MXPA02010072A

MXPA02010072A - Procedimiento para preparar 5'-acetilestavudina.

Info

Publication number: MXPA02010072A
Application number: MXPA02010072A
Authority: MX
Inventors: Giorgio Bertolini
Original assignee: Clariant Lsm Italia Spa
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2003-03-10
Also published as: EP1274704A1; WO2001077103A1; KR100800650B1; KR20020086912A; ATE257835T1; JP2003530394A; ITMI20000810A1; ES2213109T3; US6350873B2; ITMI20000810A0; DE60101791T2; BR0109965A; US20010039342A1; EP1274704B1; DE60101791D1; HUP0300259A3; HUP0300259A2; IT1318463B1

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar la 5'-acetilestavudina, un compuesto intermedio el cual es util en la preparacion de 2'3'-dideshidro-3'- desoxitimidina, un principio activo con accion antiviral, el cual es conocido comunmente como estavudina (D4T).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 5' -ACETILESTAVUDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 5' -acetilestavudina, un compuesto intermedio el cual es útil en la preparación de 2' , 3' -dideshidro-3' -desoxitimidina, un principio activo con acción antiviral el cual es conocido comúnmente como estavudina (D4T) .

Antecedentes de la Invención Muchos procedimiento para preparar estavudina han sido descritos en la literatura, tales como, por ejemplo, aquellos reportados en: EP-A-0 340 778, EP-A-0 493 602, EP-A-0 501 511, WO 92/09599, EP-A-0 334 368, EP-A-0 519 464, EP-A-0 653 435, EP-A-0 653 436, EP-A-0 735 044, en Mansuri et al, J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785 y en Classon et al, Acta Chem. ' Scand., B36, 1982, 251. Entre éstas, EP-A-0 334 368, de Mansuri et al, y Classon et al, describen la preparación de estavudina por la desacetilación de 5' -acetilestavudina; con mayor detalle, tanto EP-A-0 334 36.8 como Mansuri et al, describen un procedimiento para preparar 5' -acetilestavudina (B) por la eliminación reductora de 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (A) en la presencia de zinc como el agente reductor y cobre como el agente de activación, de Ref.141878 acuerdo con el esquema de reacción dado en seguida.

La 5' -acetilestavudina es convertida entonces en el producto final por hidrólisis con metóxido de sodio en metanol. El esquema sintético descrito en Classon et al, es substancialmente idéntico, la única diferencia es que la reacción de eliminación reductora es llevada a cabo en la presencia de zinc como el agente reductor y ácido acético como el agente de activación. Sin embargo, los dos procedimientos sintéticos descritos anteriormente son relativamente insatisfactorios, en particular tomando en cuenta que la reacción de eliminación reductora solamente proporciona rendimientos moderados y, así, es difícil aplicar al nivel industrial; el propósito de la presente invención es así encontrar un procedimiento el cual permita la eliminación reductora de la 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en rendimientos mayores que aquellos de los procedimientos conocidos en el arte.

Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado un procedimiento, y este constituye el objetivo de la presente invención, el cual hace posible preparar 5' -acetilestavudina con rendimientos que son substancialmente mayores que aquellos de los procedimientos descritos anteriormente; de acuerdo con este procedimiento, la 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5- etiluridina es convertida en 5' -acetilestavudina por eliminación reductora en la presencia de zinc como el agente reductor combinado con una sal de amonio o una sal de fosfonio como el agente de activación. Entre las diversas sales de amonio, aquellas que son preferidas particularmente son los haluros y sulfatos; entre los haluros, aquellos que son los más indicados para llevar a cabo la invención son seleccionados de clorhidrato de tributilamina, clorhidrato de trietilamina, cloruro de amonio, bromhidrato de tributilamina, bromhidrato de trietilamina y/o bromuro de amonio. Entre las sales de fosfonio, aquellas que son preferidas son los haluros, en particular los bromuros, por ejemplo tales como bromhidrato de trifenilfosfina. Como se observará de los ejemplos que siguen, y los cuales deben ser considerados como solamente ilustrativos y no limitativos de la invención, el zinc es utilizado generalmente en una cantidad de entre 1 y 4 equivalentes y preferentemente entre 1.5 y 2.4 equivalentes, mientras que la sal de amonio es utilizada en una cantidad entre 0.2 y 2 equivalentes y preferentemente entre 0.5 y 1.5 equivalentes. El procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser llevado a cabo en los solventes orgánicos usuales utilizados en las eliminaciones reductoras, tales como alcoholes, éteres, esteres o solventes apróticos dipolares; entre éstos, los solventes preferidos son los solventes apróticos dipolares tales como, por ejemplo, DMF o DMSO y solventes etéreos tales como, por ejemplo, THF, o mezclas de los mismos. En la modalidad preferida de la invención, 1.5-2.4 equivalentes de polvo de zinc son agregados a una solución a 20 °C de 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en DMF, DMSO o THF, o mezclas de los mismos. La mezcla de la reacción se deja agitar durante aproximadamente 10 minutos y luego se agregan 0.5-1.5 equivalentes de la sal de amonio, preferentemente clorhidrato de tributilamina, clorhidrato de trietilamina, cloruro de amonio, bromhidrato de tributilamina, bromhidrato de trietilamina o bromuro de amonio; el sistema se deja reaccionar entonces a 30 °C durante aproximadamente 2 horas, hasta que se complementa la reacción. Como se puede apreciar de los ejemplos anexos, el procedimiento de acuerdo con la presente invención permite la producción de 5' -acetilestavudina particularmente con rendimientos elevados cuando se compara con aquellos de los procedimientos conocidos en el arte previo; específicamente, la 5' -acetilestavudina puede ser obtenida con rendimientos de 56-67% que trabajan con 86-90 g de 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina y con rendimientos mayores que 70% por trabajo con aproximadamente 10 g del material de partida; en contraste, los procedimientos descritos en EP-A-0 334 368, Mansuri et al, y Classon et al, proporcionan rendimientos de 44-52% por trabajo utilizando cantidades substancialmente más pequeñas de 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina, es decir más o menos del orden de 1.6-2 g. La 5' -acetilestavudina obtenida de acuerdo con el procedimiento de la presente invención puede ser convertida entonces en estavudina de acuerdo con varios procedimientos conocidos en el arte, tales como por ejemplo, aquellos descritos en EP-A-0 334 368, Mansuri et al, y Classon et al, los cuales deben ser considerados así como incluidos en la presente descripción también con respecto a la preparación de 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina.

Ejemplo 1 Se agrega polvo de zinc (352 g) a una solución de 2'-desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metil-uridina (90.8 g) en DMF (998 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. Luego se agrega cloruro de amonio (13.1 g) . Una reacción exotérmica se lleva a cabo, la temperatura se eleva espontáneamente a 35-40 °C y el sistema se deja que reaccione a 30 °C. El sólido es retirado por filtración y el DMF es evaporado bajo vacío a 60-65 °C para dar un aceite denso. Este material es recibido en tetrahidrofurano (700 ml) y se agita durante 2 horas. El precipitado es retirado por filtración y lavado con tetrahidrofurano (100 ml) . La solución así obtenida es evaporada a sequedad y el sólido así obtenido es recibido en isopropanol (450 ml) y se calienta a reflujo, se retiran por destilación las fracciones de la parte superior de la columna hasta el punto de ebullición del isopropanol. La mezcla es enfriada descendentemente a 20-25 °C y luego se deja agitar a esta temperatura durante 3 horas. El sólido así obtenido es retirado por filtración y lavado con isopropanol (50 ml) . El sólido húmedo así obtenido es redisuelto en isopropanol caliente, decolorado con carbón mineral, filtrado, se deja que se enfríe lentamente y se deja que cristalice a 20-25 °C. El sólido es retirado por filtración, se lava con isopropanol y. se seca bajo vacío a 60 °C para dar 34.2 g de la acetilestavudina (rendimiento relativo con respecto a la cantidad teórica = 57.3 %) .

Ejemplo 2 Se agrega polvo de zinc (20.8 g) a una solución de 2'-desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (86 g) en DMF (946 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. Luego se agrega clorhidrato de trietilamina (14.6 g) . Una reacción exotérmica se lleva a cabo, la temperatura se eleva espontáneamente a 35-40 °C y el sistema se deja que reaccione a 30 °C. El sólido es retirado por filtración y el DMF es evaporado bajo vacío a 60-65 °C para dar un aceite denso. Este material es recibido en tetrahidrofurano (700 ml) y se agita durante 2 horas. El precipitado es retirado por filtración y lavado con tetrahidrofurano (100 ml) . La solución así obtenida es evaporada a sequedad y el sólido así obtenido es redisuelto en isopropanol (200 ml) y esta solución es evaporada bajo vacío. El residuo es recibido en isopropanol (400 ml) y se calienta a reflujo, se retiran por destilación las fracciones de la parte superior de la columna hasta el punto de ebullición del isopropanol. La mezcla es enfriada descendentemente a 20-25 °C y luego se deja agitar a esta temperatura durante 3 horas. El sólido así obtenido es retirado por filtración y lavado con isopropanol (75 ml) . El sólido húmedo así obtenido es redisuelto en isopropanol caliente, decolorado con carbón mineral, filtrado mientras que está caliente, se deja que se enfríe lentamente y se deja que cristalice a 20-25 °C. El sólido es retirado por filtración, se lava con isopropanol y se seca bajo vacío a 60 °C para dar 33.8 g de la acetilestavudina (rendimiento relativo con respecto a la cantidad teórica = 60%) .

