UA54451C2 - Спосіб стереоспецифічного синтезу хіральних 1-арил- і 1-гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів, самі сполуки та їх літієва сіль - Google Patents
Спосіб стереоспецифічного синтезу хіральних 1-арил- і 1-гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів, самі сполуки та їх літієва сіль Download PDFInfo
- Publication number
- UA54451C2 UA54451C2 UA99042043A UA99042043A UA54451C2 UA 54451 C2 UA54451 C2 UA 54451C2 UA 99042043 A UA99042043 A UA 99042043A UA 99042043 A UA99042043 A UA 99042043A UA 54451 C2 UA54451 C2 UA 54451C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- optionally substituted
- substituted aryl
- compound
- aryl
- specified
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- -1 2-amino-2-substituted ethyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical group CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- MFDUASNVZRZCTR-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C(C)=C1 MFDUASNVZRZCTR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=CC=CC=C1 LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N isopropylmethyl ether Natural products CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030010 trimethoxybenzene Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/24—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується способу стереоселективного синтезу [(1-необов'язково заміщений арил)- або (1-необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщених етил-2-амінів, що мають хіральний атом (центр) в положенні 2, і проміжних продуктів (напівпродуктів) для синтезу заміщених етил-2-амінів.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способів стереоспецифічного синтезу (1-необов'язково заміщений арил-) або 2 (1-необов'язково заміщений гетероарил)|-2-заміщених етил-2-амінів, що мають хіральний атом(центр) в положенні 2.
Винахід відноситься також до проміжних продуктів для отримання заміщених етил-2-амінів.
Заміщені етил-2-аміни і проміжні продукти для їх отримання корисні як проміжні сполучення в синтезі серцевосудинних засобів, включаючи антигіпертензивні засоби, антиішемічні засоби, кардіопротекторні засоби, 70 які поліпшують стан пацієнта при ішемічних пошкодженнях або інфаркті міокарда внаслідок ішемії міокарда, антиліполітичних засобів, що знижують рівень ліпідів в плазмі крові, рівень тригліцеридів в сироватці і рівень холестерину в плазмі.
Наприклад, в патенті США 5 364 862 описані заміщені етил-2-аміни, що використовуться як напівпродукти в синтезі антигіпертензивних і антиїшемічних гетероциклічних похідних аденозину і їх аналогів. Вони також використовуться в синтезі М о-диклопентилзаміщених похідних аденіну, які описані як ліганди аденозинових рецепторів і корисні для лікування серцевосудинних захворювань, таких як артеріальна гіпертонія, тромбоз і атеросклероз, а також захворювань центральної нервової системи, включаючи психотичні стани, такі як шизофренія, і судорожних порушень, таких як епілепсія |див. патент США 4 954 504). Вони також корисні в синтезі М-6 і 5-М заміщених похідних карбоксамідоаденозину, що благотворно впливає на серцевосудинну систему і що має антигіпертензивною дію, що описано в патенті США 5 310 731.
У патенті США 5 364 862 рада і інш. описаний стереоспецифічний синтез хіральних необов'язково заміщених гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів реакцією гетероарильних аніонів з 2-заміщеними етиленоксидами з подальшим стереоспецифічним перетворенням отриманого хірального етилового спирту в амін. Є повідомлення про прискорення реакцій ацидолітичного(кислотного) розщеплення, наприклад, видалення с 29 різних захисних груп, в присутності електрофільних акцепторів. У Марта і інш. описане зняття захисту у Ге)
МО. мезитилен-2-сульфоніларгініну, Спет. Риагт. ЬшШ. 26, (12), 3752 - 3757, (1978). У Ківо і інш. описане також видалення захисної групи у О-бензил серину, треоніну і тирозину, а також зняття захисту у
Ме-бензилоксикарбоніллізину, Спет. РНагт. Ви. 28, (2), 673 - 6Мб (1980). Методики видалення захисних «- зо п-толуолсульфонільних і п-метоксибензоллсульфонільних груп у М/"-функціональної групи гістидину описані в
Кігвадауга і інш., Спет. Ріагт. Виї. 28, (3), 926 - 931 (1980). що)
Цей винахід відноситься до способів стереоспецифічного синтезу (1-необов'язково заміщений арил-) або «Е (1-необов'язково заміщений гетероарил))|-2-заміщених етил-2-амінів, що мають хіральний атом в положенні 2, що включає реакцію 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту, що має хіральний атом в положенні 2, з (необов'язково « заміщений арил-) або (тригалоідметал)сульфоніл|-галогенідом або оангідридом в присутності основи з ю утворенням |((М-арилсульфоніл) - або (М-тригалоїдметилсульфоніл)|-2-заміщеного азиридину, що має хіральний центр в положенні 2.
Детальний опис винаходу
Терміни, що використовуться в описі цього винаходу, мають такі значення, якщо не зазначене інше: « "Арил" означає феніл або нафтил. -о с "Необов'язково заміщений арил" означає арильну групу, яка заміщена одним або більш заступниками арильної групи. Приклади заступників арильної групи включають алкіл, алкокси, аміно, арил, гетероарил, :з» тригалогенметил, нітро, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкіл, піано, алкіламіно, галоїд, гідрокси, гідроксиалкіл, меркаптан, алкілмеркаптил або карбамоіїл. Переважно заступники арильної групи включають
Галоген, гідрокси, алкіл, арил, алкокси, тригалогенметил, циано, нітро і алкілмеркапто. с "Гетероарил" означає 4 - 10 членну ароматичну циклічну структуру, в якій один або більше атомів в кільці являє собою інший ніж вуглевод елемент, наприклад, М, О, або 5. Приклади гетероарильних груп включають ве піридил, піридазиніл, піримідиніл, ізохінолініл, хінолініл, хіназолініл, імідазоліл, пірроліл, фураніл, ї5» тієніл, тіазоліл і бензотіазоліл. Переважно гетероарильною групою є тіеніл. "Необов'язково заміщений гетероарил" означає, що гетероарильна група може бути заміщена одним або о більш заступником арильної групи. Приклади заступників арильної групи включають алкокси, алкіламіно, арил, шк карбалкокси, карбамоіл, циано, галоген, гетероарил, тригалоіїдметил, гідрокси, меркаптил, алкілмеркаптил або нітро. Переважно заступники гетероарильної групи включають галоген, гідрокси, алкіл, арил, алкокси, тригалогенметил, циано, нітро і алкілмеркаптил. 5Б "Галоген"("галоїд", "галогенід") означає хлор(хлоро, хлорид), фтор(фторо, фторид), бром(бромо, бромід) або йод(йодо, йодид). (Ф) "Алкіл" означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою або розгалуженою і мати від ка 1 до 20 вуглецевих атомів в ланцюгу. Переважно алкілька група може бути прямою або розгалуженою і мати від 1 до 10 атомів вуглецю в ланцюгу. Нижчий алкіл означає алкільну групу, яка може бути прямою або бо розгалуженою і мати від 1 до 6 атомів вуглеця, таку як метил, етил, пропил або трет-бутил. "Розгалужений" означає, що нижча алкільна група приєднана до лінійного алкільного ланцюга. "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою. "Необов'язково заміщений аралкіл" означає, що арильна група, аралкільної групи може бути заміщена одним або більш заступниками арильної групи. 65 "Гетероаралкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероарильною групою. "Необов'язково заміщений гетероаралкіл" означає, що гетероарильна група або гетероаралкільна група може бути заміщена одним або більш заступниками арильної групи. "Електрофільний акцептор" означає агент, який може володіти промотуючою дією на реакції ацидолітичного розщеплення, наприклад, як описано у Уаїїта. і інш., Спет. Ріпагт. Ви. 26, (12), 3752 - 3757, (1978), Кізо і інш., Спет. Ріагт. Виї. 28, (2), 673 - 676 (1980), Кпадама і інш., Снет. Рпагт. Виї!. 28, (3), 926 - 931(1980).
Цей винахід відноситься до реакції 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту з сульфоніл галогенідом або ангідридом, переважно в присутності апротонного органічного розчинника. Відповідні для реакції апротонні органічні розчинники включають апротонний органічний ефір, ароматичні вуглеводні, гетероароматичні вуглеводні, аліфатичні вуглеводні і апротонні органічні аміди. Найбільш переважними прикладами апротонних 7/0 органічних розчинників є диетиловий ефір, трет-бугилметиловий ефір, ізопропилметиловий ефір, диіїзопропиловий ефір, тетрагідрофуран, тетра-гідропіран і диоксан. У деяких випадках втілення винаходу найбільш переважним апротонним органічним розчинником є трет-бутилметиловий ефір.
Переважно реакцію сульфонілгалогеніду або ангідриду проводять при температурі від близько 257 до близько 90"С; найбільш переважно в інтервалі від близько 25"7С до близько 407с.
Придатні сульфонілгалогеніди і ангідриди включають феніл-, тол-4-іл-, 2,4,6-триметилфеніл-, 2,4-диметилфеніл-, 4-метоксифеніл-, 4-нітрофеніл-, 4-бромфоніл-, нафт-1-іл-, нафт-2-іл - і трифторметилсульфоніл хлорид і ангідрид. У конкретних випадках втілення винаходу найбільш переважним сульфонілхлоридом є п-толуолсульфонілхлорид(тобто, тол-4-іл-сульфонілхлорид).
Відповідно до цього винаходу реакцію 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту з сульфоніл галогенідом або 2о ангідридом проводять в присутності основи. Прийнятні для реакції основи включають водні розчини гідроксидів лужних металів, водні розчини карбонатів лужних металів і апротонні органічні аміни. Переважні приклади відповідних гідроксидів лужних металів включають гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид літію; приклади відповідних карбонатів лужних металів включають карбонат калію, карбонат натрію і карбонат цезію; і приклади відповідних апротонних органічних амінів включають триетиламін, диізопропилетиламін, сч
Дб М-метилморфолін і пірідін. У приватних випадках втілення винаходу найбільш переважною основою є водний о розчин гідроксиду натрію.
Далі, цей винахід відноситься також до реакції (М-арилсульфоніл) - або (М-тригалоїдметилсульфоніл)|-2- заміщеного азиридину, що має хіральний атом в положенні 2 і отриманого взаємодією 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту з сульфонілгалогенідом або ангідридом, з ((М-необов'язково заміщений арил)- або «- зо (необов'язково заміщений гетероарил)| літієвим сполученням з отриманням літієвої солі ((М-необов'язково заміщений арил) - або (М-тригалоіїдметил)сульфонілі-1-(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково о заміщений гетероарил))|-2-заміщеного алкіл-2-аміну, що має хіральний центр в положенні 2. В окремому випадку «г реалізації винаходу літієву сіль, що утворюється в реакції, виділяють у вигляді твердої речовини.
Літійорганічні сполучення можуть існувати у вигляді тетрамірів, гексамірів і в більш високій мірі агрегації у « зв Вуглеводневих або ефірних розчинниках, як описано, наприклад, Сагеу Р. А. апа З,ипадбрего, Кіснага у)., Адумапсейд ю
Огдапіс Спетівігу, Ріепит Ргеза, Мем Могк(24 ей. 1984), апа РгаепКкеї! еї. аЇ., 9У. Ат. Спет. бос. 102, 3345(1980). Утворення таких агрегатів літієвих солей способом згідно цього винаходу також включене в об'єм цього винаходу.
Переважно реакцію утворення літієвої солі проводять в апротонному органічному розчиннику. Апротонні « органічні розчинники, які придатні для вказаної реакції, включають апротонні органічні ефіри, аліфатичні з с вуглеводні і ароматичні вуглеводні. У окремому випадку реалізації винаходу переважним апротонним органічним розчинником є апротонний органічний ефір і особливо переважним є трет-бутилметиловий ефір. ;» Утворення літієвої солі переважно відбувається при температурі від близько -80"С до близько 50"С, більш переважно від близько -407С до близько 507С.
Ще одним об'єктом винаходу є обробка літієвої солі |((М-необов'язково заміщений арил)- або с (М-тригалоідметил)сульфонілі|-1-Ї(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)|-2-заміщеного алкіл-2-аміну, що має хіральний центр в положенні 2, одного або більш сильними ве кислотами в присутності електрофільних акцепторів. Вказану обробку здійснюють переважно при температурі їх від близько 45"7С до температури кипіння реакційної суміші.
Придатні для обробки сильні кислоти включають метансульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту, о трифторметансульфонову кислоту, трихлорметансульфонову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, як хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту і фосфорну кислоту. У конкретному випадку реалізації винаходу обробку проводять переважно сумішшю сильних кислот; найбільш переважна суміш метансульфонової і трифтороцтової кислот.
Придатні для обробки електрофільні акцептори включають анізол, тіоанізол, дифенілдисульфід, фенілбензилсульфід, триметоксибензол, м-крезолі 1,2-етандіол.
Ф) У окремому випадку реалізації винаходу переважним електрофільним акцептором є тіоанізол. ка Переважно цей винахід відноситься до способу отримання сполучення формули
Мн, що нн дили де " означає хіральний атом вуглецю, в Ку представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; і
Кз представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероаралкіл, що включає взаємодію сполучення формули ІІ
МН. д Он м із сполученням формули ПІ ко-305-К де то Ку представляє галоген або ОБО»К»; і
Ко представляє необов'язково заміщений арил або тригалоїдметил, в присутності основи з утворенням сполучення азиридину формули ЇМ
Н. М р. , пе
Ще одним об'єктом цього винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, де К 4 представляє необов'язково заміщений гетероарил; більш переважно К. представляє З-хлортієн-2-іл.
Іншим переважним втіленням винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, де К з-алкіл; більш переважно Кз представляє етил.
Ще одним переважним втіленням винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, що включає дію азиридину формули ІМ із сполученням формули І І-К з утворенням сполучення формули М й сь ри с (8) і його агрегатів.
Іншим втіленням цього винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, що включає обробку літієвого -- 3о сполучення формули М сильною кислотою або сумішшю сильних кислот і присутності електрофільного ІС о) акцептора.
На схемі 1 представлені переважні способи проведення процесу цього винаходу. З вон,
Її" вес н. Раш т з5 р Тюа000ИКО ю
Кк, ее
І | ілі
І) Кислота І «
Мн. ар поси - джяраиннинн! "» во бен п. а " Схема 1
У разі необхідності або за бажанням для запобігання взаємодії між хімічно активними сл 15 заступниками(наприклад, будь-якими заступниками арильної або гетероарильної групи) при проведенні реакцій, або обробок згідно з винаходом, заступники можуть бути захищені стандартними захисними групами, які згодом т» можуть бути видалені відомими методами або у разі необхідності залишені з метою отримання бажаного 1» продукту І(див., наприклад. Сгееп, Ргоїесіїм дгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, УМІеу, Мем Хогк (1982)). Селективний захист або зняття захисту також може бути необхідний або бажаний при перетворенні або видаленні існучих 1 50 заступників або при проведенні подальшої реакції, що приводить до кінцевого цільового продукту. ще Цей винахід відноситься також до проміжних продуктів для отримання ((1-необов'язково заміщений арил-) або (1-необов'язково заміщений гетероарил)|-2-заміщених етил-2-амінів.
Сполучення, що також є об'єктом винаходу, являє собою |(М-арилсульфоніл)- або
М-тригалоїдметилсульфоніл)|-2-заміщений азиридин, що має хіральний атом в положенні 2, отриманий реакцією 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту з сульфонілгалогенідом або ангідридом у відповідності зі способом цього
ГФ) винаходу. Переважно вказаний азиридин являє собою сполучення формули ІМ. У конкретному втіленні винаходу 7 вказаний азиридин включає 1-п-толуолсульфоніл-2(К)-етилазиридин.
Іншим сполученням цього винаходу є літієва сіль (|(М-необов'язково заміщений арил)- або (М-тригалоідметил)-сульфонілІ|-1-(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений 60 гетероарил))|-2-заміщеного алкіл-2-аміну, що має хіральний центр в положенні 2, і отримана реакцією азиридина з Кнеобов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)| літієвим сполученням у відповідності зі способом цього винаходу. Переважним літієвим сполученням є сполучення формули М. У переважному втіленні винаходу літієва сіль включає літієву сіль (КО-І-(3-хлортієн-2-іл)-2-бутилтолуолсульфонаміду. 65 Цей винахід ілюструється, але не обмежується наступними прикладами.
Приклад 1.
Отримання -п-толуолсульфоніл-2(К)-етилазиридину.
К-(-)-2-аміно-1-бутанол (99,96г, 10б5мл) і трет-бутилметиловий ефір(тБМЕ) (277г, Зббмл) об'єднуть в атмосфері азоту. Суміш перемішують декілька хвилин і протягом 10 хвилин додають ТОМ водний розчин гідроксиду натрію(449мл). Реакційну суміш охолоджують до приблизно 107С і протягом приблизно 50 хвилин додають розчин п-толуолсульфонілхлориду(ТесхХ) (464г) в (ТБМЕ) (711г), витримують при температурі реакційної суміші близько 32"С. Після завершення додання суміш перемішують близько 30 хвилин при 40"С, додають воду(90Омл) при охолоджуванні суміші до 257"С. Розділяють шари і органічний шар промивають послідовно 7/0 Водою(150г) і 2576 водним розчином хлориду натрію(З00г). До органічного шару додають толуол(450г) і суміш переганяють при зниженому тиску, підтримуючи температуру суміші близько 457 доти, поки вміст води в суміші не досягне близько 0,195. Отриманий розчин без подальшої обробки використовуть в прикладі 2.
Приклад 2.
Отримання літієвої солі (К)-1-(3-хлортієн-2-іл)-2- бутилтолуол-сульфонаміду.
Розчин З-хлортіофену(48,75г) в ТВМЕ (29г) охолоджують до -10"С в атмосфері азоту і додають 2,5 М н-бугиллітій в гексані(151,3мм) з такою швидкістю, щоб температура реакції зберігалася між 0"С і 570. Після закінчення додавання суміш охолоджують до -56 і додають розчин 1-п-толуолсульфоніл-2-(К)-етилазиридину(74,1г, у вигляді 56,995 вага розчину в ТБМЕ) з такою швидкістю, щоб зберегти температуру реакційної суміші нижче за 9"С(протягом цього часу утворюється твердий осадок). Через 5 2о Хвилин суміш охолоджують до 0'С і збирають осадок вакуумною фільтрацією, промивають осадок при 07С
ТБМЕ(бОмл) і сушать у вакуумі при 40с, отримуючи літієву сіль (2)-1-(З-хлортієн-2-іл)-2-бутилтолуолсульфонаміду, Т. пл. 372"С(разл.). Мас. спектр МО(ЕАВ), т/2 350(10096), /Н
ЯМР(20ОМГЦц, ДМСО) 0.8(т, ЗН); 2.25(с, ЗН); 6.85(д, 1Н); 7.О5(д, 2Н); 7.35(д, 2Н).
Приклад 3. Га
Отримання (К)-1-(3З-хлортієн-2-іл)-2- амінобутану.
В колбу, забезпечену зворотним холодильником і механічною мішалкою, завантажують трифтороцтову і) кислоту(470г) і додають до неї літієву сіль (К)-1-(3З-хлортієн-2-іл)у-2-бутилтолуолсульфонаміду(120ОГ).
Температура суміші підвищується від 25"С до приблизно 60"С. Після вихолонення розчину додають тіоанізол(б5,2г) з подальшим доданням метансульфонової кислоти(65,9г). Реакційну суміш нагрівають при 807С спе близько б годин. Суміш охолоджують до 187С і додають толуол(бООмл). Потім при перемішуванні додають по краплях ЄМ водний розчин гідроксиду натрію(80Омл), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче за 607С. о
Розділяють шари, що утворилися і органічну фазу промивають водою доти, поки рН промивних вод досягне 9 і «І потім промивають сольовим розчином. Органічний розчин охолоджують до 18"С, додають толуол(20Омл) і далі концентровану соляну кислоту(42мл). Отриману суспензію переганяють при 47"С і тиску 180мм На, з метою М азеотропного видалення води. Після видалення близько 200мл азеотропу толуол/вода суміш охолоджують до ю 40"С, дозволяють дійти до атмосферного тиску і потім охолоджують за 1 годину до 15"С. Тверду речовину, що випала в осадок збирають вакуумною фільтрацією, промивають бОмл толуолу і сушать у вакуумі, отримуючи (КО-1-(3-хлортієн-2-іл)-2- амінобутан у вигляді хлористоводневої солі з Т. пл. 137, 6"С. М5 (ЕЇ) Мас. спектр, « т/хг 190, 192(1096), "Н ЯМР(200МГЦц, ДМСО) 0.9(т, ЗН); 1.6(м, 2Н); 7.05(д, 1Н); 7.б(д, 2Н); 8.35(с, 2Н). - с
Claims (31)
1. Спосіб стереоспецифічного синтезу ((1-необов'язково заміщений арил)- або (1-необов'язково заміщений гетероарил)|-2-заміщеного етил-2-аміну, що має хіральний атом в положенні 2, при якому проводять взаємодію с 2-аміно-2-заміщеного етилового спирту, що має хіральний атом в положенні 2, з (необов'язково заміщений арил) - або (тригалогенметил)сульфоніл|-галогенідом або ангідридом в присутності основи з отриманням е КМ-арилсульфоніл)- або (М-тригалогенметилсульфоніл)|-2-заміщеного азиридину, що має хіральний центр в ьч положенні 2.
2. Спосіб за п. 1, при якому додатково проводять реакцію вказаного азиридину з (необов'язково заміщений і-й арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)|літієвою сполукою з отриманням літієвої солі -ь КМ-необов'язково заміщений арил)- або (М-тригалогенметил)сульфоніл/|-1-(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил))|-2-заміщеного алкіл-2-аміну, що має хіральний центр в положенні 2.
З. Спосіб за п. 2, при якому додатково проводять обробку вказаної літієвої солі однією або більше сильними кислотами в присутності електрофільного акцептора.
4. Спосіб за п. 1 отримання сполуки формули о М 2 , й Ав 1 г Еутж де означає хіральний атом вуглецю; Ку представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; і Кз представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероаралкіл; при якому проводять б5 взаємодію сполуки формули
МН, ву н із сполукою формули в.о, де ЕК представляє галоген або О5О»К»; і ЕК» представляє необов'язково заміщений арил або тригалогенметил; в присутності основи з утворенням сполуки азиридину формули ра ' Н М ре
5. Спосіб за п. 4, при якому додатково проводять реакцію вказаної сполуки азиридину із сполукою формули Ц-Ку з утворенням сполуки літію формули м вдо М вия ВЕ. сч 29 або його агрегату, де Ге) Ку представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; К» представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил; і Кз представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл. -- 3о
6. Спосіб за п. 5, при якому додатково проводять обробку вказаної сполуки літію сильною кислотою або ІС о) сумішшю сильних кислот в присутності електрофільного акцептора.
7. Спосіб за п. 4, при якому вказану реакцію проводять в апротонному органічному розчиннику. З
8. Спосіб за п. 7, де як вказаний апротонний органічний розчинник використовують трет-бутилметиловий ЧІ ефір. ! ! Іо)
9. Спосіб за п. 4, де К»-505-К' являє собою п-толуолсульфонілхлорид.
10. Спосіб за п. 4, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько 25 "С до близько 90 с.
11. Спосіб за п. 4, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько 25 "С до близько 40 "с.
12. Спосіб за п. 4, при якому вказану основу вибирають з групи, що складається з водного розчину « дю гідроксиду лужного металу, водного розчину карбонату лужного металу і апротонного органічного аміну. -о
13. Спосіб за п. 4, при якому вказаною основою є водний гідроксид натрію. с
14. Спосіб за п. 4, при якому К. представляє необов'язково заміщений гетероарил. :з»
15. Спосіб за п. 14, при якому Кі представляє З-хлортієн-2-іл.
16. Спосіб за п. 4, при якому Кз представляє алкіл.
17. Спосіб за п. 16, при якому Кз представляє етил. сл 15
18. Спосіб за п. 5, при якому реакцію вказаної сполуки азиридину проводять в розчиннику, вибраному з групи, що включає апротонний органічний ефір, аліфатичний вуглеводень і ароматичний вуглеводень. т»
19. Спосіб за п. 18, при якому вказану реакцію вказаної сполуки азиридину проводять в 1» трет-бутилметиловому ефірі.
20. Спосіб за п. 5, при якому додатково проводять виділення вказаної сполуки літію у вигляді твердої с 70 речовини. ще
21. Спосіб за п. 5, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько -80 "С до близько 50 70.
22. Спосіб за п. 21, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько -40 "С до близько 50
"б.
23. Спосіб за п. б, при якому вказана суміш сильних кислот містить метансульфонову кислоту і 59 трифтороцтову кислоту. ГФ)
24. Спосіб за п. 6, при якому вказаним електрофільним акцептором є тіоанізол. 7
25. Спосіб за п. 6, при якому вказану обробку проводять при температурі від близько 45 "С до, приблизно, температури кипіння.
26. (М-арилсульфоніл)- або (М-тригалоїдметилсульфоніл)|-2-заміщений азиридин, що має хіральний центр в бо положенні 2.
27. Сполука азиридину за п. 26 формули б5 р н М ; вико де К» представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил; і 70 Кз представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл.
28. Сполука азиридину за п. 27, що являє собою 1-п-толуолсульфоніл-2-(К)-етилазиридин.
29. Літієва сіль (М-необов'язково заміщений арил)- або (М-тригалоідметил)сульфонілі|-1-((необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)|-2-заміщеного алкіл-2-аміну, що має хіральний /5 Чентр в положенні 2.
ЗО. Літієва сіль за п. 29 формули Во М вия Кі або її агрегат, де Ку представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; К» представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил; і Га Кз представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений о аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл.
31. Сполука літію за п. 30, що являє собою літієву сіль (К)-І-(З-хлортієн-2-іл)-2-бутилтолуолсульфонаміду. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /-(ч- мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о « « І в) -
с . и? 1 щ» щ» 1 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2600596P | 1996-09-12 | 1996-09-12 | |
| PCT/US1997/015729 WO1998011064A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-10 | Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2-substituted ethyl-2-amines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54451C2 true UA54451C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=21829300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042043A UA54451C2 (uk) | 1996-09-12 | 1997-10-09 | Спосіб стереоспецифічного синтезу хіральних 1-арил- і 1-гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів, самі сполуки та їх літієва сіль |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6127550A (uk) |
| EP (1) | EP0942900A4 (uk) |
| JP (1) | JP2001501922A (uk) |
| KR (1) | KR100317871B1 (uk) |
| CN (2) | CN1112354C (uk) |
| AP (1) | AP937A (uk) |
| AU (1) | AU732332B2 (uk) |
| BG (1) | BG103259A (uk) |
| BR (1) | BR9711466A (uk) |
| CA (1) | CA2265886A1 (uk) |
| EA (1) | EA001364B1 (uk) |
| HK (1) | HK1022296A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0000219A3 (uk) |
| IL (1) | IL128813A0 (uk) |
| NO (1) | NO991023L (uk) |
| OA (1) | OA10991A (uk) |
| PL (1) | PL331933A1 (uk) |
| SK (1) | SK26999A3 (uk) |
| UA (1) | UA54451C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998011064A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| BR9917000A (pt) | 1998-12-31 | 2001-12-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Processo para preparar derivados dedesaza-adenosina n6-substituìda |
| KR100426030B1 (ko) * | 2000-07-22 | 2004-04-03 | (주) 한켐 | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 |
| KR100440461B1 (ko) * | 2000-08-19 | 2004-07-15 | (주) 한켐 | 1,4-락톤을 이용한 ｌ-리보오스의 제조 방법 |
| KR100433179B1 (ko) * | 2001-11-10 | 2004-05-27 | 주식회사 삼천리제약 | 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 |
| CN100506919C (zh) * | 2006-02-23 | 2009-07-01 | 中国科学院化学研究所 | 使用人血清蛋白对非手性菁染料聚集体进行手性诱导的方法 |
| KR102610527B1 (ko) | 2017-06-09 | 2023-12-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법 |
| CN113056475A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-06-29 | 中外制药株式会社 | 用于肽化合物或酰胺化合物的脱保护方法和在固相反应中的树脂脱除方法以及用于生产肽化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3431152A (en) * | 1967-03-23 | 1969-03-04 | American Cyanamid Co | Compositions containing aromatic sulfonyl aziridine as curing agents |
| US4933470A (en) * | 1987-10-05 | 1990-06-12 | Neorx Corporation | Method of synthesis of vicinal diamines |
| EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
-
1997
- 1997-09-10 PL PL97331933A patent/PL331933A1/xx unknown
- 1997-09-10 BR BR9711466A patent/BR9711466A/pt active Search and Examination
- 1997-09-10 HU HU0000219A patent/HUP0000219A3/hu unknown
- 1997-09-10 AU AU42562/97A patent/AU732332B2/en not_active Ceased
- 1997-09-10 JP JP10513724A patent/JP2001501922A/ja not_active Ceased
- 1997-09-10 SK SK269-99A patent/SK26999A3/sk unknown
- 1997-09-10 EA EA199900281A patent/EA001364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 CN CN97197895A patent/CN1112354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 CA CA002265886A patent/CA2265886A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-10 IL IL12881397A patent/IL128813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 AP APAP/P/1999/001476A patent/AP937A/en active
- 1997-09-10 WO PCT/US1997/015729 patent/WO1998011064A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 EP EP97940882A patent/EP0942900A4/en not_active Withdrawn
- 1997-09-10 KR KR1019997001970A patent/KR100317871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 UA UA99042043A patent/UA54451C2/uk unknown
-
1999
- 1999-03-02 NO NO991023A patent/NO991023L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 OA OA9900052A patent/OA10991A/en unknown
- 1999-03-11 US US09/266,641 patent/US6127550A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 BG BG103259A patent/BG103259A/bg unknown
- 1999-10-25 US US09/426,403 patent/US6433172B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-22 HK HK00101037A patent/HK1022296A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 CN CN01143342A patent/CN1388119A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000036007A (ko) | 2000-06-26 |
| AP937A (en) | 2001-02-07 |
| EP0942900A1 (en) | 1999-09-22 |
| OA10991A (en) | 2001-11-07 |
| NO991023D0 (no) | 1999-03-02 |
| CN1112354C (zh) | 2003-06-25 |
| CN1230176A (zh) | 1999-09-29 |
| EA199900281A1 (ru) | 1999-08-26 |
| IL128813A0 (en) | 2000-01-31 |
| US6127550A (en) | 2000-10-03 |
| EA001364B1 (ru) | 2001-02-26 |
| HUP0000219A2 (hu) | 2000-12-28 |
| NO991023L (no) | 1999-03-02 |
| CN1388119A (zh) | 2003-01-01 |
| PL331933A1 (en) | 1999-08-16 |
| HUP0000219A3 (en) | 2001-04-28 |
| JP2001501922A (ja) | 2001-02-13 |
| WO1998011064A1 (en) | 1998-03-19 |
| BG103259A (bg) | 2000-02-29 |
| US6433172B1 (en) | 2002-08-13 |
| AU732332B2 (en) | 2001-04-12 |
| AP9901476A0 (en) | 1999-03-31 |
| BR9711466A (pt) | 1999-08-24 |
| EP0942900A4 (en) | 2004-08-04 |
| KR100317871B1 (ko) | 2002-01-18 |
| CA2265886A1 (en) | 1998-03-19 |
| HK1022296A1 (en) | 2000-08-04 |
| SK26999A3 (en) | 1999-10-08 |
| AU4256297A (en) | 1998-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007245194B2 (en) | Process for preparation of HIV protease inhibitors | |
| FR2724380A1 (fr) | Methode de preparation d'un sulfonimide ou de son sel | |
| EP0472449B1 (fr) | Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| UA54451C2 (uk) | Спосіб стереоспецифічного синтезу хіральних 1-арил- і 1-гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів, самі сполуки та їх літієва сіль | |
| CN101460448A (zh) | 羰基不对称烷基化 | |
| US20090292127A1 (en) | Process for Producing (Z)-1-Phenyl-1-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-2-Phthalimidomethylcyclopropane | |
| KR20030004446A (ko) | 설폰아미드의 제조방법 | |
| WO2010073706A1 (ja) | カルバペネム側鎖中間体の改良された製造方法 | |
| WO2022107463A1 (ja) | ケトン誘導体の製造方法 | |
| JP3868534B2 (ja) | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 | |
| JPS58134074A (ja) | 抗菌剤、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US6084108A (en) | Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| EP0037588A1 (en) | Method of preparing furfuryl alcohols | |
| EP0373950B1 (en) | Process for preparing 1,4-bridged cyclohexane carboxylic acid derivatives and their use | |
| JP4183781B2 (ja) | Ｓ，ｓ−（６−メチルキノキサリン−２，３−ジイル）ジチオカーボネートの製造方法 | |
| JP2002523394A (ja) | スルホニルハロゲン化物の製造方法 | |
| JP4686466B2 (ja) | 環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製法 | |
| KR20020047255A (ko) | 테트라하이드로푸란으로부터의 옥사졸린의 제조 방법 | |
| WO2004005220A2 (fr) | Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir 2,3:4,6-di-o-isopropyilidene-2-keto-l-gulonique | |
| CN116547272A (zh) | 酮衍生物的制造方法 | |
| JPH09110825A (ja) | 残留アンモニウム不純物が少ないアルカンスルホンアミドの製造 | |
| JP2002506430A (ja) | キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法 | |
| JP2000297069A (ja) | アミノ酸エステルの製造方法 | |
| JPS5953272B2 (ja) | オキサセフアロスポリン類 |