SK26999A3 - Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2- -substituted ethyl-2-amines - Google Patents

Description

1-ARYL-A 1-HETEROARYL-2-SUBSTITUOVANÝCH ETYL-2-AMÍNOV

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu stereošpecifickej prípravy [(1-prípadne substituovaných aryl)- alebo (1-prípadne substituovaných heteroaryl)]-2substituovaných etyl-2-amínov s chiralitou v polohe -2-,

Vynález sa tiež týka medziproduktov, potrebných pre substituované etyl-2amíny.

Substituované etyl-2-amíny a medziprodukty na ich prípravu, sú vhodnými medziproduktmi pri syntéze kardiovaskulárnych činidiel, vrátane hypertenzných činidiel, antiischemických, kardioprotektívnych, ktoré zlepšujú ischemické problémy alebo rozsah infarktu myokardu v dôsledku ischémie myokardu a antilipolytické činidlá, ktoré znižujú hladinu plazmových lipidov, hladinu sérových trigliceridov a hladinu plazmového cholesterolu.

Tak napríklad substituované etyl-2-amíny sú vhodnými medziproduktmi pri príprave antihypertenzných a antiischemických heterocyklyl-adenozínových derivátov a ich analógov, pozri US pat. spis 5 364 862. Tiež sú vhodné pri príprave Ng-cyklopentyl-substitovaných adenínových derivátov, ktoré sa uvádzajú ako adenozínové receptorové ligandy a sú použiteľné pri kardiovaskulárnych stavoch, ako je hypertenzia, trombóza a ateroskleróza, ďalej tiež pri stavoch centrálneho nervového systému, ktoré zahŕňajú psychotické stavy ako je schizofrénia a konvulzívne choroby ako je epilepsia, pozri US pat. spis 4 954 504. Taktiež sú vhodné pri príprave N-6 a 5’-N-substituovaných karboxamidoadenozínových derivátov s výhodnou kardiovaskulárnou a antihypertenznou aktivitou, pozri US pat. spis 5 310 731.

Doterajší stav techniky

Stereošpecifická príprava chirálnych, prípadne substituovaných heteroaryl-2substituovaných etyl-2-amínov reakciou heteroarylových aniónov s 2substituovanými derivátmi etylénoxidu a nasledujúca stereošpecifická konverzia

I 18/99/Tš 13.4.1999 vzniknutého chirálného etylalkoholu na amín bola opísaná, pozri Spada a kol. US. pat. spis 5 364 862.

Opísalo sa už aj uľahčenie acidolytických štiepiacich reakcií, napríklad odstránením rôznych chrániacich skupín za prítomnosti elektrofilných lapačov; odstránenie chrániacich skupín z N^G-mezitylén-2-sulfonylarginínu, pozri Yajima a kol., Chem. Parm. Bull. 26. 3752-3757 (1978). Odstránenie chrániacej O-bezylovej skupiny zo serínu, treonínu a tyrozínu, ako i odstránenie chrániacich skupín z N^ebenzyloxykarbonyllizínu, opísal Kiso a kol., Chem. Pharm. Bull. 28, 673-676 (1980). Odstránenie chrániacich skupín v prípade p-toluénsulfonylových a pmetoxybenzénsulfonylových skupín z N^im-funkcie histidínu, opísal Kitagawa a kol., Chem. Pharm. Bull., 28, 926-931 (1980).

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu stereošpecifickej prípravy [(1-prípadne substituovaných aryl)- alebo (1-prípadne substituovaných heteroaryl)]-2substituovaných etyl-2-amínov s chiralitou v polohe -2- a vyznačuje sa tým, že sa uskutoční reakcia 2-amino-2-substituovaného etylalkoholu s chiralitou v polohe -2s [(prípadne substituovaným aryl)- alebo (trihalogénmetyl)sulfonylj-halogenidom alebo anhydridom za vzniku [(N-arylsulfonyl)- alebo (N-trihalogénmetylsulfonyl)]-2substituovaného aziridínového derivátu s chiralitou v polohe -2-; reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy.

Nasledujúce výrazy, ktoré už boli vyššie použité a budú ešte v priebehu ďalšieho opisu, potom majú tieto významy, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.

„Aryl,, znamená skupinu fenylovú alebo naftylovú, „prípadne substituovaný aryl,, znamená arylovú skupinu, substituovanú jeden alebo viackrát arylovými substitujúcimi skupinami, a tými sú napríklad skupiny alkylové, alkoxylové, amínové, arylové, heteroarylové, trihalogénmetylové, nitroskupiny, karboxylové, karbalkoxylové, karboxyalkylové, kyanové, alkylaminoskupiny, halogény, skupiny hydroxylové, hydroxyalkylové, merkaptylové, alkylmerkaptylové alebo karbamoylová. Výhodnými arylovými substituentami sú halogény, skupiny hydroxylové, alkylové, arylové, alkoxylové, trihalogénmetylové, kyanové, nitroskupiny a alkylmerkaptylové skupiny;

I 18/99/Tš 13.4.1999 „heteroaryl,, znamená aromatickú cyklickú štruktúru s asi štyrmi až desiatimi členmi, kde jeden alebo viac cyklických atómov je prvok iný, ako uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Ako príklady heteroarylových skupín možno uviesť skupinu pyridylovú, pyridazinylovú, izochinolinylovú, chinolinylovú, chinazolinylovú, imidazolylovú, pyrolylovú, furanylovú, tienylovú, tiazolylovú alebo benzotiazolylovú. Výhodnou heteroarylovou skupinou je skupina tienylová;

„prípadne substituovaný heteroaryl,, znamená heteroarylovú skupinu, substituovanú jeden alebo viackrát arylovými substituentami, a ako ich príklady sa môžu uviesť skupiny alkoxylové, alkylaminoskupiny, arylové, karbalkoxylové, karbamoylové, kyanové, halogény, skupiny heteroarylové, trihalogénmetylové, hydroxylové, markaptylové, alkylmerkaptylové a nitroskupiny. Medzi výhodné heteroarylové substitujúce skupiny patria halogény, hydroxyskupiny, alkylové, arylové, alkoxylové, trihalogénmetylové, kyanové, nitroskupiny a alkylmerkaptylové skupiny;

„halogén,, znamená chlór, fluór, bróm alebo jód;

„alkyl,, znamená nasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže mať asi od jedného do dvadsiatich x uhľovodíkových atómov v reťazci. Výhodné alkylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené s obsahom od asi jedného do asi desiatich uhľovodíkových atómov v reťazci. Nižšími alkylovými skupinami sú tie priame alebo rozvetvené, ktoré obsahujú od asi jedeného do asi šiestich uhľovodíkových atómov, ako sú skupiny metylová, etylová, propylová alebo terc-butylová. Rozvetvenie znamená, že na lineárnom alifatickom reťazci je nižšia alkylová skupina;

„aralkyl,, znamená alkylovú skupinu, substituovanú arylovou skupinou. „Prípadne substituovaný aralkyl,, znamená, že skupina arylová alebo aralkylová môže byť substituovaná jeden alebo viackrát arylovými substitujúcimi skupinami;

„heteroaralkyľ znamená alkylovú skupinu, substituovanú heteroarylovou skupinou. „Prípadne substituovaný heteroalkyl“ znamená, že heteroarylové alebo heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná jeden alebo viackrát substituentami arylových skupín.

„Elekrofilný lapač,, je činidlo, ktoré má podporný účinok pri acidolytickej štiepiacej reakcii, pozri napríklad ako to opisuje Yajima a koľ, Chem, Pharm. Bull.

I 18/99/Tš 13.4.1999

26, 3752-3757 (1978), ďalej Kiso a kol., Chem. Pharm. Bull. 28, 673-676 (1980) a Kitagawa a kol., Chem. Pharm. Bull. 28, 926-931 (1980).

Jedno uskutočnenie podľa tohto vynálezu sa týka reakcie 2-amino-2substituovaného etylalkoholu so sulfonylhalogenidom alebo sulfonylanhydridom, výhodne za prítomnosti aprotického organického rozpúšťadla. Medzi aprotické organické rozpúšťadlá, vhodné pre túto reakciu, patria aprotické organické étery, aromatické uhľovodíky, heteroaromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky a aprotické organické amidy. Obzvlášť potom možno uviesť ako vhodné príklady dietyléter, terc-butylmetyléter, izopropylmetyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán a dioxán. Pri celkom zvláštnom uskutočnení postupu podľa tohto vynálezu, výhodným aprotickým organickým rozpúšťadlom je terc-butylmetyléter.

Reakcia so sulfonylhalogenidom alebo sulfonylanhydridom sa uskutočňuje obvykle pri teplote v rozmedzí od asi 25 do asi 90 °C, výhodnejšie od asi 25 do asi 40 °C.

Medzi vhodné sulfonylhalogenidy a sulfonylanhydridy patria: fenyl-, tol-4-yl,

2,4,6-trimetylfenyl-, 2,4-dimetylfenyl-, 4-metoxyfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-brómfenyl-, naft-1-yl, naft-2-yl, a trifluórmetylsulfonylanhydrid alebo chlorid. Pri zvláštnom uskutočnení postupu podľa tohto vynálezu je výhodným sulfonylchloridom ptoluénsulfonylchlorid.

Podľa tohto vynálezu sa reakcia 2-amino-2-substituovaného etylalkoholu so sulfonylhalogenidom alebo sulfonylanhydridom uskutočňuje za prítomnosti bázy, a medzi vhodné bázy patria vodné roztoky hydroxidov alkalických kovov, vodné roztoky uhličitanov alkalických kovov a aprotické organické amíny. Zvlášť vhodné sú hydroxidy alkalických kovov, ako sú hydroxid sodný, draselný alebo lítny, zo skupiny uhličitanov alkalických kovov uhličitan draselný, sodný alebo cézny a ako príklady vhodných aprotických organických amínov možno uviesť trietylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín a pyridín. Podľa špeciálneho uskutočnenia tohto vynálezu je vhodnou bázou vodný roztok hydroxidu sodného.

Iné uskutočnenie postupu podľa tohto vynálezu sa týka reakcie [(Narylsulfonyl)- alebo (N-trihalogénmetylsulfonyl)]-2-substituovaných derivátov aziridínu s chiralitou v polohe -2-, ktoré vznikajú reakciou 2-amino-2substituovaných derivátov . etylalkoholu so sulfonylhalogenidom alebo sulfonylanhydridom, s [(prípadne substituovanou arylovou)- alebo (prípadne

I 18/99/Tš 13.4.1999 substituovanou heteroarylovou)]- zlúčeninou lítia za vzniku lítnej soli [(N-prípadne substituovaného substituovaného substituovaného aryl)- alebo (N-trihalogénmetyl)sulfonyl]-1 -[(prípadne aryl)- alebo (prípadne substituovaného heteroaryl)]-2alkyl-2-amínu s chiralitou v polohe

-2-. Pri špeciálnom uskutočnení vynálezu sa v reakcii vzniknutá sodná soľ izoluje ako pevná látka.

Organolítne zlúčeniny môžu existovať ako tetraméry, hexaméry alebo i vyššie agregáty v uhľovodíkových a éterových rozpúšťadlách, pozri napríklad Carey, F.A., a Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry, Plénum Press, New York (2. vydanie, 1984) a Fraenkel a koľ, J. Amer. Chem. Soc. 102, 3345 (1980). Príprava takýchto agregátov lítnych solí za použitia postupov podľa tohto vynálezu, ako i takto vzniknuté agregáty sú zahrnuté do tohto vynálezu.

Reakcie, pri ktorých sa pripravujú soli lítia, prebiehajú výhodne v aprotickom organickom rozpúšťadle, ktoré je vhodné pre takúto reakciu. Patria sem aprotické organické étery, alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky. Pri špeciálnom uskutočnení postupu podľa tohto vynálezu je výhodným aprotickým organickým rozpúšťadlom niektorý z aprotických organických éterov a obzvlášť potom tercbutylmetyléter.

Pri príprave lítnej soli sa pracuje pri teplote od asi -80 do asi 50 °C, výhodne v rozmedzí od asi -40 do asi 50 °C.

Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka reakcie lítnej soli [(N-prípadne substituovaného aryl)- alebo (N-trihalogénmetyl)sulfonylj-l-[(prípadne substituovaného aryl)- alebo (prípadne substituovaného heteroaryl)]-2substituovaného alkyl-2- amínu s chiralitou v polohe -2- s jednou alebo viacerými silnými kyselinami za prítomnosti elektrofilného lapača. Takáto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 45 °C do teploty varu pod spätným chladičom.

Silnými kyselinami, ktoré sú vhodné pri takej reakcii, sú kyselina metánsulfónová, trifluóroctová, trifluórmetánsulfónová, trichlórmetánsulfónová, trichlóroctová, sírová, chlorovodíková, bromovodíková a fosforečná. Pri špeciálnom uskutočnení podľa tohto vynálezu sa reakcia výhodne uskutočňuje v zmesi silných kyselín, výhodnejšie v zmesi kyseliny metánsulfónovej a trifluóroctovej.

Elektrofilnými lapačmi, vhodnými pri takej reakcii sú anizol, tioanizol, difenylsulfid, fenylbenzylsulfid, trimetoxybenzén, m-krezol a 1,2-etándiol. Pri

I 18/99/Tš 13.4.1999 špeciálnom uskutočnení podľa tohto vynálezu je výhodným elektrofilným lapačom tioanizol.

Výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca I

NH₂

O) kde * označuje chilrálny atóm uhlíka,

R, znamená prípadne substituovanú arylovú alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, a

R₃ znamená prípadne substituovanú alkylovú, prípadne substituovanú arylovú, prípadne substituovanú aralkylovú, prípadne substituovanú heteroarylovú alebo prípadne substituovanú heteroaralkylovú skupinu a vyznačuje sa tým, že pôsobí na zlúčeniu vzorca II

OD

NH₂

R zlúčeninou vzorca III

R₂-SO₂-R' (lll) kde

R' znamená halogén alebo skupinu vzorca OSO2R2 a

R₂ znamená prípadne substituovanú arylovú alebo trihalogénmetylovú skupinu, za prítomnosti bázy a za vzniku aziridínovej zlúčeniny vzorca IV.

(IV)

I 18/99/Tš 13.4.1999

Ďalším výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, kde Ri znamená prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, výhodnejšie potom Ri znamená 3-chlórtien-2-ylovú skupinu.

A ešte ďalším výhodným uskutočnením postupu podľa tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, kde R₃ znamená alkylovú skupinu, výhodnejšie etylovú skupinu.

Iným výhodným uskutočnením postupu podľa tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde sa na aziridínový derivát vzorca IV pôsobí zlúčeninou vzorca Ĺi-Ri za vzniku lítnej zlúčeniny vzorca V

(V) alebo jeho agregátu.

Ďalším výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, zahrňujúci pôsobenie silnej kyseliny alebo zmesi silných kyselín na lítnu zlúčeninu vzorca V v prítomnosti elektrofilného lapača.

Výhodné uskutočnenie postupu podľa tohto vynálezu je doložené schémou I.

Schéma I

NH₂

R₂-S0₂-R' báza

kyselina, elekrofilný lapač

----NH₂

T 1 Q/CJO.'TS H .1 1 GOO

Ak je potrebné predísť zosieťovacej reakcii medzi chemicky aktívnymi zlúčeninami a substituentami (napríklad ktoréhokoľvek z arylových alebo heteroarylových substituentov) v priebehu reakcií alebo postupov podľa spôsobu tohto vynálezu, môžu byť takéto substituenty chránené štandardnými blokujúcimi skupinami, ktoré potom môžu byť odstránené alebo uchované, ako je to potrebné, vždy za použitia známych postupov, aby tak vznikol požadovaný produkt,' pozri napríklad Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1982). Selektívne chránenie alebo odstránenie chrániacej skupiny môže byť taktiež potrebné alebo žiaduce na umožnenie konverzie alebo na odstránenie existujúcich substituentov alebo na umožnenie ďalšej reakcie pre získanie konečného žiadaného produktu.

Tento vynález sa tiež týka medziproduktov pre [(1-prípadne substituované aryl)- alebo (1-prípadne substituované heteroaryl)]-2-substituované etyl-2-amíny.

Zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú [(N-arylsulfonyl)- alebo (Ntrihalogénmetylsulfonyl)]-2-substituované aziridíny s chiralitou v polohe -2-, pripravené reakciou 2-amino-2-substituovaného etylalkoholu so sulfonylhalogenidom alebo sulfonylanhydridom postupom podľa tohto vynálezu. Výhodnou formou uvedených aziridínov sú zlúčeniny vzorca IV. Špeciálnou formou uvedených aziridínov je 1-p-toluénsulfonyl-2(R)-etylaziridín.

Inou zlúčeninou v rámci tohto vynálezu je lítna soľ [(N-prípadne substituovaného aryl)- alebo (N-trihalogénmetyl)sulfonyl]-1- [(prípadne substituovaného aryl)- alebo (prípadne substituovaného heteroaryl)]-2substituovaného alkyl-2-amínu s chiralitou v polohe -2-, pripraveného reakciou aziridínu s [(prípadne substituovanou aryl)- alebo (prípadne substituovanou heteroaryl)]- lítnou zlúčeninou podľa postupu tohto vynálezu. Výhodnou formou lítnej soli je zlúčenina vzorca V. Špeciálna forma lítnej soli zodpovedá (R)-1-(3chlórtien-2-yl)-2-butyltoluénsulfónamidovej lítnej soli.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 1 -p-toluénsulfonyl-2(R)-etylaziridínu

I 18/99/Tš 13.4.1999

V atmosfére dusíka sa pripravuje zmes 99,96 g (105 ml) R-(-)-2-amino-1 butanolu a 277 g (366 ml) ŕerc-butylmetyléteru (TBME), zmes sa mieša niekoľko minút a počas asi 10 minút sa potom pridáva 449 ml 10 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ochladení na teplotu pod 10 °C sa pridáva v priebehu asi 50 minút 464 g roztoku p-toluénsulfonylchloridu do 711 g ŕerc-butylmetyléter za udržiavania teploty reakčnej zmesi pri alebo pod 32 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša asi 30 minút pri teplote 40 °C a za ochladzovania zmesi na 25 °C sa táto zmes zriedi pridaním 900 mi vody. Obe vrstvy sa oddelia, vodný podiel sa postupne premyje 150 g vody a 300 g 25 % vodného roztoku chloridu sodného. Organický podiel sa zriedi pridaním 450 g toluénu a zmes sa destiluje za zníženého tlaku pri udržiavaní teploty na alebo pod 45 °C, až obsah vody v zmesi klesne pod asi 0,1 %. Získaný produkt sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia na prípravu, ako je opísaná v príklade 2.

Príklad 2

Príprava lítnej soli (R)-1-(3-chlórtien-2-yl)-2-butyltoluénsulfónamid

V atmosfére dusíka sa vychladí na -10 °C roztok 48,75 g 3-chlórtiofénu v 291 g ŕerc-butylmetyléteru a pridáva sa 151,3 ml 2,5 M roztoku n-butylítia v hexáne, teplota reakčnej zmesti sa udržiava v rozmedzí 0 až 5 °C. Po ukončení pridávania sa teplota zmesi zníži na -5 °C a pridá sa roztok 74,1 g 1-p-toluénsulfonyl-2(R)etylaziridínu vo forme 56,9 % roztoku (hmotn/hmotn) v ŕerc-butylmetyléteri, a to takou rýchlosťou, že sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 9 °C; v priebehu tejto doby dôjde k vylúčeniu pevnej zrazeniny. Asi po 5 minútach sa zmes ochladí na 0 °C, zrazenina sa odsaje vo vákuu, premyje sa za použitia 60 ml ŕercbutylmetyléteru a suší sa vo vákuu asi pri 40 °C. Získa sa tak lítna soľ (R)-1-(3chlórtien-2-yl)-2-butyltoluénsulfónamidu, 1.1. 372 °C. (rozkl).

MS (FAB) m/z 350, 352 (100 %) ¹H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0,8 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 2H),

7,35 (d, 2H).

Príklad 3

I i 8/99,Tš 13.4.1999

Príprava (R)-1 -(3-chlórtien-2-yl)-2-aminobutánu

Do 470 g kyseliny trifluóroctovej sa pridá v nádobe, vybavenej spätným chladičom a mechanickým miešaním, 120 g lítnej soli (R)-1-(3-chlórtien-2-yl)-2butyltoluénsulfónamid, teplota pritom vzrastie z 25 °C na asi 60 °C. Keď sa reakčná zmes ochladí, pridá sa 85,2 g tioanizolu a potom 65,9 g kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa zahrieva asi 6 hodín na 80 °C. Po ochladení na 18 °C sa zriedi pridaním 600 ml toluénu a ďalej sa pridáva po častiach 820 ml 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného za miešania a udržiavania reakčnej teploty pod 60 °C. Po oddelení obidvoch vrstiev sa organická fáza premýva vodou tak dlho, až hodnota pH podielu z premývania zodpovedá 9, potom sa premáva soľankou. Organický roztok sa ochladí na 18 °C apo pridaní 200 ml toluénu sa pridá ďalej 42 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes sa destiluje pri asi 47 °C vo vákuu (výška ortuťového stĺpca 180 mm) tak, aby sa azeotropne odstránila voda. Po oddestilovaní asi 200 ml zmesi toluénu a vody sa zmes ochladí na 40 °C, tlak sa upraví na atmosférický a zmes sa chladí 1 hodinu pri 15 °C. Pevný podiel, ktorý sa vyzráža, sa odsaje vo vákuu, premyje sa použitím 60 ml toluénu a sušením vo vákuu, sa takto pripraví hydrochlorid (R)-1 -(3-chlórtien-

2-yl)-2-aminobutánu, t. t. 137,6 °C.

MS (El), m/z 190, 192 (10%) ¹H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,35 (s, 2H).

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob stereošpecifickej prípravy [(1-prípadne substituovaného aryl)alebo (1-prípadne substituovaného heteroaryl)]-2-substituovaného etyl-2-amínu s chiralitou v polohe -2-, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na 2-amino-2substituovaný etylalkohol s chiralitou v polohe -2- [(prípadne substituovaným aryI)alebo (trihalogénmetyl)sulfonyljhalogenidom alebo anhydridom v prítomnosti bázy za vzniku [(N-arylsulfonyl)- alebo (N-trihalogénmetylsulfonyl)]-2-substituovaného aziridínu s chiralitou v polohe -2-,
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu získaného aziridínu s [(prípadne substituovanou aryl)- alebo (prípadne substituovanou heteroaryl)] lítnou zlúčeninou za vzniku lítnej soli [(N-prípadne substituovaného aryl)- alebo (N-trihalogénmetyl)sulfonyl]-1- [(prípadne substituovaného aryl)- alebo (prípadne substituovaného heteroaryl)]-2-substituovaného alkyl-2-amínu s chiralitou v polohe -2.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje pôsobenie jednej alebo viacerých silných kyselín na uvedenú lítnu soľ v prítomnosti elektrofilného lapača.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu zlúčeniny vzorca

   NH₂ kde * znamená chirálny atóm uhlíka

   R! znamená prípadne substituovanú arylovú alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a

   R₃ znamená prípadne substituovanú alkylovú, prípadne substituovanú arylovú, prípadne substituovanú aralkylovú, prípadne substituovanú heteroarylovú

   I 1 S, 99/Tš 13.4.1999 alebo prípadne substituovanú heteroaralkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na zlúčeninu vzorca zlúčeninou vzorca

   R₂-SO₂-R kde

   R' znamená halogén alebo skupinu OSO₂R₂ a

   R₂ znamená prípadne substituovanú arylovú alebo trihalogénmetylovú skupinu, v prítomnosti bázy, za vzniku aziridínovej zlúčeniny vzorca
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na získanú aziridínovú zlúčeninu zlúčeninou vzorca Li-R_1r za vzniku lítneho derivátu vzorca alebo jeho agregátu.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ďalej pôsobí na uvedený lítny derivát silnou kyselinou alebo zmesou silných kyselín v prítomnosti elektrofilného lapača.

   I 18/99.-TŠ 13.4.1999
7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutočňuje v prostredí aprotického organického rozpúšťadla.
8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ako organické aprotické rozpúšťadlo sa použije ŕerc-butylmetyléter.
9. 9. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako skupina vzorca R2-SO2-R' použije p-toluénsulfonylchlorid.
10. 10. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 25 °C do asi 90 °C.
11. 11. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 25 °C do asi 40 °C.
12. 12. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedená použitá báza sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu a aprotický organický amín.
13. 13. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako uvedená báza použije vodný roztok hydroxidu sodného.
14. 14. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R! znamená prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu.
15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že R! znamená 3chlórtien-2-ylovoú skupinu.
16. 16. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R₃ znamená alkylovú skupinu.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že R₃ znamená etylovú skupinu.

    I 18/99/Tš 13.4.1999
18. 18. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uvedenej aziridínovej zlúčeniny uskutočňuje v prostredí rozpúšťadla zo skupiny, ktorú tvoria aprotické organické étery, alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia aziridínovej zlúčeniny uskutočňuje v terc-butylmetyléteri.
20. 20. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa izoluje uvedená lítna zlúčenina v pevnej forme.
21. 21. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote od asi -80 °C do asi 50 °C.
22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote od asi -40 °C do asi 50°C.
23. 23. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije uvedená zmes silných kyselín s obsahom kyseliny metánsulfónovej a trifluóroctovej.
24. 24. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa ako elektrofilný lapač použije tioanizol.
25. 25. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 45 °C do teploty varu pod spätným chladičom.
26. 26. [(N-arylsulfonyl)- alebo (N-trihalogénmetylsulfonyl)-2-substituované aziridíny s chiralitou v polohe -2- podľa nároku 1.
27. 27. Aziridínové zlúčeniny podľa nároku 4 vzorca

    I 18.99,Tš 13.4.1999
28. 28. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je 1-p-toluénsulfonyl-2(R)-etylaziridín.
29. 29. Lítna soľ [(N-prípadne substituovaného aryl)- alebo (N-trihalogénmetyl)sulfonyl]-1- [(prípadne substituovaného aryl)- alebo (prípadne substituovaného heteroaryl)]-2- substituovaného alkyl-2-amínu s chiralitou v polohe -2- podľa nároku 2.
30. 30. Lítna zlúčenina podľa nároku 5 vzorca

    R₂SO₂x. Λλ

    N alebo jej agregát.
31. 31. Lítna zlúčenina podľa nároku 30, ktorou je (R)-1 -(3-chlórtien-2-yl)-2butyltoluénsulfónamid vo forme lítnej soli.