Ejemplo 3 La 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (86 g) es disuelta en THF (1 1) a 20 + 5 °C y se agrega entonces polvo de zinc (28.8 g) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 15 minutos. Se agrega clorhidrato de tributilamina (70.6 g) disuelto en THF (290 ml) tan rápidamente como sea posible. Se lleva a cabo una reacción exotérmica. La mezcla de reacción es agitada a 30 °C hasta que se complementa la reacción, y luego es enfriada a 20 °C y se agita durante 2 horas a esta temperatura, después de lo cual la suspensión es filtrada a través de Celite y se lava con THF (100 ml) . La solución así obtenida es evaporada bajo vacío a 40 °C. El sólido así obtenido es recibido en isopropanol (150 ml) y se concentra bajo vacío a 40 °C, y la operación es repetida con isopropanol adicional (150 ml) . El residuo así obtenido es recibido en isopropanol (400 ml) y se calienta a reflujo hasta que se disuelve completamente. Esta solución es enfriada lentamente a 20 °C y se deja agitar a esta temperatura durante 3 horas. El sólido es retirado por filtración y lavado con isopropanol (70 ml) . El sólido húmedo así obtenido es redisuelto en isopropanol caliente, se deja que se enfríe lentamente a 20-25 °C y se agita a esta temperatura. El sólido es retirado por filtración, lavado con isopropanol (70 ml) y se seca bajo vacío a 50 °C para dar 31.8 g de acetilestavudina (rendimiento relativo con respecto a la cantidad teórica = 56.3%) .

Ejemplo 4 Se agrega polvo de zinc (32.3 g) a una solución de 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (100 g) en THF (1.4 1) y DMSO (80 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. Luego se agrega clorhidrato de tributilamina (78.4 g) . Se lleva a cabo una reacción exotérmica, la temperatura se eleva espontáneamente a 35-40 °C y el sistema se deja que reaccione a 30 °C hasta que se complementa la reacción. El sólido es retirado por filtración y el THF es evaporado bajo vacío a 60-65 °C para dar un aceite denso. El residuo así obtenido es recibido en isopropanol (2 x 150 ml) y esta solución es evaporada bajo vacío. El residuo es recibido en isopropanol (465 ml) y la solución es llevada a reflujo. La mezcla es enfriada lentamente a 20-25 °C y se deja agitar a esta temperatura durante 3 horas. El sólido así obtenido es retirado por filtración y lavado con isopropanol (100 ml) . El sólido húmedo así obtenido es redisuelto en isopropanol caliente, decolorado con carbón mineral, se filtra mientras que está caliente, se deja que se enfríe lentamente y se deja cristalizar a 20-25 °C. El sólido es retirado por filtración, lavado con isopropanol (100 ml) y se seca bajo vacío a 60 °C para dar 41.0 g de acetilestavudina (rendimiento relativo con respecto a la cantidad teórica = 65.4%).

Ejemplo 5 Se agrega polvo de zinc (32.3 g) a una solución de 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (100 g) en THF (1.4 1) y DMSO (80 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. Luego se agrega bromhidrato de tributilamina (98.5 g) . Se lleva a cabo una reacción exotérmica, la temperatura se eleva espontáneamente a 35-40 °C y el sistema se deja que reaccione a 30 °C hasta que se complementa la reacción. El sólido es retirado por filtración y el THF es evaporado bajo vacío a 60-65 °C para dar un aceite denso. El residuo así obtenido es recibido en isopropanol (2 x 150 ml) y esta solución es evaporada bajo vacío. El residuo es recibido en isopropanol (465 ml) y la solución es llevada a reflujo. La mezcla es enfriada lentamente a 20-25 °C y se deja agitar a esta temperatura durante 3 horas. El sólido así obtenido es retirado por filtración y se lava con isopropanol (100 ml) . El sólido húmedo así obtenido es redisuelto en propanol caliente, decolorado con carbón mineral, se filtra mientras que está caliente, se deja que se enfríe lentamente y se deja cristalizar a 20-25 °C durante 3 horas. El sólido es retirado por filtración, lavado con isopropanol (100 m) y se seca bajo vacio a 60 °C para dar 42.1 g de acetilestavudina (rendimiento relativo con respecto a la cantidad teórica = 67%) .

Ejemplo 6 Para averiguar la posible influencia del activador ácido en el rendimiento de la reacción de eliminación reductora de la 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina, la reacción en la presencia de clorhidrato de trietilamina/zinc fue comparada con una reacción semejante llevada a cabo en la presencia de zinc/ácido trifluoroacético; el ácido trifluoroacético fue utilizado a una concentración tal como para minimizar el pH medido en una solución acuosa de clorhidrato de trietilamina (pH 5.6 + 0.2) a una concentración de 5.1 g/110 ml .

Reacción con clorhidrato de trietilamina Se agrega polvo de zinc (3.2 g) a una solución de 2 ' - desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (10- g) en 110 ml de DMF a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. Luego se agrega clorhidrato de trietilamina (5.1 g) . Se lleva a cabo una reacción exotérmica y la temperatura se eleva espontáneamente a -40 °C. Esta mezcla se deja reaccionar a 30 °C durante 3 horas. Al final de las 3 horas, la conversión de la 2'-desoxi-2'-bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en 5'-acetilestavudina fue evaluada por CLAR. El análisis por CLAR (áreas porcentuales): 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (material de partida) < 0.5%, acetilestavudina 78.7%. Rendimiento de conversión determinado por CLAR, concentración = 73%.

Reacción con ácido trifluoroacético Se agrega polvo de zinc (3.2 g) a una solución de 2'-desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (10 g) en 110 ml de dimetilformamida a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. El ácido trifluoroacético es agregado entonces (1 ml de una solución al 0.003% de ácido trifluoroacético en dimetilformamida) . La cantidad de ácido trifluoroacético es aquella requerida para reproducir el pH calculado generado por el clorhidrato de trietilamina bajo las condiciones descritas en el experimento anterior. La mezcla de reacción es agitada durante 15 minutos, sin que se observe algún incremento en la temperatura. La mezcla de reacción es calentada entonces a 30-35% durante 3 horas. Al final de las 3 horas la conversión de la 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en 5' -acetilestavudina fue evaluada por CLAR y se encontró que ninguna conversión de 2 ' -desoxi-2' -bro o- 3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en 5' -acetilestavudina se ha llevado a cabo (análisis por CLAR de la mezcla de reacción: ninguna acetilestavudina detectable) .

Conclusiones Como puede ser observado fácilmente por la comparación entre el rendimiento de la reacción llevada a cabo en la presencia de zinc/clorhidrato de trietilamina (73%) y aquel para la reacción llevada a cabo en la presencia de zinc/ácido trifluoroacético (ningún producto formado) , se puede concluir razonablemente que la acidez del medio de reacción no desempeña un papel importante en la activación de la reacción de eliminación reductora de la 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina.

Ej emplo 7 Se agrega polvo de zinc (3.2 g) a una solución de 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina (10 g) en THF (142 ml) y DMSO (8 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se deja agitar durante 10 minutos. El bromhidrato de trifenilfosfina (12.1 g) es agregado entonces. Se lleva a cabo una reacción exotérmica, la temperatura se eleva espontáneamente a 35-40 °C y el sistema se deja reaccionar a °C hasta que la reacción se complementa. Al final de las 3 horas, la conversión de la 2 ' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina en 5' -acetilestavudina fue evaluada por CLAR. El rendimiento de la conversión se determinó por CLAR, concentración = 65%.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un procedimiento para preparar 5'-acetilestavudina, en el cual la 2' -desoxi-2' -bromo-3' , 5' -diacetil-5-metiluridina es convertida en 5' -acetilestavudina en la presencia de zinc como el agente reductor combinado con un agente de activación, caracterizado porque el agente de activación es una sal de amonio y/o una sal de fosfonio.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de amonio es un haluro y/o un sulfato.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el haluro de amonio es un cloruro y/o un bromuro .
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de amonio es seleccionada de clorhidrato de tributilamina, clorhidrato de trietilamina, cloruro de amonio, bromhidrato de tributilamina, bromhidrato de trietilamina y/o bromuro de amonio .
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de fosfonio es un haluro, preferentemente un bromuro.
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el bromuro de fosfonio es bromhidrato de trifenilfosfina.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque _el zinc está presente en una cantidad entre 1 y 4 equivalentes y porque la sal de amonio está presente en una cantidad entre 0.2 y 2 equivalentes .
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el zinc está presente en una cantidad de entre 1.5 y 2.4 equivalentes y porque la sal de amonio está presente en una cantidad entre 0.5 y 1.5 equivalentes .
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es llevado a cabo en un solvente aprótico polar o un solvente etéreo, o en mezclas de los mismos.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente aprótico dipolar es seleccionado de DMF y/o DMSO.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente etéreo es THF.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente es una mezcla de THF/DMF o THF/DMSO.
13. Un procedimiento para preparar estavudina, caracterizado porque comprende un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .