeninou lithia za vzniku lithné soli [(K-případně substituovaného aryl)- nebo.(N-trihalogenmethyD-sulfonyl} -1- j_( případně substituovaného , aryl·)- nebo (případně substituovaného heteroarylij-2-substitúóvaného ' alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2- . Při speciálním provedení vynálezu se v reakci vzniklá sodná sůl izoluje jako pevná látka.
Organolithné sloučeniny mohou existovat jako tetramery, hexamer nebo i vyšší agregáty v uhlovodíkových a etherových rozpouštědlech, viz například Carey P.A., Sundberg R.L., Advanced Organic Chemistry, Plenům Press, New York (2.vydání, 1984) a Praenkel a spol., J.Amer.Chem.Soc. 102, 3345 (1980). Příprava takových agregátů lithných solí za použití postupů dle tohoto vynálezu, jakož i takto vzniklé agregáty jsou zahrnuty do tohoto vynálezu.
Reakce při nichž se připravují soli lithia, probíhají s výhodou v aprotickém organickém rozpouštědle, kteránse hodí pro takovou reakci a patří sem aprotické organické ethery, alifatické uhlovodíky i aromatické, uhlovodíky. Při speciálním provedení postupu dle tohoto vynálezu*je výhodným aprotickým organickým rozpouštědlem některý .z'aprotických organických etherů a zvláště pak terč.-buty lmethylether· * . · 0 0 · 0 0 · 0 · ·
-6— ‘ 'Při^pří^rave^ELithné-sóri^še pracuje za teploty od.asi ~
-80 do asi 50 °C, s výhodou v rozmezí od asi -40 do asi 50 C.
Další provedení tohoto vynálezu se týká reakce lithné soli [(N-případně substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethy 1)-sulf o nyl^-1-β pří pádně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryllj-2-substituovaného alky 1-2aminu s chiralitou v poloze -2- s jednou či více silných kyše-, lin za přítomnosti elektrofilního lapače. Taková reakce se provádí za teploty oč asi 45 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
Silnými kyselinami, které se hodí při takové reakci, jsou kyselina methansulfonová, trifluoroctové, trifluormethansulfonová, trichlormethansulfonová, trichloroctová, sírová, chlorovodíková, bromovodíková a fosforečná. Při speciálním provedení dle tohoto vynálezu se reakce protáčí s výhodou ve směsi silných kyselin, výhodněji ve směsi kyseliny met ha hsulfonové a trifluoroctové. . ' - ,,· ;
Elektofilními lapači,' vhodnými při takové, reakci, jsou anisol, thioanisol, difenylsulfid, fenylbenzylsulfid, trimethoxybenzen, m-kresol a 1,2-ethanditiol. Při speciálním provedení podle tohoto vy náletu je výhodným elektrofilním lapačem thioanisol.
Výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I
NHo
L Z1 (I)
kde >ř označuje chirální atom uhlíku, znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, a
Rg znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu ±
·· ····
| a vyznačuje se tim>- ze · · - — --= se působí na.sloučeninu vzorce II / HHg | |
| (II) | |
| sloučeni nuuvxasr e e ?. 111 | |
| r2-so2-r' | (III) |
kde
Rz znamená halogen nebo skupinu vzorce OSO2R2 a
R2 znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, za přítomnosti báze a za vzniku aziridinové sloučeniny vzorce IV ^xS02r2 .· V iv
Dalším výhodným provedením dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R^ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, výhodněji pak R^ znamená
3-chlorthien-2-ylovou skupinu.
A dalším výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, výhodněji pak skupinu 3-chlorthien-2-ylovou0
A ještě dalším výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R^ znamená alkylovou skupinu, s výhodou pak ethylovou.
Jiným výhodným provedením postupu dle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kdy se na aziridinový derivát vzorce IV působí sloučeninou vzorce Li-R^ za vzniku lithné sloučeniny vzorce V
R!
«4 • · · · «* «4 4 4 4 • · · · · · • .44 · · (V)
4 4 4 ·4 4
4 4 444 nebo jejího agregátu. '<
Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce»1, záležející v působení silné kyseliny nebo směsi silných kyselin na lithnou sloučeninu vzorce V za přítomnosti elektrofilního lapače.
Výhodné provedení postupu dle tohoto vynálezu je doloženo schématem I.
R;
lapač
elektrofilní ^2^θ2.
Je-li nutné předejít zesítovací reakci mezi chemicky aktivními sloučeninami a substituenty (například kteréhokoli z arylových nebo heteroarylových substituentů) během reakcí nebo postupů dle způsobů podle tohoto vynálezu, mohou být takové substituenty chráněny standardními blikujícími skupinami, které pak mohou být odstraněny nebo 'Zachovány, jak je to třeba, vždy za použití známých postupů, aby tak vznikl požadovaný pro· ·· ·· ·· ····
-9dukt, viz například Gyeen, Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley,,New York (1982). Selektivní chránění nebo odstranění chránící skupiny může být také nutné či žádoucí k umožnění konverze nebo odstranění stávajících substituentů, nebo k umožnění další reakce k získání konečného žádaného produktu.
Tento vynález se také týká meziproduktů pro jjl-případně substituované aryl)-·nebo (1-případně substituované heteroaryl)}-2-substituované ethyl-2-aminy.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ^K-arylsuž-ei fanyl).é7— nebo (H-trihalogenmethylsulfonyl)J -2-substituované aziridiny s chiralitou v poloze -2-, připravené reakcí 2-amino-2-substitfcuovaného ethylalkoholu se sulfonylhalogeniáem nebo sulfonylanhydridem postupem dle tohoto .vynálezu. Výhodnou formou uvedených aziridinů jsou. sloučeniny vzorce IV. Speciální formou uvedených aziridinů jé‘l-p-toluensulfoňyl2(R)-ethylaziridin. ”
Jinou sloučeninou v rámci tohoto vynálezu je lithná sůl [(N-případně substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethyl)sulfony;p-l-L( Případ ně substituovaného)- nebo (případně substituovaného heteroarylj)-2-substituovaného alky1-2-aminu s chiralitou v poloze -2-, připraveného reakcí aziridinů s^(případně substituovanou aryl)- nebo (případně substituovanou heteroaryl)}lithnou sloučeninou podle postupu tohoto vynálezu. Výhodnou formou lithné soli je sloučenina vzorce V. Speciální forma lithné soli odpovídá (R)-l-(3-chlortein-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidové lithné soli.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-p-toluensulfonyl-2(R)-ethylaziridinu
Pod dusíkem se připraví směs 99,96 g (105 ml) R-(-)-2amino-1-butanolu a 277 g (366 ml) terc.-butylmethyletheru (TBMB), směs se míchá několik, minut a během asi 10 minut se potom přidává 449 ml 10 R vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení
-10.
bez jakéhokoli dalšího čistem pro pripravu, jak je v příkladu 2, na teplotu pod 10 °C se.....přidává během asi 50 minut roztok 464 g p-toluenšulfonylčhloridu v 711 g terc.-butylmethyletheru za udržování teploty reakční směsi při nebo pod 32 °C. Po skončení '·. přidávání se reakční směs míchá asi 30 minut za teploty 40 °C, a za chlazení směsi na 25 °C se tato směs.zředí přidáním 900 ml vody. Obě vrstvy se oddělí, vodný podíl se promyje postupně 150 g vody a 300 g 25% vodného roztoku chloridu sodného, organický podíl ge zředí přidáním 450 g toluenu a směs se destiluje za sníženého tlaku za udržování teploty ha nebo pod 45 °C, až obsah vody ve směsi klesne pod asi 0,1 %, Získaný produkt se použije uvedena
Příklad
Příprava lithné soli (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu . ,· ' ’
Pod dusíkem se vychladí na -10 °C roztok 48,75 g 3-chlorthiofenu v 291 g terc.-butylmethyletheru a přidává se 151,3 -ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu, že teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Po skončeném přidávání se teplota směsi sníží na -5 °C a přidává se roztok 74,1 g 1-p-toluensulfonyl-2(R)-ethylaziridinu ve formě 56,9% roztoku (hmotn/hmotn) v terc._butylmethyletheru, a to takovou rychlostí, že se teplota reakční směsi udržuje pod 9 °G; během té doby se vyloučí pevná sraženina, Asi za 5 minut se směs ochladí na 0 °G, sraženina se odsaje za použití vakua, promyje se za použití 60 ml terco-butylmethyletheru a suší se ve vakuu asi při 40 °C. Získá se tak lithná sůl (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu, t.t. 372 °C. (rozkl).
MS (FAB) m/z 350, 352 ΧΗ NMR (200 Mhz, DMSO) S 0,8 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,85 (d,
1H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). .
’ - L • · • · ·999 • Příklad 3
Příprava (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-aminobutanu
Do 470 g kyseliny trifluoroctová se přidá v nádobě, vybavené zpětným chladičem a mechanickým mícháním;120 g · lithné soli ls3)-l-(3-chlorthien-2-yl)-2-butyltoluensulfonamidu, teplota přitom vzroste z 25 °C na asi .60 °C. Jak se reakční směs ochladí, přidá' se 85,2 g thioanisolu a potom 65,5 g kyseliny methansulfonové a reakční směs se zahřívá asi 6 hodin na 80 °C. Po ochlazení na 18 °C se zředí přidáním 600 ml toluenu a dále se přidává po částech 820 ml 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a udržování reakční teploty pod 60 °C. Po oddělení obou vrstev se organická fáze promývá vodou tak dlouho, až hodnota pH podílu z promývání odpovídá 9, potom se promyje solankou,, organický roztok se ochladí na 18 °C a po přidání 200 ml toluenu se přidá dále 42 ml konc.kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se destiluje při asi 47 °C ve vakuu, aby se tak azeotropně odstranila voda. Po vydestilování asi 200 ml směsi toluenu a vody se směs ochladí na 40 °C, vakuum se zruší s následují cím chlazením hodinu na 15 °C, Pevný podíl, který se vysráží se odsaje ve vakuu, promyje použitím 60 ml toluenu a sušením ve vakuu se tfekto připraví hydrochlorid (R)-l-(3-chlorthien -2-yl)-2-aminobutanu, t.t. 137,6 °G.
Claims (30)
- P ATS K T O V S Ν X R O K Y lo Způsob stsreospecifické přípravy ti -případně substituovaného aryl)- nebo (l-případně substituovaného heteroaryl)|-2-substituovaného ethy12-aminu s chiralitou v poloze vyznačující se tím, že · se působí na 2-amino-2-substituovaný ethylalkohol s chira-, litou v poloze -2- ^případně substituovaným aryl)- nebo (trihalogenmethyl)-sulfonylj-halogenidem či anhydridem za přítomnosti báze.za vzniku JCN-arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethylsulfonyl)J-2-substituovaného aziridinu s chiralitou v poloze -2-, ·
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že · dále obsahuje reakci získaného aziridinu s jhCpřípádně substituovanou aryl)- nebo (případně substituovanou heteroaíyl)^ lithnou sloučeninou za vzniku lithné soli' ^(H-případně substituovaného aryl)- nebo (R-trihalogenmethyl)-sulfohy^ -1případně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryl)j-2-substituovaného alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje působení jedné či více silných kyselin na uvedenou lithnou sůl za přítomnosti elektrofilního lapače.
- 4. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny vzorce kde + znamená chirální atom uhlíkuRn znamená případně substituovanou arylovou nebo případněJ— ' Ář ..substituovanou heteroařylovoů. skupinu, a R^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně-.substituovanou aralkylovou, případně substituovanou’heteroarylovou nebo případně substituovanou »íPV 721-99 ·· 9999 ·· ···· 99 ·9 • · · · · 999999 ··> 9999 • *99· 9 99 999999 • 9 9 9 9 9 9 9 9 •9999 99 99 99 99 heteroaralkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu vzorce sloučeninou vzorce r2-so2-r* · k^eR znamená halogBn nebo skupinu OSOgRg aR2 znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, za přítomnosti báze za vzniku aziridinové sloučeniny vzorceSOgRg
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující še tím, že se působí na získanou aziridinovou sloučeninu sloučeninou vzorce Li-R^ za vzniku lithného derivátu vzorceR^ znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu,R2 znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, aRj znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dále působí na uvedený lithný derivát silnou kyselinou nebo směsí silných kyselin, za přítomnosti elektrofilního lapače.-147.vyznačující aprotickéhoZpůsob podle nároku 4, sé tím, že se uvedená reakce provádí v prostředí organického rozpouštědla.
- 8. Způsob podle nároku 7, . vyznačující se tím, že se jako organické aprotické rozpouštědlo použije terc.-butylmethylether.
- 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako skupina vzorce R^-SOgR* použije p-toluensulfochlorid.
- 10, Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí za teploty od asi 25 °C do asi 90 °C. . ’
- 11. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se. uvedená reakce provádí-za teploty od asi 25 °G do asi 40 °C . , . . ' a
- 12. Způsob podle nároku 4, * , ’ * vyznačující se tím, že uvedená použitá báze se zvolí ze skupiny, kterou tvoří hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalické ho kovu a aprotický organický amin.
- 13. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako uvedená báze použije vodný roztok hydroxidu sodného.
- 14. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu.
- 15.vyznačující se
- 16 · vyznačující se
- 17.vyznačující seZpůsob podle nároku 15, tím, že R^ znamená 3-chlorthien-2-ylovou skupinuZpůsob podle nároku 4, tím, že R^ znamená alkylovou skupinu,Způsob podle nároku 16, tím, že znamená ethylovou skupinu.
- 18.vyznačujícíZpůsob podle nároku 5 — se tím, že se reakce uvedené aziridinové sloučevPV 721-99'·.· ···· ·· ···· ·· ··. • · · ·· · ···· • · ··· ···· • · · · · · · ··· ··· ······· · · ···· ·· ·· ·· «· ·· s . 'ó'.K 'niny provádí v prostředí rozpouštědla ze skupiny, kterou tvoří aprotické organické ethery, alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se reakce aziridinové sloučeniny provádí v terc.-butylmethyletheru.
- 20. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se izoluje uvedená lithná sloučenina v.pevné formě.
- 21. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí za teploty od asi -80 do asi 50 °C.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se uvedená- reakce provádí za teploty od asi -40 do asi 50 °C.
- 23. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije uvedená směs silných kyselin s obsahem kyseliny methansulfonové a trifluoroctové.· .
- 24. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako elektrofilní lapač použije thioanisol. '
- 25. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí za teploty od asi 45 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
- 26. j(N-Arylsulfonyl)- nebo (N-trihalogenmethylsulfonyl)J-2-substituované aziridiny s chiralitou v poloze -2- podle nároku 1.
- 27. Aziridinové sloučeniny podle nároku 4 vzorce kde R^ znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethylovou skupinu, aR^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou hetero·· ···· »4 ···· • · ·.·TV 721-99-16• · 9 9. 9 · 9 9 I • · 9 9 9 9 9 999 991 • · · ···· » « »··· 99 99 99' 99 99 arylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
- 28. Sloučenina podle nároku 27, totiž 1-ptoluensulí'onyl-2(3)-ethylaziridin.
- 29. Lithná sůl ^((N-případne substituovaného aryl)- nebo (N-trihalogenmethyl)- sulfony l) -1- ((případně substituovaného aryl)- nebo (případně substituovaného heteroaryl)J -2-substituovaného alkyl-2-aminu s chiralitou v poloze -2-o
- 30. Lithná sůl podle nároku 29 vzorce kde 'R-L znamená případně substituovanou ary lovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu,Rg znamená případně substituovanou arylovou nebo trihalogenmethýlovou skupinu, aR^ znamená případně substituovanou alkylovou, případně substituovanou arylovou, případně substituovanou aralkylovou, případně substituovanou heteroarylovou nebo případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu.
- 31. Lithná sloučenina podle nároku 30, totiž lithná sůl (R)-l-(3-chlorthien-2-yl)-butyltoluensulfonamidu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999721A CZ72199A3 (cs) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999721A CZ72199A3 (cs) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ72199A3 true CZ72199A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5462142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999721A CZ72199A3 (cs) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ72199A3 (cs) |
-
1997
- 1997-09-10 CZ CZ1999721A patent/CZ72199A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3050873B1 (en) | Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators | |
| EP0810208A2 (en) | N-substituted Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
| EP0712844A1 (en) | Novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof | |
| SK19042001A3 (sk) | Spôsob prípravy substituovaných derivátov cyklopentánu a ich nové kryštalické štruktúry | |
| CN116368142A (zh) | 草铵膦的制备方法 | |
| SK26999A3 (en) | Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2- -substituted ethyl-2-amines | |
| CZ72199A3 (cs) | Stereospecifická příprava chirálních 1-aryl- a 1- heteroaryl-2-substituovaných ethyl-2-aminů | |
| US20100174088A1 (en) | Process for the preparation of benzimidazol thienylamine compounds and derivatives thereof useful as sodium/proton exchanger type 3 inhibitors | |
| EP2528908B1 (en) | Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension | |
| CZ20023636A3 (cs) | Způsob přípravy bifenylových sloučenin | |
| US6252082B1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| IL146758A (en) | A process for the production of an ester of real acid | |
| US5248781A (en) | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives | |
| CZ2000322A3 (cs) | Způsob výroby heterocyklických sloučenin | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| JP2002523490A (ja) | Ｎ−保護アゼチジン−２−カルボン酸（ＡｚｅＯＨｓ）の製造方法 | |
| CN114907241A (zh) | 一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用 | |
| NZ527656A (en) | New asymmetric process for the preparation of diarylmethylpiperazines derivatives and novel asymmetric diarylmetylamines as intermediates | |
| HK1022296B (en) | Stereospecific preparation of chiral 1-aryl-and 1-heteroaryl-2-sustituted ethyl-2-amines | |
| NZ543692A (en) | Method for synthesising heterocyclic compounds from thiourea derivatives | |
| GB1593851A (en) | N-(4-piperidyl)-benzamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20020165269A1 (en) | Process for preparing optically active dihydropyrones | |
| JPH0477465A (ja) | 新規アミノアルカンスルホン酸誘導体 | |
| IE43084B1 (en) | Improvements in or relating to a process for the preparation of thieno-pyridine derivatives | |
| HK1178524B (en) | Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |